包含选择性cb的制作方法

专利名称：：包含选择性cb的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通过施用CB1-拮抗化合物与另一种活性成分的联合而进行的肥胖症的新的治疗和/或预防性治疗，还涉及包含至少一种这些CB1-拮抗化合物与用于肥胖症的治疗和/或预防的所述另一种活性成分的联合的药物组合物。本发明提供的显示了有效的大麻-1(CB1)受体拮抗活性的化合物与所述另一种活性成分的联合特别用于肥胖症的治疗。大麻素存在于印度大麻CannabisSativaL.中，已经用作药剂好几个世纪了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，只是在过去的十年里，大麻素领域的研究才揭示了有关大麻素受体及其(内源性)激动剂和拮抗剂的关键信息。大麻素受体的两个不同亚型(CB1和CB2)的发现和随后的克隆刺激了新的大麻素受体拮抗剂的研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，AcademicPress，London)。另外，医药公司对于用于治疗与大麻素系统紊乱有关疾病的大麻素药物的开发产生兴趣。CB1受体在大脑中的广泛分布加上CB2受体非常严格的外周定位，使得CB1受体成为精神病学和神经病学疾病领域中CNS-定向药物发明的非常令人感兴趣的分子靶(Consroe，P.NeurobiologyofDisease1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNSInvestigationalDrugs1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNewsPerspect.1999，12，458)。迄今为止，已知三种类型的不同的CB1受体拮抗剂。Sanofi公开了他们作为选择性CB1受体拮抗剂的二芳基吡唑同类物。代表性的例子是SR-141716A，它目前正进行精神障碍的II期临床开发(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNSDrugRev.1999，5，43)。已经公开氨烷基吲哚作为CB1受体拮抗剂。代表性的例子是碘化普拉多林(AM-630)，它在1995年被提出。AM-630是CB1受体拮抗剂，但有些时候表现得象弱的部分激动剂(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。更近来，EliLilly的研究员描述了芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作为选择性CB1受体拮抗剂(例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。近来，描述3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉二酮作为大麻素受体配体，指出它是大麻素拮抗剂(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，已经报道很多CB1受体拮抗剂在体外作为反激动剂(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的综述提供了大麻素研究领域的目前状况的很好纵览(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；DiMarzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。从国际专利申请WO01/70700中已知4，5-二氢-1H-吡唑化合物，它具有有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗活性。本发明目的是提供治疗和/或预防性治疗肥胖症的改进方法，特别是提供治疗和/或预防性治疗对安全性和耐受性有更高需求的患者的肥胖症的方法，例如，特别是例如少年肥胖症患者和/或进行长期治疗的患者，例如少年或青少年患者药物造成的肥胖症。现在已经令人惊奇地发现，一般而言，选择性CB1-拮抗剂、其前药、其互变异构体及其盐显示出了独特的药理学特性，因此特别适合于与至少一种脂肪酶抑制性化合物(脂肪酶抑制剂)联合用于制备治疗和/或预防任何年龄患者的肥胖症的药物，也特别适于制备治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物。在这方面，至少一种CB1拮抗化合物与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在提供治疗和/或预防普通肥胖症，例如任何年龄的青少年患者肥胖症，特别是小儿或少年肥胖症，和青少年和少年患者药物造成的肥胖症的药物方面是极其有价值的。因此，本发明也涉及CB1拮抗化合物，它是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合。在变体实施方案中，本发明涉及联合，其中，该联合是在用于治疗和/或预防肥胖症，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年以及青少年患者药物造成的肥胖症的药物中。术语“选择性”指的是优选地，除了CB1-受体拮抗活性基本上没有其它活性，或至少CB1-受体拮抗活性基本上过度补偿了任何其它活性。选择性CB1-拮抗化合物的显著而独特的药理学特性包括特别高的安全性和耐受性，这使得该化合物特别适于与脂肪酶抑制性化合物联合用于对安全性和耐受性有更高需求的患者，特别是例如少年患者和/或进行长期治疗的患者的例如药物造成的肥胖症。由于有效的和选择性的CB1拮抗活性，本发明使用的化合物(CB1拮抗剂)也适于与其它药物联合，特别是根据本发明与脂肪酶抑制性化合物联合。因此，CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物的联合也特别适于对安全性和耐受性有更高需求的患者，特别是例如少年患者和/或进行长期治疗的患者的例如药物造成的肥胖症。CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物联合的这种安全性和耐受性在这些患者群的肥胖症的治疗和/或预防中是有利的，其中，单一治疗不够有效，包含不同医学或代谢机理的联合治疗和/或预防对于实现和稳定规定程度的体重减轻是所希望或需要的。因此，希望本发明CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物的联合对于治疗和/或预防普通肥胖症(例如任何年龄青少年患者肥胖症，特别是小儿或少年肥胖症)和药物造成的肥胖症是非常有利的。本发明化合物的CB1受体调节活性使得它们当与脂肪酶抑制剂联合使用时，在肥胖症、少年肥胖症和药物造成的肥胖症的治疗中特别有用。可以用于该联合制剂的脂肪酶抑制性化合物的具体实例是(但不限于)合成的脂肪酶抑制剂奥利司他，panclicins，从微生物中分离的脂肪酶抑制剂，例如脂抑素(来自毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini))，ebelactoneB(来自Streptomycesaburaviensis)，这些化合物的合成衍生物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和结构相关的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜提取物，或从该提取物中分离的化合物，如3-甲基乙醚高良姜黄素(来自A.officinarum)。脂肪酶抑制性化合物也可以是脂肪酶抑制性聚合物。这些脂肪酶抑制性化合物及其制备是现有技术熟知的。如上面已经指出过的，本发明还涉及CB1拮抗化合物，它是大麻CB1-受体的有效和选择性的拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合；在另一种变体方式中，本发明涉及联合，其中，该联合是在用于治疗和/或预防肥胖症，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年以及青少年患者药物造成的肥胖症的药物中。在本发明的这些联合中，CB1受体拮抗化合物选自下组1)二芳基吡唑选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物SR-141716A、利莫那班和相关的化合物、SR-147778、SR-140098和/或WIN-54461；2)氨烷基吲哚选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物碘化普拉多林(AM-630)；3)具有选择性CB1受体拮抗活性的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃化合物，优选化合物LY-320135；4)选择性CB1受体拮抗化合物AM251和/或AM281，和具有选择性CB1受体拮抗活性的取代的咪唑基化合物；5)具有选择性CB1受体拮抗活性的吖丁啶衍生物；6)化合物CP-55940；7)具有选择性CB1受体拮抗活性的二芳基-吡嗪-酰胺；8)化合物ACPA和ACEA；9)具有选择性CB1受体拮抗活性的吡唑衍生物；10)化合物HU-210和/或HU-243；11)化合物O-585、O-823、O-689、O-1072和/或O-2093；12)具有选择性CB1受体拮抗活性的3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉二酮；13)具有选择性CB1受体拮抗活性的CB1拮抗化合物。在另一种变体方式中，本发明涉及联合，其中CB1受体拮抗化合物与选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的至少一种脂肪酶抑制性化合物联合。用于本发明的选择性CB1拮抗化合物可以根据已知方法获得。用于本发明的化合物合成的合适的方法在现有技术中有描述，例如在本申请引用的文献中，合并作为参考。与本发明上下文有关且合并作为参考的选择性CB1拮抗化合物的例子是例如(但不限于)1)Sanofi公开的作为选择性CB1受体拮抗剂的二芳基吡唑同类物，例如作为代表性的例子，描述在EP0969835中的化合物SR-141716A、利莫那班和有关的化合物，SR-147778，SR-140098(CentralmediationofthecannabinoidcueactivityofaselectiveCBlantagonist，SR141716APerioA，Rinaldi-CarmonaM，MaruaniJBehaviouralPharmacology1996，71(65-71))；Sanofi-Winthrop公开的WIN-54461(CannabinoidreceptorligandsClinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))，2)已经作为CB1受体拮抗剂公开的氨烷基吲哚，例如作为代表性的例子，化合物碘化普拉多林(AM-630)，3)EliLilly描述的作为选择性CB1受体拮抗剂的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，例如LY-320135(CannabinoidreceptorligandsClinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))，4)Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(Conference31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience，SanDiego，USA，10-15.11.2001)，和例如US2003-114495或WO03/007887公开的取代的咪唑基衍生物，5)AventisPharma在例如WO02/28346或EP1328269中描述的吖丁啶衍生物，6)来自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCB1andCB2receptors，FelderCC，JoyceKE，BrileyEM，MansouriJ，MackieK，BlondO，LaiY，MaAL，MitchellRL，MolecularPharmacology1995，483(443))，7)来自AstraZeneca的、在WO03/051851中描述的二芳基-吡嗪-酰胺衍生物，8)来自Med.Coll.Wisconsin(阿伯丁大学)的ACPA和ACEA，(″EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCB1antagonists，onpalatablefoodintakeinlewisrats″J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999)，9)Conneticut大学在例如WO01/29007中描述的吡唑衍生物，10)来自耶路撒冷希伯来语大学的YissumR&DCo的HU-210(InternationalAssociationfortheStudyofPain-NinthWorldCongress(PartII)Vienna，Austria，DickensonAH，CarpenterK，SuzukiR，IDDBMEETINGREPORT1999，August22-27)和HU-243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists，BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，83(301-313))，11)来自OrganixInc.的O-823(DrugdevelopmentpipelineO-585，O-823，O-689，O-1072，nonamines，Orgaix，AltropaneOrganixInc，CompanyCommunication1999，August10；IDDbdatabase)和来自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093(″Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，endocannabinoidandvanilloidhybrid.″，MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL，BrandiI，BisognoT，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，3003(984-991))，12)描述作为大麻素受体配体的3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉二酮，13)目前由BayerAG开发的CB1拮抗化合物(IDDbdatabasecompanycommunication2002，February28)。用于本发明联合中的脂肪酶抑制性化合物可以是适于制药用途的任何脂肪酶抑制性化合物，例如，特别是胰脂肪酶抑制剂。脂肪酶是消化系统中的关键酶，它将分子太大而无法被小肠吸收的甘油三酯和甘油二酯裂解成可以被吸收的脂肪酸。由于脂肪酶负责脂肪水解，抑制它们的结果就是减少了脂肪水解和吸收。因此，抑制脂肪酶导致脂肪吸收减少。优选脂肪酶抑制性化合物是合成的脂肪酶抑制剂奥利司他和结构相关的化合物panclicins，从微生物中分离的脂肪酶抑制剂例如脂抑素，ebelactoneB，或这些化合物的合成衍生物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和结构相关的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，然而，也可以是脂肪酶抑制性聚合物。最优选的是奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素。奥利司他(四氢脂抑素)和脂抑素描述在美国专利US4,598,089中，在它的欧洲同族专利EP0129748B1中描述得更详细。该化合物是2-己基-3-羟基-十六烷酸内酯衍生物，化学名为(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-((S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷二烯酸内酯(脂抑素)和(2S，3S，5S)-5-((S)-2-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羟基-十六烷酸内酯(四氢脂抑素)。已知该化合物是胰脂肪酶抑制剂，它可以用于预防或治疗肥胖症和高脂血症，为了该目的，它们可以制成药物或掺入工业制备的食品中。抑制胰脂肪酶防止了食物脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸和单酸甘油酯，使得脂肪无变化地排泄。脂抑素和四氢脂抑素抑制三油酸甘油酯猪胰脂肪酶水解的IC50分别是0.07和0.18mcg/ml。此外，存在与奥利司他和/或脂抑素结构相关的适宜的脂肪酶抑制剂，其已知为panclicins。这些panclicines衍生自奥利司他，且包含4-环内酯(MutohM；NakadaN；MatsukimaS；OhshimaS；YoshinariK；WatanabeJLocationKanagawa，JapanIssueDate19-JAN-1995JournalJ.Antibiot.，47，No.12，1369-75，1994)。这些panclicins的生物学数据可总结如下PanclicinsA、B、C、D和E是四氢脂抑素(THL)的结构类似物，剂量依赖性地抑制脂肪酸的三油酸甘油酯被猪胰脂肪酶水解，IC50值分别是2.9、2.6、0.62、0.66和0.89μM。panclicinsA和B(丙氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL弱2-3倍；相反，panclicinsC、D和E(甘氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL强2倍。PanclicinsA、B、C、D和E以IC50值分别是1.0、1.2、0.29、0.25和0.15μM也有效地抑制血浆脂肪酶。PanclicinsA和B抑制血浆脂肪酶与THL具有相同的效力，而panclicinsC、D和E比THL的抑制活性大3-6倍。PanclicinsA、B、C、D和E抑制细菌和真菌脂肪酶的性能与抑制猪胰脂肪酶的性能相似。Panclicins不可逆地抑制胰脂肪酶，但比THL的不可逆性小。PanclicinsA、B、C、D和E不可逆地抑制胰脂肪酶。EbelactoneB描述在美国专利US4,358,602和它的德国同族专利DE3109335C1中。EbelactoneA和ebelactoneB属于具有增强活体动物中细胞介导的免疫应答的活性的一组化合物，它们也抑制活体动物的炎症。因此，它们可用于肿瘤的免疫治疗，和用于增强抗肿瘤剂例如博莱霉素。该化合物具有抗酯酶活性和抗甲酰甲硫氨酸氨基肽酶活性。这些化合物以0.781-50mg/kg(腹腔注射)的剂量或0.5mg/kg(口服)的剂量对小鼠进行给药增强了DTH应答的发展，该化合物对细胞介导的免疫显示出了增效作用。EbelactoneB减弱了小鼠角叉菜胶诱导的肿胀。在本发明上下文中，与选择性CB1拮抗化合物联合对患者进行给药以治疗肥胖症的脂肪酶抑制剂也可以是聚合物，它已经被一个或多个可以抑制脂肪酶的基团取代或包含一个或多个这样的基团。这样的脂肪酶抑制性聚合物描述在美国专利US6572850、US6558657、US6352692、US6267952中和国际专利申请WO99/34786中。在一个实施方案中，脂肪酶抑制基团可以是″自杀底物″，它通过与酶的活性部位或其它部位形成共价键来抑制脂肪酶活性。在另一个实施方案中，脂肪酶抑制基团是酶的同配(isosteric)抑制剂。在本发明的第一个方面中，当使用除了选择性CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物时，脂肪酶抑制基团使脂肪酶例如胃、胰和舌脂肪酶灭活。通过形成共价键，灭活可以导致酶无活性。可以在酶的活性部位上或附近，或只要共价键的形成导致了对酶活性的抑制，也可以在远离活性部位的残基处与氨基酸残基形成共价键。脂肪酶包含催化三联征，它负责将脂质水解成脂肪酸。催化三联征由丝氨酸、天冬氨酸和组氨酸氨基酸残基组成。该三联征也负责丝氨酸蛋白酶中酰胺键的水解，值得期待的是丝氨酸蛋白酶抑制剂化合物也能抑制脂肪酶。因此，可以与聚合物共价连接的丝氨酸蛋白酶抑制剂优选是脂肪酶抑制基团。例如，共价键可以在脂肪酶抑制基团和酶催化部位的羟基之间形成。例如，可以与丝氨酸形成共价键。脂肪酶抑制基团与离活性部位有一定距离的氨基酸例如半胱氨酸形成共价键也可以导致灭活。在本发明的第二方面中，当使用除了选择性CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物时，脂肪酶抑制基团和酶之间的非共价相互作用也可以导致酶灭活。例如，脂肪酶抑制基团可以是脂肪酸的同型空间配位体，它可以与脂肪酶的催化部位非共价地相互作用。另外，脂肪酶抑制基团可以与天然甘油三酯竞争脂肪酶水解作用。多种聚合物可以用在本文描述的发明中。聚合物可以是脂肪族的、脂环族的、或芳香族的、或合成的、或天然产生的。然而，优选脂肪族和脂环族的合成聚合物。此外，聚合物可以是疏水的、亲水的或疏水和/或亲水单体的共聚物。聚合物全部或部分可以是非离子的(例如中性的)、阴离子的或阳离子的。此外，可以从烯属或乙烯属单体(例如乙烯基醇)，或缩聚物制备聚合物。例如，聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚-N-烷基乙烯胺、聚丙烯胺、聚-N-烷基丙烯胺、聚亚烷基亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚醚、聚环氧乙烷、聚酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酰胺、聚-N-烷基丙烯酰胺、聚-N-烷基甲基丙烯酰胺、聚苯乙烯、乙烯基萘、乙基乙烯基苯、氨基苯乙烯、乙烯基二苯基、乙烯基苯甲醚、乙烯基咪唑基、乙烯基吡啶基、二甲基氨基甲基苯乙烯、三甲铵甲基丙烯酸乙酯、三甲铵丙烯酸乙酯、碳水化合物、蛋白质和以上物质的取代衍生物(例如它们的氟化单体)及其共聚物。优选的聚合物包括聚醚，例如聚亚烷基二醇。本文描述的方法中采用的聚合物以及中间体和制备聚合物的方法详细描述在美国专利US6572850、US6558657、US6352692、US6267952和国际专利申请WO99/34786中，其被全部引入本发明作为参考。近来，在国际专利申请WO03/072555中描述了新的式(A)5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作为胰脂肪酶抑制剂用于治疗代谢疾病、心血管疾病或者尤其是肥胖症。式(A)二唑酮及其盐和酸加成盐也适合于与本发明使用的CB1拮抗化合物联合。在式(A)中，取代基可如下R1可为7-22C烷基；被4-20C烷氧基、6-10C芳基、6-10C芳氧基或(4-12C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(其中的芳基可以被一个或多个卤素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、NO2或CF3取代)取代的2-4C烷基；7-20C链烯基；或被6-12C烷基或苯氧基取代的苯基；和R2到R5各自可为H、卤素、NO2、1-4C烷基、1-4C烷氧基、CF3或OCF3；或(6-10C)芳基-(1-4C)烷氧基、6-10C芳氧基、6-10C芳基、3-8C环烷基或3-8C环烷氧基(任选被卤素、CF3、1-4C烷氧基或1-4C烷基取代)。这些5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮被描述具有例如厌食、抗糖尿病、降低血压或心脏兴奋的药理学性质，作用机制是作为胰脂肪酶抑制剂。例如5-十二烷基氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-二唑-2-酮抑制猪胰脂肪酶的IC50为0.03μM。因此，这些5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮可用作药物，尤其是用于治疗肥胖症。作为胰脂肪酶抑制剂，5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮抑制了食物脂肪的再吸收，从而减少了脂肪吸收和降低了体重(或者阻止体重增加)。而且，据报道5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮也在治疗代谢疾病(例如糖尿病)或心血管疾病(例如高血压和心肌梗塞)中具有有益效果。式(A)脂肪酶抑制性化合物更详细地描述在WO03/072555中，可以根据已知方法获得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的适当合成也描述在国际专利申请WO03/072555中。国际专利申请WO03/072555的全部内容被引入本申请关于式(A)脂肪酶抑制剂的公开部分以作参考。另外，在国际专利申请WO03/072098中进一步描述了式(A)5-烃基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作为胰脂肪酶抑制剂用于治疗肥胖症或I型和II型糖尿病。在WO03/072098中描述的式(A)二唑酮和它们的盐和酸加成盐也适合于与本发明使用的CB1拮抗化合物联合。在式(A)中，取代基可如下R1可为1-6C烷基；3-9C-环烷基，这两个基团可任选被苯基、1-4C烷氧基、S-1-4C烷基、N(1-4C-烷基)2取代；和任选可被卤素、1-4C烷基、1-4C-烷氧基、硝基或CF3取代的苯基；和R2到R5可各自独立地是H，卤素，NO2，1-4C烷基，被F、6-10C-芳基、氨基或1-4C烷氨基取代的1-9C烷氧基；6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C-芳氧基、6-10C-芳基、6-10C-芳氧基-1-4C-烷基、3-8C环烷基或O(3-8环烷基)，其任选地可被卤素、CF3、1-4烷氧基或1-4C烷基取代；任选被N(1-6C烷基)2取代的SO2-NH-(1-6C烷基)，SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，任选被1-4C烷基取代的SO2-NH-(3-8C环烷基)，SO2-N(1-6C烷基)2或COX；2-氧-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7；条件是当出现以下情况时，R2、R3、R4和R5不同时为HX是O(1-6C烷基)、NH(1-6C烷基)、NH(3-8C环烷基)或N(1-6C烷基)2，N(1-6C烷基)2也可是吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或哌嗪，其被1-4C烷基、苄基、6-10C芳基、CO-(1-4烷基)、CO-(6-10芳基)、CO-O-(1-4C烷基)、SO2-(1-4C烷基)或SO2-(6-10C芳基)任选取代；R6是H、1-4C烷基或6-10C-芳基-1-4C-烷基，其中的芳基可被卤素、CF3、1-8C烷氧基或1-4C烷基取代；A是单键，COn、SOn或CONH；n是1或2；R7是H；1-18C烷基或2-18C链烯基，其可被1-4C烷基、卤素、CF3、1-4C烷氧基、N(1-4C烷基)2、-COOH、1-4C烷氧羰基、6-12C芳基、6-12C芳氧基、6-12C芳基羰基、6-10-芳基-1-4C-烷氧基或氧至多取代三次，其中的芳基本身可被卤素、1-4C烷基、氨基磺酰基或甲硫基任选取代；6-10C-芳基-1-4C-烷基、5-8C-环烷基-1-4C-烷基、5-8C环烷基、6-10-芳基-2-6C-链烯基、6-10C芳基、二苯基、二苯基-(1-4烷基)、茚满基，其可被1-18C烷基、1-18C烷氧基、3-8C环烷基、COOH、羟基、1-4C烷基羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C芳氧基、硝基、氰基、6-10C芳基、氟磺酰基、1-6C烷氧羰基、6-10芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-(6-10芳基)、卤素、CF3或OCF3任选取代，其中的烷基还可被1-4C烷氧羰基、CF3或羧基取代且芳基还可被卤素、CF3或1-4C烷氧基取代；或者是基团Het-(CH2)r-，其中r＝0、1、2或3且Het＝饱和或不饱和的5-7-元杂环，其可为苯并，任选被1-4C烷基、6-10C芳基、卤素、1-4C烷氧基、1-4C烷氧羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-10C-芳基-1-4C-烷基硫基或硝基增环或取代，其中被芳基增环的苯并可被卤素、1-4C烷氧基或CF3取代，芳烷基中的烷基可被甲氧基和CF3取代。式(A)脂肪酶抑制性化合物更详细地描述在WO03/072098中，可以根据已知方法获得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的适当合成也描述在国际专利申请WO03/072098中。国际专利申请WO03/072098的全部内容引入本发明关于式(A)脂肪酶抑制剂的公开部分以作参考。另外，在美国专利US6,624,161和其相应的国际专利申请WO00/040569和WO00/40247中进一步描述了脂肪酶抑制性化合物，其也适合于在本发明上下文中与本文描述的CB1拮抗化合物联合。这些专利文件US6,624,161和WO00/040569描述了一系列化合物，它们是2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，包括ATL-962，以及它们在肥胖症和肥胖症相关疾病包括II型糖尿病中的应用。2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物具有式(B)结构，或者是其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药其中R1a是(i)C10-30支链或无支链的烷基，任选被一个或多个C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、杂芳基、还原的杂芳基(reducedheteroaryl)、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13独立地取代，-SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、卤素、氰基和硝基，和/或任选被一个或多个氧原子插入，条件是R1a中的任何杂原子必须被至少两个碳原子与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；(ii)C2-25链烯基、C2-25炔基、C3-6环烯基、芳基-C2-25链烯基、杂芳基-C2-25链烯基、还原的杂芳基、还原的杂芳基-C1-25烷基或任何前述基团的取代衍生物，其中的取代基独立地是一个或多个C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、还原的杂芳基、还原的杂芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13、-SR13，-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、卤素、氰基和硝基，条件是R1a中的任何杂原子必须被至少两个碳原子与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；(iii)被一个或多个氧原子插入的C2-9烷基，任选独立地被一个或多个C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、杂芳基、还原的杂芳基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、卤素、氰基和硝基取代，条件是R1a中的任何杂原子必须被至少两个碳原子与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；或者(iv)被选自下述基团取代的C1-9烷基-C(O)R13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13；四氢萘基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、卤素、氰基、硝基、二环芳基、二环杂芳基、单环或二环还原的杂芳基、咪唑基除外的单环杂芳基；(v)被选自下述基团取代的苯基OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14C(O)R13；卤素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基；或者(vi)二环芳基、二环杂芳基、单环或二环还原的杂芳基、或咪唑基除外的单环杂芳基，它们被OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14C(O)R13任选取代；卤素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基；其中R13和R14各自独立地代表氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、还原的杂芳基或还原的杂芳基，C1-10烷基且R17代表氢或C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、还原的杂芳基或还原的杂芳基C1-10烷基，和R8a、R9a、R10a和R11a，各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10环烷基、C1-10环烷氧基、C(O)R15、C(O)NR15R16、S(O)R15或卤代C1-10烷基；其中R15和R16各自独立地代表氢或C1-10烷基，条件是当R8a、R9a、R10a和R11a是H时，R1a不是CH2CH2Cl或C3链烯基。此外，在国际专利申请WO00/40247中涉及2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物作为脂肪酶抑制性化合物用于治疗肥胖。在式(B)中，-OR1a取代基被-NR1R2基团替换，R1和R2的定义在WO00/40247中给出。以上结构相关的化合物包括ATL-962，一种口服不吸收的合成脂肪酶抑制剂，得自于Alizyme′s胰脂肪酶抑制剂研究计划，正在进行有效治疗肥胖症和有效治疗II型糖尿病的开发。ATL-962化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮。临床前研究显示，ATL-962具有与奥利斯特的类似的效力，并且没有观察到毒性。这些化合物的临床数据也可以在公共领域获得，例如从ATL-962在肥胖症的临床研究中获得。因此，用ATL-962进行的Ib期计划所获得的结果在巴西的圣保罗肥胖症国际会议中发表。三次Ib期试验总共包括了99名健康男性志愿者，分为7组或9组，给予ATL-962的数种剂量中的一种(66名受试者)或安慰剂(24名受试者)，一日三次，随食物服用，共5天。在一组中，9名患者被给予奥利司他(qv)120mg，一日三次。总的说来，ATL-962是安全的和耐受良好的，食物中脂肪的排泄增加表明有效。随食物每日两次给予50mg到300mg剂量ATL-962的患者排泄的脂肪平均数为4.9(+/-4.3)到11.2(+/-6.9)g/天，相对于安慰剂是1.4(+/-1.0)g/天，奥利司他是5.6(+/-3.8)g/天。与安慰剂相比，55％接受ATL-962(50mg到300mg)的患者显示了3倍或者更多的在脂肪排泄上的增加，27％患者显示了7倍或者更多的增加。存在剂量依赖性的证据。副作用及其频率相似，介于ATL-962和安慰剂之间，主要是胃肠道副作用，更主要的副作用是油性粪便。一个包括了370名临床肥胖患者的多中心、随机、双盲、平行组试验(IIb期研究)的结果在5个欧洲国家专科诊所里进行，在2003年9月报道了初步结果。对于所有治疗组来说，ATL-962的所有剂量水平(60、120和240mg)相对于安慰剂都显示了体重显著减轻。治疗组之间体重减轻的程度没有区别。LDL-胆固醇在治疗组中降低了，而在安慰剂组中没有降低。HDL-胆固醇水平在治疗组之间没有区别，然而其在安慰剂治疗组中有所增加。治疗组的总胆固醇降低了，而安慰剂组却显示出增加。ATL-962是安全的且普遍耐受良好的。式(B)脂肪酶抑制性化合物如ATL-962以及结构相关的化合物更加详细地描述在美国专利US6,624,161及其相应的国际专利申请WO00/040569中，可以根据已知方法获得。式(B)脂肪酶抑制性化合物的适当合成也描述在US6,624,161和国际专利申请WO00/040569中。US6,624,161和国际专利申请WO00/040569的全部内容被引入本申请有关式(B)脂肪酶抑制剂的公开部分以作参考。国际专利申请WO00/040247的全部内容也被引入本申请有关其中描述的具有相关2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮化合物结构的脂肪酶抑制剂的公开部分以作参考。本发明说明书中所提及文献的全部内容被引入本申请有关CB1拮抗化合物以及根据本发明联合使用的脂肪酶抑制剂的公开部分以作参考。上述所有脂肪酶抑制性化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药也可用于本发明的上下文中。通过使用药物辅剂、辅助物质和/或液体或固体载体物质，应用常规方法，以上指出的CB1拮抗化合物(其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂)或其前药、互变异构体或盐以及本发明使用的脂肪酶抑制性化合物可以制成适合于治疗和/或预防肥胖症的剂型，例如用于青少年或小儿给药，以及用于治疗药物造成的肥胖症的给药。作为治疗剂，选择性CB1拮抗化合物和/或脂肪酶抑制性化合物可和(常规的)药学辅剂、佐剂和/或辅料一起包含于药物制剂例如片剂、胶囊、栓剂或溶液剂中。这些药物制剂可根据已知方法使用常规的固体或液体赋形剂例如乳糖、淀粉或滑石粉，或液体石蜡来制备，和/或使用(常规的)药学辅剂、佐剂和/或辅料例如片剂崩解剂、增溶剂和防腐剂来制备。因此，本发明另一方面也涉及包含以上指出的至少一种选择性CB1拮抗化合物、或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合的药物组合物。本发明优选的药物组合物包含作为活性组分的至少一种CB1拮抗化合物，优选以上定义的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，用于治疗和/或预防青少年或少年患者肥胖症，和/或用于治疗和/或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症。本发明的特定药物组合物的特征在于，如上定义的至少一种CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，分别以适合于治疗和/或预防需要这种治疗的少年患者肥胖症的有效量存在。在本发明的另一个实施方案中，所述拮抗化合物和脂肪酶抑制性化合物分别以适合于治疗和/或预防需要这种治疗的少年和青少年患者药物造成的肥胖症的有效量存在于药物组合物中。在本发明的药物组合物中，以上定义的选择性CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐，优选与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合使用。本发明也涉及药学产品，该产品包含作为药物的如上定义的CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐，和说明书，该说明书指示所述的CB1拮抗化合物可与脂肪酶抑制性化合物联合，同时、分别或分步给药用于治疗和/或预防肥胖症。最后，本发明也包括治疗和/或预防例如青少年或少年患者肥胖症的方法，和/或用于治疗和/或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症，其特征在于如上定义的CB1拮抗化合物(其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂)或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合对有此种治疗需求的患者进行给药。本发明治疗和/或预防肥胖症的方法可用于青少年或少年患者肥胖症，和/或用于少年和青少年患者药物造成的肥胖症。在本发明的一个变体实施方案中，治疗和/或预防方法的特征在于该治疗是针对少年患者肥胖症。在本发明的另一个变体实施方案中，治疗和/或预防方法的特征在于该治疗是针对少年或青少年患者药物造成的肥胖症。在本发明的治疗和/或预防方法中，如上定义的选择性CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐优选与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合进行给药。根据本发明，如上定义的选择性CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐，与脂肪酶抑制性化合物联合，以同时、分别或分步给药途径进行给药。用于本发明联合给药或组合物中的化合物各自优选以足以预防和/或治疗病症、紊乱或疾病症状例如肥胖症的量给予有治疗需求的患者。对于本发明的所有方面尤其是医疗用途来说，化合物或组合物的给药有一个剂量方案，该剂量方案将由主治医师最终确定，将考虑这些因素，例如所使用的化合物、动物类型、年龄、体重、症状的严重性、给药的方法、副作用和/或其它禁忌症。特别确定的剂量范围可以通过标准设计临床试验，全程监视患者疾病进程和恢复情况来确定。该试验可使用逐渐加大的剂量设计，使用动物最大耐受剂量的低百分数作为人的起始剂量。用于本发明联合给药或组合物的生理学可接受的化合物通常各自将以日剂量方案施用(对于成人患者来说)，例如口服剂量1mg到2000mg，优选30mg到1000mg，例如10到250mg，或者静脉注射、皮下或肌内剂量0.1mg到100mg，优选0.1mg到50mg，例如1到25mg的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，按游离碱计算，该化合物每天给药1到4次。合适的化合物将给药进行一段时期的连续治疗，例如一周或更长的时间。对于少年患者来说，通常给予成人患者口服剂量的一部分，例如前述成人患者口服剂量的五分之一或一半。优选地，在本发明的一个实施方案中，该治疗和/或预防方法用于治疗少年患者肥胖症。在本发明的另一优选实施方案中，该治疗和/或预防方法用于治疗少年或青少年患者药物造成的肥胖症。该药物造成的肥胖症尤其可由药物如非典型抗精神病药引起。在本发明的一个实施方案中，该治疗和/或预防方法用于治疗少年患者肥胖症。因此，有益的是大麻素拮抗剂适于治疗儿童肥胖症和相关的并存病，例如II型糖尿病。对改善治疗存在明显的医学需求，因为，不仅在成年群体中，而且儿童和(较年轻的和年龄较大的)青少年中，肥胖症已经成为日益重要的医学问题。从十九世纪60年代到90年代，在美国的全国性调查中，儿童超重的患病率从5％增加到11％(SorofandDaniels2002)。另一个实例是，在过去的20年中，加拿大儿童肥胖症已经增加到了原来的3倍(Spurgeon2002)。儿童肥胖症引起了大范围的严重并发症，增加了早熟疾病和日后死亡的风险，增加了公共卫生关注(Ebbeling，Pawlak等人2002)。在最近十年中观察到了II型糖尿病病例的大量增加，尤其在儿童中。这种流行趋势明显反映出肥胖症的增加速率。II型糖尿病在过去被认为是成人和老年患者的疾病，而不是儿科病症(Arslanian2002)。小儿II型糖尿病的一个主要危险因素是肥胖症。儿童II型糖尿病(和成人一样)是胰岛素抵抗综合症的一部分(Rosenbloom2002)，它包括高血压、血脂障碍和其它动脉粥样硬化危险因素，和雄激素过多症如早熟的肾上腺功能初现和多囊性卵巢综合征。与儿童肥胖症有关的其它结果包括左心室肥大、非酒精性脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、整形外科问题和严重的心理学问题。另外，原发性高血压在儿童中变得日益普遍，相关的肥胖症再次成为主要独立的危险因素。肥胖儿童比不肥胖儿童患高血压的风险高大约3倍(SorofandDaniels2002)。儿童体重减轻对血压降低的益处已经在观察性和介入性研究中得到证明。由于遗传固定人群中儿童肥胖症流行的迅速发展，公共关注度提高了。假定驱动因素主要是不利的环境因素，对此，存在对生活方式改变的直接建议。肥胖症及其相关并存病是非常严重的医学病症，现有技术中对于肥胖症尤其是儿童肥胖症的措施和治疗，目前仍然很大程度上无效(Ebbeling，Pawlak等人2002)。II型糖尿病的治疗在儿童和青少年年龄组中也是尤其困难的(Silink2002)。对可口食物的渴望和过度食用是人类生活方式相关肥胖症的一个重要因素，尤其在儿童和青少年当中。根据代谢紊乱和症状的程度治疗II型糖尿病和其它并存病II型糖尿病儿童使用口服降血糖药仅有的数据是使用二甲双胍(Rosenbloom2002)。因此，本发明使用的CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂的联合为通过影响这些“驱动力”来治疗肥胖症提供了一种独特的可能性。它们优于目前的医学治疗方法，尤其适合于青少年和小儿治疗，因为它们显著的安全性能和/或耐受性和令人惊奇的有益联合效果。除了有效性之外，治疗肥胖症，尤其是治疗治疗儿童肥胖症要求有安全性。儿童肥胖症是一种医学病症，它可能需要长期治疗。本发明使用的CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂联合的安全性能优于当前的标准药物治疗，这些CB1拮抗剂和脂肪酶抑制剂的联合将尤其适合于治疗和预防青少年肥胖症和儿童肥胖症以及相关的并存病。文献Arslanian，S.(2002).″Type2diabetesinchildrenclinicalaspectsandriskfactors.″HormRes57Suppl119-28.Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，等人(2002).″Childhoodobesitypublic-healthcrisis，commonsensecure.″Lancet360(9331)473-82.Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasingincidenceoftype2diabetesinchildrenandadolescentstreatmentconsiderations.″PaediatrDrugs4(4)209-21.Silink，M.(2002).″Childhooddiabetesaglobalperspective.″HormRes57Suppl11-5.Sorof，J.andS.Daniels(2002).″Obesityhypertensioninchildrenaproblemofepidemicproportions.″Hypertension40(4)441-7.Spurgeon，D.(2002).″ChildhoodobesityinCanadahastripledinpast20years.″Bmj324(7351)1416.在本发明的另一实施方案中，治疗和/或预防方法用于治疗少年或青少年患者药物造成的肥胖症。药物造成的体重增加也是主要的关注点，对改善治疗有较高医疗需求。此外，在本文中建议本发明的CB1拮抗剂优于当前的标准药物治疗，这些CB1拮抗剂尤其适合于治疗和预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症。关于药物造成的体重增加，据Zimmermann，U.，T.Kraus等人(2003，″Epidemiology，implicationsandmechanismsunderlyingdrug-inducedweightgaininpsychiatricpatients.″JPsychiatrRes37(3)193-220)报道，身体体重增加经常发生在精神病药物治疗期间，且经常伴随着胃口增加或对食物的渴望增加。然而这种副作用的发生和时间过程很难预测，其在大部分患者中最终导致肥胖症和与其相关的发病率，经常导致他们中止治疗，即使这种治疗是有效的。在使用一些第二代抗精神病药物和一些情绪稳定剂治疗的患者中，体重增加显示的最突出。显著的体重增加也经常发生在大多数三环类抗抑郁药的治疗过程中。巨大的体重增加与药物有关，象例如非典型性抗精神病药氯氮平和奥氮平。然而，一些非典型性抗精神病药易于引起显著的体重增加，其可导致弱的顺应性和其它不利的健康影响(Nasrallah，H.(2003).″Areviewoftheeffectofatypicalantipsychoticsonweight.″Psychoneuroendocrinology28Suppl183-96.)。虽然血清素源性的、组织胺的和肾上腺素能的亲和力已经牵涉到其它代谢机制，抗精神病药物相关的体重增加的机制还不确定。非典型性抗精神病药类在长期治疗中引起体重变化的倾向不同。随访研究显示，最大的体重增加与氯氮平和奥氮平有关，喹硫平和齐拉西酮最小。利培酮伴随着适度的体重改变，这不是剂量相关的。当构建一种用于治疗由于严重的药物造成的肥胖症的方法时，假定非典型性抗精神病药的效力相等，体重增加性能是应当考虑的因素。在这种考虑下，本发明如上定义的CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂的联合是有效的。研究CB1拮抗化合物加脂肪酶抑制剂对肥胖症的效果的实验方案通过测量CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂的联合给药对与肥胖症相关的驱动和特性参数的影响，用标准实验动物模型可以显示出本发明CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂的联合的有益药理学效果。为了研究CB1拮抗剂与脂肪酶抑制剂的联合对肥胖症的影响，可测量大鼠的体重增加作为药理学指标。由此，可采用以下针对大鼠的实验方案在颠倒的12h/12h光周期例如21:15h开灯、09:15h关灯的黑暗期间，大鼠可不受限制地接近食物，每天2个2.5小时。将给大鼠提供高脂肪、高糖饮食(西方饮食)。在刚开始喂食大鼠时给予脂肪酶抑制剂。在给予脂肪酶抑制剂1小时前给予CB1拮抗剂。举例来说，在给定时期例如日、周或月内可应用以下日给药方案CB1拮抗剂，尤其是如上定义的式(I)CB1拮抗化合物，或赋形剂，在早晨大约07:45到08:00h口服给予。脂肪酶抑制剂，例如尤其是奥利司他，或赋形剂，在大约08:45到09:00h口服给予。给药后，大鼠从09:15到11:45h可以随意进食，之后大约11:45到14:45h拿走食物。另一脂肪酶抑制剂剂量，例如尤其是奥利司他，或赋形剂(Labrasol)在下午大约14:15到14:30h口服给予，之后从14:45到17:15h随意进食。随后，从17:15-09:15h拿走食物。该实验方案的结果将与每日食物摄取和体重增加进行比较，作为实验阶段期间对肥胖症联合治疗效果的指标。除了前面给出的参数外，也可收集粪便，用于评价脂肪消化率。最后也可进行动物尸体分析。此外，在完成实验喂食和给药阶段后，可在宰杀大鼠时测量生化参数。为了研究效果，进行实验方案的大鼠的总数被分为以下各组，每组中大鼠的数目大致相同1)对照组根据设计方案，大鼠仅接受赋形剂进行模拟给药(安慰剂组)。2)CB1组大鼠接受赋形剂中的CB1拮抗剂。3)LI组大鼠接受赋形剂中的脂肪酶抑制剂(“LI”)，例如化合物奥利司他。4)CB1+LI组(联合组)大鼠接受赋形剂中的CB1拮抗剂和赋形剂中的脂肪酶抑制剂(“LI”)，例如化合物奥利司他。该设计方案的结果和各自的研究显示了如上定义的CB1拮抗剂和脂肪酶抑制剂的联合在治疗和/或预防肥胖症中的有益的适合性。权利要求1.CB1拮抗化合物，它是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在制备用于治疗和/或预防肥胖症，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中的应用。2.根据权利要求1的CB1受体拮抗化合物的应用，其中，化合物选自下组1)二芳基吡唑选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物SR-141716A、利莫那班和相关化合物，SR-147778、SR-140098和/或WIN-54461；2)氨烷基吲哚选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物碘化普拉多林(AM-630)；3)具有选择性CB1受体拮抗活性的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃化合物，优选化合物LY-320135；4)选择性CB1受体拮抗化合物AM251和/或AM281，和具有选择性CB1受体拮抗活性的取代的咪唑基化合物；5)具有选择性CB1受体拮抗活性的吖丁啶衍生物；6)化合物CP-55940；7)具有选择性CB1受体拮抗活性的二芳基-吡嗪-酰胺；8)化合物ACPA和ACEA；9)具有选择性CB1受体拮抗活性的吡唑衍生物；10)化合物HU-210和/或HU-243；11)化合物O-585、O-823、O-689、O-1072和/或O-2093；12)具有选择性CB1受体拮抗活性的3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉二酮；13)具有选择性CB1受体拮抗活性的CB1拮抗化合物。3.根据权利要求1的CB1受体拮抗化合物的应用，其中，是在制备用于治疗和/或预防少年患者肥胖症和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中的应用。4.根据权利要求1-3任一项的CB1受体拮抗化合物的应用，其中，CB1拮抗化合物用于与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合。5.药物组合物，其包含至少一种权利要求1或2的CB1受体拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合。6.根据权利要求5的药物组合物，其包含作为活性组分的至少一种权利要求1或2的CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，用于治疗和/或预防青少年或少年患者肥胖症，和/或用于治疗和/或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症。7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中，至少一种CB1受体拮抗化合物和至少一种脂肪酶抑制性化合物各自以适合于治疗和/或预防需要此种治疗的少年患者肥胖症的有效量存在。8.根据权利要求5或6的药物组合物，其中，至少一种CB1受体拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐和至少一种脂肪酶抑制性化合物各自以适合于治疗和/或预防需要此种治疗的少年和青少年患者药物造成的肥胖症的有效量存在。9.根据权利要求5-8任一项的药物组合物，其中，CB1拮抗化合物或其前药、互变异构体或盐用于与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合。10.治疗和/或预防肥胖症的方法，其特征在于，权利要求1或2的CB1拮抗化合物，它是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合对需要此种治疗的患者进行给药。11.根据权利要求10的治疗和/或预防肥胖症的方法，其特征在于，权利要求2的CB1拮抗化合物，它是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合对需要此种治疗的患者进行给药。12.根据权利要求10或11的治疗和/或预防肥胖症的方法，其特征在于，治疗和/或预防用于青少年或少年患者肥胖症，和/或用于少年和青少年患者药物造成的肥胖症。13.根据权利要求10-12任一项的治疗和/或预防方法，其特征在于，治疗针对少年患者肥胖症。14.根据权利要求10-12任一项的治疗和/或预防方法，其特征在于，治疗针对少年或青少年患者药物造成的肥胖症。15.根据权利要求10-14任一项的治疗和/或预防方法，其特征在于，CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合进行给药。16.根据权利要求10-15任一项的治疗和/或预防方法，其特征在于，CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，与脂肪酶抑制性化合物联合通过同时、分别或分步给药途径进行给药。17.药物产品，其包含作为药物的CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，与脂肪酶抑制性化合物作为联合制剂，用于同时、分别或分步给药用于治疗和/或预防肥胖症。18.药物产品，其包含作为药物的CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，和说明书，说明书指示所述的CB1拮抗化合物可与脂肪酶抑制性化合物联合，同时、分别或分步给药用于治疗和/或预防肥胖症。19.CB1拮抗化合物，它是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合。20.根据权利要求19的联合，其中，该联合是在用于治疗和/或预防肥胖症，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中。21.根据权利要求19或权利要求20的联合，其中，CB1受体拮抗化合物选自下组1)二芳基吡唑选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物SR-141716A、利莫那班和相关化合物，SR-147778、SR-140098和/或WIN-54461；2)氨烷基吲哚选择性CB1受体拮抗剂，优选化合物碘化普拉多林(AM-630)；3)具有选择性CB1受体拮抗活性的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃化合物，优选化合物LY-320135；4)选择性CB1受体拮抗化合物AM251和/或AM281，和具有选择性CB1受体拮抗活性的取代的咪唑基化合物；5)具有选择性CB1受体拮抗活性的吖丁啶衍生物；6)化合物CP-55940；7)具有选择性CB1受体拮抗活性的二芳基-吡嗪-酰胺；8)化合物ACPA和ACEA；9)具有选择性CB1受体拮抗活性的吡唑衍生物；10)化合物HU-210和/或HU-243；11)化合物O-585、O-823、O-689、O-1072和/或O-2093；12)具有选择性CB1受体拮抗活性的3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉二酮；13)具有选择性CB1受体拮抗活性的CB1拮抗化合物。22.根据权利要求19-21任一项的联合，其中，CB1受体拮抗化合物与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合。全文摘要本发明涉及选择性CB文档编号A61K31/16GK1867332SQ200480030088公开日2006年11月22日申请日期2004年10月22日优先权日2003年10月24日发明者J·安特尔,P-C·格雷戈里,G·克劳瑟申请人:索尔瓦药物有限公司