专利名称：消炎痛多层膜微胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种微胶囊技术，特别涉及一种消炎痛多层膜微胶囊及其制备方法。
背景技术：
上世纪90年代初，Decher等(Thin Solid Films，1992，210/211832-835)首次采用逐层自组装技术(layer-by-layer，LbL)将带相反电荷的聚电解质在平板上组装纳米多层膜，这种能在纳米尺度上对膜结构、组成、形态和厚度进行精确控制的技术迅速被运用到制备微胶囊上(AdvancedMaterials，2001，1311-22)。先将带相反电荷的聚电解质逐层交替吸附到球形模板上，然后去除模板就可得到聚电解质微胶囊，这种新型的微胶囊在药物控制释放、化学传感、催化等领域具有潜在的应用前景。
与乳液聚合、界面聚合、相分离凝聚等方法比较，LbL技术制备微胶囊的显著优越性在于能够在纳米尺度上对胶囊囊壁的组成、厚度、结构形态、表面状态进行准确的裁控(tailoring)。例如通过模板胶体粒子直径和形状控制胶囊空腔的尺寸和形状；利用沉积次数和聚电解质种类调控胶囊的壁厚与表面特性；改变聚电解质电荷密度、分子链刚性及溶液条件(如离子强度、pH等)调节胶囊囊壁的微观组织形态，从而改变囊壁的亲和力和透过率。同时，因胶囊表面带有电荷而能够稳定分散，不需用表面活性剂。更为引人注目的是，通过层层沉积不同的功能物质，有可能得到径向纳米复合的多组分复合膜。
但是利用LbL技术和去除模板的方法制备得到的微胶囊，进行药物装载时，会遇到装载效率不高的问题。
CN1488403A中报道了利用静电结合法制备海藻酸钙/聚精氨酸-几丁聚糖复合药物控释胶囊的方法，CN1468657A中报道了具有生物相容的海藻酸钠/纤维素硫酸钠-氯化钙/聚亚甲基二胍·氯化氢微胶囊的制备方法，CN1476926A中报道了液/液界面制备具有生物相容的人血清蛋白、乳球蛋白、酪蛋白、磷脂/蛋白质微胶囊的方法。CN1140263C中报道了海藻酸钠和壳聚糖双层膜微胶囊的制备方法。到目前为止，未见有海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊的制备方法报道。US2004/0013721A1中公开了利用LbL技术制备合成聚电解质聚苯乙烯磺酸钠/聚烯丙基胺盐酸盐多层膜微胶囊的方法，在生物医药应用中存在生物相容性问题。我们在ZL200410051070.6中报道了利用LbL技术制备天然聚电解质鱼精蛋白和海藻酸钠多层膜微胶囊的方法，未进行药物的装载，与本专利不同。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，得到的微胶囊壁的组成、厚度、结构形态、表面状态以及胶囊尺寸可以准确地裁控，同时具有生物相容性，可以在药物控制释放领域得到好的应用。
本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的消炎痛多层膜微胶囊。
消炎痛是目前市场上广泛销售使用的消炎止痛药物，其有效部分是消炎痛微晶，我们直接使用消炎痛微晶作为模板，采用LbL技术，以天然聚电解质海藻酸钠和壳聚糖作为囊壁材料，制备生物相容的消炎痛微胶囊，提供适用于药物控制释放微胶囊的大量、低成本制备方法。
本发明的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法5～30微米的消炎痛微晶加入到含无机盐的海藻酸钠酸性水溶液，在20～60℃温度下充分混合，使药物微晶充分吸附海藻酸钠，再除掉未被吸附的海藻酸钠；加入含无机盐的壳聚糖0.3vol％冰醋酸水溶液，在20～60℃温度下充分混合，使药物微晶充分吸附壳聚糖，再除掉未被吸附的壳聚糖；交替吸附得到海藻酸钠和壳聚糖多层膜包覆消炎痛微胶囊。
所述海藻酸钠的分子量为40万～350万。
所述壳聚糖的分子量为1～10万，脱乙酰度75～85％。
所述海藻酸钠和壳聚糖水溶液浓度为0.5克/升～2克/升，海藻酸钠水溶液的pH为3～4。
所述海藻酸钠和壳聚糖水溶液的无机盐为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中的一种或一种以上，浓度为10～50克/升。
所述充分混合，可以采用超声、振荡方法，所述振荡时间为10～30分钟时最佳。
所述海藻酸钠和壳聚糖多层膜为5～20层。
本发明相对于现有技术具有如下的优点微胶囊囊壁的组成、厚度、结构形态、表面状态以及胶囊尺寸可以准确的裁控；具有生物相容性，药物装载效率高，可以在药物控制释放领域得到好的应用；制备条件非常温和，原材料价格便宜，便于应用和推广。
图1本发明海藻酸钠和壳聚糖在消炎痛微晶表面逐层自组装过程中胶体粒子ζ-电位的变化。
图2本发明海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊经罗丹明染色后的激光共聚焦显微镜图片(a)及其荧光强度曲线(b)。
图3本发明海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊经乙醇溶出前后微胶囊的偏光显微镜照片(a溶出前；b溶出后)和光学显微镜照片(c溶出前；d溶出后)。
图4本发明不同海藻酸钠和壳聚糖层数多层膜消炎痛微胶囊以及未包覆的消炎痛微晶在pH＝7.4的磷酸水性缓冲溶液中的室温释放曲线。(利用紫外吸收光谱原位测定消炎痛释放曲线)图5本发明不同温度下制备的海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊在pH＝7.4的磷酸水性缓冲溶液中的室温释放曲线。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步具体的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1将消炎痛微晶加入到1克/升海藻酸钠(海藻酸钠分子量为41万，含氯化钠29克/升)水溶液(pH值为4)，超声一分钟，然后放置在振荡器上振荡20分钟，待其充分吸附。再通过三次“离心/去掉上清液/饱和消炎痛的高纯水分散”的洗涤，除掉未被吸附的海藻酸钠。接着加入1克/升壳聚糖(壳聚糖的分子量为1.5万，脱乙酰度75～85％，含氯化钠29克/升)0.3vol％冰醋酸水溶液，重复上面的步骤，吸附壳聚糖。如此反复多次，胶体粒子分别在海藻酸钠和壳聚糖中交替吸附，最终得到吸附了多层海藻酸钠和壳聚糖膜的消炎痛微胶囊。
因为ζ-电位反映胶体粒子表面的电荷极性与电荷密度，带相反电荷的物质在胶体粒子表面交替吸附，导致胶体粒子ζ-电位的正负变化，如图1，说明海藻酸钠和壳聚糖在消炎痛微晶表面交替吸附。海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊经罗丹明染色后的激光共聚焦显微镜图片及其荧光强度曲线(图2)可以明显看到消炎痛微晶表面包覆了天然聚电解质膜。海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊经乙醇溶出前后微胶囊的偏光显微镜照片和光学显微镜照片(图3)也可以说明消炎痛微晶表面包覆了天然聚电解质膜。
通过包覆不同层数的海藻酸钠和壳聚糖多层膜以及制备微胶囊的温度可以调节消炎痛的释放速度，见图4和5。
经动物临床试验证明，制备得到的消炎痛多层膜微胶囊无毒副作用。
实施例2将消炎痛微晶加入到0.5克/升海藻酸钠(海藻酸钠分子量为41万，含氯化钾50克/升)水溶液(pH值为3)，超声一分钟，然后放置在振荡器上振荡10分钟，待其充分吸附。再通过三次“离心/去掉上清液/饱和消炎痛的高纯水分散”的洗涤，除掉未被吸附的海藻酸钠。接着加入0.5克/升壳聚糖(壳聚糖的分子量为1.5万，脱乙酰度75～85％，含氯化钾50克/升)0.3vol％冰醋酸水溶液，重复上面的步骤，吸附壳聚糖。如此反复10次，胶体粒子分别在海藻酸钠和壳聚糖中交替吸附，最终得到吸附了10层海藻酸钠和壳聚糖多层膜的消炎痛微胶囊，囊壁大约30纳米。
经动物临床试验证明，制备得到的消炎痛多层膜微胶囊无毒副作用。
实施例3将消炎痛微晶加入到2克/升海藻酸钠(海藻酸钠分子量为350万，含溴化钠10克/升)水溶液，超声一分钟，然后放置在振荡器上振荡30分钟，待其充分吸附。再通过三次“离心/去掉上清液/饱和消炎痛的高纯水分散”的洗涤，除掉未被吸附的海藻酸钠。接着加入2克/升壳聚糖(壳聚糖的分子量为1.5万，脱乙酰度75～85％，含溴化钠10克/升)0.3vol％冰醋酸水溶液，重复上面的步骤，吸附壳聚糖。如此反复10次，胶体粒子分别在海藻酸钠和壳聚糖中交替吸附，最终得到吸附了10层海藻酸钠和壳聚糖多层膜的消炎痛微胶囊，囊壁大约20纳米。
经动物临床试验证明，制备得到的消炎痛多层膜微胶囊无毒副作用。
实施例4海藻酸钠和壳聚糖在消炎痛微晶表面的交替吸附过程同实施例1，但是所用海藻酸钠分子量为122万，无机盐为溴化钾。10层海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊囊壁大约30纳米。
经动物临床试验证明，制备得到的消炎痛多层膜微胶囊无毒副作用。
上述实施例得到的海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶，粒径5～30微米，囊壁10～40纳米，囊壁组成、厚度、结构形态、表面状态以及胶囊尺寸可以准确的裁控，同时具有生物相容性。
权利要求
1.一种消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于5～30微米的消炎痛微晶加入到含无机盐的海藻酸钠酸性水溶液，在20～60℃温度下混合，使药物微晶充分吸附海藻酸钠，再除掉未被吸附的海藻酸钠；加入含无机盐的壳聚糖0.3vol％冰醋酸水溶液，在20～60℃温度下混合，使药物微晶充分吸附壳聚糖，再除掉未被吸附的壳聚糖；交替吸附得到海藻酸钠和壳聚糖多层膜包覆消炎痛微胶囊。
2.根据权利要求1所述的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于所述海藻酸钠的分子量为40万～350万。
3.根据权利要求1所述的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于所述壳聚糖的分子量为1～10万，脱乙酰度75～85％。
4.根据权利要求1所述的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于所述海藻酸钠和壳聚糖水溶液浓度均为0.5克/升～2克/升，海藻酸钠水溶液的pH为3～4。
5.根据权利要求4所述的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于所述无机盐为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中的一种或一种以上，浓度为10～50克/升。
6.根据权利要求1所述的消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，其特征在于所述混合采用超声和振荡进行，所述振荡时间为10～30分钟。
7.权利要求1所述的方法制备的消炎痛多层膜微胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种消炎痛多层膜微胶囊的制备方法，包括下列步骤5～30微米的消炎痛微晶加入到含无机盐的海藻酸钠酸性水溶液，充分混合，使药物微晶充分吸附海藻酸钠，再除掉未被吸附的海藻酸钠；加入含无机盐的壳聚糖水溶液，充分混合，使药物微晶充分吸附壳聚糖，再除掉未被吸附的壳聚糖；交替吸附得到海藻酸钠和壳聚糖多层膜消炎痛微胶囊。本发明制备消炎痛多层膜微胶囊能够方便地调节消炎痛的释放速度。
文档编号A61K31/403GK1660082SQ20041007751
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月22日 优先权日2004年12月22日
发明者王朝阳, 童真, 叶仕渠, 刘新星 申请人:华南理工大学