三环吲哚羟乙基胺衍生物和它们在治疗阿尔茨海默病中的用途的制作方法

专利名称：三环吲哚羟乙基胺衍生物和它们在治疗阿尔茨海默病中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有Asp2(β-分泌酶、BACE1或Memapsin)抑制活性的新的羟乙基胺化合物、它们的制备方法、包含这些化合物的组合物以及它们在治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病中的用途。
阿尔茨海默病为一种退行性脑病，其中老年斑形式的细胞外Aβ沉积为该疾病的关键性病理特点(Selkoe，D.J.(2001)Physiological Reviews81741-766)。老年斑的存在伴随显著的炎性反应以及神经元丧失。β-淀粉样蛋白(Aβ)存在可溶的和不溶的纤丝形式并且特定的纤丝形式已经确定为主要的神经毒性物质(Vassar，R.and Citron，M.(2000)Neuron 27419-422)。此外，已经报道，痴呆与可溶淀粉样蛋白水平而不是斑痕负荷更紧密地相关(Naslund，J.等(2000)J.Am.Med.Assoc.121571-1577；Younkin，S.(2001)Nat.Med.18-19)。已知Aβ通过被公知为Asp2(也已知为β-分泌酶、BACE1或Memapsin)的天冬氨酰蛋白酶裂解β淀粉样蛋白前体蛋白(也被称为APP)而产生(De Strooper，B.and Konig，G.(1999)Nature 402471-472)。
因此，已经有人建议抑制Asp2酶可降低APP处理的水平并因此降低在脑内发现的Aβ肽水平。因此，也认为抑制Asp2酶为治疗阿尔茨海默病的有效治疗靶标。
APP可被多种蛋白水解酶裂解(De Strooper，B.and Konig，G.(1999)Nature402471-472)。淀粉样蛋白酶解通路(amyloidogenic pathway)的关键酶为Asp2(β-分泌酶)和γ-分泌酶，两者都为天冬氨酰类蛋白酶，并通过这些酶裂解APP产生Aβ。非淀粉样蛋白酶解的α-分泌酶通路，其阻止Aβ的形成，已经显示可被许多蛋白酶催化，最佳的候选者为ADAM10、解联蛋白和金属蛋白酶。Asp1已经显示出体外的α-和β-分泌酶活性。Asp1和Asp2的表达模式完全不同，Asp2在胰腺以及脑中表达最多，而Asp1表达发生在许多其他的外周组织中。Asp2敲出(knockout)小鼠显示Asp2的缺乏破坏了Aβ的产生，并且还表明在这种动物模型中，内源性的Asp1不能代替Asp2的不足(Luo，Y.等(2001)Nat Neurosci.4231-232；Cai，H.等(2001)Nat Neurosci.4233-234；Roberds，S.L.等(2001)Hum.Mol.Genet.101317-1324)。
对于可在治疗上用于治疗阿尔茨海默病的药剂，优选所述的药剂为Asp2酶的强效抑制剂，但是理想地其对Asp2的选择性应该强于天冬氨酰蛋白酶家族中的其他酶，例如，组织蛋白酶D(Connor，G.E.(1998)Cathepsin D inHandbook of Proteolytic Enzymes，Barrett，A.J.，Rawlings，N.D.，&Woesner，J.F.(Eds)Academic Press London.pp828-836)。
WO 01/70672、WO 02/02512、WO 02/02505、WO 02/02506和WO03/040096(Elan Pharmaceuticals Inc.)记载了一系列具有β-分泌酶活性的羟乙基胺化合物，暗示其可用于治疗阿尔茨海默病。
我们发现了新的一系列为Asp2酶的强效抑制剂的化合物，因此表明这些化合物具有有效用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物(β-amyloid deposits)为特征的疾病如阿尔茨海默病的潜力。
因此，根据本发明第一方面，我们提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1表示C1-3烷基或卤素；R2表示C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基或n羟基；m表示0-4的整数；n表示0-2的整数；A-B表示-NR5-SO2-或-NR5-CO-；R5表示氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C3-10环烷基-芳基或-C3-10环烷基-杂芳基；-W-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(H)＝C(H)-或-CH2-C(H)＝C(H)-；
X-Y-Z表示-C＝CR8-NR9-；R8表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基；R9表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-COOR12a、-OR12a、-CONR12aR13a、-SO2NR12aR13a、-COC1-6烷基、-COC3-10环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-COC1-6烷基-芳基、-COC1-6烷基-杂芳基、-COC3-10环烷基-芳基、-COC3-10环烷基-杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-10环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2C1-6烷基-芳基、-SO2C1-6烷基-杂芳基、-SO2C3-10环烷基-芳基或-SO2C3-10环烷基-杂芳基(其中R12a和R13a独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；R3表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基或-C0-6烷基-杂环基；R4表示氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基(cycloalkenyl)、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-C3-10环烷基-杂环基、-C3-10环烷基-C1-6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-C1-6烷基-芳基-杂芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RaRb)-CONH-C3-10环烷基、-C2-6烷基-S-C1-6烷基、-C2-6烷基-NRcRd、-C(RaRb)-C1-6烷基、-C(RaRb)-C0-6烷基-芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂环基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-芳基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂芳基或-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂环基；Ra和Rb独立地表示氢、C1-6烷基或Ra和Rb与它们相连的碳原子一起可形成C3-10环烷基或杂环基；Rc和Rd独立地表示氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或Rc和Rd与它们相连的氮原子一起可形成含氮杂环基；其中所述烷基、链烯基、炔基和环烷基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、氰基、羟基、-COOR22、-S-C1-6烷基或-C1-6烷基-NR6R7(其中R6和R7独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；和其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6链烯基、氨基、氰基、硝基、-COOR22、-NR22COR23、-CONR22R23、-SO2NR22R23、-NR22R23、-C1-6烷基-NR22R23、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-C1-6烷酰基(其中R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)。
可提及的具体化合物是下列那些化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5表示氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C3-10环烷基-芳基或-C3-10环烷基-杂芳基；和R9表示氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-COOR12a、-OR12a、-CONR12aR13a、-SO2NR12aR13a、-COC1-6烷基、-COC3-10环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-COC1-6烷基-芳基、-COC1-6烷基-杂芳基、-COC3-10环烷基-芳基、-COC3-10环烷基-杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-10环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2C1-6烷基-芳基、-SO2C1-6烷基-杂芳基、-SO2C3-10环烷基-芳基或-SO2C3-10环烷基-杂芳基(其中R12a和R13a独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；和R3表示任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂芳基或-C1-6烷基-杂环基；和R4表示氢、任选取代的C1-10烷基、-C3-10环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-C1-6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-C1-6烷基-芳基-杂芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RaRb)-CONH-C3-10环烷基、-C1-6烷基-S-C1-6烷基、-C1-6烷基-NRcRd、-C(RaRb)-C1-6烷基、-C(RaRb)-C0-6烷基-芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂环基、-C1-6烷基-O-C0-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-C0-6烷基-杂芳基或-C1-6烷基-O-C0-6烷基-杂环基；和Rc和Rd独立地表示氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或Rc和Rd与它们相连的氮原子一起可形成杂环基；和R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12a、R13a、Ra、Rb、Rc和Rd中的烷基的任选取代基包括一个或多个(例如1、2或3个)卤素、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羟基或-C1-6烷基-NR6R7(其中R6和R7独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；和其中R3、R4、R5和R9中的所述芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个(例如1、2或3个)下列基团所取代C1-6烷基、卤素、-CF3、-OCF3、氧代、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6链烯基、氨基、氰基、硝基、-NR22COR23、-CONR22R23-C1-6烷基-NR22R23(其中R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷酰基或羟基。
如在本文中作为基团或基团的一部分所用的术语‘Cx-y烷基’指的是含x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃基。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
如在本文中所用的术语‘Cx-y链烯基’指的是含一个或多个碳-碳双键并含x至y个碳原子的直链或支链的烃基。这种基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基等。
如在本文中所用的术语‘Cx-y炔基’指的是含一个或多个碳-碳三键并含有x至y个碳原子的直链或支链的烃基。这种基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基等。
如在本文中所用的术语‘Cx-y烷氧基’指的是-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如文中所定义。这种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
如在本文中所用的术语‘Cx-y环烷基’指的是含x至y个碳原子的饱和的单环烃环。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
如在本文中所用的术语‘Cx-y环烯基’指的是含一个或多个碳-碳双键的x至y个碳原子的不饱和的非芳香单环烃环。这种基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基等。
如在本文中所用的术语‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘原子。
如在本文中所用的术语‘卤代Cx-y烷基’指的是文中所定义的Cx-y烷基，其中至少一个氢原子被卤素置换。这种基团的实例包括氟代乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
如在本文中所用的术语‘卤代Cx-y烷氧基’指的是文中所定义的Cx-y烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素置换。这种基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
如在本文中所用的术语‘芳基’指的是C6-12单环或二环烃环，其中至少一个环为芳环。这种基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。
如在本文中所用的术语‘杂芳基’是指含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的5-6员单环芳香族环或稠合的8-10员二环芳香族环。这种单环芳族环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、异噻唑基、异唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这种稠合芳族环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基等。
术语″杂环基″是指含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的4-7员单环或稠合的8-12员二环，其可为饱和或部分不饱和的。这种单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁基、二氧戊环基、二氧杂环己基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。这种二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)、四氢异喹啉基等。
术语‘含氮杂环基’意指表示任何如上所定义的含有氮原子的杂环基。
优选地，A-B表示-NR5-SO2-。
优选地，R5表示氢、C1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)或-C0-6烷基-芳基(如苯基或苄基)，更优选地表示C1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)，最优选地表示甲基或乙基，特别是甲基。
优选地，m表示0或1，更优选地表示0。
优选地，n表示0或1，更优选地表示0。
优选地，R8表示氢。
优选地，R9表示氢或C1-6烷基(如乙基、丙基、异丙基或丁基)，更优选地为乙基。
优选地，W表示-(CH2)2-或-C(H)＝C(H)-，更优选地表示-(CH2)2-。
优选地，R3表示-C0-6烷基-芳基(如苄基)，其任选被一个或两个卤素原子(如氟或氯)所取代。更优选地，R3表示未取代的苄基。
优选地，R4表示-C1-10烷基(如乙基、丙基、1-甲基丙基、丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、1-丙基丁基、3，3-二甲基丁基、1，5-二甲基己基或1，1，5-三甲基己基)，其任选被一个或多个卤素(如2-氟乙基、3-氟丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基或2，2，3，3，3-五氟丙基)、C1-6烷氧基(如甲氧基或丙氧基)、卤代C1-6烷氧基(如2，2，2-三氟乙氧基)或-S-C1-6烷基(如-S-甲基、-S-乙基或-S-t-Bu)基团所取代；-C2-10链烯基(如丙烯基或丁烯基)，其任选被一个或多个C1-6烷基所取代(如2-甲基-2-丙烯-1-基或3-甲基-2-丁烯-1-基)；-C3-10炔基(如丙炔基、丁炔基或戊炔基)，其任选被一个或多个C1-6烷基所取代(如1，1-二甲基-2-丙炔-1-基)；-C3-10环烷基(如环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、三环癸基或二环庚基)，其任选被一个或多个卤素(如氟)、C1-6烷基(如甲基、乙基或丙基)或-C2-6炔基(如乙炔基)基团所取代；-C3-10环烯基(如环戊烯基)；-C1-6烷基-C3-10环烷基(如-CH2-环丙基或-(CH2)2-环己基)；-C0-6烷基-芳基(如苄基或苯基)，其任选被一个或多个卤素(如氯)、氰基、卤代C1-6烷氧基(如-OCF3)、卤代C1-6烷基(如-CF3)、C1-6烷基(如甲基)、C1-6烷氧基(如甲氧基)或-NR22R23(如-N(Me)2)基团所取代；-C0-6烷基-杂芳基(如-CH2-吡唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-噻吩基或-CH2-异唑基)，其任选被一个或多个卤素、氰基、卤代C1-6烷氧基(如-OCF3)、卤代C1-6烷基(如-CF3或三氟乙基)、C1-6烷基(如甲基或乙基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)基团所取代；-C(RaRb)-CONH-C3-10环烷基(如-C(RaRb)-CONH-环己基)；-C3-10环烷基-芳基；或-C0-6烷基-杂环基(如四氢吡喃基)，其任选被一个或多个C1-6烷基(如甲基)所取代。
优选地，Ra和Rb独立地表示氢、甲基、或Ra和Rb与它们相连的碳原子一起形成环丙基或环己基。更优选地，Ra和Rb都表示氢。
根据本发明优选的化合物包括如下所示的实施例E1-E90，或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可形成其酸加成盐。应当理解，当用于药物的时候，式(I)化合物的盐应该为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域的普通技术人员而言是显而易见的，并且包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些盐类，如与无机或有机酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、palmoates、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
式(I)化合物可制备成结晶或非结晶的形式，并且如果为结晶，可任选被溶剂化，如为水合物。本发明包括在其范围内化学计量的溶剂化物(如水合物)以及包含变量溶剂(如水)的化合物。
一些式(I)化合物能以立体异构体的形式(如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种以及其混合物包括外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其他的形式中分离出来，或任何指定的异构体可利用立体特异性或不对称合成得到。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。优选地，式(I)化合物为式(Ia)的单一对映异构体形式 式(I)化合物及其盐和溶剂化物可根据下文中描述的方法进行制备，构成了本发明的另一方面。
根据本发明制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其活化的和/或任选保护的衍生物与式(III)化合物反应， 在式(II)中，R1、R2、m、n、A、B、W、X、Y和Z如上所定义， 在式(III)中，R3和R4如上所定义；或(b)制备式(I)化合物，包括用合适的醛或酮对式(IV)化合物进行还原烷基化作用， 在式(IV)中，R1、R2、R3、m、n、A、B、W、X、Y和Z如上所定义；或(c)对保护的式(I)化合物进行脱保护；并且任选之后(d)将该式(I)化合物转化成其它的式(I)化合物。
若式(II)化合物为活化衍生物(如通过羧酸活化为酰氯、混合酸酐、活化酯、O-酰基-异脲或其它类型)时，方法(a)典型地包括用胺处理所述的活化衍生物(Ogliaruso，M.A.；Wolfe，J.F.in The Chemistry of Functional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.BThe Chemistry of Acid Derivatives，Pt.l(John Wiley和Sons，1979)，pp 442-8；Beckwith，A.L.J.in The Chemistry of Functional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.BThe Chemistry of Amides(Ed.Zabricky，J.)(John Wiley andSons，1970)，p 73ff。式(II)的酸和胺优选在活化剂如1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)存在下反应。
若式(II)化合物为羧酸时，方法(a)典型地包括使用水溶性的碳化二亚胺、HOBT以及合适的碱如三级烷基胺或吡啶在合适的溶剂如DMF中并在合适的温度下，如在0℃和室温之间反应。
方法(b)典型地包括使用三乙酸基硼氢化钠在合适的溶剂如乙醇、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷存在下并在合适的温度，如在0℃和室温之间反应。
在方法(c)中，保护基的实例以及去除保护基的方法可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley和Sons，3rdEd.1999)。合适的胺保护基包括芳基磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如乙酰基)、氨基甲酰基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如苄基)，其可合适地通过水解或氢解去除。其他合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通过碱催化水解去除。合适的羟基保护基可为基于甲硅烷基的基团如叔丁基二甲基甲硅烷基，其可利用标准的方法去除，例如使用酸如三氟乙酸或氢氯酸或氟源如氟化四正丁基铵。
方法(d)可使用常规的互变步骤进行，如差向异构化、氧化、还原、烷基化、芳香族取代、酯水解、酰胺键形成或去除以及磺酰化。例如，其中W表示-C(H)＝C(H)-或-CH2-C(H)＝C(H)-的式(I)化合物可通过催化氢化文中所述的化合物转化为其中W表示-(CH2)2-或-(CH2)3-的式(I)化合物。
其中W表示-C(H)＝C(H)-或-CH2-C(H)＝C(H)-的式(II)化合物和/或其活化的以及任选保护的衍生物可按照下述方法进行制备
其中R1、R2、m、n、A、B、X、Y和Z如上所定义，P1表示合适的基团如C1-6烷基，P2表示合适的基团如-COC1-6烷基、-CO2C1-6烷基或-SO2芳基，L1和L2独立地表示合适的离去基如卤素原子(如氯)，并且Hal表示卤素原子，如溴或碘。
步骤(i)典型地包括在合适的温度如室温下，在合适的碱如吡啶存在下，在合适的试剂如DMAP和合适的溶剂如二氯甲烷存在下，使式(V)化合物与式(VI)a或(VI)b化合物反应。
步骤(ii)典型地包括在合适的温度如室温下，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下，使用卤素如溴。
步骤(iii)典型地包括使用标准的试验方法引入N-保护基。例如，在合适的溶剂如吡啶存在下，在合适的温度如室温下，可通过用乙酸酐处理引入乙酸酯基团(acetate group)。
步骤(iv)典型地包括用于将乙烯基卤化物加成至烯烃的标准步骤，如在合适的温度如65℃下，使用四丁基氯化铵、乙酸钯和三邻甲苯基膦在合适的溶剂如四氢呋喃中的混合物。
步骤(v)典型地包括使用标准的脱保护条件(例如用合适的胺如三乙胺，在合适的溶剂如乙醇中，在合适的温度如80℃下进行处理)，并随后使用标准的方法(例如用碱如氢化钠和烷化剂如碘乙烷，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，在合适的温度如室温下进行处理)进行Z的衍生化。
步骤(vi)典型地包括用于将羧酸酯转化为酸的标准步骤，如在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如50℃下，使用合适的氢氧化盐(hydroxide salt)如锂或钠盐。在叔丁酯的情况下，此转化可通过使用合适的酸如三氟乙酸，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如0℃下来完成。然后可按照如上方法(a)中所述的制备得到式(II)化合物的活化的衍生物。
其中W表示-(CH2)2-或-(CH2)3-的式(II)化合物可按照与上述过程相同的方式制备得到，除了需要在步骤(vi)之前氢化式(XI)化合物的另外的步骤。该步骤典型地包括使用标准的还原条件如在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如回流下，用10％披钯木炭和甲酸铵处理。
其中W表示-C(H)＝C(H)-、A-B表示-NR5-SO2-并且m表示0的式(II)化合物也可根据下面的方法制备得到
其中R2、n、R5、X、Y和Z如上所定义，并且P3表示合适的基团如C1-6烷基。
步骤(i)典型地包括在合适的碱如吡啶存在下，在合适的试剂如DMAP和合适的溶剂如二氯甲烷存在下，在合适的温度如室温下，使式(V)化合物与(氯磺酰基)乙酸甲酯反应。
步骤(ii)典型地包括在合适的碱如碳酸钾和合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下与烷基卤化物如碘甲烷反应。
步骤(iii)典型地包括在合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如60℃下，与通过使三氯氧化磷和二甲基甲酰胺混合到一起而制得的试剂反应。
步骤(iv)典型地包括在合适的碱如氢化钠和合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下，与烷基卤化物如碘乙烷反应。
步骤(v)典型地包括用于将羧酸酯转化为酸的标准步骤，如在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如65℃下，使用合适的氢氧化盐如锂或钠盐。
步骤(vi)典型地包括用于脱羧化的标准步骤，例如在合适的溶剂如二烷中，在合适的温度如100℃下，使用酸如氯化氢进行处理。然后可按照如上方法(a)中所述的制备得到式(II)化合物的活化的衍生物。
式(III)化合物可根据下面的方法制备得到 其中R3和R4如上所定义，并且P4表示合适的胺保护基团，如叔丁氧基羰基。
步骤(i)典型地包括将式(XVII)化合物与式NH2R4化合物在合适的溶剂如乙醇存在下在合适的温度，如回流温度下反应。
步骤(ii)典型地包括使用如上方法(c)中所述的合适的脱保护反应，如当P4表示叔-丁氧基羰基的时候，脱保护典型地包括使用三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷存在下在合适的温度如介于0℃和室温之间进行反应。
式(IV)化合物可按照下述方法进行制备
其中R1、R2、R3、m、n、A、B、W、X、Y、Z和P4如上所定义，并且P5表示与P4不同的合适的胺保护基团，如-COOCH2-苯基。
步骤(i)典型地包括将式(XVII)化合物在氨水中在合适的溶剂如乙醇存在下在合适的温度，如回流温度下反应。
当P5表示-COOCH2-苯基的时候，步骤(ii)典型地包括在合适的碱如三乙基胺，合适的溶剂如二甲基甲酰胺存在下在合适的温度，如介于0℃和室温之间使用ClCOOCH2-苯基。
步骤(iii)典型地包括使用如上方法(c)中所述的合适的脱保护反应，如当P4表示叔丁氧基羰基的时候，脱保护典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷存在下，在合适的温度如介于0℃和室温之间使用三氟乙酸。
步骤(iv)典型地包括使式(XXI)化合物与式(II)化合物在水溶性碳二亚胺和HOBT存在下进行反应。
步骤(v)典型地包括使用如上方法(c)中所述的合适的脱保护反应，如当P5表示-COOCH2-苯基的时候，脱保护典型地包括在合适的溶剂如水和乙醇存在下以及在合适的氢气源如甲酸铵存在下在合适的温度如60℃下，使用合适的催化剂，如钯。
式(V)、(VI)a、(VI)b和(XVII)化合物是市售购得的或可使用标准试验方法由市售购得的化合物制备得到。
因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物，尤其是用于治疗患有以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的患者。
根据本发明另一方面，提供了式(I)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的患者的药物中的用途。
在另一个或替代性的方面，提供了一种治疗患有以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的人或动物对象的方法，所述的方法包括对所述的人或动物对象给药有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面，因此提供了一种包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病。
本领域的普通技术人员应当理解，这里的治疗延伸至以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的预防以及治疗。
根据本发明的化合物可以任何常规的方式进行配制以用于给药，并且因此本发明还在其范围内包括用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的药物组合物，所述的组合物包括式(I)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及，如果需要，与一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体一起。
应当理解以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病包括阿尔茨海默病、轻度认知损害(mild cognitive impairment)、唐氏综合征(Down′s syndrome)、带有Dutch型β-淀粉样变的遗传性脑出血(hereditarycerebral haemorrhage with β-amyloidosis of the Dutch type)、脑β-淀粉样蛋白血管病(cerebral β-amyloid angiopathy)以及多种类型的退行性痴呆(degenerativedementias)，如与帕金森病、进行性核上性麻痹(progressive supranuclearpalsy)、皮质基质病变(cortical basal degeneration)以及弥散型Lewis体型的阿尔茨海默病(diffuse Lewis body type of Alzheimer′s disease)有关的那些疾病。
最优选地，所述的以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病为阿尔茨海默病。
这里还提供了一种制备所述的药用制剂的方法，包括将各成分混和。
式(I)化合物可与其他的治疗剂组合(combination)。这种其他治疗剂的合适实例可为乙酰胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶(tetrahydroaminoacridine)、盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)和雷司替明(rivastigmine))、γ分泌酶抑制剂、消炎药(如环氧合酶II抑制剂)、抗氧化剂(如维生素E和ginkolidesor)、斯坦类(statins)或p-糖蛋白(P-gp)抑制剂(如环孢霉素A(cyclosporin A)、维拉帕米(verapamil)、他莫昔芬(tamoxifen)、奎尼定(quinidine)、维生素E-TGPS、利托那韦(ritonavir)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、黄体酮、雷怕霉素(rapamycin)、10，11-methanodibenzosuberane、吩噻嗪(phenothiazines)、吖啶衍生物如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102和918)。
本发明的化合物可例如，配制成适于口服、吸入、鼻内、口腔(buccal)、肠内、肠胃外、局部、舌下、鞘内或直肠给药，优选地用于口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可包含常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆、纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂，例如，乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅土；崩解剂，例如，马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠或淀粉羟乙酸钠；或湿润剂如月桂基硫酸钠。片剂可根据本领域中公知的方法进行包衣。口服液体制剂可为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以干产物的形式存在，在使用前用水或其他合适的媒介(vehicles)重建(constitution)。所述的液体制剂可包含常规的添加剂如助悬剂，例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/食糖糖浆(sugar syrup)、明胶、羟基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂、去水山梨糖醇单-油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油(fractionated coconut oil)、油酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂，例如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。适当的时候，该制剂还可包含缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(如甘露醇)。
对于口腔给药，该组合物可按照常规的方式配制成片剂或锭剂的形式。
所述的化合物还可配制成栓剂，如包含常规的栓剂基质如可可脂或其他的甘油酯。
根据本发明的化合物也可配制成用于快速浓注(bolus injection)或连续输注的肠胃外给药的形式，并可以单位剂型的形式提供，例如为安瓿、小瓶、小体积的输液(small volume infusions)或预-填的注射器(pre-filled syringes)的形式，或为含有添加的防腐剂的多剂量容器的形式。组合物可为在水或非水媒介中的溶液、悬浮液或乳剂的形式，并且可包含制剂物质如抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和/或张力调节剂。或者，活性成分可为粉剂的形式，用于在使用前用合适的媒介如无菌、无热原水重建(constitution)。干燥的固体制剂可通过将无菌的粉末通过无菌的方式填充到单个的无菌容器中或通过将无菌的溶液以无菌的方式充填到各个容器中并冻干而进行配制。
当本发明的化合物进行局部给药的时候，它们可以乳剂、软膏剂或贴剂的形式提供。
取决于给药方法，组合物可含有0.1％～99％重量，优选地含有10～60％重量的活性物质。
用于治疗前述疾病的化合物的剂量可按常规的方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其他类似的因素而变。但是，作为一般性的指导，合适的单位剂量可为0.05～3000mg；并且所述的单位剂量可以每天多于一次给药，例如每天一、二、三或四次(优选地一次或两次)给药；并且所述的治疗可延长至数周、数月或数年。
在本申请中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，在这里引入作为参考如同每篇具体地以及单独地引入作为参考一样公开充分。
实施例中间体的制备说明14-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(D1)在搅拌下将亚硫酰氯(72g，615mmol)滴加到4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(市售购自Aldrich)(100g，440mmol)的甲醇(300ml)悬浮液中。将生成的溶液在室温下静置过夜，并然后将形成的沉淀物过滤收集。将滤液用冷的甲醇洗，得到白色固体的标题化合物(D1)(104g，430mmol)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤。
说明24-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(D2)将4-甲基-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(D1)(40g，170mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dimethyl acetal)(50ml，380mmol)处理，并将生成的混合物在50℃下加热1小时。然后蒸发溶剂，并将残余物用乙醚/异己烷(1∶1)研磨，得到暗红色固体的粗品标题化合物(D2)(40g，136mmol)。将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。
说明34-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D3)在氮气氛下，将4-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(D2)(10.0g，34mmol)的甲醇(150ml)溶液用甲酸铵(21.4g，340mmol)和湿的(50％水)10％披钯碳(3g)处理。然后将混合物在50℃下加热1小时。过滤混合物，并蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用乙醚/异己烷(1∶1)研磨，得到淡粉红色固体的标题化合物(D3)(5.0g，26mmol)，将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝191.1，RT＝2.17分钟。
说明44-[(乙烯基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D4)向4-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D3)(2.0g，10.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(2.13g，21mmol)，并将混合物逐渐加热以溶解任何残留的固体。然后将2-氯-1-乙磺酰氯(1.63g，10mmol)滴加到混合物中，并继续搅拌30分钟。在此时加入更多量的2-氯-1-乙磺酰氯(0.39g，2.4mmol)，并另外再继续搅拌30分钟。将混合物依序用2M氯化氢水溶液(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗，并然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物用乙醚/异己烷(1∶1)研磨，得到棕色固体的粗品标题化合物(D4)(1.6g，5.7mmol)，将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝281.1，RT＝2.23分钟。
说明54-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D5)在室温下，将4-[(乙烯基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D4)(5.0g，17.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液用碳酸钾(2.48g，18mmol)和碘甲烷(1.12ml，18mmol)处理90分钟。将乙醚(200ml)加入到混合物中，并然后将混合物依序用2M氯化氢水溶液(100ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(3×100ml)洗。然后将水相经硫酸镁干燥，并然后过滤并真空蒸发，得到棕色泡沫状的标题化合物(D5)(4.5g，15.3mmol)。将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝295.1，RT＝2.48分钟。
说明64-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D6)按照用于合成(D5)的类似方法，但使用碘乙烷代替碘甲烷制备得到4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D6)。[M+H]+＝309.1，RT＝2.65分钟。
说明73-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D7)用15分钟的时间，通过滴加溴(0.12ml，2.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液来处理4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D5)(0.700g，2.4mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。然后真空蒸发溶剂，并将残余物溶于(taken up)乙酸乙酯(50ml)中，并用水(2×50ml)洗。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到淡棕色泡沫状的标题化合物(D7)(0.800g，2.2mmol)。[M+H]+＝373.0，RT＝2.74分钟。
说明83-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D8)按照所述用于合成(D7)的类似方法，但使用4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D6)代替4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D5)，制备得到3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D8)。[M+H]+＝389.1，RT＝2.89分钟。
说明91-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D9)将3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D7)(0.800g，2.2mmol)的吡啶(5ml)溶液用乙酸酐(1ml，10.6mmol)处理，并将生成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并依序用2M氯化氢水溶液(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并真空蒸发。将粗产物由乙酸乙酯/异己烷重结晶，得到粉红色固体的标题化合物(D9)(0.510g，1.23mmol)。[M+H]+＝417.0，RT＝2.85分钟。
说明101-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D10)按照所述用于合成(D9)的类似方法，但使用3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D8)代替3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D7)，制备得到1-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D10)。RT＝3.01分钟。
说明111-乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并(thiazepino)[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D11)在氮气氛下，将1-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D10)(0.400g，0.94mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液用四丁基氯化铵(0.560g，2.0mmol)、双乙酸钯(0.220g，1.0mmol)和三邻甲苯基膦(0.304g，2.0mmol)处理。将混合物在回流下加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，并依序用2M氯化氢水溶液(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并真空蒸发。现将残余物溶于乙醇(50ml)中，并用三乙胺(0.5ml，3.5mmol)处理。然后将混合物在回流下加热15分钟，随后冷却并按照如上进行后处理(workup)，得到粗产物，将其由乙酸乙酯/异己烷结晶，得到棕色固体的标题化合物(D11)(0.280g，0.92mmol)，将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝307.1，RT＝2.54分钟。
说明121-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D12)按照所述用于合成(D11)的类似方法，但使用1-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D9)代替甲基-1-乙酰基-3-溴-4-[(乙烯基磺酰基)(乙基)氨基]-1H-吲哚-6-羧酸酯(D10)，制备得到1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D12)。[M+H]+＝293.1，RT＝2.37分钟。
说明131-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D13)将1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D12)(0.400g，1.37mmol)的甲醇(50ml)溶液用甲酸铵(0.800g，12.7mmol)和10％披钯木炭(0.4g)处理，并将混合物在回流下加热3.5小时。然后将混合物过滤并真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗，然后经硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发，得到棕色固体的标题化合物(D13)(0.220g，0.75mmol)。将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝295.1，RT＝2.32分钟说明144-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D14)将4-氨基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D3)(9g，47mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液用吡啶(5.8ml)和DMAP(0.577g)处理，并然后滴加(氯磺酰基)乙酸甲酯[56146-83-9](8.63g，50mmol)。将生成的黑色混合物在室温下搅拌过夜。加入另外量的(氯磺酰基)乙酸甲酯(1.2g)，并将混合物在室温下再搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并依序用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将生成的固体用乙醚研磨，得到棕色固体的粗品标题化合物(D14)(9.37g)。[M-H]-325.2，RT＝2.14分钟说明154-(甲基{[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D15)将4-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D14)(13.4g，41.1mmol)的二甲基甲酰胺(145ml)溶液用碳酸钾(19.8g)和碘甲烷(2.6ml)处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗，然后将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将该粗物质通过biotage(用乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，并将生成的固体用乙醚研磨，得到橙色固体的标题化合物(D15)(4.93g)。[M-H]-＝339.2，RT＝2.38分钟说明161-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D16)在0℃下，将三氯氧化磷(1.4ml)滴加到二甲基甲酰胺(4.5ml)中，并将混合物再搅拌15分钟。然后将混合物用4-(甲基{[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(D15)(4.93g，14.5mmol)的二甲基甲酰胺(18ml)溶液处理，并在50℃下加热1小时。将更多量的三氯氧化磷(0.7ml)加入至混合物中，并在60℃下继续加热过夜。冷却该混合物，并通过蒸发除去过量的三氯氧化磷和二甲基甲酰胺。将残余物用二氯甲烷(500ml)和水(200ml)小心地稀释，并加入2N氢氧化钠水溶液直至水层的pH为7。过滤收集沉淀的固体并放置一边(set aside)。分离二氯甲烷层，并然后用水洗，并经无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发二氯甲烷层，得到黄色固体，将其与先前放置一边的固体混合。将该固体用二氯甲烷和乙醚洗，得到黄色固体的标题化合物(D16)(2.85g)。[M+H]+＝351.1，RT＝2.27分钟说明176-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D17)将1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D16)(2.67g，7.63mmol)的二甲基甲酰胺(11ml)溶液用氢化钠(0.305g，60％在油中的悬浮液)处理，并在室温下搅拌10分钟。然后将混合物用碘乙烷(1.22ml)处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、并然后用盐水洗。将在此阶段沉淀的固体过滤收集，并用乙醚和水洗，并然后放置一边。将剩余的有机部分经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗物质通过用乙醚研磨纯化，并将生成的固体与早先收集的固体混合，得到黄色固体的标题化合物(D17)(2.57g)。[M+H]+＝379.1，RT＝2.61分钟说明181-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D18)按照所述用于制备化合物(D17)的类似方法，但使用2-碘丙烷代替碘乙烷与1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D16)进行反应，得到黄色固体的标题化合物(D18)。[M+H]+＝391.2，RT＝2.86分钟说明191-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D19)按照所述用于制备化合物(D17)的类似方法，但使用1-溴丙烷代替碘乙烷与1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D16)进行反应，得到黄色固体的标题化合物(D19)。[M+H]+＝393.2，RT＝2.87分钟说明206-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D20)按照所述用于制备化合物(D17)的类似方法，但使用1-碘丁烷代替碘乙烷与1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D16)进行反应，得到黄色固体的标题化合物(D20)。[M+Na]+＝429.18，RT＝3.04分钟说明216-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D21)将6-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D17)(2.57g，6.79mmol)溶于甲醇(50ml)中，并用2N氢氧化钠水溶液(50ml)处理，并然后在回流下加热2小时。冷却混合物，并真空蒸发，并然后将残余物溶于乙酸乙酯中，并用2M氯化氢水溶液酸化。过滤收集该沉淀物，并用水、然后用乙醚充分洗涤。真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(D21)(2.02g)。[M-H]-349.2，RT＝1.82分钟说明221-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D22)按照所述用于制备化合物(D21)的类似方法，与1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D18)反应，得到树胶状标题化合物(D22)。[M-H]-＝363.2，RT＝2.20分钟说明231-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D23)按照所述用于制备化合物(D21)的类似方法，与1-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D19)反应，得到黄色固体的标题化合物(D23)。[M-H]-＝363.2，RT＝2.23分钟说明246-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D24)按照所述用于制备化合物(D21)的类似方法，与6-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸二甲酯2，2-二氧化物(D20)反应，得到淡黄褐色固体的标题化合物(D24)。[M-H]-＝377.2，RT＝2.39分钟酯的制备酯11，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(C1)在氮气氛下，将1-乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D11)(0.250g，0.82mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液用60％氢化钠在油中的悬浮液(0.034g，0.85mmol)处理。将混合物搅拌10分钟，并然后加入碘乙烷(0.156g，1.0mmol)，并再继续搅拌30分钟。首先加入更多量的氢化钠(0.034g，0.85mmol)，并然后加入碘乙烷(0.156g，1.0mmol)，并将混合物静置过夜。真空蒸发溶剂，并将由此得到的粗品标题化合物(C1)不需进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝335.2，RT＝2.83分钟酯26-乙基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(C2)在氮气氛下，将1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(D13)(0.200g，0.68mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液用60％氢化钠在油中的悬浮液(0.034g，0.85mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。将混合物用碘乙烷(0.156g，1.0mmol)处理，并继续搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，并依序用2M氯化氢水溶液(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到粗品标题化合物(C2)(0.250g，0.78mmol)。将其不需进一步纯化而用于后面的反应中。[M+H]+＝323.1，RT＝2.70分钟酸的制备酸16-乙基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A1)向6-乙基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(C2)(0.250g，0.78mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(10ml，20mmol)。将生成的混合物在50℃下加热直至溶液澄清，并然后真空蒸发溶剂。将残余物用乙醚萃取，并然后将水层用2M氯化氢水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。将该乙酸乙酯萃取物经MgSO4干燥，真空浓缩，并然后用乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(A1)(0.150g，0.49mmol)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝309.1，RT＝2.33分钟酸1(另外的方法)6-乙基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A1)按照所述用于合成酸7(A7)的类似方法，由6-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A3)可制备得到标题化合物(A1)。
酸2
1，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A2)按照所述用于合成(A1)的类似方法，但使用1，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(C1)代替6-乙基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸甲酯2，2-二氧化物(C2)，制备得到1，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A2)。[M+H]+＝321.2，RT＝2.45分钟酸36-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A3)将6-乙基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D21)(2.16g，6.17mmol)溶于2N氯化氢的二烷(120ml)溶液中，并在回流下加热1小时。然后将混合物冷却，并真空蒸发，得到固体。将该固体依序用水、乙醚、乙酸乙酯、并然后再次用乙醚洗，得到浅黄色固体的标题化合物(A3)(1.75g)。[M+H]+＝307.1，RT＝2.18分钟酸41-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A4)按照所述用于合成(A3)的类似方法，与1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D22)反应，得到浅黄色固体的标题化合物(A4)。[M+H]+＝321.2，RT＝2.49分钟酸51-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A5)按照所述用于合成酸3(A3)的类似方法，与1-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D23)反应，得到膏状物固体的标题化合物(A5)。[M+H]+＝321.2，RT＝2.55分钟酸66-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A6)按照所述用于合成酸3(A3)的类似方法，与6-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-3，8-二羧酸2，2-二氧化物(D24)反应，得到淡黄褐色固体的标题化合物(A6)。[M+H]+＝355.09，RT＝2.65分钟酸71-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A7)将1-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A4)(0.22g，0.69mmol)在乙醇∶水(9∶1，20ml)中的溶液用甲酸铵(0.44g)和10％披钯碳(0.1g)处理，并在90℃下加热3小时。冷却该混合物后，过滤并真空蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，并依序用饱和的碳酸氢钠和水洗。将有机层经硫酸镁干燥，然后过滤并真空蒸发。将残余物用乙醚研磨，并将生成的固体用水、并然后用更多的乙醚洗，随后干燥，得到白色固体的标题化合物(A7)(0.12g)。[M+H]+＝323.2，RT＝2.57分钟酸81-甲基-6-丙基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A8)按照所述用于合成酸7(A7)的类似方法，与1-甲基-6-丙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A5)反应，得到白色固体的标题化合物(A8)。[M+H]+＝323.2，RT＝2.56分钟酸96-丁基-1-甲基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A9)按照所述用于合成酸7(A7)的类似方法，与6-丁基-1-甲基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A6)反应，得到浅黄色固体的标题化合物(A9)(0.24g)。[M+H]+＝337.1，RT＝2.75分钟酸101，6-二乙基-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A10)按照所述用于合成酸7(A7)的类似方法，与1，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A2)反应，得到白色固体的标题化合物(A10)。[M+H]+＝323.2，RT＝2.50分钟胺的制备胺1(B1)(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-甲苯磺酸盐(tosylate)步骤A将((S)-(S)-1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(10g，38mmol)[Chirex 1819W94 Lot#9924382]溶于乙醇(100ml)中，并加入3-甲氧基-苄基胺(14.6ml，114mmol)。在氮气氛下，将生成的混合物在回流温度下加热12小时。冷却混合物，并真空蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗三次，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇98/2至95/5)，得到白色固体的[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(10.0g，66％)。
步骤B向[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(B1的产物，步骤A)(10g，25mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(14g，75mmol)，并将生成的混合物搅拌16小时。过滤形成的白色沉淀物，并用乙醚洗，然后真空干燥，得到白色固体的标题化合物(B1)(15.6g)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤。
胺2(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-丁醇二-甲苯磺酸盐(B2)步骤A将((S)-(S)-1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.1g，4.1mmol)[Chirex 1819W94 Lot#9924382]溶于乙醇(100ml)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-基胺(0.83g，8.22mmol)。在氮气氛下，将生成的混合物在回流温度下加热4小时。冷却混合物，并真空蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗三次，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。由此获得白色固体的1，1-二甲基乙基[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]氨基甲酸酯(0.95g，2.6mmol)。[M+H]+＝365.4，RT＝2.16分钟步骤B按照所述用于合成(B1)的类似方法，但使用1，1-二甲基乙基[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]氨基甲酸酯(B2的产物，步骤A)代替[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(B1的产物，步骤A)，制备得到(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-丁醇二-甲苯磺酸盐(B2)。
胺B3-82按照所述用于合成胺1和2的类似方法，使用((S)-(S)-1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.1g，4.1mmol)[Chirex 1819W94 Lot#9924382]和其合适的胺或合适的盐(通过市售购得或按照WO2004/094430中所述制备得到)，制备得到胺B3-82。当使用起始胺的盐代替游离碱时，还向反应混合物中加入1摩尔当量的合适的碱(如三乙胺)。在一些情况下，代替二甲苯磺酸盐制备得到胺的二盐酸盐。这些胺的二盐酸盐可按照所述用于制备胺(B1)和(B2)的类似方法，但使用4M HCl的二烷溶液代替对-甲苯磺酸一水合物(按照WO 2004/094430中所述)制备得到。
实施例实施例11，6-二乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-甲酰胺2，2-二氧化物(E1) 向1，6-二乙基-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-羧酸2，2-二氧化物(A2)(0.038g，0.12mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-丁醇二-甲苯磺酸盐(B2)(0.730g，0.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(0.030g，0.15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.025g，0.15mmol)和三乙胺(0.100ml，0.72mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并然后真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过biotage(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，并冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(E1)(0.030g，0.05mmol)。+＝567.6，RT＝2.3分钟。
实施例2-89(E2-E89)实施例2-89是按照实施例1中所述的类似方法(在实施例中，甲酸盐(formate salt)指的是该化合物是通过使用乙腈/水/甲酸作为洗脱液的mass-directed automated制备性HPLC而不是通过如上所述的biotage进行纯化的)，使用下表所示的合适的酸和合适的胺制备得到的

















实施例901，6-二乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]-1，3，4，6-四氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-甲酰胺2，2-二氧化物(E90) 将1，6-二乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]-1，6-二氢[1，2]硫氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-8-甲酰胺2，2-二氧化物(E1)(0.010g，0.02mmol)的甲醇(5ml)溶液用甲酸铵(0.020g，0.32mmol)和10％披钯木炭(0.015g)处理，并在回流下加热1小时。过滤混合物，并真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)洗。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(E90)(0.005g，0.01mmol)。+＝569.6，RT＝2.3分钟。
可按照下述试验，测定本发明的化合物体外的生物活性(I)Asp-2抑制试验对于每一个待测的化合物，在384孔板中，加入-a)1μl的试验化合物的DMSO溶液(IC50曲线使用10个从500μM得到的1/2连续稀释液)。
b)10μl底物(FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA)的缓冲液溶液。其通过下述方式配制将2ml的2mM底物的DMSO溶液稀释成400ml缓冲液溶液(100mM乙酸钠pH＝4.5，1 l Milli-Q水，0.06％Triton X-100(0.5ml/l)，使用冰醋酸调节pH至4.5)。氨基甲基荧光素(FAM)以及四甲基罗丹明(TAMRA)为荧光分子，一旦SEVNLDAEFK肽裂解(cleavage)，二者协同在535nm处发出荧光。
c)10μl酶溶液。其是通过将16ml的500nM酶溶液稀释到384ml的缓冲液溶液中制备得到的(如上制备)。
在各板上包括空白孔(酶溶液被缓冲液替换)作为对照。将孔在室温下孵育1小时，并利用Tecan Ultra Fluorimeter/Spectrophotometer(485nm激发，535nm发射)读取荧光。
(II)组织蛋白酶D抑制试验对于每一个待测的化合物，在384孔板中，加入-a)1μl的试验化合物的DMSO溶液(IC50曲线使用10个从500μM得到的1/2连续稀释液)。
b)10μl底物(FAM-SEVNLDAEFK-TAMRA)的缓冲液溶液。其通过下述方式配制将2ml的2mM底物的DMSO溶液稀释成400ml缓冲液溶液(100mM乙酸钠pH＝4.5，1 l Milli-Q水，0.06％Triton X-100(0.5ml/l)，使用冰醋酸调节pH至4.5)。
c)10μl酶溶液。其是通过将1.6ml的200unit/ml(在10mM HCl溶液中)酶溶液稀释到398.4ml的缓冲液溶液中制备得到的(制备同上)。
在各板上包括空白孔(酶溶液被缓冲液替换)作为对照。将孔在室温下孵育1小时，并利用Tecan Ultra Fluorimeter/Spectrophotometer(485nm激发，535nm发射)读取荧光。
药理数据E1-E90的化合物在试验(I)和(II)中进行测试并显示抑制在下面范围内2nM-10μM(Asp2)和30nM-＞100μM(CatD)。
缩写DMF 二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DMAP二甲基氨基苯酚
DABCO 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷DME 甲基醚THF 氢呋喃HOBTN-羟基苯并三唑FAM 羧基荧光素TAMRA 羧基四甲基罗丹明[] 与肽序列有关的单氨基酸字母代号
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1表示C1-3烷基或卤素；R2表示C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、C1-3烷氧基、氨基、氰基或n羟基；m表示0-4的整数；n表示0-2的整数；A-B表示-NR5-SO2-或-NR5-CO-；R5表示氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C3-10环烷基-芳基或-C3-10环烷基-杂芳基；-W-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(H)＝C(H)-或-CH2-C(H)＝C(H)-；X-Y-Z表示-C＝CR8-NR9-；R8表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基；R9表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-COOR12a、-OR12a、-CONR12aR13a、-SO2NR12aR13a、-COC1-6烷基、-COC3-10环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-COC1-6烷基-芳基、-COC1-6烷基-杂芳基、-COC3-10环烷基-芳基、-COC3-10环烷基-杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-10环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基、-SO2C1-6烷基-芳基、-SO2C1-6烷基-杂芳基、-SO2C3-10环烷基-芳基或-SO2C3-10环烷基-杂芳基(其中R12a和R13a独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；R3表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基或-C0-6烷基-杂环基；R4表示氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-C3-10环烷基-杂环基、-C3-10环烷基-C1-6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-C1-6烷基-芳基-杂芳基、-C(RaRb)-CONH-C1-6烷基、-C(RaRb)-CONH-C3-10环烷基、-C2-6烷基-S-C1-6烷基、-C2-6烷基-NRcRd、-C(RaRb)-C1-6烷基、-C(RaRb)-C0-6烷基-芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂芳基、-C(RaRb)-C0-6烷基-杂环基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-芳基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂芳基或-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂环基；Ra和Rb独立地表示氢、C1-6烷基或Ra和Rb与它们相连的碳原子一起可形成C3-10环烷基或杂环基；Rc和Rd独立地表示氢、C1-6烷基、C3-10环烷基或Rc和Rd与它们相连的氮原子一起可形成含氮杂环基；其中所述烷基、链烯基、炔基和环烷基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、氰基、羟基、-COOR22、-S-C1-6烷基或-C1-6烷基-NR6R7(其中R6和R7独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)；和其中所述芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氧代、羟基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6链烯基、氨基、氰基、硝基、-COOR22、-NR22COR23、-CONR22R23、-SO2NR22R23、-NR22R23、-C1-6烷基-NR22R23、-C1-6烷基-O-C1-6烷基或-C1-6烷酰基(其中R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基)。
2.根据权利要求1的化合物，其为式E1-E90的化合物或其药学上可接受的盐。
3.药物组合物，包括权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体相混合。
4.权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
5.权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病中的用途。
6.权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的药物中的用途。
7.治疗或预防以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的方法，所述方法包括对患者给药有效量的权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.药物组合物，包括权利要求1或权利要求2所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病。
全文摘要
本发明涉及具有Asp2(β－分泌酶、BACE1或Memapsin)抑制活性的式(I)的新的羟乙基胺化合物、它们的制备方法、包含这些化合物的组合物以及它们在治疗以升高的β－淀粉样蛋白水平或β－淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病中的用途。在式(I)中，特别是A－B表示－NR
文档编号A61P25/28GK1914214SQ200480041643
公开日2007年2月14日 申请日期2004年12月9日 优先权日2003年12月12日
发明者萨莉·雷德肖, 伊曼纽尔·H·德蒙特, 达里尔·S·沃尔特, 戴维·R·维西 申请人:葛兰素集团有限公司