吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并[3，4-b]吡啶化合物、它们的制备方法、在制备方法中使用的中间体、以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述吡唑并[3，4-b]吡啶化合物的治疗用途，例如作为IV型磷酸二酯酶(PDE4)的抑制剂和/或用于治疗和/或预防炎性疾病和/或变应性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。
背景技术：
US 3,979,399、US 3,840,546和US 3,966,746(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺的4-氨基衍生物，其中4-氨基NR3R4可以为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为3-6元杂环基，例如吡咯烷子基、哌啶子基和哌嗪子基。所述化合物作为中枢神经系统抑制剂公开，可用作镇静剂、镇痛药和降压药。
US 3,925,388、US 3,856,799、US 3,833,594和US 3,755,340(E.R.Squibb & Sons)公开了吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和甲酯的4-氨基衍生物。4-氨基NR3R4可以为无环氨基，其中R3和R4可以各自为氢、低级烷基(例如丁基)、苯基等；或者，NR3R4可以为另外还存在一个氮的5-6元杂环基，例如吡咯烷子基、哌啶子基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基或哌嗪基。所述化合物作为中枢神经系统抑制剂公开，由于有抗炎和镇痛特性，所以可用作镇静剂或镇定剂。这些化合物可提高细胞内腺苷-3′，5′-环一磷酸的浓度，所以可用于缓解哮喘症状。
H.Hoehn等，J.Heterocycl.Chem.，1972，9(2)，235-253公开了一系列含4-羟基、4-氯、4-烷氧基、4-肼基和4-氨基取代基的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物。
CA 1003419、CH 553 799和T.Denzel，Archiv der Pharmazie，1974，307(3)，177-186公开了在1位没有被取代的4，5-二取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
在2002年1月23日公开的日本公开特许公报JP-2002-20386-A(Ono Yakuhin Kogyo KK)公开了下式吡唑并吡啶化合物
其中R1为1)基团-OR6，2)基团-SR7，3)C2-8炔基，4)硝基，5)氰基，6)羟基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，7)苯基，8)基团-C(O)R8，9)基团-SO2NR9R10，10)基团-NR11SO2R12，11)基团-NR13C(O)R14，或12)基团-CH＝NR15。R6和R7为i)氢原子，ii)C1-8烷基，iii)C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，iv)三卤代甲基，v)C3-7环烷基，vi)苯基取代的C1-8烷基，或vii)含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单、双或三环杂环。R2为1)氢原子或2)C1-8烷氧基。R3为1)氢原子或2)C1-8烷基。R4为1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，5)可被1-3个卤原子取代的苯基，或6)含1-4个氮原子、1-3个氧原子和/或1-3个硫原子的3-15元单、双或三环杂环。R5为1)氢原子，2)C1-8烷基，3)C3-7环烷基，4)C3-7环烷基取代的C1-8烷基，或5)可被1-3个取代基取代的苯基。R3优选为氢原子。R4优选为甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。JP-2002-20386-A的化合物具有PDE4抑制活性，所以可用于预防和/或治疗炎性疾病和许多其它疾病。
含5-C(O)NH2取代基的1，3-二甲基-4-(芳基氨基)-吡唑并[3，4-b]吡啶与JP-2002-20386-A公开的化合物类似或相同，作为口服活性PDE4抑制剂由来自Ono Pharmaceutical Co.的作者公开H.Ochiai等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004年1月5日出版，vol.14(1)，p.29-32(在2003年12月4日或之前可以从该期刊的互联网(待发表的文章)上获得)。关于作为口服活性PDE4抑制剂的这些化合物和类似的化合物的完整论文是H.Ochiai等，Bioorg.Med.Chem.，2004，12，4089-4100(在2004年6月20日可以在线获得)；H.Ochiai等，Chem.Pharm.Bull.，2004，52(9)，1098-1104(在2004年6月15日可以在线获得)。
EP 0 076 035 A1(ICI Americas)公开了作为中枢神经系统抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，并且可用作缓解焦虑和紧张状态的镇定剂或镇静剂。
化合物卡他唑酯，即4-(正丁基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸乙酯是已知的。J.W.Daly等，Med.Chem.Res.，1994，4，293-306和D.Shi等，Drug Development Research，1997，42，41-56公开了一系列4-(氨基)取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸衍生物(包括4-环戊基氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯)以及它们对A1-腺苷受体和A2A-腺苷受体的亲和性及拮抗活性，后一文献公开了它们对GABAA-受体通道不同结合位点的亲和性。S.Schenone等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2529-2531和F.Bondavalli等，J.Med.Chem.，2002，第45卷(第22期，2002年10月24日，声称于2002年9月24日在Web上公开)，第4875-4887页公开了一系列作为A1-腺苷受体配体的4-氨基-1-(2-氯-2-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯。
WO 02/060900 A2已经公开了用于治疗变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的MCP-1拮抗剂，即一系列含-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代基的二环杂环化合物，包括异唑并[5，4-b]吡啶和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(命名为吡唑并[5，4-b]吡啶)，5-取代基为-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6并且任选在1位、3位、4位和/或6位被取代。WO 02/060900中公开了由取代基-C(O)NH2替代取代基-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6的二环杂环化合物，它们在合成-C(O)-NR4-C(O)-NR5R6取代的化合物中用作中间体。
WO 00/15222(Bristol-Myers Squibb)尤其公开了在环系统的5位具有C(O)-X1基团和在4位具有E1基团的吡唑并[3，4-b]吡啶。其中，X1可以为例如-OR9、-N(R9)(R10)或-N-(R5)(-A2-R2)，E1可以为例如-NH-A1-环烷基、-NH-A1-取代的环烷基、或-NH-A1-杂环基；其中A1为1-10个碳原子的亚烷基桥或取代的亚烷基桥，A2可以为例如化学键或者1-10个碳原子的亚烷基桥或取代的亚烷基桥。所公开的化合物可用作cGMP磷酸二酯酶(尤其是V型PDE)的抑制剂，并且可用于治疗各种与cGMP相关的疾病，例如勃起功能障碍。WO 00/15222没有公开包含直接连接在吡唑并[3，4-b]吡啶环系统4位的-NH-的环烷基或杂环基和/或具有PDE4抑制活性的化合物。
H.de Mello，A.Echevarria等，J.Med.Chem.，2004(相信在2004年9月21日或之前不久出版)公开了作为潜在抗利什曼虫(Leishmania)药物的3-甲基或3-苯基4-苯胺基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶5-羧酸酯。
Glaxo Group Limited在2003年12月19日申请的同时待审的专利申请PCT/EP2003/014867在2004年7月8日公布，公布号为WO2004/056823 A1(通过引用结合到本文)，该申请公开并要求保护含4-NR3R3a基团(R3a优选H)和在吡唑并[3，4-b]吡啶的5位的Het基团的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物或其盐，其中Het通常为任选取代的5元杂芳基。PCT/EP2003/014867还公开了这些化合物作为PDE4抑制剂的用途以及尤其用于治疗和/或预防COPD、哮喘或变应性鼻炎的用途。在PCT/EP2003/014867中第58页第14行至第59页第18行的“方法F”中(特别将此段内容加上此段中提到的所有化合物、基团和/或取代基在文中其它地方的所有定义通过引用结合到本文)，公开了用作中间体的以下通式XXVIII的化合物
用于PCT/EP2003/014867中要求保护的一组5-Het吡唑并[3，4-b]吡啶化合物的合成，其中Het为任选取代的1，3-唑-2-基。PCT/EP2003/014867(WO 2004/056823 A1)的中间体42、43和46部分还公开了式XXVIII化合物在PCT/EP2003/014867的实施例合成中用作中间体化合物的实施方案。
本专利申请要求2003年12月19日申请的PCT/EP2003/014867的优先权，特别依赖于上述公开了式XXVIII化合物(其中R3a优选H)的段落。
Glaxo Group Limited在2003年9月12日申请的同时待审的专利中请PCT/EP03/11814在2004年3月25日公布，公布号为WO2004/024728 A2(通过引用结合到本文)，该申请公开了含4-NHR3基团和5-C(O)-X基团的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物或其盐，具有下式(I)结构
其中
R1为C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-CH2CH2OH或-CH2CH2CO2C1-2烷基；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；
其中n1和n2独立地为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；
或者R3为二环基(dd)或(ee)
X为NR4R5或OR5a。
在PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中，R4为氢原子(H)；C1-6烷基；C1-3氟代烷基；或被一个取代基R11取代的C2-6烷基。
在PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中，R5可以为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-8氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1、2或3；被1-2个独立的取代基R11取代的C2-6烷基；-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n12-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n12-C(O)OR16；-(CH2)n12-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n12-SO2-NR12R13；-(CH2)n12-SO2R16；-(CH2)n12-CN；-(CH2)n13-Het；或任选取代的苯基。
或者，在PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中，R5可以具有下式(x)、(y)、(y1)或(z)的结构
其中在式(x)中，n＝0、1或2；在式(y)和(y1)中，m＝1或2；在式(z)中，r＝0、1或2；其中在式(x)、(y)和(y1)中，A、B、D、E和F中的0、1或2个独立地为氮或氮-氧化物(N+-O-)，前提条件是A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；且A、B、D、E和F中其余的独立地为CH或CR6；前提条件是当式(x)中n为0时，则A、B、D、E和F中的1-2个独立地为氮或氮-氧化物(N+-O-)且A、B、D、E和F中至多一个为氮-氧化物；
在PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中，独立于任何其它R6的各个R6为卤原子；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷基氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-；Ph-S(O)-；R7R8N-CO-；-NR15-C(O)R16；R7R8N；OH；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(CN)；Ar5b；或苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基独立地任选被1-2个以下基团取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或两个相邻的R6结合在一起可构成-O-(CMe2)-O-或-O-(CH2)n14-O-，其中n14为1或2。
在PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中，在式(z)中，G为O、S或NR9，其中R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-4氟代烷基；J、L、M和Q中的0、1、2或3个为氮；J、L、M和Q中其余的独立地为CH或CR6，其中R6独立于任何其它存在的R6，如同该文中的定义。
PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)中公开的式(I)吡唑并[3，4-b]吡啶化合物或其盐为IV型磷酸二酯酶(PDE4)的抑制剂，可用于治疗和/或预防炎性疾病和/或变应性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或变应性鼻炎。

发明内容
我们现已发现新的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物，它在吡唑并[3，4-b]吡啶环系统的5位具有-C(O)-NH-C(R4)(R5)-芳基取代基，其中至少R4和R5之一不为氢原子(H)，该类化合物抑制IV型磷酸二酯酶(PDE4)。
因此，本发明提供一种下式(I)化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)
其中
Ar具有以下式(x)或(z)结构
R1为C1-3烷基、C1-3氟代烷基或-CH2CH2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；
其中n1和n2独立地为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1烷基；
其中R3的C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选在环碳原子上被1-2个独立地为以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-4直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1烷基；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1烷基；-C(O)R25，其中R25为C1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在与式(I)中-NH-基团连接的R3环碳原子上取代，并且不在与杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团连接的R3环碳原子上取代；
其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则环烯基任选被1个氟或C1-2烷基取代基取代或者被2个独立地为氟或甲基的取代基取代，并且与式(I)中-NH-基团连接的R3环碳原子不参与环烯基的双键；
或者R3为下式(ee)的二环基
其中Y1、Y2和Y3独立地为CH2或氧(O)，前提条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为氧(O)；
R4为氢原子(H)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-2氟代烷基、环丙基、-CH2OR4a、-CH(Me)OR4a或-CH2CH2OR4a；其中R4a为氢原子(H)、甲基(Me)或C1氟代烷基，例如CF3或CHF2；
R5为氢原子(H)；C1-8烷基(例如C1-6烷基或C1-4烷基)；C1-3氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1或2；
或者R5为被一个R11取代基取代的C1-4烷基；其中R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；C1-2氟代烷氧基；苯氧基；(单氟代-或二氟代-苯基)氧基；(单甲基-或二甲基-苯基)氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-S(O)2R16；
或者R5为在不同的碳原子上被两个羟基(OH)取代基取代的C2-4烷基；
或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16；-(CH2)n11-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n11-S(O)2-NR12R13；-(CH2)n11-S(O)2R16；或-(CH2)n11-CN；其中n11为0、1、2或3(其中各个R5基团中n11的值独立于其它R5基团中n11的值)；R19为C1-2烷基；
或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1或2，Het是除-NR12R13以外的4元、5元、6元或7元饱和或不饱和的杂环，该杂环含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子；其中当n13为0时，存在的任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分；其中存在的任何非不饱和的(即不参与双键)且不是连接性氮(即该氮原子不连接-(CH2)n13-部分或者不连接R5连接的碳原子)的环氮为NR17；其中1-2个环碳原子独立地任选被C1-2烷基取代；
或者R5为苯基(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph或-CH2CH2-Ph，其中苯环Ph任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)；环丙基；环丙基氧基；-C(O)-C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)-OC1-4烷基；C1-4烷基-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)2-NR8a-；R7aR8aN-S(O)2-；R7aR8aN-C(O)-；-NR8a-C(O)-C1-4烷基；R7aR8aN；OH；硝基(-NO2)；或氰基(-CN)；
或者R4和R5结合在一起构成-(CH2)p1-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-，其中X5为O或NR17a；p1＝2、3、4、5或6，p3和p4独立地为1、2或3，前提条件是如果p3为3，则p4为1或2，如果p4为3，则p3为1或2；
前提条件是至少R4和R5之一不为氢原子(H)；
其中，在式(x)中
A为C-R6A、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
B为C-R6B、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
D为C-R6D、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
E为C-R6E、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
F为C-R6F、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
其中R6A、R6B、R6D、R6E和R6F独立地为氢原子(H)；卤原子；C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)；C1-4氟代烷基(例如C1-2氟代烷基)；C3-6环烷基；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷基氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a(例如C1-2烷基-S(O)2-)；R16a-S(O)2-NR15a-(例如C1-2烷基-S(O)2-NH-)；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15a-C(O)R16a；R7R8N；硝基(-NO2)；OH(包括其任何互变异构体)；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(-CN)；Ar5b；或者苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基独立地任选被1-2个以下基团取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
和/或两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团结合在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-；-(CH2)n14a-，其中n14a为3、4或5(例如3或4)；-O-(CMe2)-O-；-O-(CH2)n14b-O-，其中n14b为1或2；-CH＝CH-NR15b-；-N＝CH-NR15b-；-CH＝N-NR15b-；-N＝N-NR15b-；-CH＝CH-O-；-N＝CH-O-；-CH＝CH-S-；或-N＝CH-S-；其中R15b为H或C1-2烷基；
前提条件是
A、B、D、E和F中的两个以上独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)；
A、B、D、E和F中不超过两个独立地为氮或氮-氧化物(N+-O-)；
并且A、B、D、E和F中不超过一个为氮-氧化物(N+-O-)；
其中，在式(z)中
G为O、S或NR9，其中R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-2氟代烷基；
J为C-R6J、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
L为C-R6L、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
M为C-R6M、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
Q为C-R6Q、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
其中R6J、R6L、R6M和R6Q独立地为氢原子(H)、卤原子；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-3氟代烷基(例如C1-2氟代烷基)；C3-6环烷基；C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷基氧基；OH(包括其任何互变异构体)；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
前提条件是
J、L、M和Q中的两个以上独立地为C-H、C-F、C-C1-2烷基(例如C-Me)、C-[怀式(I)的连接点]或氮(N)；和
J、L、M和Q中不超过三个为氮(N)；
R7和R8独立地为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基，例如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或者R7和R8一起构成-(CH2)n6、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n10-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立地为2或3，X7为O或NR14；
R7a为氢原子(H)或C1-4烷基；
R8a为氢原子(H)或甲基；
R12和R13独立地为H；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或者R12和R13一起构成-(CH2)n6a-、-C(O)-(CH2)n7a-、-C(O)-(CH2)n10a-C(O)-、-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-或-C(O)-X12-(CH2)n10a-，其中n6a为3、4、5或6，n7a为2、3、4或5，n8a、n9a和n10a独立地为2或3，X12为O或NR14a；
R14、R14a、R17和R17a独立地为氢原子(H)；C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C1-2氟代烷基(例如CF3)；环丙基；-C(O)-C1-4烷基(例如-C(O)Me)；-C(O)NR7aR8a(例如-C(O)NH2)；或-S(O)2-C1-4烷基(例如-S(O)2Me)；
各个R15独立地为氢原子(H)；C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基，例如甲基)；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
各个R15a独立地为氢原子(H)或C1-4烷基；
R16为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)；C3-6环烷基-CH2-(例如C5-6环烷基-CH2-)；苯基；或苄基，其中苯基和苄基独立地任选在它们的环上被1-2个独立地为以下的取代基取代氟、氯、甲基、C1氟代烷基、甲氧基或C1氟代烷氧基；
R16a为C1-6烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)；C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)，任选被一个氧代(＝O)、OH或C1-2烷基取代(例如任选在3位或4位取代的C5-6环烷基环；和/或优选未取代的C3-6环烷基)；C3-6环烷基-CH2-(例如C5-6环烷基-CH2-)；吡啶基(例如吡啶-2-基)，任选在环碳原子上被一个以下基团取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；Ar5c；苯基，任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；苄基，任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或在环碳原子上连接，并且含有1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中任何存在的环氮为NR27，其中R27为H、C1-2烷基或-C(O)Me，并且所述杂环任选在碳原子被一个C1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；
各个R30独立地为氢原子(H)、C1-4烷基或C3-6环烷基；
Ar5b和Ar5c独立地为在5元环中含1个O、S或NR15a的5元芳族杂环，其中所述5元环还可任选含有1-2个额外的氮原子，并且所述杂环任选在环碳原子上被一个以下的基团取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH2-OC1-2烷基、OH(包括其酮互变异构体)或-CH2-NR28R29，其中R28和R29独立地为H或甲基；
Het1为在环碳原子上连接，并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR31，其中R31为H、C1-2烷基或-C(O)Me；所述环任选在碳原子被一个C1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；
前提条件是
当R3为式(bb)杂环基，n1为1，且Y为NR10时，则R10不为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
当R3为式(aa)杂环基且Y为NR10时，则R10不为C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1烷基；
当R3为式(cc)杂环基时，则Y为O、S、SO2或NR10，其中R10为H；
前提条件是
当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，则任何-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、-CH2OH或氟取代基在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环或环戊烯基环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环或环己烯基环的4位；或在R3环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位(在此连接关系中，R3环烷基环或环烯基环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子)；
前提条件是
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2CH2OH或-CH2NHR22取代基在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环的3位、4位或5位；或在R3环庚基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位；
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则任何OH取代基在式(cc)的6元R3杂环基的5位，其中n2为1；或在式(cc)的7元R3杂环基的5位或6位，其中n2为2；或在式(bb)的7元R3杂环基的6位，其中n1为2(在此连接关系中，R3杂环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子，然后对杂环的其余位置进行编号，使环杂原子的编号为可能的最小编号)。
在化合物例如式(I)(或式(IA)或式(IB)，见下文)的化合物中，“烷基”基团或部分可以为直链或支链。可以使用的烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基)包括C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或它们的任何支链异构体，例如异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、3-甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。
衍生自烷基的“烷氧基”、“亚烷基”等术语具有相应的含义。例如“烷氧基”(例如C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-2烷氧基)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及上述烷基的氧基衍生物。“烷基磺酰基”(例如C1-4烷基磺酰基)包括甲基磺酰基(甲磺酰基)、乙基磺酰基以及衍生自上述烷基的其它基团。“烷基磺酰氧基”(例如C1-4烷基磺酰氧基)包括甲磺酰氧基(甲基磺酰氧基)、乙磺酰氧基等。
“环烷基”(例如C3-8环烷基)包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。合适的C3-8环烷基可以为C3-6环烷基、C5-6环烷基、C4-7环烷基或C6-7环烷基，即分别包含3-6元、5-6元、4-7元、6-7元碳环。
“氟代烷基”包括含1、2、3、4、5个或更多个氟取代基的烷基(例如C1-4氟代烷基、C1-3氟代烷基或C1-2氟代烷基)，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基(CF3CH2-)、2，2-二氟乙基(CHF2-CH2-)或2-氟乙基(CH2F-CH2-)等。“氟代烷氧基”包括C1-4氟代烷氧基或C1-2氟代烷氧基，例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基等。“氟代烷基磺酰基”(例如C1-4氟代烷基磺酰基)包括三氟甲磺酰基、五氟乙磺酰基等。
化合物(例如式(I)化合物)中的卤原子(“卤代”)是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子(“氟代”、“氯代”、“溴代”或“碘代”)，例如氟代、氯代或溴代。
当说明书中指出A原子或A部分“键合”或“连接”B原子或B部分时，除非上下文中清楚说明为其它含义，否则是指A原子/部分通常由一个或两个共价键直接连接B原子/部分，不包括A经由一个或多个中间原子/部分间接连接B(例如不包括A-C-B)。
当R1为C1-3烷基或C1-3氟代烷基时，它可以是直链或支链的。当R1为C1-3烷基时，它可以为甲基、乙基、正丙基或异丙基。当R1为C1-3氟代烷基时，R1可以为例如C1氟代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；或R1可以为C2氟代烷基(例如五氟乙基)，或更优选C1氟代烷基-CH2-，例如2，2，2-三氟乙基(CF3CH2-)、2，2-二氟乙基(CHF2CH2-)或2-氟乙基(CH2FCH2-)。
R1为C1-3烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、C1-3氟代烷基或-CH2CH2OH。R1适合为C1-3烷基、C1-2氟代烷基或-CH2CH2OH。优选R1为C2-3烷基(例如乙基或正丙基)、C2氟代烷基(例如C1氟代烷基-CH2-，例如CF3-CH2-)或-CH2CH2OH；特别是乙基、正丙基或-CH2CH2OH。更优选R1为C2烷基(乙基)或C2氟代烷基。R1最优选乙基。
优选R2为氢原子(H)或甲基，例如氢原子(H)。
优选R3有0-1个取代基。
在一个优选的实施方案中，R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基。
在一个任选实施方案中，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3不为未取代的C5环烷基，即不为未取代的环戊基。在此情况下，优选的R3为任选取代的C6-8环烷基或任选取代的环丁基。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，更合适的是任选取代的C6-7环烷基或任选取代的环丁基，优选任选取代的C6环烷基(即任选取代的环己基)。
优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基或环丁基)氧代(＝O)；OH；C1烷氧基；C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-2烷基(更优选R21为H)；C1-2烷基，例如甲基；C1氟代烷基，例如-CH2F或-CHF2；-CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；-C(O)R25，其中R25为甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基，例如(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基，例如C1-2烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在与式(I)中-NH-基团连接(键合)的R3环碳原子上取代，并且不在与杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团连接的R3环碳原子上取代。
优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基或环丁基)氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；C1-2烷基，例如甲基；C1氟代烷基，例如-CH2F或-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基(优选H)；-C(O)R25，其中R25为甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)。
更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3为任选被1-2个独立选自以下的取代基(例如一个取代基)取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基或环丁基)氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基(优选H)；氟；肟基(＝N-OH)；或甲氧基亚氨基(＝N-OR26，其中R26为甲基)。
再更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3为任选被1-2个独立选自以下的取代基(例如一个取代基)取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基或环丁基)氧代(＝O)；OH；甲基；-C(O)NHR24，其中R24为H；氟；肟基(＝N-OH)；或甲氧基亚氨基(＝N-OR26，其中R26为甲基)。
还再更优选，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3为任选被1-2个独立选自以下的取代基(例如一个取代基)取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基或环丁基)OH；-C(O)NHR24，其中R24为H；氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。
在一个任选实施方案中，R3的C3-8环烷基可以是未取代的。
当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时(例如任选取代的C5-8环烷基或C5-7环烷基，例如任选取代的C6环烷基(任选取代的环己基)或任选取代的环己烯基)，如果存在适当的1-2个任选的取代基，则所述取代基(例如一个或两个取代基)可以位于R3环烷基环或环烯基环的3位、4位和/或5位(例如在其3位或4位)。
(在此连接关系中，R3环(例如R3环烷基环或环烯基环)的1位在本文中通常被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子)；
对于R3来讲优选的是，特别在R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，R3不在与式(I)中-NH-连接的环原子上取代(除了任选被烷基或氟代烷基取代的以外)，并且R3不在连接原子两侧的两个环原子上取代(除了任选被烷基、氟代烷基或NHR21取代的以外)。例如，对于R3来讲优选的是，特别在当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，R3不在与式(I)中-NH-连接的环原子上取代，并且R3不在连接原子两侧的两个环原子上取代。
对于R3来讲优选的是，特别在R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，如果R3存在1-2个任选取代基时，则所述取代基(例如一个或两个取代基)
(a)在R3环丁基环的3位，或
(b)在R3环戊基环或环戊烯基环的3位和/或4位，或
(c)在R3环己基环或环己烯基环的3位、4位和/或5位，或
(d)在R3环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位和/或6位，或
(e)在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位和/或7位，和/或
(f)对于取代基烷基或氟代烷基，在R3环烷基环或环烯基环的1位、2位和/或最大编号位置，和/或
(g)对于取代基NHR21，在R3环烷基环或环烯基环的2位和/或最大编号位置。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2CH2OH或-CH2NHR22取代基(特别是任何OH取代基)优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基)环的3位、4位或5位(例如3位或5位)。任选任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2CH2OH或-CH2NHR22取代基(特别是任何OH取代基)可以在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环的3位、4位或5位(例如尤其是任何OH取代基，可以在R3环己基环的3位或5位)；或在R3环庚基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位。优选，任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2CH2OH或-CH2NHR22取代基(特别是任何OH取代基)在R3的C5环烷基(环戊基)环的3位或4位；或更优选在R3的C6环烷基(环己基)环的3位、4位或5位，再更优选在其3位或5位a。
当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，则任何-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、-CH2OH或氟取代基在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环或环戊烯基环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环或环己烯基环的4位；或在R3环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位。任何-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、-CH2OH或氟取代基(例如任何-C(O)NHR24或氟取代基)优选在R3的C6环烷基(环己基)环或环己烯基环的4位。对于任何-C(O)NHR24取代基，特别优选在R3环己基环的4位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何NHR21取代基在除了1位(与式(I)中-NH-连接的环原子)以外的任何位置，例如2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。优选，任何NHR21取代基在R3环己基环的2位、3位、4位、5位或6位，例如在3位或5位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，任何烷基或氟代烷基取代基可以在R3环的例如1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位(例如1位、2位、3位、5位或6位，例如1位)。优选任何烷基或氟代烷基取代基在R3环己基环或环己烯基环的1位、2位、3位、5位或6位，或更优选在R3环己基环或环己烯基环的1位、3位或5位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)取代基优选在R3环烷基(例如C6-8环烷基，例如环己基)环的3位、4位或5位，例如在4位。优选任何这样的取代基在R3环己基环的4位。
当R3为任选取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基)时，R3优选环己基(即未取代的)；或环庚基(即未取代的)；或被一个以下的取代基取代的环己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-CH2OH、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)；或被两个氟取代基取代的环己基。更优选R3为环己基(即未取代的)；或环庚基(即未取代的)；或被一个以下的取代基取代的环己基氧代(＝O)、OH、NHR21、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C(O)OR23、-C(O)NHR24、氟、肟基(＝N-OH)或(C1-2烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基)；或被两个氟取代基取代的环己基。再更优选R3为环己基(即未取代的)或被一个以下的取代基取代的环己基氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)、-C(O)NH2、甲基或OH。所述任选取代基可以在例如R3环己基环的3位或4位。优选，任何OH取代基在R3环己基环的3位，和/或任何氧代(＝O)、肟基(＝N-OH)、(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26)或-C(O)NH2取代基在R3环己基环的4位，和/或任何烷基或氟代烷基取代基在R3环己基环的1位、3位或5位。
或者，当R3为任选取代的C3-8环烷基时，R3优选为环丁基，并任选被一个以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基(优选H)；氟；肟基(＝N-OH)；或甲氧基亚氨基(＝N-OR26，其中R26为甲基)。在此情况下，优选R3为任选被一个-C(O)NHR24(其中R24为H或甲基，优选为H)取代基取代的环丁基。例如，R3可以为环丁基(即未取代的)或3-(氨基羰基)环丁基(即3-(氨基羰基)环丁-1-基)(例如为顺式或反式构型，优选顺式构型)。
当R3为任选取代的C6-7环烷基时，R3可以为例如4-羟基-环己基(即4-羟基环己-1-基)、4-甲基环己基、2-氨基环己基或3-氧代环己基，但是R3更优选为环己基(即未取代的)、环庚基(即未取代的)、3-羟基-环己基(即3-羟基环己-1-基)(例如为顺式或反式构型，优选顺式构型)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己-1-基)、4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己-1-基)、4-(C1-2烷氧基亚氨基)环己基、4-(氨基羰基)环己基(即4-(氨基羰基)环己-1-基)(例如为顺式或反式构型，优选顺式构型)、1-甲基环己基、3-甲基环己基、4，4-(二氟)环己基或3-氨基环己基。或者，R3可以优选为4-乙酰基环己基(例如为顺式或反式构型，优选顺式构型)。
当R3为任选取代的C6-7环烷基时，R3最优选环己基(即未取代的)、3-羟基-环己基(即3-羟基环己-1-基)(优选为顺式构型)、4-氧代-环己基(即4-氧代环己-1-基)、4-(肟基)环己基(即4-(肟基)环己-1-基)或4-(氨基羰基)环己基(即4-(氨基羰基)环己-1-基)(优选为顺式构型)。
当R3为任选取代的C5环烷基(任选取代的环戊基)时，R3可以为例如环戊基(即未取代的)，或更优选3-羟基-环戊基。
当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，优选R3为任选取代的单不饱和的C5-6环烯基，更优选任选取代的单不饱和的C6环烯基(即任选取代的单不饱和的环己烯基＝任选取代的环己烯基)。例如，R3环己烯基可以是任选取代的环己-3-烯-1-基。
当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，在一个任选实施方案中，R3环烯基任选被1-2个独立地为氟或甲基的取代基取代。在此实施方案中，如果存在两个取代基，则优选这两个取代基均不为甲基。
在另一个任选实施方案中，R3环烯基(例如环己烯基)任选被一个氟或C1-2烷基(优选氟或甲基)取代；优选R3环烯基(例如环己烯基)被一个氟取代或者未被取代。例如，R3任选取代的环烯基可以为环己-3-烯-1-基(即未取代的)或4-氟-环己-3-烯-1-基。
对于R3环烯基来讲，任选的取代基可以在例如环烯基环的1位、2位、3位、4位、5位或6位。
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，Y优选为O或NR10。当R3为式(aa)或(bb)的杂环基时，Y优选为O或N-C(O)-NH2。
优选R10为氢原子(H)、甲基、乙基、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基或C(O)-C1氟代烷基。优选R10不为C1-2烷基或C1-2氟代烷基。
更优选R10为氢原子(H)、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基(例如C(O)甲基)或C(O)-C1氟代烷基(例如C(O)-CF3)。再更优选R10为H、C(O)NH2或C(O)甲基；例如C(O)NH2。
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，优选R3为式(aa)或(bb)的杂环基，更优选式(bb)的杂环基。
在式(bb)中，n1优选为1。在式(cc)中，n2优选为1。即R3杂环基优选为6元环。
在R3中，优选式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基在环碳原子上未被取代。(在此连接关系中，当Y为NR10时，R10不为环碳原子的取代基)。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，所述1-2个任选的取代基(即1-2个任选的环碳取代基)优选独立地为OH；氧代(＝O)；C1-2烷基(例如甲基)或C1-2氟代烷基(例如C1氟代烷基，例如-CH2F或-CHF2)。更优选，在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，所述1-2个任选的取代基独立地为C1-2烷基(例如甲基)或氧代；最优选所述1-2个任选的取代基为氧代(＝O)。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，任何氧代(＝O)取代基优选在连接Y(与Y相邻)的碳原子上，例如只有在Y为O或NR10时，氧代(＝O)取代基才在连接Y(与Y相邻)的碳原子上。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，任何氧代(＝O)取代基可以优选在R3杂环的2位、3位、4位、5位或6位。例如，任何氧代(＝O)取代基可以在式(aa)R3杂环基的2位、4位或5位(例如在2位或4位，或者两个氧代取代基在2位和4位)；在式(cc)的6元R3杂环基的2位、4位、5位或6位(例如4位)，其中n2为1；在式(bb)的7元R3杂环基的2位、3位、5位、6位或7位(例如5位)，其中n1为2；或在式(cc)的7元R3杂环基的2位、4位、5位、6位或7位(例如2位)，其中n2为2。
(在此连接关系中，R3杂环的1位在本文中通常被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子，然后对杂环的其余位置进行编号，使环杂原子的编号为可能的最小编号)。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，任何烷基或氟代烷基取代基(环碳取代基)可以在例如R3杂环的1位、2位、3位、4位、5位或6位(例如1位)，例如在R36元杂环的1位、3位或5位。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，任何OH取代基在式(cc)的6元R3杂环基的5位，其中n2为1；在式(cc)的7元R3杂环基的5位或6位，其中n2为2；或在式(bb)的7元R3杂环基的6位，其中n1为2。
R3杂环基的任何其它任选环碳取代基可以任选定位于R3杂环此处描述的编号位置，对于R3为任选取代的C5-7环烷基时，仅仅需要在措词上作出一些变化。
在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，优选只允许C1-2烷基、C1-2氟代烷基、氟或氧代(＝O)独立地在R3杂环的2位或最高编号位置(例如分别在R3六元杂环的2位和6位)上取代，或在上述位置没有取代基，和/或只允许C1-2烷基、C1-2氟代烷基或氟在R3杂环的1位上取代，或在1位没有取代基。
当R3为式(aa)的杂环基且Y为NR10时，则R10不为C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1烷基。
在一个优选实施方案中，当R3为式(aa)的杂环基时，则Y为O、S、SO2、NH或NC(O)NH2(例如O、S、SO2或NH)。
当R3为式(bb)杂环基，n1为1，且Y为NR10(例如NHR3为
)，则R10不为C1-2烷基或C1-2氟代烷基。当R10为式(bb)杂环基，n1为1或2且Y为NR10时，则优选R10不为C1-2烷基或C1-2氟代烷基。
在一个实施方案中，当R3为式(bb)杂环基时，则优选Y为O、S、SO2或NR10，其中R10为H、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基(例如C(O)甲基)或C(O)-C1氟代烷基(例如C(O)-CF3)，或更优选R10为H、C(O)NH2或C(O)Me(例如C(O)NH2或C(O)Me)，最优选C(O)NH2。
当R3为式(cc)的杂环基时，则Y为O、S、SO2或NR10，其中R10为H。
对于式(bb)和/或式(cc)，任选Y为O或NR10。
当R3为任选取代的C3-8环烷基(例如C6-7环烷基)或任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基时，则取代基相对于R3连接的式(I)的-NH-基团，可以为顺式或反式构型；这包括所述构型为主要成分的各种构型的混合物。例如，相对于R3连接的式(I)的-NH-基团，C6-7环烷基上的OH或-C(O)NHR24可以为例如顺式构型，和/或C6-7环烷基上的NHR21取代基可以为例如为顺式或反式构型，包括所述构型为主要成分的各种构型的混合物。
当R3为式(ee)的二环基时，则优选Y1、Y2和Y3全部为CH2。
优选NHR3为式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p11)或(q)
在以上式(a)至(q)等中，NHR3与式(I)吡唑并吡啶4位的-NH-连接点为下划线部分。
优选NHR3为式(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p11)或(q)；或优选NHR3为式(a1)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g1)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(L)、(m)、(m1)、(m3)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p11)或(q)。
更优选NHR3为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k2)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p11)或(q)。NHR3可以为例如式(c)、(h)、(k)、(k2)、(n)、(o)、(o2)、(p9)或(p11)；或再更优选(c)、(h)、(k2)、(n)、(o)、(o2)、(p9)或(p11)。最优选R3为四氢-2H-吡喃-4-基或1-(氨基羰基)-4-哌啶基；即NHR3最优选为以上所示的式(h)或(k2)。
当NHR3为式(n)时，它可以为反式构型；但是优选为顺式构型，即优选为顺-(3-羟基环己-1-基)氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)，例如为任何对映异构体形式或各种形式的混合物，例如外消旋混合物。
当NHR3为式(p9)时，它可以为反式构型；但是优选为顺式构型，即优选为顺-[4-(氨基羰基)环己-1-基]氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)。
在另一种优选实施方案中，NHR3为式(p12)或(p13)
在以上式(p12)和(p13)中，NHR3与式(I)吡唑并吡啶4位的-NH-连接点为下划线部分。
当NHR3为式(p12)或(p13)时，它可以为反式构型；但是优选为顺式构型，即NHR3分别优选为顺-[4-乙酰基环己-1-基]氨基或顺-[3-(氨基羰基)环丁-1-基]氨基(均包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)。
当R4为C1-2氟代烷基时，R4可以为C1氟代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
R4a优选为氢原子(H)或甲基(Me)，更优选H。
R4可以为例如氢原子(H)；甲基、乙基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH或-CH2OMe；或优选氢原子(H)、甲基、乙基、CF3、-CH2OH或-CH2OMe。更优选R4为甲基、乙基、CF3、-CH2OH或-CH2OMe；例如甲基、乙基、CF3或-CH2OH。再更优选R4为甲基或乙基。最优选R4为乙基。
优选R4不为氢原子(H)，更优选R5为氢原子(H)。
当R5为被一个R11取代基取代的C1-4烷基，或者R5为在不同的碳原子上被2个OH取代基取代的C2-4烷基(例如乙基或正丙基)时，优选R5为被一个R11取代基取代的C1-4烷基。
当R5为被一个R11取代基取代的C1-4烷基，优选R5为被一个R11取代基取代的C1-3烷基(例如C1-2烷基)。优选，R5为-(CH2)n5-R11，其中n5为1、2、3或4，或者R5为-CH(Me)-R11。优选n5为1、2或3，更优选1或2，再更优选1。
优选R11为羟基(OH)；C1-4烷氧基或C1-2烷氧基(例如叔丁氧基、乙氧基，或优选甲氧基)；C1氟代烷氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；或-NR15-S(O)2R16。更优选R11为羟基(OH)、C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)或-NR12R13；再更优选OH、乙氧基、甲氧基、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；优选OH、甲氧基、NH2、NHMe或NMe2。
当R5为C1-8烷基时，优选R5为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基，当R5为C1-3氟代烷基时，优选R5为C1-2氟代烷基或C1氟代烷基，例如一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。当R5为任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基时，任选所述C3-8环烷基在连接性环碳原子上未被取代。当R5为任选取代的C3-8环烷基时，优选R5为C3-8环烷基(即未取代的)和/或任选取代的C3-6环烷基，例如任选取代的环丙基或任选取代的环己基。
当R5为任选取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基时，则n4优选为1，和/或优选R5为任选取代的-(CH2)n4-C3-6环烷基，例如任选取代的-(CH2)n4-环丙基或任选取代的-(CH2)n4-C6环烷基。当R5为任选取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基时，优选R5是未取代的。例如，R5可以为(环己基)甲基-(即-CH2-环己基)或-CH2-环丙基。
当R19为C1-2烷基时，任选R19可以为甲基。
当R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16；-(CH2)n11-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n11-S(O)2-NR12R13；-(CH2)n11-S(O)2R16；或-(CH2)n11-CN时；则R5优选为-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16；-(CH2)n11-C(O)OH；或-(CH2)n11-CN；或R5可更优选为-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16或-(CH2)n11-CN；或再更优选-(CH2)n11-C(O)NR12R13或-(CH2)n11-C(O)OR16。
优选n11为0、1或2。在一个任选实施方案中，n11为0或1，例如为0。在一个优选的实施方案中，n11为2。
当R5为-(CH2)n13-Het时，n13可以为例如0或1。
优选Het为饱和或不饱和的5元或6元杂环，和/或优选Het为4元、5元、6元或7元饱和杂环。优选杂环Het包含一个选自O、S和N的环杂原子。优选Het中碳环原子是未取代的。Het可以为例如
当R5为苯基(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph或-CH2CH2-Ph(其中苯环Ph任选被取代)时，优选Ph任选被一个本文定义的取代基取代。优选R5为苯基(Ph)或-CH2-Ph，其中苯环Ph任选被1-2个本文定义的取代基取代。
当R5为苯基(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph或-CH2CH2-Ph(其中苯环Ph任选被1-2个取代基取代)时，优选苯环Ph任选被1-2个(例如1个)独立地为以下的取代基取代氟；氯；C1-2烷基(例如甲基)；C1氟代烷基(例如三氟甲基)；C1-2烷氧基(例如甲氧基)；或C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)。Ph可以是未取代的。
当R4和R5结合在一起构成-(CH2)p1-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-(其中X5为O或NR17a)时；优选R4和R5结合在一起构成-(CH2)p1-。在本发明一个实施方案中，R4和R5不会结合在一起构成-(CH2)p1-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-。
当R4和R5结合在一起构成-(CH2)p1-时，则p1可以为例如2、4、5或6。p1优选为2、4或5，更优选为2或4。
当R4和R5结合在一起构成-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-(其中X5为O或NR17a)时；则优选p3为2，和/或p4为2，和/或p3和p4之一为1，而p3和p4中另一个为2，和/或p3和p4均为1。优选X5为O。-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-可以为例如-(CH2)2-O-(CH2)2-。
在本发明一个实施方案中，R4和R5不会结合在一起构成-(CH2)p1-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-。
优选Ar具有式(x)结构。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F中的两个以上(更优选三个以上)独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)或氮(N)。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F中的三个以上独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F中的两个以上(例如三个以上)独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)或氮(N)；A、B、D、E和F中其余的一个以上(例如两个以上)独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、C-Cl(碳-氯)、C-Me、C-OMe或氮(N)。更优选在式(x)中，A、B、D、E和F中的两个以上(例如三个以上)为C-H(碳-氢)；A、B、D、E和F中其余的一个以上(例如两个以上)独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、C-Cl(碳-氯)、C-Me、C-OMe或氮(N)。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F中的两个以上(例如三个以上，例如四个或四个以上)为C-H。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F中不超过一个(更优选0个)独立地为氮或氮-氧化物(N+-O-)。
优选在式(x)中，A、B、D、E和F都不为氮-氧化物(N+-O-)。
优选Ar具有式(x)结构，并且式(x)为以下的式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x12a)、(x13)、(x14)、(x15)或(x16)
在一个优选实施方案中，Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)或(x16)。
更优选Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)、(x2)、(x3)、(x8)、(x13)或(x14)。再更优选Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)、(x8)、(x13)或(x14)。最优选Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)。
在式(x)中，优选R6A、R6B、R6D、R6E和/或R6F彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C4烷基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、环己氧基；环戊氧基；硝基(-NO2)、OH、C1-3烷基S(O)2-(例如MeS(O)2-)、C1-3烷基S(O)2-NH-(例如Me-S(O)2-NH-)、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-C(O)OH、氰基(-CN)、NMe2或C1-2烷基-S(O)2-CH2-(例如Me-S(O)2-CH2-)。
更优选R6A、R6B、R6D、R6E和/或R6F彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、硝基(-NO2)、OH、C1-3烷基S(O)2-(例如MeS(O)2-)、C1-2烷基S(O)2-NH-(例如Me-S(O)2-NH-)、-CONH2、氰基(-CN)或C1-2烷基S(O)2-CH2-(例如Me-S(O)2-CH2)。
再更优选R6A、R6B、R6D、R6E和/或R6F彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二氟甲氧基、OH或MeS(O)2-。
当两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团结合在一起时，则优选构成-CH＝CH-CH＝CH-；-(CH2)n14a-，其中n14a为3、4或5(例如3或4)；-O-(CMe2)-O-；-O-(CH2)n14b-O-，其中n14b为1或2；-CH＝CH-NR15b-；-N＝CH-NR15b-；-N＝N-NR15b，其中R15b为H或C1-2烷基(优选R15b为H)。在此实施方案中，更优选两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团结合在一起构成-CH＝CH-CH＝CH2-或-(CH2)n14a-，其中n14a为3、4或5(例如3或4)。
在式(x)中，例如在式(x1)中，优选1、2或3个R6B、R6D和R6E中的1、2或3个不是氢原子(H)。
在式(x)中，例如在式(x1)中，优选R6A和R6F之一为或两者独立地为氢原子(H)、氟原子(F)或甲基。例如，R6A和R6F之一为或两者均为氢原子(H)。
在式(x)中，例如在式(x1)中，优选所述环或环体系是未取代的、单取代的、二取代的或三取代的；或优选所述环或环体系是未取代的、单取代的或二取代的；更优选是单取代的或二取代的。在式(x)中，例如在式(x1)中，对于单取代的所述环或环体系，这个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的取代基优选位于相对于-(CR4R5)-侧链的3位或4位(即对于4位取代基来讲，D为CR6D，其中R6D不为H)，或者为2-甲基、2-乙基、2-氟或2-氯取代基。在式(x)中，例如在式(x1)中，对于二取代的所述环或环体系，优选3，4-二取代、2，4-二取代、2，3-二取代或3，5-二取代。在式(x)中，还优选2，5-二取代。
在一个优选实施方案中，Ar具有式(x1)结构，并且为苯基、单烷基-苯基-、单(氟代烷基)-苯基-、单卤代-苯基-、单烷氧基-苯基-、单(氟代烷氧基)-苯基-、单(N，N-二甲基氨基)-苯基-、单(甲基-SO2-NH-)-苯基-、单(甲基-SO2-)-苯基-、二烷基-苯基-、单烷基-单卤代-苯基-、单(氟代烷基)-单卤代-苯基-、二卤代-苯基-、二卤代-单烷基-苯基-、二卤代-单(羟基甲基)-苯基-(例如2，3-二氯-6-(羟基甲基)-苯基-)、或二烷氧基-苯基-(例如3，4-二甲氧基-苯基-)。所述取代基优选进一步定义的取代基，如本文优选实施方案中所定义的取代基。
在一个优选实施方案中，Ar为式(x1)，并且为单烷基-苯基-、单(氟代烷基)-苯基-、单卤代-苯基-、单烷氧基-苯基-、单(氟代烷氧基)-苯基-、二烷基-苯基-、单烷基-单卤代-苯基-、二卤代-苯基-或二卤代-单烷基-苯基-。
在此实施方案中，更优选Ar为
-单C1-4烷基-苯基-或单C1-3烷基-苯基-，例如4-C1-4烷基-苯基-(例如4-C1-3烷基-苯基-)或2-C1-2烷基-苯基-；
-单C1氟代烷基-苯基-，例如4-C1氟代烷基-苯基-；
-单C1-3烷氧基-苯基-，例如4-C1-3烷氧基-苯基-或3-C1-3烷氧基-苯基-；
-单(C1氟代烷氧基)-苯基-，例如4-C1氟代烷氧基-苯基-；
-二C1-3烷基-苯基-、二C1-2烷基-苯基-或二甲基-苯基-，例如3，4-二甲基-苯基-、2，4-二甲基-苯基-、3，5-二甲基-苯基-、2，3-二甲基-苯基-或2，5-二甲基-苯基-；例如3，4-二甲基-苯基-、2，4-二甲基-苯基-、2，3-二甲基-苯基-或3，5-二甲基-苯基-；
-单C1-3烷基-单卤代-苯基-，例如单C1-2烷基-单卤代-苯基-和/或单C1-3烷基-单氯-苯基-或单C1-3烷基-单氟-苯基-，例如4-甲基-3-氯-苯基-、3-甲基-4-氯-苯基-或2-甲基-4-氯-苯基-；
-二卤代-苯基-，例如2-氯-4-氟苯基-、2，4-二氟-苯基-、4-溴-2-氟苯基-或优选4-氯-2-氟苯基-；例如二氯-苯基-，例如3，4-二氯-苯基-、2，4-二氯-苯基-、2，6-二氯-苯基-或优选2，3-二氯-苯基-；或
-二卤代-单C1-2烷基-苯基-，例如2，4-二氯-6-甲基-苯基-。
在另一种优选实施方案中，Ar具有式(x1)结构，并且为三C1-2烷基-苯基-，例如三甲基苯基-(例如2，4，6-三甲基苯基-)。
在另一个实施方案中，Ar具有式(z)结构。
优选在式(z)中，J、L、M和Q中的三个以上(例如全部)独立地为C-H、C-F、C-C1-2烷基(例如C-Me)、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)。
优选在式(z)中，J、L、M和Q中不超过两个(例如不超过一个)为氮(N)。
优选Q为C-[与式(I)的连接点]。
优选R9为氢原子(H)或甲基。
优选R6J、R6L、R6M和/或R6Q独立地为氢原子(H)；氟；氯；C1-2烷基(例如甲基)；C1氟代烷基(例如CF3)；C1-2烷氧基(甲氧基)；C1氟代烷氧基(例如CF2HO-)；OH(包括其任何互变异构体)；或任选被一个以下的取代基取代的苯基氟、甲基、C1氟代烷基、甲氧基或C1氟代烷氧基。更优选R6J、R6L、R6M和/或R6Q独立地为H、OH(包括其任何酮互变异构体)，或再更优选C1-2烷基(例如甲基)或C1氟代烷基。
当Ar具有式(z)结构时，则式(z)优选为以下基团之一
优选R7a为H或C1-2烷基，更优选为H或甲基。优选R8a为H。
优选R7和/或R8独立地为氢原子(H)；C1-2烷基，例如甲基；C3-6环烷基；或苯基，任选被1-2个(例如1个)独立地为以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R7和R8一起构成-(CH2)n6-或-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-，其中X7为NR14或优选O。
当R7为环烷基或任选取代的苯基时，优选R8不为环烷基和任选取代的苯基。在此情况下，R8可以为例如H。
更优选R7和/或R8独立地为氢原子(H)或C1-2烷基。优选R8为氢原子(H)。
优选n6为4或5。优选n7为3或4。优选n8、n9和/或n10独立地为2。
优选R12和/或R13独立地为H；C1-2烷基，例如甲基；C3-6环烷基；或苯基，任选被1-2个(例如1个)独立地为以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或者R12和R13一起构成-(CH2)n6a-或-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-，其中X为NR14a或优选O。
当R12为环烷基或任选取代的苯基时，优选R13不为环烷基和任选取代的苯基。在此情况下，R13可以为例如H。
更优选R12和/或R13独立地为氢原子(H)或C1-2烷基。优选R13为氢原子(H)。
优选n6a为4或5。优选n7a为3或4。优选n8a、n9a和/或n10a独立地为2。
在本发明一个实施方案中，NR7R8和/或NR12R13可以独立地为例如
或
或
或
或
(即R12和R13一起构成-(CH2)2-N-(R14)-(CH2)2-，或R7和R8一起构成-(CH2)2-N-(R14a)-(CH2)2-)，或
(即R12与R13或者R7与R8一起构成-(CH2)2-O-(CH2)2-)，或NMe2。
优选R14、R14a、R17和/或R17a独立地为氢原子(H)；C1-2烷基；C1氟代烷基(例如CF3)；-C(O)Me；-C(O)NH2；或-S(O)2Me。更优选R14、p14a、R17和/或R17a独立地为H、C1-2烷基或-C(O)Me；或例如H或C1-2烷基。
优选R15为氢原子(H)或C1-4烷基(例如tBu或C1-2烷基，例如甲基)；更优选R15为氢原子(H)。
当各个R15a独立地为氢原子(H)或C1-4烷基时，R15a可以为例如H、tBu或C1-2烷基，例如甲基。优选各个R15a独立地为H或C1-2烷基，更优选为H。
优选R15b为H。
优选R16为C1-4烷基(例如C1-2烷基)或C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)；更优选R16为C1-4烷基(例如C1-2烷基)。
优选R16a为
C1-4烷基(例如C1-2烷基)；
C3-6环烷基(例如C5-6环烷基)，任选被一个以下的取代基取代氧代(＝O)、OH或甲基取代基(例如任选在C5-6环烷基环的3位或4位取代；和/或优选未取代的C3-6环烷基)；
C3-6环烷基-CH2-(例如C5-6环烷基-CH2-)；
吡啶基(例如吡啶-2-基)，任选在环碳原子上被一个以下的基团取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
Ar5c；
苯基，任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
苄基，任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或
在环碳原子上连接，并且含有1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的5元或6元饱和杂环，其中任何存在的环氮为NR27，其中R27为H、C1-2烷基或-C(O)Me(优选H或C1-2烷基)，并且所述杂环的碳原子未被取代。
优选R16a为C1-4烷基(例如C1-2烷基)；未取代的C3-6环烷基(例如未取代的C5-6环烷基)；苯基，任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或苄基，任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基。优选R16a为C1-4烷基(例如C1-2烷基)。
优选各个R30独立地为氢原子(H)或C1-4烷基，例如H、叔丁基或C1-2烷基。
优选式(I)化合物或其盐在连接R4和R5的碳原子处是外消旋的，或者(更优选)式(I)化合物或其盐为下式(IA)化合物或其盐
式(IA)是指50％以上的该化合物或其盐在连接R4和R5的碳原子处具有所示的立体化学构型。
在式(IA)中，基于摩尔浓度，优选70％以上，更优选75％以上，再更优选85％以上，还再更优选90％以上(例如95％以上，例如98％以上)的化合物或其盐在连接R4和R5的碳原子处具有所示的立体化学构型。
优选在式(IA)中，带R4和R5的碳原子处的立体化学结构应使其具有对映异构体过量(e.e.)为50％以上(不考虑任何其它碳原子的立体化学结构)。更优选，带R4和R5的碳原子处的对映异构体过量(e.e.)为70％以上或者80％以上，再更优选90％以上，还再更优选95％以上(不考虑任何其它碳原子的立体化学结构)。
“对映异构体过量”(e.e.)定义为存在的主要异构体的百分数减去存在的次要异构体的百分数。例如，如果存在95％的主要异构体和5％的次要异构体，则e.e.应该为90％。
在式(IA)中，优选R4不为氢原子(H)。在式(IA)中，更优选R4为甲基、乙基、C1氟代烷基(例如CF3)、-CH2OH或-CH2OMe；再更优选R4为甲基、乙基、CF3或-CH2OH；还再更优选R4为甲基或乙基；最优选R4为乙基。
在式(IA)中，特别优选R5为氢原子(H)且R4不为氢原子(H)。在式(IA)中，更优选R5为氢原子(H)；并且R4为甲基、乙基、C1氟代烷基(例如CF3)、-CH2OH或-CH2OMe(例如甲基、乙基、CF3或-CH2OH)。在式(IA)中，最优选R5为氢原子(H)；并且R4为甲基或乙基(优选乙基)。
在式(IA)中，当R4不为氢原子(H)时，并且任选当R5为氢原子(H)时，特别优选Ar(例如具有式(x1)结构的Ar)为单环。即在式(IA)中，当R4不为氢原子(H)时，特别优选两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团不会结合在一起构成第二个环部分。
具有和/或相信具有式(IA)结构(其中R5为H，R4为甲基、乙基、-CH2OH或-CH2OMe，Ar为单环)的本文公开的实施例1、8、24、28、63、127、129、174和178通常比类似的实施例6、7、29、26、64、126、124、170和177具有更强的PDE4B抑制活性，而后者在CR4R5(苄基)碳原子上具有和/或相信具有与前者相反的立体化学结构(包括大多数相反的立体化学结构)。
在一个尤其优选的实施方案中，HN-CR4R5-Ar为实施例1-314和/或实施例315-382中任意一个实施例中定义的HN-CR4R5-Ar。
特别优选以下的式(I)化合物或其盐
(1)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(2)1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(3)1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(4)N-(二苯基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(5)1-乙基-N-[1-(3-吡啶基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(6)1-乙基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(7)1-乙基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(8)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(9)1-乙基-N-[1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(10)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(11)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(12)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(13)1-乙基-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(14)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(15)N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(16)1-乙基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(17)1-乙基-N-[1-(羟基甲基)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(18)1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(19)3-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸甲酯
(20)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(21)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(22)({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸乙酯
(23)1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(24)1-乙基-N-[(1S)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(25)N-[(1R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(26)1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(27)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(28)1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(29)1-乙基-N-[(1R)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(30)1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(31)N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(32)N-[氰基(苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(33)N-{环丙基[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(34)1-乙基-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(35)N-(1，2-二苯基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(36)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丁基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(37)1-乙基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(38)1-乙基-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(39)N-[1-(氨基羰基)-1-苯基丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(40)1-乙基-N-(1-苯基环戊基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(41)1-乙基-N-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(42)1-乙基-N-(1-苯基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(43)N-{1-[4-(环己氧基)-3-甲基苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(44)N-{1-[3-(环己氧基)-4-(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(45)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(46)N-{1-[4-(环己氧基)-3-羟基苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(47)N-{1-[4-(环戊氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(48)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(49)N-{1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]环庚基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(50)N-[1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(51)1-乙基-N-[(1S)-1-(4-碘苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(52)N-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(53)1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(54)N-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环己基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(55)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]环己基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(56)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)环己基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(57)N-[1-(3-氯苯基)环戊基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(58)N-[1-(2-氯苯基)环戊基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(59)N-{1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]环己基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(60)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(61)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(62)1-乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(63)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(64)1-乙基-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(65)1-乙基-N-(1-苯基己基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(66)1-乙基-N-(1-苯基戊基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(67)1-乙基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(68)1-乙基-N-(1-苯基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(69)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(70)N-[环丙基(苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(71)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(72)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(73)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(74)1-乙基-N-(1-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(75)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(76)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(77)N-[1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(78)1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(79)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(80)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(81)1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(82)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(83)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(84)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(85)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(86)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(87)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(88)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(89)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(90)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(91)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(92)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(93)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(94)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(95)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(96)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(97)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(98)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(99)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(100)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(101)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(102)N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(103)1-乙基-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(104)N-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(105)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{2，2，2-三氟-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(106)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(107)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(108)4-(环己基氨基)-N-(二苯基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(109)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(110)({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸乙酯
(111)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(112)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(113)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(114)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(115)4-(环己基氨基)-N-(1，2-二苯基乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(116)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(117)3-({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸甲酯
(118)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(羟基甲基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(119)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(120)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(121)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(122)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(123)4-(环己基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(124)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(125)N-[(1R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(126)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(127)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(128)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(129)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(130)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(131)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(132)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[苯基(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(133)N-[氰基(苯基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(134)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(1-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(135)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(136)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(137)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(138)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(139)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(140)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(141)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(142)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(143)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(144)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(145)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(146)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(147)4-(环己基氨基)-N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(148)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(149)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(150)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(151)4-(环己基氨基)-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(152)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(153)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(154)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(155)4-(环己基氨基)-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(156)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(157)4-(环己基氨基)-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(158)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(159)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(160)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(161)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(162)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(163)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(164)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(165)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(166)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(167)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(168)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(169)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(170)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(171)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(172)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(二苯基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(173)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(174)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(175)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(176)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(177)1-乙基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(178)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(179)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(180)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(181)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(182)1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(183)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(184)(2R)-[({1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}羰基)氨基][3-(甲氧基)苯基]乙酸
(185)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(186)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(187)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(188)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(189)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(190)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(191)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(192)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(193)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(194)1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(195)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(196)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(197)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(198)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(199)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(200)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(201)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(202)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(203)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(204)1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(205)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(206)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(207)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(208)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(209)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(210)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(211)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(212)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(213)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(214)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(215)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(216)1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(217)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(218)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(219)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(220)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(221)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(222)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(223)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(224)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(225)N-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(226)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{2，2，2-三氟-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(227)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(228)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(229)N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(230)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(231)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(232)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(233)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(234)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(235)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(236)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(237)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(238)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(239)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(240)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(241)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(242)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(243)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(244)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(245)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(246)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(247)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(248)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(249)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(250)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(251)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(252)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(253)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(254)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(255)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(256)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(257)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(258)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(259)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(260)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(261)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(262)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(263)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(264)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(265)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(266)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(267)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(268)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(269)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(270)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(271)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(272)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(273)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(274)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(275)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(276)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(277)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(278)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(279)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(280)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(281)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(282)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(283)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(284)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体1)
(285)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体2)
(286)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(287)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(288)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(289)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(290)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(291)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(292)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(293)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(294)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(295)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(296)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(297)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(298)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(299)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(300)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(301)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(302)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(303)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体1)
(304)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)
(305)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(非对映异构体1)
(306)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(非对映异构体2)
(307)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)盐酸盐
(308)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(309)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(310)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(311)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(312)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(313)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或
(314)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(例如，4-{顺-[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺)；
为化合物本身或其盐，例如其药学上可接受的盐。
在下文的实施例1-314A中给出了上述具体化合物的结构或其实施方案。
特别优选式(I)化合物或其盐为实施例1-314之一或实施例314A的化合物或其盐(例如其药学上可接受的盐)。在下文的实施例1-314中给出了这些具体化合物的结构或其实施方案，它们的命名在实施例部分给出。
在一个实施方案中，更优选式(I)化合物或其盐是由本文描述的结构和/或命名定义的实施例73、98、283、304、306、307、310或311的化合物(或为实施例75的化合物)或其盐(例如其药学上可接受的盐)。这些化合物的结构和命名在实施例部分介绍。例如，这些实施例可以用于吸入给予例如哺乳动物(例如人)，和/或可以包含在适合和/或经调整后适合吸入给药的药物组合物中，和/或可以为微粒形式(例如通过或可以通过微粉化处理获得的微粒形式，例如参见以下的“减小粒度”部分)。
在另一种优选实施方案中，式(I)化合物或其盐为
(1)N-[(1S)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(2)N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(3)N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(4)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(5)1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(6)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(7)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(8)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(9)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(10)N-[(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(11)N-[(1R)-1-(2，6-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(12)N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(13)1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(14)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(15)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(16)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(17)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(18)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(19)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(20)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(21)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(22)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(23)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(24)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(25)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(26)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(27)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(28)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，6-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(29)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(30)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(31)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(32)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(33)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(34)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(35)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(36)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(37)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(38)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(39)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(40)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(41)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(42)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(43)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(44)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(45)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(46)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(47)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(48)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(49)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(50)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(51)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(52)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(53)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(54)4-{[顺-3-(氨基羰基)环丁基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(55)4-{[顺-3-(氨基羰基)环丁基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(56)4-[(反-4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(57)4-[(4-乙酰基环己基)氨基]-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(58)4-[(顺-4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(59)1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(60)N-[(1S)-1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(61)N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(62)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(63)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(64)N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(65)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(66)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐，或
(67)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐；
为化合物本身或其盐，例如其药学上可接受的盐。
在下文的实施例315-372和实施例374-382中给出了上述具体化合物的结构或其实施方案，它们的命名在实施例部分给出。
在上述化合物的优选实施方案中(实施例315-372和实施例374-382)，更优选式(I)化合物或其盐是由本文描述的结构和/或命名定义的实施例316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、341、342、343、344、345、351、352或353的化合物或其盐(例如其药学上可接受的盐)。我们认为，在这些实施例中，实施例316-333、335、338-345和351-353基本上由一种对映异构体组成，并且这种对映异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学构型。进一步优选式(I)化合物或其盐是由本文描述的结构和/或命名定义的实施例316、321、324、326、327、328、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、343、344或345的化合物或其盐(例如其药学上可接受的盐)。这些实施例的结构和命名在实施例部分介绍。
在上述化合物(实施例315-372和实施例374-382)的优选实施方案中，进一步优选的式(I)化合物或其盐是4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例333)或其盐(例如其药学上可接受的盐)。
相信实施例333基本上是由一种对映异构体组成，并且这种对映异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学构型。关于它的结构参见以下的实施例333。实施例333或其盐可以用于吸入给予例如哺乳动物(例如人)，和/或可以包含在适合和/或经调整后适合吸入给药的药物组合物中，和/或可以为微粒形式(例如通过或可以通过微粉化获得的微粒形式，例如参见以下的“减小粒度”部分)。
根据本发明的一个任选实施方案，式(I)化合物或其盐可以为式(XXVIII)化合物或其盐
其中
RX1为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基(优选H)；
RY1为氢原子(H)或C1-2烷基；
RY2为氢原子(H)；C1-3烷基(例如C1-2烷基或甲基)；或-(CH2)n7aa-OH；其中n7aa为1、2或3；
RX2为ArA，其中
(i)ArA为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基；OH；-NR11aaR11bb(其中R11aa为H或C1-2烷基，R11bb为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)；氰基；-C(O)-NR11ccR11dd(其中R11cc和R11dd独地为H或C1-2烷基)；-C(O)-OR11ee，其中R11ee为H或C1-2烷基；或-S(O)2-R11ff(其中R11ff为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)；或者所述苯基ArA任选在两个相邻的Ar环原子上被链的两端取代，所述链为-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或者
(ii)ArA为含1-4个选自O、N或S的杂原子(例如1-3个杂原子)的任选取代的5元杂芳族环；其中当所述杂芳族环ArA含有2-4个杂原子(例如2个或3个杂原子)时，则一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子为N；其中所述杂芳族环ArA任选被1-2个独立地为C1-4烷基(例如C1-2烷基)或OH(包括OH取代的芳族环的任何酮互变异构体)的基团取代。
式(XXVIII)化合物可以优选为
这三个化合物是
1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，
1-乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。
这三个化合物在同时待审的国际专利申请PCT/EP2003/014867(＝PCT/EP03/14867)(Glaxo Group Limited在2003年12月19日申请，于2004年7月8日公布，公布号为WO 2004/056823 A1)中分别公开为中间体42、43和46，该专利申请的内容通过引用结合到本文。PCT/EP2003/014867(例如参见第59页)也公开了式(XXVIII)化合物，该专利内容通过引用结合到本文。
根据本发明的另外一个任选实施方案，式(I)化合物或其盐不为式(XXVIII)化合物或其盐。
本发明另一方面提供下式(IB)的化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)
其中
R1a为C2-3烷基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH；
R2a为氢原子(H)或甲基；
NHR3a为式(p14)，其中NHR3a基团与式(IB)中吡唑并吡啶的4位的-NH-连接点为以下下划线部分
R4aa为甲基、乙基、C1氟代烷基(例如CF3)、-CH2OH或-CH2OMe；
R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1氟代烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、硝基(-NO2)、OH、C1-3烷基S(O)2-(例如MeS(O)2-)、C1-2烷基S(O)2-NH-(例如Me-S(O)2-NH-)、-CONH2、氰基(-CN)或C1-2烷基S(O)2-CH2-(例如Me-S(O)2-CH2)；
前提条件是R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa中的两个以上(例如三个以上)为氢原子(H)；
并且在式(IB)中，50％以上摩尔浓度的所述化合物或盐在连接R4aa基团的碳原子处具有所示的立体化学构型。
在R1a中，C2-3烷基可以为例如乙基或正丙基。在R1a中，C2氟代烷基可以为例如C1氟代烷基-CH2-，例如CF3-CH2-。优选R1a为乙基、正丙基或-CH2CH2OH。R1a最优选乙基。
R2a可以为例如H。
式(p14)的NHR3a基团优选为顺式构型，即[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)。
优选R4aa为甲基、乙基、CF3或-CH2OH；更优选R4aa为甲基或乙基；最优选R4aa为乙基。
优选R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和/或R6Fa彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二氟甲氧基、OH或MeS(O)2-。
优选R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa中的三个以上为氢原子(H)。
在式(IB)中，连接-(CHR4aa)-的苯基环优选为未取代的、单取代的、二取代的或三取代的；或优选所述苯基环为未取代的、单取代的或二取代的；更优选单取代的或二取代的。
在式(IB)中，对于单取代的苯基环，优选R6Ba或R6Da为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二氟甲氧基、OH或MeS(O)2-(优选氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基)，R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa中其余的为H。或者，对于式(II)中单取代的苯基环，优选R6Aa可以为氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基，并且R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa为H。
在式(IB)中，对于二取代的苯基环，优选3，4-二取代、2，4-二取代、2，3-二取代、2，5-二取代或3，5-二取代的苯基环。例如在式(IB)中，苯基环可以为3，4-二甲基苯基(R6Ba和R6Da为甲基，R6Aa、R6Ea和R6Fa为H)或2，4-二甲基苯基(R6Aa和R6Da为甲基，R6Ba、R6Ea和R6Fa为H)或2，5-二甲基苯基(R6Aa和R6Ea为甲基，R6Ba、R6Da和R6Fa为H)或3，5-二甲基苯基(R6Ba和R6Ea为甲基，R6Aa、R6Da和R6Fa为H)或2-氟-4-氯苯基(R6Aa为氟原子，R6Da为氯原子，R6Ba、R6Ea和R6Fa为H)或3-氯-4-甲基苯基(R6Ba为氯原子，R6Da为甲基，R6Aa、R6Ea和R6Fa为H)。
在式(IB)中，基于摩尔浓度，优选70％以上，更优选75％以上，再更优选85％以上，还再更优选90％以上(例如95％以上，例如98％以上)的化合物或其盐在带R4aa基团的碳原子处具有所示的立体化学构型。
优选在式(IB)中，带R4aa基团的碳原子的立体化学结构应使其具有对映异构体过量(e.e.)为50％以上(不考虑任何其它碳原子的立体化学结构)。更优选，带R4aa基团的碳原子的对映异构体过量(e.e.)为70％以上或者80％以上，更优选90％以上，再更优选95％以上(不考虑任何其它碳原子的立体化学结构)。如前文所述，“对映异构体过量”(e.e.)定义为存在的主要异构体的百分数减去存在的次要异构体的百分数。例如，如果存在95％的主要异构体和5％的次要异构体，则e.e.应该为90％。
式(IB)化合物或其盐优选为4-{[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐(例如其药学上可接受的盐)，并且50％以上摩尔浓度的所述化合物或盐在苄基碳原子处为(R)立体化学构型。参见例如下文中的实施例373。
在下文中提及盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、分子量、合成方法途径、医药用途、药物组合物、给药剂量以及联合药物等的所有情况下，还涉及/包括可替代式(I)化合物或其盐的式(IB)化合物或其盐。
盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、分子量等
因为式(I)化合物的盐的潜在医药用途，所以式(I)化合物的盐最好是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐可包括酸加成盐或碱加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以如下制备使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸或己酸)任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中反应得到盐，一般通过例如结晶和过滤进行分离。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
药学上可接受的碱加成盐可以如下制备使式(I)化合物与合适的无机碱或有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)任选在合适的溶剂(例如有机溶剂)中反应，得到碱加成盐，一般通过例如结晶和过滤进行分离。
其它合适的药学上可接受的盐包括药学上可接受的金属盐，例如药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；尤其是式(I)化合物中可能存在的一个或多个羧酸部分的药学上可接受的金属盐。
其它非药学上可接受的盐(例如草酸盐)可以用于例如分离本发明化合物，并且包括在本发明范围内。
本发明范围包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
包括在本发明范围的还有本发明化合物及其盐的所有溶剂合物、水合物以及络合物。
本发明的某些基团、取代基、化合物或盐可能存在异构体。本发明范围包括所有这样的异构体，包括外消旋体、对映异构体及其混合物。
在根据本发明的化合物或其盐、药物组合物、用途、治疗/预防方法、制备方法等的说明中描述或要求保护规定的异构体构型(例如立体化学构型)时，本发明包括混合物，所述混合物包含(a)一种主要成分，是所描述或要求保护的构型的化合物或其盐，以及(b)一种或多种次要成分，是未描述或未要求保护的构型的化合物或其盐。优选在这样的混合物中，所描述或要求保护的构型的化合物或其盐作为主要成分，其摩尔百分数占混合物中化合物或盐总含量的70％以上或者75％以上，更优选85％以上，再更优选90％以上，还再更优选95％以上，最优选98％以上。
利用本领域已知的技术可以测量在不同异构体/立体化学组分的混合物中一种异构体/立体化学组分的百分含量，必要时，也可测量对映异构体和/或非对映异构体过量。这些方法包括
(1)采用手性试剂的NMR(例如1H NMR)光谱法的测量法。可以在合适的手性试剂存在下，测量化合物/盐混合物的核磁共振(NMR)光谱(优选1H NMR光谱，和/或溶液相NMR光谱，例如在溶剂CDCl3或D6-DMSO中)，手性试剂使不同异构体中的特定原子的NMR峰“分裂”为不同的峰位。手性试剂可以为i)旋光纯试剂，它与化合物/盐反应形成例如非对映异构体的混合物，ii)手性溶剂，iii)手性分子，它与化合物/盐形成过渡物质(例如非对映异构体)，或iv)手性位移试剂。参见例如J.March，“Advanced Organic Chemistry”，第4版，1992，第125-126页以及其中引用的参考文献138-146。手性位移试剂可以为手性镧系位移试剂，例如三[3-三氟乙酰基-d-樟脑基]铕-(III)或Morrill，“Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis”，VCH，New York，1986介绍的其它试剂。无论使用什么样的手性试剂，通常，不同异构体中特定原子或基团的NMR峰的相对积分(强度)可以作为存在的各个异构体的相对量的量度。
(2)采用手性色谱(尤其是分析型色谱)的测量法。分离不同异构体组分的合适手性柱可以用于实现分离，例如采用气相或液相色谱(例如HPLC)和/或例如分析型色谱。可以对各个异构体的峰进行积分(各个峰下的面积)；存在的不同异构体的积分对比或比例可以量度存在的各个异构体的百分数。参见例如“Chiral Chromatography”，Separation Science Series AuthorT.E.Beesley和R.P.W.Scott，JohnWiley & Sons，Ltd.，Chichester，UK，1998，电子图书ISBN0585352690，图书ISBN0471974277。
(3)采用诸如气相色谱或液相色谱之类的分离技术，可以分离本发明化合物/盐的原有的非对映异构体混合物(通常直接分离，无须衍生作用)。因此，非对映异构体比例和/或过量可以根据相对峰面积或分离的相对质量得到。
(4)使用手性/旋光试剂转化，随后分离所得的异构体，例如非对映异构体。可以如下进行转化将化合物/盐上可衍生基团(例如-OH、-NHR)用旋光衍生基团(例如旋光酰氯或酸酐)转化；或者将化合物用旋光酸或旋光碱(例如+或-二-对甲苯酰基酒石酸)处理，形成酸加成盐或碱加成盐。衍生后，将所得异构体(例如非对映异构体)用气相或液相色谱(通常是非手性的)分离；或者(尤其是含异构体盐的)可以通过选择性结晶一种异构体盐(例如非对映异构体盐)而分离。可以利用峰面积或测量分离的各种异构体的质量来确定异构体比例和/或过量。
参见例如J.March，“Advanced Organic Chemistry”，第4版，1992，第120-121页和第126页，以及其中引用的参考文献105-115和147-149。
(5)测量混合物的旋光性[α]，与纯异构体[α]max(如果可用)的旋光性进行比较(例如参见J.March，“Advanced Organic Chemistry”，第4版，1992，第125页以及其中引用的参考文献138-139)。这种测量方法假设[α]与浓度之间基本上是线性关系。
式(I)化合物或其盐的某些基团(例如杂芳族环系)可能存在一种或多种互变异构体形式。本发明范围包括所有这样的互变异构体形式，包括混合物。
尤其是用于口服医药用途时，式(I)化合物的分子量可以任选为1000以下，例如800以下，特别是650以下，或者600以下。本文的分子量是指非溶剂化的“游离碱”化合物，即不包括任何加成盐、溶剂(例如水)分子等的分子量。
合成方法路线
下述方法可用于制备本发明的式(I)化合物
以下部分合成方法可用R2为氢原子(H)的式(I)化合物示例说明。然而，部分或所有这些方法也可以作适当修改(例如改变原料和试剂)后用于制备R2为甲基的式(I)化合物。
方法A
为了制备式(I)化合物，可以将式(II)的羧酸转化为式(III)的活性化合物，其中X1为可被胺(如下定义)取代的离去基团，随后活性化合物可以与胺ArCR4R5NH2反应
例如，活性化合物(式(III)化合物)可以为酰氯(X1＝Cl)。式(II)的羧酸通过例如与亚硫酰二氯在有机溶剂(例如氯仿)或没有溶剂下反应，可以得到上述活性化合物。或者，活性化合物(式(III)化合物)可以为活性酯，其中离去基团X1为
X2＝CH或N
式(III)的后一种活性化合物可以用式(II)的羧酸如下制备
(a)使羧酸与碳二亚胺(例如EDC)或其盐(例如盐酸盐)反应，EDC是1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺，也是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，优选将所得产物与1-羟基苯并三唑(HOBT)反应；反应(a)通常使用溶剂(优选无水溶剂)例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈，和/或优选采用无水条件，和/或通常在室温下(例如约20℃至约25℃)进行；或
(b)与四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)反应，在碱例如二异丙基乙胺(iPr2NEt＝DIPEA)存在下，通常在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈存在下，和/或优选在无水条件和/或通常在室温下(例如约20℃至约25℃)进行反应。
式(II)的化合物可以通过水解式(IV)的酯化合物而制备
这种方法最好使式(IV)的化合物如下反应
(a)与碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在溶剂(例如水性溶剂，例如乙醇水溶液或二烷水溶液)中反应，或者
(b)与酸(例如盐酸)在溶剂(例如水性溶剂，例如二烷水溶液)中反应。
式(IV)的化合物可以按照例如Yu等(J.Med Chem.，2001，44，1025-1027)介绍的方法，通过式(V)的化合物与胺R3NH2的反应制备。本发明优选在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下，和/或在有机溶剂中(例如乙醇、二烷或乙腈)进行。反应物可能需要加热至例如约60-100℃(例如约80-90℃)
式(V)的化合物在以上的参考文献中也有介绍。它们可以如下制备使式(VI)的化合物与(R2)(OEt)C＝C(CO2Re)2在加热下反应，(R2)(OEt)C＝C(CO2Re)2可以为例如(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(其中R2为H，Re为Et)或2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(其中R2为Me，Re为Et)，然后与磷酰氯在加热下反应
关于由化合物(VI)制备化合物(V)的方法的实例，参见例如(i)下文中间体1的合成及G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027，其中R2＝H，R1＝乙基；参见(ii)下文中间体10的合成，其中R2＝Me，R1＝乙基参见(iii)下文中间体182的合成中间体，其中R2＝H，R1＝甲基(即5-氨基-1-甲基吡唑与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的反应)。
在所需的式(VI)氨基吡唑不是市售产品的情况下，例如，采用Dorgan等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(4)，938-42，1980中介绍的方法，可以制备氨基吡唑(VI)，所述方法包括使氰基乙基肼与合适的醛R40CHO在溶剂例如乙醇中反应，同时加热，然后还原，例如用钠在溶剂例如叔丁醇中还原。R40应当选择比R1少一个碳原子的基团，例如R40＝甲基，将会得到R1＝乙基。
或者，例如，在所需的式(VI)氨基吡唑不是市售产品的情况下，使用中间体170所示的以及以下所示的通用反应流程，可以由(不同的R1)式(V)的4-氯5-酯化合物(例如中间体1，其中R1＝乙基)制备式(IV)和(II)的4-氨基5-酯/酸化合物。在该方法中
-任选将式(V)的4-氯5-酯吡唑并吡啶(例如中间体1)转化为4-烷氧基(例如C1-4烷氧基，例如乙氧基)吡唑并吡啶；
-脱去R1基团(例如用N-溴丁二酰亚胺(NBS)，最好还使用碱，例如Na2CO3)(例如得到中间体1A-在以下的“中间体1A”中给出了替代的合成法)；
-通过与R3NH2反应，置换掉4-氯或4-烷氧基，从而插入4-氨基NHR3基团；
-使所得吡唑并吡啶与R1-X41反应而在N-1处烷基化，其中X41为可被吡唑并吡啶的N-1氮置换的基团，以便重新插入所需要的R1基团[即制备式(IV)的4-氨基5-酯化合物]。X41可以为例如卤素，例如Cl、Br或I；或X41可以为-O-S(O)2-R41，其中R41为C1-4烷基、C1-2氟代烷基或任选被C1-2烷基取代的苯基。与R1-X41的N-1烷基化反应最好在碱存在下进行，关于合适碱的例子，参见以下(IX)转化为(IV)的反应。
以下流程(中间体170流程)显示了关于脱去R1和重新插入反应路线的合适的示例性路线和条件，插入R1＝正丙基，R3＝四氢-2H-吡喃-4-基
在方法A的一种替代实施方案中，式(V)的化合物的4-氯取代基可以被另一个卤原子(例如溴原子)置换或者被另一个可被胺R3NH2置换的合适离去基团置换。可被胺置换的离去基团可以为例如式(Va)化合物中的RLA，其中RLA为烷氧基OR35(例如OC1-4烷基，特别是OEt)或-O-S(O)2-R37。在这里，R37为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基，例如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基，例如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立地为以下的基团取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。式(Va)化合物与胺R3NH2的反应中可以使用或不使用溶剂，并且可能需要加热
在方法A的另一种替代实施方案中，上述的式(IV)的化合物可以如下制备使式(IX)的化合物与烷基化剂R1-X3反应，其中X3为可被式(IX)化合物中吡唑并吡啶的1位氮原子置换的离去基团
可以使用合适的R1-X3烷基化剂。例如，X3可以为卤原子，例如氯原子或更优选的溴原子或碘原子，或者X3可以为-O-S(O)2-R36，其中R36为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基，例如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基，例如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立地为以下的基团取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。此反应最好在碱存在下进行，所述碱可以包含或为例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾、碱性树脂或碱性聚合物，例如结合聚合物的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷。此反应最好在溶剂例如有机溶剂(例如DMF)存在下进行；优选无水溶剂。
式(IX)的化合物可以按照由式(V)化合物制备式(IV)化合物的类似方法制备使式(X)化合物(除了R1＝H外，与式(V)化合物相同)与胺R3NH2反应。此反应最好在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下和/或在有机溶剂(例如乙醇、二烷或乙腈)中进行。此反应可能需要加热至例如约60-100℃，例如约80-90℃
或者，在式(X)中，4-氯可以被4-C1-4烷氧基(例如4-乙氧基)置换；这些修饰后的式(Xa)化合物可以任选按照上述方法制备，例如参见以上显示、描述的中间体170流程或下文中的中间体1A。
方法B
式(I)的化合物可以通过式(VII)化合物与胺R3NH2的反应制备。在式(VII)化合物中，RLB为可被胺R3NH2置换的离去基团置换的离去基团。RLB可以为溴原子(Br)或更优选氯原子(Cl)，或者RLB可以为烷氧基OR35(例如OC1-4烷基，特别是OEt)或-O-S(O)2-R37。在这里，R37为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基，例如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基，例如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立地为以下的基团取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。优选(VII)转化为(I)的反应最好在碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下和/或在有机溶剂(例如乙醇、THF、二烷或乙腈)中进行。此反应可能需要加热至例如约60-100℃，例如约80-90℃，并需要例如8-48小时或12-24小时
RLB为氯原子的式(VII)化合物(即式(VIIa)化合物)可以按照Bare等(J.Med.Chem.，1989，32，2561-2573)介绍的方法分两步制备。此方法包括2个步骤。在第一个步骤中，使式(VIII)化合物与亚硫酰二氯(或者另一种适合由羧酸生成酰氯的试剂)反应，反应在有机溶剂(例如氯仿或THF)中或以纯净溶液进行。此反应可能需要加热，可以将由此形成的中间体分离或不分离。第二步涉及与胺ArCR4R5NH2在有机溶剂(例如THF或氯仿)中的反应，也可以使用碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺
可以按照Yu等(J.Med Chem.，2001，44，1025-1027)介绍的方法，通过水解式(V)的酯而制备式(VIII)化合物。此步骤最好是与碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在溶剂(例如水性溶剂，例如乙醇水溶液或二烷水溶液)中反应
式(V)化合物可以按照上述方法A制备。
方法C
式(I)化合物可以如下制备使式(IXa)化合物与烷基化剂R1-X3反应，其中X3为可被式(IXa)化合物中吡唑并吡啶的1位氮原子置换的离去基团
可以使用合适的R1-X3烷基化剂。例如，X3可以为卤原子，例如氯原子或更优选的溴原子或碘原子，或者X3可以为-O-S(O)2-R36，其中R36为C1-8烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基，例如甲基)、C1-6氟代烷基(例如C1-4氟代烷基或C1-2氟代烷基，例如CF3或C4F9)或苯基，其中所述苯基任选被1-2个独立地为以下的基因取代C1-2烷基、卤素或C1-2烷氧基(例如苯基或4-甲基-苯基)。此反应最好在碱存在下进行，所述碱可以包含或为例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾、碱性树脂或碱性聚合物，例如结合聚合物的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷。此反应最好在溶剂例如有机溶剂(例如DMF)存在下进行；优选无水溶剂。
式(IXa)化合物可以由式(IX)化合物制备
先水解酯(IX)，然后通过活化所得羧酸并与胺ArCR4R5NH2反应，从而转化为酰胺(IXa)。由酯(IX)→酸→酰胺(IXa)的转化可以适当地使用上述方法A中由(IV)→(II)→(III)→(I)的转化所提及的试剂和反应条件。
式(IX)的酯化合物可以按照上述方法A的替代实施方案中描述的方法制备。
方法D将一种式(I)、(II)或(IV)的化合物或其盐转化为另一种式(I)、(II)或(IV)的化合物或其盐的方法
一种式(I)、(II)或(IV)的化合物或其盐(或其被保护的化合物，例如N保护的化合物，例如BOC-N-保护的化合物)可以转化为另一种式(I)、(II)或(IV)的化合物或其盐。这种转化优选包括或者是以下D1-D7中的一种或多种方法
D1.酮转化为相应的肟的方法(例如实施例231-281)。
D2.氧化方法，例如氧化方法可以包括或者是将醇氧化为酮(例如使用Jones试剂)或者将醇或酮氧化为羧酸。所述氧化方法可以包括或者是将含氮的式(I)化合物或其盐转化为相应的N-氧化物(例如用间氯过苯甲酸)，例如将含吡啶的化合物转化为相应的吡啶N-氧化物(关于合适方法的详细介绍，参见例如2003年9月12日申请的PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)的实施例210-212，通过引用结合到本文)。
D3.还原方法，例如将酮或羧酸还原为醇。
D4.酰化方法，例如酰化胺(关于合适方法的详细介绍，参见例如2003年9月12日申请的PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)的实施例329-349和实施例353，通过引用结合到本文)，或者酰化羟基。
D5.烷基化方法，例如烷基化胺或羟基。
D6.水解方法，例如将酯水解为相应的羧酸或其盐(关于合适方法的详细介绍，参见例如2003年9月12日申请的PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)的实施例351、488、489、650、651，通过引用结合到本文)。
D7.脱保护方法，例如脱去氨基的保护(例如脱酰反应或脱去叔丁氧羰基(BOC))。脱去BOC可以在酸性条件下(例如使用氯化氢)在有机溶剂(例如二烷)中进行，本文的实施例381和382是这样的BOC脱除方法的实例。
D8.生成酯或酰胺方法，例如采用相应的羧酸。
D9.磺酰化方法，例如通过胺与磺酰卤(例如磺酰氯)反应生成磺酰胺(关于合适方法的详细介绍，参见例如2003年9月12日申请的PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)的实施例322-328，通过引用结合到本文)。
和/或
D10.一种式(I)化合物经Beckmann重排为另一种式(I)化合物，例如使用氰尿酰氯(2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪)以及甲酰胺(例如DMF)在例如室温下反应(参见L.D.Luca，J.Org.Chem.，2002，67，6272-6274)。Beckmann重排可以包括例如将NHR3为式(o2)
的式(I)化合物转化为NHR3为式(m3)
的式(I)化合物，合适的具体方法在2003年9月12日申请的PCT/EP03/11814(WO 2004/024728 A2)的实施例658和659中示例说明，该文献通过引用结合到本文。
因此，本发明还提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5和Ar如本文中的定义，所述方法包括
(a)使式(III)的活性化合物，
其中X1为可被胺置换的离去基团，与胺ArCR4R5NH2反应；
(b)使式(VII)化合物
其中RLB为可被胺R3NH2置换的离去基团，与胺R3NH2反应；
(c)使式(IXa)化合物与烷基化剂R1-X3反应，其中X3为可被式(IXa)化合物中吡唑并吡啶的1位氮原子置换的离去基团
或者
(d)将一种式(I)化合物或其盐(或其被保护的化合物，例如N保护的化合物，例如BOC-N-保护的化合物)转化为另一种式(I)化合物或其盐；
任选将式(I)化合物转化为盐，例如药学上可接受的盐。
方法(a)、(b)、(c)和(d)的优选或任选特征，彼此独立地为上述方法A、B、C和D描述的特征，同时可作所有必要的改变。
本发明还提供(e)一种制备式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法，该方法包括将式(I)化合物或其盐转化为其所需的药学上可接受的盐(参见例如本文的实施例307)。
本发明还提供由本文给出的方法所制备的式(I)化合物或其盐。
医药用途
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作哺乳动物(例如人)的活性治疗物质。所述化合物或盐可以用于治疗和/或预防本文描述的任何疾病/病症(例如用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的炎性疾病和/或变应性疾病；或例如用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的认知减退或抑郁症)和/或用作磷酸二酯酶抑制剂(例如用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂)。“治疗”可以包括治疗和/或预防。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物(例如药物组合物)中的用途，所述药物用于治疗和/或预防任何本文描述的哺乳动物(例如人)疾病/病症，例如用于治疗和/或预防哺乳动物例如人的炎性疾病和/或变应性疾病或者用于治疗和/或预防哺乳动物的认知减退或抑郁症。
还提供一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的本文描述的任何疾病/病症的方法，例如一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物(例如人)的炎性疾病和/或变应性疾病、认知减退或抑郁症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物(例如人)治疗有效量的本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
磷酸二酯酶4抑制剂被认为可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的多种疾病/病症，尤其是炎性疾病和/或变应性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知减退(例如神经科疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)引起的认知减退)、抑郁症或疼痛(例如炎性疼痛)。溃疡性结肠炎和/或节段性回肠炎通常统称为炎性肠病。
在治疗和/或预防中，所述炎性疾病和/或变应性疾病优选为哺乳动物(例如人)的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。在治疗和/或预防中，所述炎性疾病和/或变应性疾病优选为哺乳动物(例如人)的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎或变应性鼻炎。更优选治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的COPD或哮喘。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗哮喘(例如参见M.A.Giembycz，Drugs，2000年2月，59(2)，193-212；Z.Huang等，Current Opinionin Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinionon Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；P.J.Barnes，Naure Reviews-Drug Discovery，2004年10月，831-844；以及其中引用的参考文献)。
PDE4抑制剂(例如西洛司特和罗氟司特)被认为可有效治疗COPD(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319；Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5432-438；H.J.Dyke等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；A.M.Vignola，Respiratory Medicine，2004，98，495-503；D.Spina，Drugs，2003，63(23)，2575-2594；以及其中引用的参考文献；G.Krishna等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2004，13(3)，255-267(尤其参见第259-261页以及其中的参考文献102-111和201)。COPD的特征是通常由于慢性支气管炎和/或肺气肿而存在气流阻塞(例如参见S.L.Wolda，Emerging Drugs，2000，5(3)，309-319)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗变应性鼻炎(例如参见B.M.Schmidt等，J.Allergy & Clinical Immunology，108(4)，2001，530-536)。
PDE4抑制剂被认为可有效治疗类风湿性关节炎和多发性硬化(例如参见H.J.Dyke等，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002年1月，11(1)，1-13；C.Burnouf等，Current Pharmaceutical Design，2002，8(14)，1255-1296；A.M.Doherty，Current Opinion Chem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献)。
对特应性皮炎的应用参见例如A.M.Doherty，Current OpinionChem.Biol.，1999，3(4)，466-473；以及其中引用的参考文献。
对于治疗和/或预防特应性皮炎，可以采用局部给予方式(例如局部给予皮肤(例如受累皮肤))。
PDE4抑制剂被认为具有止痛特性，由此可有效治疗疼痛(A.Kumar等，Indian J.Exp.Biol.，2000，38(1)，26-30)。
在本发明中，可以治疗和/或预防认知减退，例如神经科疾病(例如阿尔茨海默病)引起的认知减退。例如所述治疗和/或预防可以包括提高神经病患者的认知能力。参见例如H.T.Zhang等，Psychopharmacology，2000年6月，150(3)，311-316；和Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204；T.Egawa等，JapaneseJ.Pharmacol.，1997，75(3)，275-81。
PDE4抑制剂(例如咯利普兰)被认为具有抗抑郁特性(例如J.Zhu等，CNS Drug Reviews，2001，7(4)，387-398；O’Donnell，Expert Opinionon Investigational Drugs，2000，9(3)，621-625；H.T.Zhang等，Neuropsychopharmacology，2002年10月，27(4)，587-595；J.M.O′Donnell和H.-T.Zhang，Trends Pharmacol.Sci.，2004年3月，25(3)，158-163；T.E.Renau，Curr.Opinion Invest.Drugs，2004，5(1)，34-39)。
PDE4抑制剂被建议用于治疗炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和/或节段性回肠炎)，参见K.H.Banner和M.A.Trevethick，Trends Pharmacol.Sci.，2004年8月，25(8)，430-436。
药物组合物和给药
对于医药用途，本发明化合物通常以药物组合物给药。
因此，本发明另一方面提供一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
所述药物组合物可用于治疗和/或预防本文描述的任何疾病。
本发明还提供一种制备药物组合物的方法，所述组合物包含本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述方法包括将所述化合物或其盐与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合在一起。
本发明还提供通过所述方法制备的药物组合物。
式(I)化合物和/或药物组合物可以通过例如口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入、局部(例如皮肤局部)或鼻内给药。因此，所述药物组合物优选适合口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入、局部(例如皮肤局部)或鼻内给药。
更优选，所述药物组合物适合吸入或口服给予例如哺乳动物(例如人)。吸入给药包括通过例如气雾剂或干粉组合物局部给予肺。
适合口服给药的药物组合物可以为液体或固体；例如它可以为糖浆剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。
液体制剂(例如口服制剂)通常由所述化合物或其药学上可接受的盐在合适的药学上可接受的液体载体中构成的混悬液或溶液，所述载体为例如水性溶剂(例如水、乙醇或甘油)或非水性溶剂(例如聚乙二醇或油)。所述制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物呈单位剂型，例如用于口服给药(例如用于口服给予人)的片剂或胶囊剂。
适合口服给药的药物组合物片剂可以包括一种或多种药学上可接受的适合制备片剂的载体和/或赋形剂。例如，这样的载体可以是或者包括乳糖、纤维素(例如微晶纤维素)或甘露醇。所述片剂可以还含有或者替代含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素或聚维酮(聚乙烯吡咯酮))，润滑剂例如硬脂酸碱土金属盐(例如硬脂酸镁)，和/或片剂崩解剂例如羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮(交联聚乙烯吡咯酮)。所述药物组合物呈片剂时，其制备方法包括下述步骤(i)将本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂进行混合；(ii)将所得混合物(其通常呈粉末形式)压制成片剂，和(iii)任选用片剂包膜材料给所述片剂包衣。
适合口服给药的药物组合物胶囊剂可以用胶囊封装方法制备。例如可以用合适的药学上可接受的载体制备包含活性成分的颗粒或粉末，然后填充到硬质明胶胶囊。或者，可以用任何合适的药学上可接受的载体(例如水性树胶或油)制备分散体或混悬液，然后将分散体或混悬液填充到软质明胶胶囊。
胃肠外组合物可以包括所述化合物或药学上可接受的盐在无菌水性载体或胃肠外可接受的油中的溶液剂或混悬剂。或者，可以将所述溶液剂冷冻干燥；冷干的胃肠外药物组合物可以在给药前用合适的溶剂重建。
局部药物组合物(例如皮肤用局部药物组合物)可以为例如软膏剂、乳膏剂(即水包油药物组合物)、水性凝胶剂或含DMSO的溶液剂，例如DMSO/丙酮溶液剂(DMSO＝二甲亚砜)。局部药物组合物(例如水包油组合物)可以任选包括皮肤穿透增强剂(例如丙二醇)，和/或(例如用于水包油组合物)乳化剂(例如表面活性剂)例如十二烷基硫酸钠(SDS)。局部软膏剂可以包括例如聚乙二醇和/或丙二醇。在局部药物组合物(例如软膏剂或水包油组合物)中，式(I)化合物或其盐占组合物总重量可以任选为0.25-5％，例如0.5-2.5％。在局部药物组合物中，式(I)化合物或其盐可以任选为实施例73、75、98、283、304、306、307、310、311、316、321、324、326、327、328、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、343、344或345的化合物或其药学上可接受的盐。例如，局部药物组合物(例如皮肤用局部药物组合物)可以用于治疗和/或预防例如哺乳动物(例如人)的特应性皮炎。
鼻内或吸入给药的组合物可以方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
气雾剂(例如用于吸入给药的气雾剂)可以包括活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微悬浮液。气雾剂可以单次剂量或多次剂量的无菌形式装于封闭容器，所述容器可以为药筒或再填装形式，配制供雾化装置或吸入器使用。或者，所述封闭容器可以为单一分配装置，例如一次性鼻内吸入器或配备计量阀的气雾喷射器(定量吸入器)，一旦容器内含物耗尽就丢弃该装置。
当所述剂型包括气雾喷射器，优选包含合适的压力抛射剂例如压缩空气、二氧化碳或有机抛射剂如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC抛射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷和二氯四氟乙烷。合适的HFC抛射剂包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。气雾剂也可采用泵雾化器形式。
使式(I)化合物或其盐的粒度减小
对于适合和/或经调整后适合吸入给药的药物组合物而言，优选式(I)化合物或其盐为微粒形式，更优选微粒形式由微粉化处理获得，或者可由微粉化处理获得。微粉化处理通常是使化合物/盐在快速移动的循环或螺旋/涡旋形气流中产生碰撞和/或摩擦，通常包括旋风分离装置。微粒(例如微粉化的)化合物或盐的优选粒度(例如D50值)为约0.5微米至约10微米，例如约1微米至约7微米或者约1微米至约5微米(例如用激光衍射测量)。例如优选式(I)化合物或盐具有以下定义的粒度D10，约0.3微米至约3微米(例如约0.5微米至约2微米，或者约1微米)，和/或D50，约0.5微米至约10微米或者约1微米至约7微米(例如约1微米至约5微米或者约2微米至约5微米或者约2微米至约4微米)，和/或D90，约1微米至约30微米，或者约2微米至约20微米，或者约2微米至约15微米，或者约3微米至约15微米(例如约5微米至约15微米或者约5微米至约10微米或者约2微米至约10微米)；例如用激光衍射测定。
在粒度测量中，D90、D50和D10分别是指90％、50％和10％的所述物质小于规定的微米粒度。D50是中位粒度。DV90、DV50和DV10分别是指占总容积90％、50％和10％的所述物质小于规定的微米粒度。DM90、DM50和DM10分别是指占总重量90％、50％和10％的所述物质小于规定的微米粒度。
粒度的激光衍射检测可采用干法(悬浮于气流的化合物/盐穿过激光束)或湿法[悬浮于液体分散介质(例如异辛烷(例如当化合物可溶于异辛烷时)或0.1％吐温80/水)的化合物/盐穿过激光束]。用激光衍射检测时，优选采用Fraunhofer算法计算粒度；和/或优选使用MalvernMastersizer或Sympatec装置检测。例如，通过激光衍射检测和/或分析粒度时，可采用以下任何或全部(最好是全部)条件MalvernMastersizer longbed version，分散介质0.1％吐温80/水，搅拌速率约1500rpm，先超声处理约3分钟，最后分散并分析，300RF(反傅立叶)透镜，和/或用Malvern软件进行Fraunhofer计算。
下面给出小规模微粉化工艺的非限制性实施例
微粉化实施例实施例73、75、98、283、304、306、307、308、309、310、311、312、313、314、314A或333的微粉化
●目的使用Jetpharma MC1超微粉粉碎机，微粉化约600-1000mg实施例73、75、98、283、304、306、307、308、309、310、311、312、313、314、314A或333(见下文)。
●通过激光衍射分析起始原料(未微粉化的)和已微粉化的原料的粒度，用PXRD分析结晶度。
设备与材料
设备/原料 说明和规格
Jetpharma MC1超微粉粉碎机 氮源带275psi管的气罐
分析天平 Sartorius Analytical
顶部上料天平 Mettler PM400
数显卡尺 VWR电子卡尺
待微粉化原料 实施例307
(操作程序1-已实施)
待微粉化原料 实施例73、实施例75、实施例283
(操作程序1的替代 或实施例333
实施方案-已实施)
待微粉化原料 实施例73、98、283、304、306、307、
308、309、310、311、312、313、
314或314A
(操作程序2-未实施)
Jetpharma MC1超微粉粉碎机包括水平盘状粉碎机体，粉碎机配备有用于输入悬浮于气流的未微粉化的式(I)化合物或盐的管状化合物入口(例如与水平面的角呈约30度)、输入气体的独立气体入口、排出气体的气体出口以及收集已微粉化原料的收集容器(超微粉粉碎机容器)。粉碎机体有两个室(a)一个与气体入口相通的外部环形室，用于接收压缩气体(例如空气或氮气)；(b)一个圆盘形内部粉碎室，与外室同轴，用于微粉化所输入的化合物/盐，两个室通过环形壁间隔开。环形壁(环R)有许多小孔径孔连接内外两室，沿环形壁圆周间隔分布。各个孔以一定角度(开孔角度在沿半径方向和切线方向之间)开向内室，用作喷嘴，引导压缩气体以高速从外室进入内室，并且沿内室(旋风器)向中心螺旋运动(涡旋)。化合物入口经过喷嘴与内室以气流传输，喷嘴朝向内室的正切方向，在环形壁里面并靠近环形壁/环R。内部粉碎室中心轴的上部和下部大直径出口连接至(a)(下部出口)收集容器，它没有空气出口，(b)(上部出口)气体出口。在管状化合物入口内部放置了用于气体输入的文丘里管(V)，并且可以在纵向移动。化合物入口还有一个分支连接朝上的原料入口，用于进料。
在使用中，文丘里管(V)的窄端最好放置在下面，并在原料入口端前面一点，这样在文丘里管(V)输送压缩气体(例如空气或氮气)时，加入的原料通过化合物入口被吸进气流，加速使原料以亚音速在切线方向进入内部粉碎室。在粉碎室中，原料被粉碎室环形壁(R)周围的小孔/喷嘴系统进一步加速达到超音速。略微调整喷嘴角度，使得加速的原料以中心涡旋或气旋形式运动。粉碎室内的原料迅速旋转，在此过程中粒子相互碰撞，使得较大粒子破碎为较小粒子。涡旋的“离心”加速作用使得较大粒子位于内室的外周部分，而较小粒子逐渐移向中心直到排出粉碎室，通常通过下部出口以低压、低速排出。排出粉碎室的粒子比空气重，沉降后通过下部出口进入收集容器(超微粉粉碎机容器)，而废气上升(包括少数粉碎原料的微细颗粒)，以低压、低速排放到大气中。
操作程序
安装超微粉粉碎机。将文丘里管窄端放置在原料入口端下面并靠前一点，用微卡尺测量以确保正确插入。将所述环(R)和文丘里管(V)的压力调整到实验设计部分(指以下实验部分)指定的值，通过超微粉粉碎机压力计上的阀门来调节。观察压力计读数是否有任何波动，以检查装置是否泄漏。
注意保持文丘里管(V)压力比环形壁(R)压力大至少2巴，以防止原料回流，例如从原料入口冒出。
用标准砝码检查天平性能。将指定量的原料(参见实验操作部分，用于实施例307的操作程序1)用药匙加入超微粉粉碎机的进料容器。将进料容器和原料称重。在微粉化过程中监测设备压力。
完成微粉化操作后，关闭氮源，然后微粉化后的原料沉降到超微粉粉碎机容器。将超微粉粉碎机容器(收集容器)以及旋风器(在回收容器上面)的微粉化粉末一起收集到已称重并标记的收集小瓶中。记录微粉化原料的重量。为了计算与输入原料量的差值，再次称量进料容器。拆开超微粉粉碎机，用70/30异丙醇/水冲洗超微粉粉碎机内表面的残留PDE4化合物，收集到烧瓶中。然后用Lancer清洗机彻底地清洁超微粉粉碎机，在干燥后再进行以后的操作。
任选的实验参数
操作程序1实施例307的实验参数和结果
本实验(操作程序1)采用实施例307的化合物进行微粉化，一般采用以上概述的操作程序和装置或其类似的操作程序和装置，主要使用以下的实验参数，得到了以下的实验结果
收率％＝[(收集容器中的原料+旋风器中的原料)/加入的原料]×100
通常，使用此方法收率可达约50-75％，包括从收集容器和旋风器内壁的原料。
熟练技术人员运用掌握的知识可以变动上述任选参数。
在操作程序1的另一实施方案中，通常采用类似条件的操作程序1及变化程序也已用于以下的的实施例
实施例73
实施例75
实施例283
实施例333。
操作程序2任选的实验参数
起始原料(未微粉化的)(操作程序2)实施例73、98、283、304、306、307、308、309、310、311、312、313、314或314A(注意-未实施)
天平 Sartorius分析天平
熟练技术人员运用掌握的知识可以变动上述任选参数。
操作程序2包括可能的参数和条件以及可能微粉化的实施例，但是没有实施。
其它实施方案本发明公开的化合物或其盐的任何实施例任选按照上述方法微粉化。
干粉吸入组合物
对于适合和/或经调整后适合吸入给药的药物组合物，优选药物组合物为干粉吸入组合物。这样的组合物可以包括粉状基料例如乳糖或淀粉、式(I)化合物或其盐(优选微粒形式，例如微粉化形式)以及任选性能改性剂如L-亮氨酸、甘露醇、海藻糖和/或硬脂酸镁。优选干粉吸入组合物包括乳糖和式(I)化合物或其盐的干粉混合物。乳糖优选乳糖水合物(例如乳糖单水合物)和/或优选吸入级和/或精制级乳糖。优选的乳糖粒度定义如下90％以上(以重量或体积计)的乳糖颗粒直径小于1000微米(例如10-1000微米如30-1000微米)，和/或50％以上的乳糖颗粒直径小于500微米(例如10-500微米)。更优选的乳糖粒度定义如下90％以上的乳糖颗粒直径小于300微米(例如10-300微米如50-300微米)，和/或50％以上的乳糖颗粒直径小于100微米。任选乳糖粒度的定义如下90％以上的乳糖颗粒直径小于100-200微米，和/或50％以上的乳糖颗粒直径小于40-70微米。最重要的是，优选约3％至约30％(例如约10％)(以重量或体积计)的乳糖颗粒直径小于50微米或小于20微米。例如，合适的吸入级乳糖有E9334乳糖(10％微细粉末)(Borculo Domo Ingredients，Hanzeplein 25，8017 JDZwolle，Netherlands)，但不限于此。
在干粉吸入组合物中，优选式(I)化合物或其盐占组合物重量的约0.1％至约70％(例如约1％至约50％，例如约5％至约40％，例如约20至约30％)。
下面是干粉吸入组合物的非限制性实例
干粉制剂实施例—干粉乳糖混合制剂
使用微粒例如微粉化形式的式(I)化合物或其盐(例如以上微粉化实施例制备的)，如下制备干粉混合物将所需用量的化合物/盐(例如10mg，1％w/w)与含10％微细粉末的吸入级乳糖(例如990mg，99％w/w)的各个浓度混合物在Mikro-dismembrator球磨机(但是没有滚珠轴承)的TeflonTM(聚四氟乙烯)罐中以3/4速度(约2000-2500rpm)混合约4小时。Mikro-dismembrator(B.Braun Biotech International，Schwarzenberger Weg 73-79，D-34212 Melsungen，Germany；www.bbraunbiotech.com)包括带有向上突出的侧向振动臂的基座，振动臂连接在TeflonTM罐上。通过振动臂实现混合操作。
其它混合物10％w/w化合物/盐(50mg)+90％w/w乳糖(450mg，含10％微细粉末的吸入级乳糖)。
将1％w/w混合物连续稀释可获得例如0.1％和0.3％w/w的混合物。
干粉吸入装置
尤其对于干粉吸入组合物，可以任选将吸入给药的药物组合物加入到许多密封的剂量容器(例如包含干粉组合物)中，密封容器以条状或带状纵向装在合适吸入装置内。所述容器可以根据需要打破或剥离打开，例如所述剂量的干粉组合物可以通过诸如DISKUSTM(GlaxoSmithKline)装置吸入给药。通常，DISKUSTM吸入装置实质上是GB 2,242,134 A介绍的装置，在这样的装置中，至少一个用于粉末形式药物组合物的容器(所述至少一个容器优选为许多密封剂量容器，这些容器以纵向条状或带状安装)限定在两个单元之间，两个单元以可剥离形式彼此固定；所述装置包括限定所述至少一个容器的开启位置的工具；在开启位置剥离各单元以打开容器的工具；以及连通打开容器的出口，使用者可以通过该出口从打开的容器吸入粉末形式的药物组合物。
单位剂型及给药方案
优选所述组合物呈单位剂型，例如供口服给药用的片剂或胶囊剂，例如用于给予人的片剂或胶囊剂。
在所述药物组合物中，口服或胃肠外给药的一个或每个剂量单元优选包含0.01-3000mg、更优选0.5-1000mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以游离碱计算。鼻内或吸入给药的一个或每个剂量单元优选包含0.001-50mg、再更优选0.01-5mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或其盐优选每天以口服或胃肠外方式给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为0.001mg-50mg/kg体重/天(mg/kg/天)，例如0.01-20mg/kg/天或0.03-10mg/kg/天或0.1-2mg/kg/天，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或其盐优选每天以鼻内或吸入方式给予哺乳动物(例如人)，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量为0.0001-5mg/kg/天或0.0001-1mg/kg/天，例如0.001-1mg/kg/天或0.001-0.3mg/kg/天或0.001-0.1mg/kg/天或0.005-0.3mg/kg/天，以游离碱计算。
药学上可接受的本发明化合物或其盐优选每天给予的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量(对于成年患者)如下例如口服或胃肠外给予0.01mg/天-3000mg/天或0.5-1000mg/天，例如2-500mg/天；或鼻内或吸入给予0.001-300mg/天或0.001-50mg/天或0.01-30mg/天或0.01-5mg/天或0.02-2mg/天，以游离碱计算。
联合药物
本发明化合物、盐和/或药物组合物还可与其它治疗活性药物，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药或抗炎药联合应用。
因此，本发明另一方面提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及其它治疗活性药物，例如β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药、抗炎药或抗感染药。
优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗(例如外消旋体或单一的对映异构体例如R-对映异构体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林、或其盐(例如其药学上可接受的盐)，例如沙美特罗昔萘酸盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱、或者福莫特罗富马酸盐。优选长效β2-肾上腺素受体激动剂，尤其是疗效在12-24小时的药物，例如沙美特罗或福莫特罗。优选β2-肾上腺素受体激动剂用于吸入给药，例如每天一次，和/或用于同时吸入给药；更优选β2-肾上腺素受体激动剂为例如本文定义的微粒形式。优选β2-肾上腺素受体激动剂联合药物用于治疗和/或预防COPD或哮喘。沙美特罗或其药学上可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)优选以吸入方式给予人，吸入剂量为25-50微克(以游离碱计)，每天两次。含有β2-肾上腺素受体激动剂的联合药物可以是如同WO 00/12078所介绍的联合药物。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括WO 02/066422A、WO03/024439、WO 02/070490和WO 02/076933所介绍的β2-肾上腺素受体激动剂。
尤其优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括式(XX)化合物或其盐或溶剂合物(参见WO 02/066422)
其中，在式(XX)中
mx为2-8的整数；
nx为3-11的整数，前提条件是mx+nx为5-19，
R11x为-XSO2NR16xR17x，其中X为-(CH2)px-或C2-6亚烯基；
R16x和R17x独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(O)NR18xR19x、苯基和苯基(C1-4烷基)-，
或者R16x和R17x与它们所连接的氮一起构成5元、6元或7元含氮环，R16x和R17x各自任选被1-2个以下的基团取代卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-取代的C1-6烷氧基、-CO2R18x、-SO2NR18xR19x、-CONR18xR19x、-NR18xC(O)R19x或5元、6元或7元杂环；
R18x和R19x独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；
px为0-6的整数，优选0-4的整数；
R12x和R13x独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、苯基和C1-6卤代烷基；
R14x和R15x独立选自氢和C1-4烷基，前提条件是R14x和R15x的碳原子总数不超过4。
WO 02/066422公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺，和
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺。
WO 03/024439公开的优选β2-肾上腺素受体激动剂包括
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚。
式(I)化合物或其盐以及抗组胺药的联合药物优选口服给药(例如作为联合组合物例如联合片剂)，并且可用于治疗和/或预防变应性鼻炎。抗组胺药的实例包括美沙吡林，或者H1拮抗剂例如西替利嗪、氯雷他定(例如ClaritynTM)、地氯雷他定(例如ClarinexTM)或非索非那定(例如AllegraTM)。
本发明另一方面还提供联合药物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗胆碱能化合物，例如毒蕈碱(M)受体拮抗剂，尤其是M1、M2、M1/M2或M3受体拮抗剂，更优选M3受体拮抗剂，再更优选这样的M3受体拮抗剂相对M1和/或M2受体，它选择性拮抗(例如具有10倍或10倍以上的拮抗作用)M3受体。对于抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂与PDE4抑制剂的联合药物，参见例如WO 03/011274 A2、WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1和US2002/052312 A1，以及部分或全部有关的出版物，所述出版物给出了可与式(I)化合物或其盐和/或合适的药物组合物联合使用的抗胆碱能化合物/毒蕈碱(M)受体拮抗剂的实例。例如毒蕈碱受体拮抗剂可以包括或者为异丙托品盐(例如异丙托溴铵)、氧托品盐(例如氧托溴铵)或更优选噻托品盐(例如噻托溴铵)；有关噻托品参见例如EP 418 716A1。
抗胆碱能化合物或毒蕈碱(M)受体拮抗剂，例如M3受体拮抗剂优选吸入给药，更优选为例如本文定义的微粒形式。再更优选毒蕈碱(M)受体拮抗剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐均为吸入给药。优选同时给予抗胆碱能化合物或毒蕈碱受体拮抗剂和式(I)化合物或其盐。毒蕈碱受体拮抗剂联合药物优选用于治疗和/或预防COPD。
其它合适的联合药物包括例如这样联合药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗炎药物例如抗炎性皮质类固醇；或非甾体抗炎药物(NSAID)例如白三烯拮抗剂(例如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷2a激动剂、CCR3拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂；或抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)。iNOS抑制剂优选口服给药。合适的iNOS抑制剂(诱导型一氧化氮合酶抑制剂)包括WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875公开的iNOS抑制剂。合适的CCR3抑制剂包括WO 02/26722公开的CCR3抑制剂。
联合药物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及抗炎性皮质类固醇(它优选用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎)时，优选抗炎性皮质类固醇为氟替卡松、丙酸氟替卡松(例如参见美国专利4,335,121)、倍氯米松、倍氯米松17-丙酸酯、倍氯米松17，21-二丙酸酯、地塞米松或其酯、莫米松或其酯、环索奈德、布地奈德、氟尼缩松、或WO 02/12266 A1介绍的化合物(例如其中的权利要求1-22中任一项要求保护的化合物)或者以上任何化合物的药学上可接受的盐。当所述抗炎性皮质类固醇为WO 02/12266 A1介绍的化合物时，优选其中的实施例1{6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯)或实施例41{6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲酯}或其药学上可接受的盐。抗炎性皮质类固醇优选鼻内或吸入给药。优选丙酸氟替卡松，并且优选吸入法给予人，给药剂量为(a)250微克，每天一次，或(b)50-250微克，每天两次。
还提供一种这样的联合药物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及β2-肾上腺素受体激动剂和抗炎性皮质类固醇，例如WO03/030939 A1介绍的药物。优选这种联合药物用于治疗和/或预防哮喘、COPD或变应性鼻炎。β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗炎性皮质类固醇可以为上述药物和/或WO 03/030939 A1介绍的药物。在该“三联”联合药物中，最优选β2-肾上腺素受体激动剂为沙美特罗或其药学上可接受的盐(例如沙美特罗昔萘酸盐)，并且抗炎性皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
上述联合药物可方便地以药物组合物形式应用，因此本发明另一方面提供一种药物组合物，所述组合物包含以上定义的联合药物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
这样的联合药物中的各个化合物可以序贯给药，或者以单独或混合的药物组合物形式同时给药。
在一个实施方案中，本文定义的联合药物可以同时吸入给药，将将其放置在联合吸入装置中。本发明的另一方面是这样的联合吸入装置。所述联合吸入装置可以包括用于同时吸入给药的混合型药物组合物(例如干粉组合物)，所述组合物包含联合药物的所有化合物本身，将所述组合物加入许多密封的剂量容器，密封容器纵向条状或带状装在吸入装置内，所述容器可以根据需要打破或剥离而打开；例如这样的吸入装置可以基本上是GB 2,242,134 A(DISKUSTM)和/或上文介绍的装置。或者，所述联合药物吸入装置可以为这样的装置联合药物的各个化合物可以同时给药，但是以例如单独药物组合物形式单独贮存(或者三联联合药物全部或部分单独贮存)，例如参见2003年1月22日申请的PCT/EP03/00598(例如其权利要求(例如权利要求1)描述的形式)。
本发明还提供一种制备本文定义的联合药物的方法，该方法包括
(a)制备独立的药物组合物，用于序贯或同时给予联合药物的各个化合物，或者
(b)制备混合型药物组合物，用于同时给予联合药物的各个化合物，
其中所述药物组合物包含联合药物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供一种通过本文定义的方法制备的本文定义的联合药物。
生物学试验方法
PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE5、PDE 6主要测定法
化合物活性可以利用以下测定法检测。优选的本发明化合物是选择性PDE4抑制剂，即它们抑制PDE4(例如PDE4B和/或PDE4D，优选PDE4B)的效果比抑制PDE3的效果高和/或比抑制PDE5的效果高和/或比抑制PDE6的效果高。
PDE酶源和参考文献
人重组PDE4B(尤其是其2B剪接变异体(HSPDE4B2B))在以下文献中公开WO 94/20079和M.M.McLaughlin等，“A low Km，rolipram-sensitive，cAMP-specific phosphodiesterase from human braincloning and expression of cDNA，biochemical characterisation ofrecombinant protein，and tissue distribution of mRNA”，J.Biol.Chem.，1993，268，6470-6476。例如，在WO 94/20079的实施例1中，介绍了使人重组PDE4B在PDE-缺陷型酵母菌酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)菌株GL62中表达，例如在加入150μM CuSO4诱导后，将酵母细胞裂解产物的100,000xg上清液部分用于收获PDE4B酶。
P.A.Baecker等，“Isolation of a cDNA encoding a humanrolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase(PDE IVD)”，Gene，1994，138，253-256公开了人重组PDE4D(HSPDE4D3A)。
K.Loughney等，“Isolation and characterisation of cDNAs encodingPDE5A，a human cGMP-binding，cGMP-specific 3′，5′-cyclic nucleotidephosphodiesterase”，Gene，1998，216，139-147公开了人重组PDE5。
按照H.Coste和P.Grondin，“Characterisation of a novel potent andspecific inhibitor of type V phosphodiesterase”，Biochem.Pharmacol.，1995，50，1577-1585介绍的方法从牛主动脉纯化PDE3。
按照以下文献介绍的方法从牛视网膜纯化PDE6P.Catty和P.Deterre，“Activation and solubilization of the retinal cGMP-specificphosphodiesterase by limited proteolysis”，Eur.J.Biochem.，1991，199，263-269；A.Tar等，“Purification of bovine retinal cGMPphosphodiesterase”，Methods in Enzymology，1994，238，3-12；和/或D.Srivastava等，“Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis bythe bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase”，Biochem.J.，1995，308，653-658。
抑制PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5或PDE 6活性放射性闪烁亲近测定法(SPA)
化合物抑制PDE4B或4D(人重组体)、PDE3(源自牛主动脉)、PDE5(人重组体)或PDE6(源自牛视网膜)催化活性的能力通过96孔闪烁亲近测定法(SPA)测定。
将试验化合物(为DMSO溶液，优选约2微升(μl)体积的DMSO溶液)与含PDE酶的50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH 7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.05％(w/v)牛血清白蛋白一起在Wallac Isoplates(代码1450-514)中于环境温度(室温，例如19-23℃)预孵育10-30分钟(通常30分钟)。调节酶的浓度，使得在没有化合物的对照孔中，以下定义的底物在孵育期间的水解不超过20％。对于PDE3、PDE4B和PDE4D分析，加入[5′，8-3H]腺苷3′，5′-环磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代码TRK.559；或Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，UK)，得到0.05μCi/孔以及～10nM的终浓度。对于PDE5和PDE6分析，加入[8-3H]鸟苷3′，5′-环磷酸(Amersham Pharmacia Biotech，代码TRK.392)，得到0.05μCi/孔以及～36nM的终浓度。将包含分析混合物的板(优选包含约100μl分析混合物)在定轨振荡器上混合5分钟，在室温下孵育1小时。加入磷酸二酯酶SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，代码RPNQ 0150)(～1mg/孔)终止试验。将板密封、振荡，然后让其在室温静置35分钟至1小时(优选35分钟)，让珠子沉降。使用WALLAC TRILUX 1450Microbeta闪烁计数器检测结合的放射性产物。每个化合物分析10个浓度(1.5nM-30μM)，绘制抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(IDBusiness Solutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线，结果表示为pIC50值。
在一种上述放射性SPA测定法的替代测定法中，PDE4B或PDE4D抑制作用可以使用以下荧光偏振(FP)测定法测定
抑制PDE4B或PDE4D活性荧光偏振(FP)测定法
化合物抑制PDE4B(人重组体)或PDE4D(人重组体)催化活性的能力通过384孔IMAP荧光偏振(FP)测定法(IMAP Explorer试剂盒，Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA；Molecular Devices代码R8062)检测。IMAP FP测定法能够以同质、非放射性分析方式测定PDE活性。FP测定法利用固定化三价金属阳离子(包被在纳米粒子(极小的珠)上)结合F1-AMP磷酸酯基团的能力，所述酯基团通过荧光素标记的(F1)环腺苷单磷酸酯(F1-cAMP)水解为非环状F1-AMP形式而产生。不会结合F1-cAMP。F1-cAMP产物结合所述珠(用固定化三价阳离子包被)减缓了结合的F1-AMP的旋转，导致平行于垂直光线的荧光偏振率增加。PDE抑制作用减少/抑制此类信号的增加。
将试验化合物(少量，例如约0.5-1μl DMSO溶液，优选约0.5μlDMSO溶液)与含PDE酶的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)、10mMMgCl2、0.1％(w/v)牛血清白蛋白和0.05％NaN3一起在黑色384孔微量滴定板(供应商NUNC，代码262260)中于环境温度(室温，例如19-23℃)预孵育10-30分钟。通过实验确定酶浓度，使得在整个孵育过程反应是线性的。加入荧光素腺苷3′，5′-环磷酸(Molecular DevicesCorporation，Molecular Devices代码R7091)得到终浓度约40nM(最终分析体积通常约为25-40μl，优选约20μl)。将各板在定轨振荡器上混合10秒，然后在室温孵育40分钟。加入IMAP结合试剂(同上，Molecular Devices Corporation，Molecular Devices代码R7207)(60μl，用结合缓冲液以400∶1稀释的试剂盒母液)终止试验。让各板在室温静置1小时。平行于垂直光线的荧光偏振(FP)率用AnalystTM读板仪(Molecular Devices Corporation)测定。每个化合物分析10个浓度(1.5nM-30μM)，绘制抑制曲线。用ActivityBase和XLfit(ID BusinesssSolutions Limited，2 Ocean Court，Surrey Research Park，Guildford，Surrey GU2 7QB，United Kindgom)分析曲线。结果表示为pIC50值。
在FP测定法中，所有试剂用MultidropTM(Thermo LabsystemsOy，Ratastie 2，PO Box 100，Vantaa 01620，Finland)分配。
对于特定的PDE4抑制剂，用SPA和FP测定法测得的PDE4B(或PDE4D)抑制值可能有微小差别。但是在100个试验化合物(不一定是本发明化合物)的回归分析中，发现对于PDE4B和PDE4D，用SPA和FP测定法测得的pIC50抑制值一般在约0.5log单位内一致(PDE4B和PDE4D的线性回归系数分别为0.966和0.971；David R.Mobbs等，“Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with theScintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity”，在2003年10月2日的2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting上公开，Down Hall，Harlow，Essex，United Kingdom)。
仅仅基于各次测试，一般采用上述SPA和/或FP测定法或其类似测定法得到的部分实施例的生物学数据(PDE4B抑制活性，一个读数或几个(例如约2-6个)读数的平均值)如下。在所有SPA和FP测定法中，做到绝对精确地测量是不可能的，所给出的读数仅能精确至约±0.5个log单位，这取决于读数的次数以及平均值
测试了几乎所有的实施例的PDE4B抑制作用，通常采用上述的放射性SPA和/或FP测定法或其类似测定法。几乎所有测试的实施例都具有pIC50＝约6(±约0.5)至约10.1(±0.5)的PDE4B抑制活性。当某个实施例是以下实施例部分描述的，能够用有效的中间体(例如它可能具有定义的或者富集或者没有苄基碳原子(CR4R5)立体化学结构)试剂制备时，则认为(但不保证)它的上述PDE4B抑制pIC50值通常具有采用实施例部分指定的中间体制备的实施例的pIC50值。
采用上述的或其它的测试方法，只选取了经过PDE4B测试的实施例任选进行一种或多种PDE3、PDE5或PDE6抑制作用的测试。
在测试PDE4B和PDE5抑制作用的实施例中，R3＝环己基(NHR3＝式(c))、四氢-2H-吡喃-4-基(NHR3＝基团(h))、4-氧代环己基(NHR3＝式(o))、顺-3-羟基-环己基(NHR3＝顺式构型的式(n))、4-(肟基)环己基(NHR3＝式(o2)、4-(氨基羰基)环己基(NHR3＝式(p9)，尤其是主要为顺式异构体或者顺式/反式混合物)或1-(氨基羰基)-4-哌啶基(NHR3为式(k2))，R1为乙基，R2为H并且具有优选的-NH-C(R4)(R5)-Ar的那些实施例常常对PDE4B的选择性优于对PDE5的选择性，按照以上酶抑制测定法和/或通常类似的方法或其它方法测试。
呕吐
尤其是在系统性接触后(例如口服后)，一些已知的PDE4抑制剂会引起呕吐和/或恶心，只是引起的程度或高或低(例如参见Z.Huang等，Current Opinion in Chemical Biology，2001，5432-438，尤其参见第433-434页以及其中引用的参考文献)。因此，如果本发明的PDE4抑制化合物或其盐引起的催吐副作用(例如在口服或胃肠外给药后)是有限的或易控制的，那么这些化合物或盐将是优选的(但非必需的)。所述化合物或盐的催吐副作用可以通过例如给予白鼬后的潜在致呕性检测；例如可以检测白鼬在口服或胃肠外给予本发明化合物或其盐后，呕吐、干呕和/或扭曲的发作时间、程度、频率和/或持续时间。有关测试对白鼬的抗炎效果、催吐副作用和治疗指数(TI)的一种任选检测方法，参见例如下文的体内试验4。另见例如A.Robichaud等，“Emesis induced by inhibitors of[PDE IV]in the ferret”，Neuropharmacology，1999，38，289-297，勘误表，Neuropharmacology，2001，40，465-465。但是，任选可以如下方便地测定大鼠的催吐副作用和治疗指数(TI)给予本发明化合物或其盐后，监测大鼠的异食行为(参见以下体内试验2)。
其它副作用
一些已知的PDE4抑制剂可能引起其它副作用，例如头痛和其它中枢神经系统(CNS)介导性副作用；和/或胃肠(GI)道障碍。因此，如果本发明的PDE4抑制化合物或盐引起的一种或多种上述副作用是有限的或容易控制的，那么这些化合物或盐将是优选的(但非必需的)。
其它任选的体外试验
抑制人全血中产生的TNFα(TNF-alpha)
该试验是一种任选的有用的补充试验，例如用于潜在的口服PDE4抑制剂。
将试验化合物制备为约10mM的DMSO母液，直接将10mMDMSO母液或更稀的DMSO溶液用DMSO进行一系列稀释，连续8次稀释3倍。用Biomek Fx液体人工进样器将化合物加入到测定板中。
从健康志愿者抽取肝素化血，分配到(约100μl)含约0.5或约1.0μl适当稀释的试验化合物溶液的微量滴定板的孔中。在37℃、5％CO2下孵育约1小时后，加入约25μl含LPS(脂多糖)溶液(S.typhosa)的RPMI 1640(含1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素)(最终约50ng/ml)。将样品约37℃、5％CO2下孵育约20小时，加入约100μl生理盐水(0.138％NaCl)，以约1300g离心约10分钟后，用Platemate或Biomek FX液体人工进样器收集稀释的血浆。通过采用IGEN技术的电化学发光测定法(见下文)或酶联免疫吸附测定法(ELISA)(见下文)确定血浆TNFα含量。
抑制人全PBMC中产生的TNFα(TNF-alpha)测定法
该试验是一种任选的有用的补充试验，例如用于潜在的吸入给药的PDE4抑制剂。
将试验化合物制成约10mM的DMSO母液，直接将10mM DMSO母液或更稀的DMSO溶液用DMSO进行一系列稀释，连续8次稀释3倍。用Biomek Fx液体人工进样器将化合物加入到测定板中。
将健康志愿者的肝素化人血在histopaque以约1000g离心约30分钟，从而制备PBMC细胞(单核细胞)。从界面收集细胞，离心洗涤(约1300g，约10分钟)，以1×106细胞/ml重新悬浮于测定缓冲液(含10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素的RPMI1640)。将约50μl细胞加入到含约0.5μl或约1.0μl适当稀释的化合物溶液的微量滴定孔。加入约75μl LPS(最终约1ng/ml)，将样品约37℃、5％CO2下孵育20小时。取出上清液，通过采用IGEN技术的电化学发光测定法或ELISA(见下文)测定TNF浓度。
TNFαIGEN测定法
将全血或PBMC测定板的约50μl上清液转移到96孔聚丙烯板。每个板还包含TNFα标准曲线(约0-30000pg/mlR+D Systems，210-TA)。向各孔中加入约50μl链霉抗生物素/生物素化抗TNFα抗体混合物、约25μl钌示踪的抗TNFα单克隆抗体和约100μl含0.1％牛血清白蛋白的PBS，密封各板，振荡约2小时，然后用IGEN仪读数。
TNFαELISA测定法
用市售试剂盒(AMS Bioteclmology，211-90-164-40)，按照制造商的用法说明，但采用Pharmingen TNFα(目录编号555212)制作的TNFα校准曲线，可以测定人的TNFα。
体内生物学测定法
上述体外酶促PDE4B抑制测定法或通常类似的测定法应该被认为是生物活性的主要测试方法。尽管如此，下面还是介绍一些附加的体内生物学试验，这些试验是任选的且对于测量药效或副作用并非是必需的，并且也不一定进行了这些试验。
体内试验1.大鼠LPS诱发的肺部中性白细胞增多口服给予PDE4抑制剂的效果
已经证实肺部中性白细胞流入是肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)的重要特征，COPD可包括慢性支气管炎和/或肺气肿(G.F.Filley，Chest.2000；117(5)；251s-260s)。此中性白细胞增多模型的目的是研究口服给予PDE4抑制剂对吸入雾化脂多糖(LPS)诱发的中性白细胞增多(模拟COPD的中性白细胞炎性特征)的潜在体内抗炎效果。参见以下有关技术背景的文献部分。
将重约300-400g的Lewis雄性大鼠(Charles River，Raleigh，NC，USA)用以下试剂预处理(a)试验化合物，例如悬浮于约0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA)水溶液，或(b)只有溶媒，以10ml/kg的剂量口服给予。例如，通常用约为以下剂量的PDE4抑制剂绘制剂量反应曲线2.0mg/kg、0.4mg/kg、0.08mg/kg、0.016mg/kg和0.0032mg/kg。预处理后约30分钟，使大鼠与雾化LPS接触(血清型大肠杆菌(E.coli)026B6，通过三氯乙酸萃取制备，可从Sigma-Aldrich，St Louis，MO，USA获得)，雾化LPS用含100μg/ml LPS溶液的喷雾器产生。以约4L/min的速率使大鼠接触LPS气雾剂约20分钟。LPS接触在封闭室内进行，其内部尺寸大概为45cm长×24cm宽×20cm高。喷雾器和接触室装在合格的通风橱中。LPS接触约4小时后，以约90mg/kg剂量的腹膜内给予戊巴比妥使大鼠安乐死。用14号钝针插入接触LPS的气管进行支气管肺泡灌洗(BAL)。洗涤5次(每次5ml)后收集到总共25ml BAL液。将BAL液进行总的细胞计数和白细胞鉴别以计算进入肺部的中性白细胞流入量。计算各个剂量中性白细胞抑制百分数(与溶媒比较)，通常用Prism Graph-Pad绘制斜率变化的S形剂量反应曲线。该剂量反应曲线用于计算PDE4抑制剂抑制LPS诱发的中性白细胞增多的ED50值(mg/kg体重)。
替代方法在所述方法的一个更简便的替代实施方案中，给予大鼠单一口服剂量10mg/kg或更常用的1.0mg/kg或0.3mg/kg的PDE4抑制剂(或溶媒)，计算并报告该具体剂量的中性白细胞抑制百分数。
参考文献
Filley G.F.Comparison of the structural and inflammatory featuresof COPD and asthma.Chest.2000；117(5)251s-260s。
Howell RE，Jenkins LP，Fielding LE和Grimes D.Inhibition ofantigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selectiveinhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats.Pulmonary Pharmacology.1995；883-89。
Spond J，Chapman R，Fine J，Jones H，Kreutner W，Kung TT，Minnicozzi M.Comparison of PDE4 inhibitors，Rolipram and SB 207499(ArifloTM)，in a rat model of pulmonary neutrophilia.PulmonaryPharmacology and Therapeutics.2001；14157-164。
Underwood DC，Osborn RR，Bochnowicz S，Webb EF，RiemanDJ，Lee JC，Romanic AM，Adams JL，Hay DWP和Griswold DE.SB239063，a p38 MAPK inhibitor，reduces neutrophilia，inflammatorycytokines，MMP-9，and fibrosis in lung.Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.2000；279L895-L902。
体内试验2.呕吐的大鼠异食模型
背景技术：
已经证实选择性PDE4抑制剂在多种体外和体内模型通过提高许多免疫细胞(例如淋巴细胞、单核细胞)的胞内cAMP浓度而抑制炎症。但是，某些PDE4抑制剂在很多物种的副作用是呕吐。因为许多大鼠炎症模型被充分描述，它们已经在用于证实PDE4抑制剂的有益抗炎效果的方法中使用(参见例如以上体内试验1)。但是，大鼠没有催吐反应(它们没有呕吐反射)，因此PDE4抑制剂的有益抗炎效果与呕吐间的关系难于直接通过大鼠研究。
然而，在1991年，Takeda等(参见以下文献部分)证明大鼠的异食反应类似于呕吐。异食性进食是大鼠疾病行为反应，大鼠食用非营养性物质，例如泥土或尤其是粘土(例如高岭土)，这些物质可能帮助吸收毒素。异食性进食可以通过运动和化学品(尤其是对人有催吐作用的化学品)诱发，并且能够用抑制人呕吐的药物抑制。在体内试验2中，大鼠异食模型可以测定大鼠对药理相关剂量的PDE4抑制作用的异食反应水平，其平行于(单独一组)大鼠的体内抗炎分析(例如以上体内试验1)。
结合在相同物种的抗炎分析和异食分析可以提供本发明化合物/盐在大鼠的“治疗指数”(TI)数据。大鼠TI可以计算为例如a)试验2的潜在催吐性异食反应ED50剂量与b)大鼠抗炎作用ED50剂量(通过例如体内试验1中的大鼠中性白细胞增多抑制作用测定)的比值，TI比值越大可能表明在许多抗炎剂量下呕吐反应越小。这样就可以选择本发明化合物或其盐的具有抗炎效果并且没有催吐作用或产生低催吐作用的药物剂量。但是，PDE4抑制化合物实现低催吐作用并不是本发明所必需的。
方法在实验第一天，将大鼠分别关在笼子中单独饲养，没有草垫或“强化食品”。用金属网使大鼠脱离笼的地板。将装有标准大鼠固型食物丸和粘土丸的饲料杯预先称重，放置到笼中。粘土丸从Languna Clay Co，City of Industry，CA，USA获得，其大小和形状与食物丸相同。让大鼠适应粘土72小时，在此期间每天将笼中的饲料杯以及食物和粘土碎屑用能够精确到0.1g的电子天平称重。通常在72小时适应期结束时，大鼠不会对粘土丸感兴趣。
在72小时结束时，将大鼠放在干净笼中，称量饲料杯。仍然有规律食用粘土的大鼠不用于研究。在黑暗周期之前(大鼠处于活跃状态并且应该在进食)，将大鼠分为几个处理组，口服给予某一剂量的本发明化合物/盐(不同的剂量用于不同的处理组)或仅给予溶媒，剂量体积约2ml/kg。在此口服给药中，化合物/盐可以为例如悬浮于约0.5％甲基纤维素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)水溶液的形式。第二天，将装食物和粘土的杯以及笼中碎屑称重，计算各个大鼠在前一晚上消耗的粘土和食物总量。
如下计算剂量反应首先将数据换算成可数性反应，即大鼠的异食反应为阳性或阴性。如果消耗的粘土超过对照组平均值0.3g或0.3g以上，大鼠为“异食阳性”。通常用Statistica软件统计包进行对数回归计算ED50值。然后可以计算异食反应ED50值，单位为mg/kg体重。
可以将口服给予相同化合物的大鼠的异食反应ED50值与中性白细胞增多抑制作用的ED50值(通过以上的体内试验1测量)进行比较，这样可以计算出大鼠治疗指数(TI)
一般而言，如此计算出的治疗指数(TI)常常与例如白鼬的TI(D20/D50)显著不同，例如常常明显高于白鼬的TI(D20/D50)(参见以下的体内试验4)。
或者，例如为了简化试验，体内试验2(异食)可以仅仅使用单一口服剂量的试验化合物(例如口服10mg/kg)。
参考文献
Beavo JA，Contini，M.，Heaslip，R.J.Multiple cyclic nucleotidephosphodiesterases.Mol Pharmacol.1994；46399-405。
Spond J，Chapman R，Fine J，Jones H，Kreutner W，Kung TT，Minnicozzi M.Comparison of PDE 4 inhibitors，Rolipram and SB 207499(ArifloTM)，in a rat model of pulmonary neutrophilia.PulmonaryPharmacology and Therapeudtics.2001；14157-164。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M和Matsunaga T.Pica in rats isanalogous to emesisan animal model in emesis research.Pharmacology，Biochemistry and Behavior.1991；45817-821。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M，Horii A，Uno A，YamatodaniA and Matsunaga T.Neuropharmacological mechanisms of emesis.I.Effects of antiemetic drugs on motion-and apomorphine-induced pica inrats.Meth Find Exp Clin Pharmacol.1995；17(9)589-596。
Takeda N，Hasegawa S，Morita M，Horii A，Uno A，YamatodaniA and Matsunaga T.Neuropharmacological mechanisms of emesis.II.Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats.Meth FindExp Clim Pharmacol.1995；17(9)647-652。
体内试验3.大鼠的LPS诱发的肺部中性白细胞增多气管内给予PDE4抑制剂的效果
该项试验采用肺部炎症(具体地讲是脂多糖(LPS)诱发的中性白细胞增多)动物模型，可以用来研究公认的通过气管内(i.t.)给予PDE4抑制剂对此类中性白细胞增多的抑制作用(抗炎效果)。PDE4抑制剂优选为干粉或润湿悬浮物形式。i.t.给药是吸入给药的一种方式，它可以局部给予肺部。
实验动物将雄性CD(Sprague Dawley衍生的)大鼠(CharlesRiver，Raleigh，NC，USA或Charles River，United Kingdom)分组饲养，每笼5只，交付后适应至少5天，定期更换草垫/巢穴材料，随意进食制成丸状的SDS食谱R1，每天更换用巴氏灭菌的动物级饮用水。
干粉给药装置在给药针头和注射器间有一次性3通接头。称量气管内给药装置(3通无菌接头Vycon 876.00；或Penn Century干粉吹入器DP-4)，然后将药物混合物或吸入级乳糖(溶媒对照)加入到接头中，封闭接头防止药物损失，重新称量接头，确定接头中的药物重量。给药后，再次称量接头确定接头中剩余的药物重量。将针头(19号Sigma Z21934-7注射器针头，长152mm(6英寸)，带luer针座)机械切割至约132mm(5.2英寸)，使末端变钝以防止它们损伤大鼠气管，在给药之前以及之后称量针头，以证实给药后针头内没有药物残留。
润湿悬浮物给药装置此装置与上面的类似，但是使用前端与针头轴向呈很小的角度的钝给药针头，一根柔软的塑料portex插管插入针中。
药物与材料将脂多糖(LPS)(血清型0127B8)(例如L3129 Lot61K4075)溶于磷酸缓冲盐溶液(PBS)。优选使用PDE4抑制剂的微粒(例如微粉化)形式，例如按照以上微粉化实施例制备的形式。
对于药物的干粉给予方式，可任选使用以上给出的包含药物和吸入级乳糖的干粉制剂实施例。可以使用的一种合适的吸入级乳糖(例如Lot E98L4675 Batch 845120)含有10％微细粉末(Malvern粒度检测有10％原料的粒度小于15μm)。
药物的润湿悬浮物(水性)可以如下制备将所需体积的溶媒加入药物中；使用的溶媒可以为例如盐水或者盐水/吐温(例如0.2％吐温80)混合物。润湿的悬浮物通常在使用前用超声波处理约10分钟。
实验准备以及给予PDE4抑制剂按照如下方式将大鼠麻醉将其放置在封闭的有机玻璃室中，让它们接触异氟烷(4.5％)、一氧化二氮(3L/min)和氧气(1L/min)的混合气体。完成麻醉后，将大鼠放在不锈钢i.t.给药支撑台上。使它们的背部呈大约35°角度放置。光线相对于咽喉外面呈一定角度以照明气管。使嘴张开，可见上部气管通道。PDE4抑制剂的润湿悬浮物和干粉给药按照如下的不同操作进行
给予润湿悬浮物portex插管经由钝的金属给药针头插入，所述金属给药针头已预先小心插入大鼠气管内。通过给药针头气管内给予大鼠溶媒或PDE4抑制剂，各个不同的药物组使用新的内部插管。用连接给药针头的注射器缓慢给予(约10秒)所述制剂。
给予干粉将气管内给药装置(三通无菌接头装置Vycon 876.00；或Penn Century干粉吹入器DP-4)和针头插入大鼠气管直到预先确定的点，该点在第一个分叉点以上约1cm处。另一个操作员让针头保持在指定位置，同时推注射器(最好与大鼠的吸气动作一致)通过三通接头输入2×4ml空气，目的是将全部药物从接头中排出。(或者，用Penn Century干粉吹入器装置输入2×3ml空气)。在给药后，将针头和接头或装置从气道取出，关闭接头以防止任何残余药物从接头流出。
给予润湿悬浮物或干粉后，将大鼠从支撑台上拿下，连续观察直到它们从麻醉状态中恢复。将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水；观察是否有任何不寻常的行为变化并记录。
接触LPSi.t.给予溶媒对照或PDE4抑制剂约2小时后，将大鼠放置在封闭的有机玻璃容器内，暴露于LPS气雾剂(气雾剂浓度约150μg/ml)约15分钟。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触LPS 15分钟之后，将大鼠放回饲养笼，随意进食和饮水。
支气管肺泡灌洗在LPS接触4小时后，给予(i.p.)过量的戊巴比妥钠处死大鼠。在气管内插入聚丙烯管，用3×5ml肝素化(25单位/ml)磷酸缓冲盐溶液(PBS)灌洗肺(洗净)。
中性白细胞计数将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以约1300rpm离心约7分钟。取出上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于约1ml PBS。如下制备重悬浮液的细胞玻片将约100μl重新悬浮的BAL液加入到细胞离心容器，然后以约5000rpm离心约5分钟。风干载玻片，然后用利什曼(Leishmans)染色剂染色(约20分钟)使得可以进行细胞分类计数。也对重悬浮液总细胞进行计数。根据以上两次计数，确定BAL中中性白细胞总数。为了测定PDE4抑制剂诱导的对中性白细胞增多的抑制作用，对比用溶媒处理的大鼠与用PDE4抑制剂处理的大鼠的中性白细胞计数。
通过在给药步骤改变PDE4抑制剂剂量(例如0.2mg或0.1mgPDE4抑制剂/kg体重，降至例如0.01mg/kg)，可以绘制剂量反应曲线。
体内试验4.评价清醒白鼬口服给予PDE4抑制剂的治疗指数
1.1材料
使用以下材料进行研究
如下制备用于口服(p.o.)给药的PDE4抑制剂将PDE4抑制剂溶于固定体积(约1ml)的丙酮，然后加入cremophor至终体积的约20％。通过在溶液上直接引入氮气流蒸发丙酮。一旦除去丙酮，用蒸馏水补足溶液至终体积。将LPS溶于磷酸缓冲盐溶液。
1.2动物
运送雄性白鼬(Mustela Pulorius Furo，重1-2kg)，让其适应至少7天。食物包括随意食用SDS食谱C丸状食物，每周给予3次WhiskersTM猫粮。提供巴氏灭菌的动物级饮用水并且每天更换。
1.3实验方案
1.3.1给予PDE4抑制剂
以1ml/kg的剂量口服(p.o.)给予PDE4抑制剂。让白鼬在夜晚禁食，但是可以自由饮水。用约15cm给药针头口服给予白鼬溶媒或PDE4抑制剂，即沿着咽喉背面给到食管内。给药后，将白鼬放回饲养笼，饲养笼配有有机玻璃门以便于观察，可以随意饮水。连续观察白鼬，记录任何呕吐发作(干呕和呕吐)或行为变化。在p.o.给药约60-90分钟后允许白鼬进食。
1.3.2接触LPS
口服给予化合物或溶媒对照约30分钟后，将白鼬放入封闭的有机玻璃容器，让其接触LPS气雾剂(约30μg/ml)约10分钟。用喷雾器(DeVilbiss，USA)产生LPS气雾剂，将其直接伸入有机玻璃接触室。在接触10分钟后，将白鼬放回饲养笼，随意饮水，在后期可随意进食。在口服给药后至少2.5小时内，全面连续观察白鼬。记录所有的呕吐发作和行为变化。
1.3.3支气管肺泡灌洗和细胞计数
在LPS接触后约6小时，腹膜内给予过量的戊巴比妥钠处死白鼬。在气管内插入聚丙烯管，用约20ml肝素化(10单位/ml)磷酸缓冲盐溶液(PBS)两次灌洗肺。将支气管肺泡灌洗(BAL)样品以约1300rpm离心约7分钟。取出上清液，将所得细胞沉淀重新悬浮于约1ml PBS。制备重悬浮液的细胞涂片，用利什曼(Leishmans)染色剂染色，使得可以进行细胞分类计数。用剩余的重悬浮样品进行总细胞计数。由此确定BAL样品中中性白细胞总数。
1.3.4药物动力学读数
记录以下参数
a)LPS诱发的肺部中性白细胞增多的抑制百分数，确定产生50％抑制作用的PDE4抑制剂剂量(D50)。
b)呕吐发作-统计呕吐和干呕次数，确定产生20％呕吐发生率的PDE4抑制剂剂量(D20)。
c)然后用此测定法，使用以下方程式计算各个PDE4抑制剂的治疗指数(TI)
需要注意的是用此体内实验4计算出的白鼬治疗指数(TI)(D20/D50)通常与用大鼠口服炎症和异食性进食试验1+2计算出的大鼠TI(50/50)显著不同，例如常常明显低于大鼠TI(50/50)。
在此试验4中，使用已知的PDE4抑制剂罗氟司特的TI计算结果约为
呕吐的D20＝约0.46mg/kg p.o.，
白鼬中性白细胞增多的D50＝约0.42mg/kg p.o.，
白鼬TI＝约1.1。
本说明书中所引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)都通过引用结合到本文，就像每个出版物单独通过引用将其全部内容结合到本文一样。
实施例
本发明的各个方面参考以下实施例介绍。这些实施例仅是示例性说明，不得解释为对本发明范围的限制。
在此部分，“中间体”表示用于合成“实施例”的中间体化合物的合成方法，或者“中间体”表示可用于合成式(I)化合物或其盐的中间体化合物的合成方法。“实施例”通常是示例性的本发明化合物或其盐，例如式(I)或(IB)的化合物或其盐。
使用以下缩写
AcOH 乙酸
Ac2O乙酸酐
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-
磷杂环己烷
BOC2O 碳酸二叔丁酯
DMSO 二甲亚砜
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DIPEA 二异丙基乙胺(′Pr2NEt)
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
Et3N三乙胺
EtOH 乙醇
HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

HBTU六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
HOBT羟基苯并三唑＝1-羟基苯并三唑
Lawesson试剂2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-
2，4-二硫化物
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
HPLC高压液相色谱
SPE 固相萃取
NMR 核磁共振(其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝
四重峰，dd＝双峰的双峰，m＝多重峰，H＝质子数)
LCMS液相色谱/质谱
TLC 薄层色谱
H 小时
TRET 保留时间(LCMS)
室温通常在约20℃至约25℃的范围内
通用的实验细节
本文使用的机器方法
LCMS(液相色谱/质谱)
Waters ZQ质谱仪，在正离子电喷雾模式下操作，质量范围100-1000amu。
UV波长215-330nM
色谱柱3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS
流速3ml/min
注射体积5μl
溶剂A95％乙腈+0.05％甲酸
溶剂B0.1％甲酸+10mM乙酸铵
梯度0％A/0.7min，0-100％A/3.5min，100％A/1.1min，100-0％A/0.2min
应当注意的是，样品在不同的Waters机器上检测时，即使采用相同类型的色谱柱、相同的流速、注射体积、溶剂和梯度，这里提供的保留时间(TRET)也可能略有变化(+/-0.1分钟)。
质谱监控型自动制备HPLC
使用的制备柱为Supelcosil ABZplus(10cm×2.12cm)(通常10cm×2.12cm×5μm)。
UV波长200-320nM
流速20ml/min
注射体积1ml；或更优选0.5ml
溶剂A0.1％甲酸
溶剂B95％乙腈+5％甲酸；或更常用99.95％乙腈+0.05％甲酸
梯度100％A/1min，100-80％A/9min，80-1％A/3.5min，1％A/1.4min，1-100％A/0.1min
色谱纯化的手性柱
ChiralPak AD，ChiralCel OD和ChiralCel OJ柱可以从ChiralTechnologies Europe Sarl，Illkirch，France(电话+33(0)388795200；cte@chiral.fr；www.chiral.fr)获得。
Whelk-01柱可以从Hichrom，1，The Markham Centre，StationRoad，Theale，Reading，Berks.RG7.4PE，United Kingdom(电话+44(0)1189303660；info@hichrom.co.uk；www.hichrom.co.uk)购买。Hichrom是制造商Regis Technologies Inc.(8210 Austin Avenue，MortonGrove，IL60053，USA；电话+1-847-967-6000；www.registech.com)的代理商。
中间体和实施例
在下文没有详细说明的试剂通常可从化学品供应商(例如确定的供应商如Sigma-Aldrich)获得。以下中间体和实施例或以上测定方法提到的部分原料的供应商或者一般的化学品供应商的地址和/或具体联系方式如下
-AB Chem，Inc.，547 Davignon，Dollard-des-Ormeaux，Quebec，H9B1Y4，Canada
-ABCR GmbH & CO.KG，P.O.Box 21 01 35，76151 Karlsruhe，Germany
-ACB Blocks Ltd；Kolokolnikov Per，9/10 Building 2，Moscow，103045，Russia
-Aceto Color Intermediates(目录名称)，Aceto Corporation，One HollowLane，Lake Success，NY，11042-1215，USA
-Acros Organics，A Division of Fisher Scientific Company，500American Road，Morris Plains，NJ 07950，USA
-Apin Chemicals Ltd.，82C Milton Park，Abingdon，Oxon OX14 4RY，United Kingdom
-Apollo Scientific Ltd.，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate，WhaleyBridge，Derbyshire SK23 7LY，United Kingdom
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Company Ltd.，Dorset，UnitedKingdom，电话+44 1202 733114；传真+44 1202 715460；ukcustsv@eurnotes.sial.com；或
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；电话+1-314-771-5765；传真+1-314-771-5757；custserv@sial.com；或
-Aldrich(目录名称)，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Munich，Germany；电话+49 89 6513 0；传真+49 89 6513 1169；deorders@eurnotes.sial.com.
-Alfa Aesar，A Johnson Matthey Company，30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-8099，USA
-Amersham Biosciences UK Ltd，Pollards Wood，Chalfont St Giles，Buckinghamshire HP8 4SP，United Kingdom
-Arch Corporation，100 Jersey Avenue，Building D，New Brunswick，NJ08901，USA
-Array Biopharma Inc.，1885 33rd Street，Boulder，CO 80301，USA
-AstaTech，Inc.，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia，PA 19136，USA
-Austin Chemical Company，Inc.，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089，USA
-Avocado Research，Shore Road，Port of Heysham Industrial Park，Heysham，Lancashire LA3 2XY，United Kingdom
-Bayer AG，Business Group Basic and Fine Chemicals，D-51368Leverkusen，Germany
-Berk Univar plc，Berk House，P.O.Box 56，Basing View，Basingstoke，Hants RG21 2E6，United Kingdom
-Bionet Research Ltd；Highfield Industrial Estate，Camelford，CornwallPL32 9QZ UK
-Butt Park Ltd.，Braysdown Works，Peasedown St.John，Bath BA28LL，United Kingdom
-Chemical Building Blocks(目录名称)，Ambinter，46 quai LouisBleriot，Paris，F-75016，France
-ChemBridge Europe，4 Clark′s Hill Rise，Hampton Wood，Evesham，Worcestershire WR11 6FW，United Kingdom
-ChemService Inc.，P.O.Box 3108，West Chester，PA 19381，USA
-CiventiChem，PO Box 12041，Research Triangle Park，NC 27709，USA
-Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA
-Dynamit Nobel GmbH，Germany；也可从以下公司获得SavilleWhittle Ltd(Dynamit Nobel的英国代理商)，Vickers Street，ManchesterM40 8EF，United Kingdom
-E.Merck，Germany；或E.Merck(Merck Ltd)，Hunter Boulevard，Magna Park，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，United Kingdom
-Esprit Chemical Company，Esprit Plaza，7680 Matoaka Road，Sarasota，FL 34243，USA
-Exploratory Library(目录名称)，Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F-75016，France
-Fluka Chemie AG，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland
-Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire SK13 7RY，United Kingdom
-Heterocyclic Compounds Catalog(Florida Center for HeterocyclicCompounds，University of Florida，PO Box 117200，Gainsville，FL32611-7200 USA
-ICN Biomedicals，Inc.，3300 Hyland Avenue，Costa Mesa，CA 92626，USA
-Interchim Intermediates(目录名称)，Interchim，213 Avenue Kennedy，BP 1140，Montlucon，Cedex，03103，France
-Key Organics Ltd.，3，Highfield Indusrial Estate，Camelford，CornwallPL32 9QZ，United Kingdom
-Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，LancashireLA3 3DY，United Kingdom
-Manchester Organics Ltd.，Unit 2，Ashville Industrial Estate，SuttonWeaver，Runcorn，Cheshire WA7 3PF，United Kingdom
-Matrix Scientific，P.O.Box 25067，Columbia，SC 29224-5067，USA
-Maybridge Chemical Company Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL340HW，United Kingdom
-Maybridge Combichem(目录名称)，Maybridge Chemical CompanyLtd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，United Kingdom
-Maybridge Reactive Intermediates(目录名称)，Maybridge ChemicalCompany Ltd.，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，UnitedKingdom
-MicroChemistry Building Blocks(目录名称)，MicroChemistry-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56，Moscow，111123，Russia
-Miteni S.p.A.，Via Mecenate 90，Milano，20138，Italy
-Molecular Devices Corporation，Sunnydale，CA，USA
-N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia
-Oakwood Products Inc.，1741，Old Dunbar Road，West Columbia，SC，29172，USA
-OmegaChem Inc.，8800，Boulevard de la Rive Sud，Levis，PQ，G6V9H1，Canada
-Optimer Building Block(目录名称)，Array BioPharma，3200 WalnutStreet，Boulder，CO 80301，USA
-Peakdale Molecular Ltd.，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，United Kingdom
-Pfaltz & Bauer，Inc.，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708，USA
-Rare Chemicals(目录名称)，Rare Chemicals GmbH，Schulstrasse 6，24214 Gettorf，Germany
-SALOR(目录名称)(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals)，Aldrich Chemical Company Inc，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233，USA
-Sigma(目录名称)，Sigma-Aldrich Corp.，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178-9916，USA；其它非美国地址以及其它联系资料参见以上的“Aldrich”
-SIGMA-RBI，One Strathmore Road，Natick，MA 01760-1312，USA
-Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40，Kassel，D-34132，Germany
-Syngene International Pvt Ltd，Hebbagodi，Hosur Road，Bangalore，India.
-TCI America，9211 North Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA
-TimTec Building Blocks A or B，TimTec，Inc.，P O Box 8941，Newark，DE 19714-8941，USA
-TimTec Overseas Stock，TimTec Inc.，100 Interchange Blvd.Newark，DE 19711，USA
-TimTec Stock Library，TimTec，Inc.，P O Box 8941，Newark，DE19714-8941，USA
-Trans World Chemicals，Inc.，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD20850，USA
-Ubichem PLC，Mayflower Close，Chandlers Ford Industrial Estate，Eastleigh，Hampshire SO53 4AR，United Kingdom
-Ultrafine(UFC Ltd.)，Synergy House，Guildhall Close，ManchesterScience Park，Manchester M15 6SY，United Kingdom
中间体一览表
中间体14-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
按照G.Yu等，J.Med Chem.，2001，44，1025-1027中介绍的方法，用市售的5-氨基-1-乙基吡唑制备
中间体1A4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
按照T.M.Bare等，J.Med Chem.，1989，32，2561-2573，(进一步参考Zuleski，F.R.，Kirkland，K.R.，Melgar，M.D.；Malbica，J.Drug.Metab.Dispos.，1985，13，139)中介绍的方法，通过1-呋喃基甲基衍生物的氧化裂解(SeO2)制备
中间体24-氨基四氢吡喃
市售产品Combi-Blocks Inc.，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego，CA 92126，USA(CAS38041-19-9)
中间体2A四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐＝4-氨基四氢吡喃盐酸盐
步骤1N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺
在0℃-5℃，将二苄胺(34.5g)和乙酸(6.7ml)加入到四氢-4H-吡喃-4-酮(16.4g，可从例如Aldrich获得的市售产品)和二氯甲烷(260ml)的搅拌溶液中。在0℃-5℃2.5小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(38.9g)，让混合物升至室温。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用2M-氢氧化钠(200ml和50ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)依次洗涤，然后干燥、蒸发，得到黄色油状物(45g)。将油状物与甲醇(50ml)一起在4℃搅拌30分钟，得到白色固体产物(21.5g)。LCMS显示MH+＝282；TRET＝1.98min。
步骤2四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐
将N，N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺(20.5g)溶于乙醇(210ml)，在室温下经10％钯/碳催化剂(4g)于100psi氢化72小时。过滤反应混合物，用2M氯化氢/乙醚溶液将滤液调节至pH 1。蒸发溶剂，得到固体，将其用乙醚研磨，得到白色固体产物(9.23g)。
1H NMR(400MHz in d6-DMSO，27℃，δppm)8.24(br，s，3H)，3.86(dd，12，4Hz，2H)，3.31(dt，2，12Hz，2H)，3.20(m，1H)，1.84(m，2H)，1.55(dq，4，12Hz，2H)。
中间体31-乙酰基-4-氨基哌啶
按照Yamada等，WO 00/42011中介绍的方法，用市售的N1-苄基-4-氨基哌啶制备
中间体41-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.20g)和三乙胺(0.55ml)悬浮于乙醇(8ml)，加入4-氨基四氢吡喃(中间体2，0.088g)。将混合物在氮气氛下搅拌，在80℃加热16小时，然后真空浓缩。残余物在DCM和水间分配。分离各层，将有机层直接装载到SPE柱(硅胶，5g)上，将其用以下溶剂顺序洗脱(i)DCM，(ii)DCM∶Et2O(2∶1)，(iii)DCM∶Et2O(1∶1)，(iv)Et2O和(v)EtOAc。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体4(0.21g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.93min。
用中间体1类似地制备下列化合物
中间体4
替代合成法替代以上所示的方法，中间体4也可用以下的方法B制备
将中间体1(2.5g)溶于乙腈(15ml)。加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体2A)(1.1g)和N，N-二异丙基乙胺(9.4ml)，在氮气氛、85℃下搅拌混合物16小时。剩余痕量原料，因此再加入部分4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.11g)，在85℃继续搅拌16小时。然后将混合物真空浓缩。残余物在DCM和水间分配。分离各层，有机层用水(2×20ml)进一步洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物用Biotage(硅胶，90g)色谱进一步纯化，用环己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到中间体4(2.45g)。LCMS显示MH+＝319；TREK＝2.90min。
中间体71-乙基-4-[(4-羟基环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(1.5g，5.9mmol)溶于MeCN(80ml)。加入反-4-氨基环己醇(0.817g，7.1mmol，从TCI-America Aldrich获得或者(例如作为盐酸盐))和DIPEA(6.18ml，35.5mmol)，在85℃搅拌混合物16小时。真空浓缩混合物，残余物在DCM(120ml)和水(30ml)间分配。分离各相，将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发，得到浅黄色固体。将固体溶于DCM(10ml)和氯仿(3ml)的混合物，以相同份量上样到两个SPE柱(硅胶，20g)上，将其用梯度的EtOAc∶环己烷(依次为1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)顺序洗脱。合并包含所需产物的部分，真空蒸发，得到中间体7(1.89g，白色固体)。LCMS显示MH+＝333；TREK＝2.79min。
中间体81-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体7(1.893g，5.7mmol)悬浮于丙酮(12ml)，在0℃，将搅拌的悬浮液用Jones试剂(1.81ml)处理。30分钟后，再次向维持在0℃的反应混合物中加入Jones试剂(1.81ml)。2小时后，向反应混合物中加入最后一部分Jones试剂(1.44ml)，并在0℃继续搅拌1小时。反应混合物中依次加入异丙醇(3.8ml)、水(15ml)。所得混合物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机萃取液用水(8ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到灰色固体。将固体溶于DCM(10ml)，以相同份量上样到两个SPE柱(硅胶，20g)上，将其用梯度的EtOAc∶环己烷(依次为1∶16、1∶8、1∶4、1∶2和1∶1)顺序洗脱。合并包含所需产物的部分，真空蒸发，得到中间体8(1.893g，白色固体)。LCMS显示MH+＝331；TRET＝2.84min。
中间体91-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
搅拌中间体8(200mg)、羟胺盐酸盐(50mg)、无水碳酸钾(420mg)和MeCN(10ml)的混合物，加热回流17小时。冷却溶液，真空浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离出有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到中间体9(白色粉末，203mg)。LCMS显示MH+＝346；TRET＝2.84min。
中间体104-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将5-氨基-1-乙基吡唑(1.614g，14.5mmol)和2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯(3.68g，16.0mmol，按照P.P.T.Sah，J.Amer.Chem.Soc.，1931，53，1836中介绍的方法)的混合物在Dean Stark条件下于150℃加热5小时。将磷酰氯(25ml)小心加入到混合物中，在130℃、回流下加热所得溶液18小时。真空浓缩混合物，然后在冷却下，将残余油状物小心地加入到水(100ml)中。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余油状物用Biotage色谱(硅胶，90g)纯化，用EtOAc-石油醚(1∶19)洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体10(1.15g)。LCMS显示MH+＝268；TRET＝3.18min。
中间体111-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将4-氨基四氢吡喃盐酸盐(中间体2A，0.413g，3.0mmol)加入到中间体10(0.268g，1.0mmol)、DIPEA(0.87ml，5.0mmol)和MeCN(3ml)的混合物中。在85℃加热所得混合物24小时。真空除去挥发物，将残余物溶于氯仿(1.5ml)，上样到SPE柱(硅胶，5g)上。该柱依次用Et2O、EtOAc和EtOAc-MeOH(9/1)洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到被原料污染的所需产物(中间体10)。用SPE柱(硅胶，5g)进一步纯化，用EtOAc-环己烷(1∶3)洗脱，得到中间体11(0.248g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.75min。
中间体121-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
[顺-(3-羟基环己-1-基)氨基，外消旋的]
将3-氨基环己醇(0.677g，5.9mmol，例如J.Chem.Soc.，PerkinTrans 1，1994，537介绍了3-氨基环己醇的3.3∶1顺∶反混合物的制备方法)的MeCN(10ml)和EtOH(1ml)在室温下加入到中间体1(1.24g，4.9mmol)、DIPEA(4.26ml，24.5mmol)和MeCN(25ml)的搅拌溶液。在85℃搅拌所得混合物17小时。真空浓缩混合物，残余物在DCM(50ml)和水(10ml)间分配。分离各相，将有机相干燥(Na2SO4)，蒸发，得到橙棕色油状物。油状物用Biotage色谱纯化(硅胶，100g)，用30-50％EtOAc/环己烷洗脱，得到中间体12(白色泡沫状物，0.68g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.76min。
中间体131-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
中间体4(0.21g)的乙醇∶水(95∶5，10ml)溶液用氢氧化钠(0.12g)处理。在50℃加热混合物8小时，然后真空浓缩，溶于水，用乙酸酸化至pH 4。过滤移出所得白色固体，真空干燥，得到中间体13(灰白色固体，0.156g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.11min。
中间体13的一种替代制备方法
中间体4(37.8g)的乙醇∶水(4∶1，375ml)溶液用氢氧化钠(18.9g)处理。在50℃加热混合物5小时，然后真空浓缩，溶于水，用盐酸水溶液(2M)酸化至pH 2。过滤移出所得白色固体，真空干燥，得到中间体13(灰白色固体，29.65g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.17min。
中间体144-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
中间体5(5.37g，17mmol)的EtOH(30ml)溶液用氢氧化钠(2.72g，68mmol)的水(20ml)溶液处理，在50℃搅拌所得混合物3小时。真空浓缩反应混合物，溶于水(250ml)，冷却的溶液用5M盐酸酸化至pH 1。过滤收集所得固体，真空干燥，得到中间体14(白色固体，4.7g)。LCMS显示MH+＝289；TRET＝2.83min。
中间体154-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将氢氧化钠水溶液(8.55ml，2M)加入到中间体6(1.55g)的EtOH(13ml)溶液中。在50℃加热混合物18小时，然后用盐酸水溶液中和，真空蒸发，得到1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸的混合物。
将乙酸(0.36ml)加入到HATU(2.41g)、DIPEA(2.21ml)和DMF(65ml)的搅拌混合物中。搅拌15分钟后，将混合物加入到1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸和4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸的混合物中，搅拌反应混合物15小时。真空浓缩反应混合物，残余物用Biotage色谱(硅胶，90g)纯化，用DCM∶MeOH(0％-5％MeOH)洗脱，得到中间体15(1.36g，白色固体)。LCMS显示MH+＝334；TRET＝2.06min。
中间体161-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将氢氧化钠(0.053g，1.32nmol)的水(0.41ml)溶液加入到中间体8(0.1g，0.303mmol)的乙醇(1ml)的搅拌溶液中，在50℃加热所得混合物。1小时后，将冷却的反应混合物用2M盐酸调节至pH 3，用EtOAc(2×6ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，得到中间体16(0.072g，白色固体)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝2.13min。
中间体16的一种替代制备方法
将氢氧化钠(0.792g，19.8mmol)的水(6ml)溶液加入到中间体8(1.487g，4.5mmol)的EtOH(15ml)的搅拌溶液中，在50℃加热所得混合物。1小时后，将冷却的反应混合物用2M盐酸调节至pH 4，用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，得到中间体16(1.188g，白色固体)。LCMS显示MH+＝303；TRET＝2.12min。
中间体171-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体16(0.58g，1.92mmol)、羟胺盐酸盐(0.26g，3.74mmol)和DIPEA(0.65g，5.03mmol)的MeCN(35ml)溶液搅拌，加热回流3小时，然后冷却，在室温下静置过夜。在搅拌下加入冰醋酸(1ml)。真空浓缩反应混合物。加入EtOAc(10ml)，搅拌所得悬浮液30分钟。然后上样到SPE柱(硅胶，20g)上。该柱依次用EtOAc和冰醋酸的混合物(250∶1)，EtOAc、MeOH和冰醋酸的混合物(500∶16∶1)洗脱，得到中间体17(0.327g，白色固体)。LCMS显示MH+＝318；TRET＝2.21min。
中间体181-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.75ml，1.5mmol)加入到中间体11(0.248g，0.75mmol)的EtOH(2ml)溶液中，回流加热混合物16小时。将反应混合物浓缩，用水(1ml)稀释，用2M盐酸(0.75ml)酸化，以沉淀出固体，过滤收集，得到中间体18(0.168g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝1.86min。
中间体191-乙基-4-{[(1SR，3RS)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
(顺-3-羟基环己-1-基氨基，外消旋的)
将中间体12(0.681g，2.05mmol)的EtOH(7ml)溶液用氢氧化钠(0.362g，9.05mmol)的水(2.9ml)溶液处理。在50℃搅拌所得混合物。3小时后，真空浓缩反应混合物，得到残余油状物，将其溶于水(3ml)，然后冷却，用2M盐酸酸化至pH 3。在0℃搅拌1小时，过滤收集所得沉淀，用冷水(0.5ml)洗涤，真空干燥，得到中间体19(白色固体，0.491g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.14min。
中间体20-86
采用D.A.Cogan，G.Liu和J.Ellman开发的方法(Tetrahedron，1999，55，8883-8904)，经改进后用于这些中间体的制备。在Cogan，Liu，Ellman的论文中，在类似与以下中间体20-86描述的化学反应中使用(S)-叔丁基亚磺酰胺，据称在以下所示的与氮原子相邻的碳原子处，得到通用立体化学结构为非对映异构体富集的产物
(即如图所示插入纸内的R4基团，支链型苄基仅是示例性的例子)；此立体化学结构(纸内的R4)在形成碳碳键的反应中产生(即在任何任选的非对映异构体分离之前)。因此相信，在苄基碳原子处含α取代基的化合物(中间体37-86)富集具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的对映异构体/非对映异构体。
中间体20N-[(1E)-(2，4-二甲基苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺
将(S)-叔丁基亚磺酰胺(0.20g，1.65mmol)的THF(2ml)溶液加入到2，4-二甲基苯甲醛(0.22g，1.57mmol)(例如从Aldrich获得)中。将溶液用THF补充至10ml。加入钛酸乙酯(0.75g，3.38mmol)，在75℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物，在剧烈搅拌下倒在饱和盐水中。将硅藻土加入到所得悬浮液中，过滤，用DCM洗涤。通过疏水滤板将有机相与水相分离。蒸发掉DCM。残余物用50g SPE柱纯化，依次用环己烷和EtOAc的混合物(9∶1)、环己烷和EtOAc的混合物(4∶1)洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体20(0.29g，白色固体)。LCMS显示MH+＝238；TRET＝3.43min。
按照类似的方法，用(S)-叔丁基亚磺酰胺和适当的市售醛(取代的苯甲醛)制备下列中间体21-36
中间体37N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺
在搅拌下，将3.0M甲基溴化镁的Et2O溶液(2.6ml)滴加到中间体20(0.14g，0.59mmol)和无水THF(5ml)的-10℃溶液中。在-10℃搅拌反应混合物3小时，然后在24小时内逐步升至20℃。冷却反应混合物至0℃，在剧烈搅拌下滴加饱和氯化铵。一旦停止冒泡，再加入氯化铵(5ml)，接着加入DCM(30ml)。搅拌反应混合物30分钟，然后通过疏水滤板过滤有机相。蒸发DCM，剩下中间体37(0.15g，白色固体)(非对映异构体的混合物，相信富集具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的非对映异构体)。LCMS显示MH+＝254；TRET＝3.13min。
按照类似的方法，用中间体20-36以及3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(R4＝Me)或3.0M乙基溴化镁的乙醚溶液(R4＝Et)制备下列中间体38-61
(相信富集具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的非对映异构体)
分离中间体57的非对映异构体
非对映异构体的混合物(中间体57，3g)用硅胶短柱色谱纯化(用10-50％乙酸乙酯/环己烷作为洗脱液)得到中间体57的以下两种非对映异构体
中间体57a(非对映异构体1)
产量＝322mg(次要非对映异构体，相信在苄基碳原子处具有(S)立体化学结构)。
LCMS显示MH+＝268；TRET＝3.23min。
中间体57b(非对映异构体2)
产量＝1.76g(主要非对映异构体，相信在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)。
LCMS显示MH+＝268；TRET＝3.23min。
有关以下中间体62的外消旋物参见Tim Tec Building Blocks B
中间体621-(2，4-二甲基苯基)乙基]胺盐酸盐
(相信是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构)
让中间体37(151mg，0.60mmol)、4.0M氯化氢/二烷(1ml)和MeOH(1ml)的溶液静置1小时。蒸发溶剂。将残余物用含几滴MeOH的Et2O研磨，得到固体悬浮液。滤出固体，干燥，得到中间体62(76mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝150；TRET＝1.84min。
用中间体38-61按照类似的方法制备下列中间体63-86
(除中间体82a和82b以外，相信中间体63-86是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构)
中间体87[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]胺盐酸盐(Jpn.Kokai Tokkyo KohoJP 62294669(1987))
(外消旋的)
将(3，5-二甲基)苯乙酮(0.95g，7.0mmol)(例如可从LancasterSynthesis获得)、甲酰胺(1.4ml，1.58g，35.0mmol)和甲酸(0.81ml，0.97g，21.0mmol)的混合物在160℃加热18小时。冷却反应混合物，在EtOAc和水间分配。分离出有机相，用碳酸钾溶液和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用2M盐酸(10ml)处理，将所得混合物回流加热18小时，冷却至室温，用DCM(2×10ml)洗涤。真空浓缩水溶液，剩下中间体87(0.42g，白色固体)。LCMS显示MH+＝150；TRET＝1.88min。
按照类似的方法，用适当的苯乙酮衍生物(即化合物X-C(O)-Ar，其中Ar为任选取代的苯基或稠合C5-6环烷基的苯基，X为R4或者R5)(除非另有说明，否则是市售产品)制备以下的外消旋中间体88-99
(外消旋的)
中间体100-101[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]胺三氟乙酸盐
[(R)-和(S)-对映异构体]
中间体62(0.40g)用制备型手性柱色谱拆分，采用2英寸×20厘米ChiralCel OJ柱，用含0.1％三氟乙酸的庚烷与乙醇的混合物(2∶98)作为洗脱剂。将中间体100(首先洗脱的对映异构体0.21g)和中间体101(其次洗脱的对映异构体0.12g)在该柱上分离。LCMS显示两种对映异构体的MH+＝150；TRET＝1.76min。
中间体1024-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(2.3g)的乙腈(50ml)溶液用固体4-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(2g，例如可从AstaTech获得)和DIPEA(8.6ml)处理。在90℃加热反应混合物16小时。减压除去溶剂，残余物在DCM(100ml)和水(75ml)间分配。通过疏水滤板收集有机部分，减压除去溶剂，得到中间体102(白色固体，3.9g)。LCMS显示MH+＝418；TRET＝3.35min。
中间体1031-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
将中间体102(3.9g)用4.0M氯化氢/1，4-二烷(30ml)处理，在22℃搅拌反应混合物1小时。除去溶剂，得到中间体103(白色固体，3.9g)。LCMS显示MH+＝318；TRET＝2.21min。
中间体1044-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体103(3.9g)的THF(100ml)悬浮液依次用三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.99ml)、DIPEA(2.6ml)处理，在22℃搅拌溶液2小时。减压除去挥发性溶剂，残余物在DCM(50ml)和水(25ml)间分配。收集有机层。水相用DCM(50ml)再次萃取。合并有机层，通过疏水滤板与水分离，减压浓缩，得到中间体104(白色固体，3.9g)。LCMS显示MH+＝361；TRET＝2.45min。
中间体1054-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体104(3.9g)的乙醇(50ml)溶液用氢氧化钠(1.77g)的水(20ml)溶液处理，在80℃加热反应混合物16小时。LCMS表明部分的尿素部分发生水解。除去溶剂，将残余物溶于水(5ml)，调节pH至3(2M HCl)，过滤收集所得白色沉淀，干燥。将沉淀溶于乙醇。溶液用三甲基甲硅烷基异氰酸酯(3ml)和DIPEA(10ml)处理，然后在22℃搅拌16小时。除去溶剂，将残余物溶于水(5ml)，调节pH至3(2MHCl)，过滤收集所得白色沉淀，干燥，得到中间体105(白色固体，2.66g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.00min。
中间体1064-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体1(20g)的1，4-二烷(100ml)溶液用氢氧化钾(18g)的水(30ml)溶液处理，在22℃搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂，将残余物酸化至pH 3(2M HCl)。过滤收集所得白色沉淀，干燥，得到中间体106(白色固体，16.9g)。LCMS显示MH+＝226；TRET＝2.45min。
替代合成法将中间体1(3.5g)的二烷(28ml)溶液用氢氧化钾(6.3g)的水(20ml)溶液处理。搅拌混合物2小时，然后真空浓缩，用2M盐酸水溶液酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到中间体106(白色固体，2.4g)。LCMS显示MH+＝226；TRET＝2.62min。
中间体1074-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基氯
将中间体106(17.8g)的亚硫酰二氯(100ml)溶液加热回流3.5小时。冷却溶液至室温。真空除去亚硫酰二氯，任何剩余的亚硫酰二氯通过与甲苯(30ml)共沸蒸馏除去，得到中间体107(淡棕色固体，16.8g)。LCMS(MeOH溶液)显示MH+＝240(甲酯)；TRET＝2.88min。
中间体1084-氯-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体107(2.0g)的THF(20ml)溶液用(R)-(+)-1-(4-甲基苯基)乙胺(1.11g)(例如可从Lancaster Synthesis获得)和DIPEA(1.06g)处理。在22℃搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(50ml)。溶液用5％柠檬酸溶液(50ml)和0.5M碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到中间体108(白色固体，1.61g)。LCMS显示MH+＝343；TRET＝3.22min。
按照类似的方法，适合用(R)-(+)-1-苯基乙胺(例如从Aldrich获得)制备下列中间体109
中间体1094-氯-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
LCMS显示MH+＝329；TRET＝3.0min。
中间体110[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.35g，例如可从Syngene或AstaTech获得)的DCM(10ml)溶液用三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.1ml)处理。在22℃搅拌反应混合物72小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)稀释。通过疏水滤板收集有机相，蒸发，得到中间体110(白色泡沫状物，0.29g)。
1H NMR(400MHz inCDCl3，27℃，δppm)4.45(br，s，3H).3.90(d，2H)，3.65(br，m，1H)，2.9-3.0(dt，2H)，1.95-2.0(br，dd，2H)，1.45(s，9H)，1.3-1.4(dq，2H)。
中间体1114-氨基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
将中间体110(0.29g)的4.0M氯化氢/1，4-二烷(5ml)溶液在22℃搅拌4小时。蒸发溶剂，得到中间体111(白色泡沫状物，0.27g)。
1H NMR(400MHz in d6-DMSO，27℃，δppm)8.1(br，s，2H)，3.95(d，2H)，3.15(m，1H)，2.7(dt，2H)，1.85(dd，2H)，1.35(m，2H)。
中间体112[4-(氨基羰基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷甲酸(Fluka，1g)的DMF(30ml)溶液用HATU(1.72g)和DIPEA(5.4ml)处理。在22℃搅拌反应混合物10分钟。加入0.5M氨/1，4-二烷溶液(40ml)，在22℃搅拌反应混合物72小时。蒸发溶剂，如下纯化残余物将粗制混合物装载到50g氨基丙基SPE柱上，依次用乙酸乙酯(100ml)、甲醇(100ml)洗脱。将甲醇部分蒸发至黄色油状，从而分离出中间体112(0.99g)。LCMS显示MH+＝242；TRET＝2.2min。
中间体1134-氨基环己烷甲酰胺盐酸盐
将4.0M氯化氢/1，4-二烷(14ml)加入到中间体112(0.99g)中，在22℃搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂，得到黄色树胶状中间体113(1.03g)。
1H NMR(400MHz in d6-DMSO，27℃，δppm)7.9(br，S，2H)，3.9(br，S，2H)，3.10(m，1H)，1.92(m，2H)，1.68(m，4H)，1.50(m，2H)。
中间体114[顺-4-(氨基羰基)环己基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷-甲酸(5.0g)(例如可从Fluka获得)、EDC(5.9g)和HOBT(4.17g)溶液搅拌20分钟。加入氨溶液(比重＝0.88；8ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩，在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出水相，用DCM洗涤。合并的有机物经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到中间体114(4.84g，白色固体)。LCMS显示MH+＝243；TRET＝2.3min。
按照类似方法，用反-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷甲酸(例如可从Fluka获得)制备下列中间体115
中间体115[反-4-(氨基羰基)环己基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
LCMS显示MNH4+＝260；TRET＝2.24min。
中间体116顺-4-氨基环己烷甲酰胺盐酸盐
将4.0M HCl/二烷(50ml)加入到中间体114(4.84g)和二烷(100ml)的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃静置3天。真空浓缩反应混合物，得到中间体116(4.1g，白色固体)。LCMS显示MH+＝143；TRET＝0.31min。
按照类似方法，用中间体115制备下列中间体117
中间体117反-4-氨基环己烷甲酰胺盐酸盐
LCMS显示MH+＝143；TRET＝0.30min。
中间体1184-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(2.0g)、中间体116(1.55g)和DIPEA(6.9ml)的乙醇(140ml)溶液搅拌，回流加热过夜。再次加入中间体116(420mg)和DIPEA(3.5ml)。搅拌反应混合物，回流加热过夜，冷却，真空浓缩。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。真空浓缩有机相。将残余物用DCM和环己烷的混合物研磨，得到固体。滤出固体，干燥，得到中间体118(2.16g，黄色固体)。LCMS显示MH+＝360；TRET＝2.56min。
按照类似方法，用中间体1和中间体117制备下列中间体119
中间体1194-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
LCMS显示MH+＝360；TRET＝2.84min。
中间体1204-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体118(1.54g)、氢氧化钠(0.68g)和95％乙醇水溶液(含5％水的EtOH)(60ml)的混合物搅拌，在50℃加热过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于水。在搅拌下冷却溶液至0-5℃，用2M HCl酸化。将所得悬浮液冷藏3天，然后抽吸过滤。在真空烘箱中干燥残余物，得到中间体120(1.58g，黄色固体)。LCMS显示MH+＝332；TRET＝2.06min。
按照类似的方法，用中间体1和中间体119制备下列中间体121
中间体1214-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
LCMS显示MH+＝332；TRET＝2.06min。
中间体1224-氯-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(相信是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构)
用中间体82和107按照类似于制备中间体108的方法制备。LCMS显示MH+＝371；TRET＝3.32min。
中间体123-145、50a、55a、58a、75a、80a和83a
同中间体20-86一样，采用D.A.Cogan，G.Liu和J.Ellman开发的方法(Tetrahedron，1999，55，8883-8904)，经改进后用于这些中间体的制备。在Cogan，Liu，Ellman的论文中，在类似与以下中间体123-127和128-136描述的化学反应中使用(S)-叔丁基亚磺酰胺，据称在以下所示的与氮原子相邻的碳原子处，得到通用立体化学结构为非对映异构体富集的产物
(即如图所示插入纸内的R4基团，支链型苄基仅是示例性的例子)；此立体化学结构(纸内的R4)在形成碳碳键的反应中产生(即在任何任选的非对映异构体分离之前)。由于此处中间体128-136、50a、55a和58a方法包括分离非对映异构体的额外步骤，所以相信在苄基碳原子处含α取代基的化合物(中间体128-136、50a、55a和58a以及中间体137-145、75a、80a和83a)基本上由具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的对映异构体/非对映异构体组成。
中间体123-127
按照用于制备中间体20的类似方法，用(S)-叔丁基亚磺酰胺和适当的市售醛(取代的苯甲醛)制备下列中间体123-127
中间体128-136、50a、55a和58a
中间体128合成法
在-78℃，将3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(3.8ml)加入到中间体123(0.91g)和无水DCM(20ml)的搅拌溶液中。在-78℃搅拌反应混合物1小时，升至室温，在室温下搅拌24小时。冷却反应混合物至-78℃。再加入3.0M甲基溴化镁溶液的乙醚(1.9ml)溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时，升至室温，在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃，在搅拌下滴加饱和氯化铵溶液(10ml)，再滴加DCM(20ml)。通过疏水滤板过滤有机相。蒸发掉DCM。残余物用SPE柱(50g，硅胶，0％-100％乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化。合并含主要非对映异构体的部分(例如可以是用100％乙酸乙酯洗脱的部分)，蒸发，得到固体中间体128。LCMS显示MH+＝254，TRET＝3.07或3.12。
按照上述用于中间体128的相同或类似方法，用中间体124-127、26、31或33以及3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(R4＝Me)或3.0M乙基溴化镁的乙醚溶液(R4＝Et)制备下列中间体129-136、50a、55a和58a
(相信中间体128-136、50a、55a和58a基本上是由具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的异构体组成)
中间体137-145、75a、80a和83a
按照用于合成中间体62的类似方法，用中间体128-136、50a、55a或58a制备下列中间体137-145、75a、80a和83a
(相信中间体137-145、75a、80a和83a基本上是由具有(R)立体化学结构(在苄基碳原子处)的对映异构体组成)
中间体1464-[((3S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体1(680mg)、DIPEA(2.3ml)和(3S)-3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(500mg)(例如从Aldrich获得)的MeCN(15ml)溶液搅拌，回流加热16小时。蒸发溶剂，残余物在DCM和水间分配。通过疏水滤板分离有机相。蒸发溶剂，残余物用100g“flashmaster”柱纯化(例如可从Jones Chromatography Ltd.，United Kingdom获得)，使用EtOAc和环己烷的混合物作为洗脱剂，得到中间体146(720mg，固体)。LCMS显示MH+＝404；TRET＝3.20min。
按照类似方法，用中间体1和(3R)-3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(例如从Aldrich获得)制备下列中间体147
中间体1474-[((3R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
LCMS显示MH+＝404；TRET＝3.20min。
中间体1481-乙基-4-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
将中间体146(720mg)的4.0M氯化氢/二烷(30ml)溶液在22℃搅拌3小时。蒸发溶剂，得到中间体148(606mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝304；TRET＝2.00min。
按照类似方法，用中间体147制备下列中间体149
中间体1491-乙基-4-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
LCMS显示MH+＝304；TRET＝2.00min。
中间体1504-{[(3S)-1-(氨基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体148(606mg)的DCM(30ml)溶液搅拌，依次用DIPEA(1.15ml)、三甲基甲硅烷基异氰酸酯(1.03ml)处理。在22℃搅拌反应混合物2小时。将溶液用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取。使合并的有机物通过疏水滤板，然后浓缩，得到中间体150(660mg，固体)。LCMS显示MH+＝347；TRET＝2.40min。
按照类似方法，用中间体149制备下列中间体151
中间体151
4-{[(3R)-1-(氨基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
LCMS显示MH+＝347；TRET＝2.40min。
中间体1524-{[(3S)-1-(氨基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体150(660mg)和氢氧化钠(300mg)的乙醇(15ml)和水(8ml)的混合物搅拌，在60℃加热2小时。真空除去溶剂。将水(8ml)加入到残余物中，用2M盐酸酸化所得溶液。抽吸过滤所得悬浮液。真空干燥残余物，得到中间体152(270mg，固体)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝1.90min。
按照类似方法，用中间体151制备下列中间体153
中间体1534-{[(3R)-1-(氨基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
LCMS显示MH+＝319；TRET＝1.90min。
中间体154(顺-4-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将顺-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环己烷甲酸(1.0g)(例如可从Fluka获得)、EDC(0.95g)、HOBT(0.61g)和DIPEA(2.1ml)的THF(60ml)溶液在22℃搅拌30分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.5g)。搅拌反应混合物7小时。除去溶剂，残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发溶剂。将残余物上样到20g SPE柱上。该柱用10-50％EtOAc/环己烷洗脱，得到中间体154(768mg)。
中间体155(顺-4-乙酰基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将中间体154(768mg)的THF(25ml)溶液冷却至0℃。在5分钟内快速滴加3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(2.2ml)。在0-5℃搅拌反应混合物3小时。再次加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(0.9ml)。在0-5℃搅拌反应混合物过夜。滴加1M盐酸(20ml)。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物上样到10g SPE柱上。该柱用环己烷和EtOAc的混合物(1∶1)洗脱，得到中间体155(340mg)。
中间体1561-(顺-4-氨基环己基)乙酮盐酸盐
将中间体155(115mg)和二烷(1ml)的搅拌溶液用4M氯化氢/二烷溶液(240μl)处理。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后冷藏过夜。真空浓缩反应混合物，得到中间体156(72mg，固体)。
中间体1574-[(4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(顺式和反式异构体的混合物)
将中间体1(93mg)、中间体156(72mg)和DIPEA(0.32ml)的EtOH(10ml)溶液搅拌，回流加热过夜。蒸发溶剂，残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，浓缩。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到中间体157(102mg)，为顺式异构体和反式异构体的混合物。LCMS显示MH+＝359；TRET＝3.05min。
中间体1584-[(4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(顺式异构体和反式异构体的混合物)
将中间体157(102mg)和氢氧化钠(45mg)的95％EtOH水溶液搅拌，在50℃加热过夜。真空除去溶剂。将水加入到残余物中，所得溶液用2M盐酸酸化。过滤所得悬浮液。真空干燥残余物，得到中间体158。水性滤液用EtOAc和DCM萃取。将有机萃取液合并，浓缩，得到更多中间体158。中间体158的总产量为70mg。LCMS显示MH+＝331；TRET＝2.46min。
中间体159(RS)-[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0-5℃，将1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.77ml)滴加到中间体155(112mg)和THF(5ml)的搅拌溶液。将反应混合物搅拌，升至室温过夜。再次加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.31ml)。将反应混合物在22℃静置过周末，然后用饱和酒石酸钾钠溶液(15ml)处理。搅拌混合物0.75小时，用EtOAc萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物上样到2g SPE柱上。该柱用0-20％EtOAc/环己烷洗脱，得到中间体159(10mg)。
中间体160(RS)-1-(顺-4-氨基环己基)乙醇盐酸盐
将中间体159(10mg)的二烷(0.5ml)用4M氯化氢/二烷溶液(240μl)处理。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后静置过夜。除去溶剂，得到中间体160(固体，7mg)。
中间体1611-乙基-4-{[(1SR，3SR)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b ]吡啶-5-甲酸乙酯
[反-(3-羟基环己-1-基)氨基，外消旋的]
将3-氨基环己醇(顺式异构体和反式异构体的混合物，4.25g)(例如从AB Chem，Inc.，Canada获得的混合物；或参见例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1994，537，得到3-氨基环己醇的顺∶反混合物(3.3∶1))、中间体1(7.8g)、DIPEA(25ml)、MeCN(50ml)和EtOH(5ml)的溶液搅拌，回流加热16小时。减压除去溶剂，残余物在DCM和水间分配。浓缩有机相，将残余物上样到100g SPE柱上。该柱用EtOAc和环己烷的混合物(1∶2)洗脱，得到中间体161(反式异构体326mg)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝2.90min。
中间体1621-乙基-4-{[(1SR，3SR)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
[反-(3-羟基环己-1-基)氨基，外消旋的]
将中间体161(326mg)、氢氧化钠(156mg)、水(2ml)和EtOH(4.6ml)的混合物搅拌，在60℃加热5小时，然后冷却，减压浓缩。将残余物溶于水。溶液用2M盐酸酸化。过滤所得悬浮液。真空干燥残余物，得到中间体162(270mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.21min。
中间体1634-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体102(750mg)、氢氧化钠(290mg)、EtOH(20ml)和水(5ml)的混合物搅拌，在50℃加热2.5小时，然后冷却，减压浓缩。在搅拌下，将残余物的水(20ml)溶液冷却至0-5℃，用2M盐酸酸化至pH＝5。过滤所得固体悬浮液。固体残余物用水洗涤，干燥，得到中间体163(575mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝390；TRET＝2.86min。
中间体1644-{[1-乙基-5-({[(1R)-1-(4甲基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
将中间体163(100mg)、EDC(54mg)、HOBT(38mg)和DIPEA(0.11ml)的DMF(5ml)溶液加入到[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺(38mg)(例如可从Lancaster获得)中。让溶液静置过夜。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发。残余物通过10g SPE柱纯化，用梯度的乙酸乙酯和环己烷(0-100％EtOAc)作为洗脱剂，得到中间体164(125mg)。LCMS显示MH+＝507；TRET＝3.85min。
按照类似方法，用中间体163和中间体82制备下列中间体165
中间体1654-{[5-({[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]氨基}羰基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氨基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
(相信是异构体的混合物，并且主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)。LCMS显示MH+＝535；TRET＝3.min。
中间体1664-氨基-4-(3-甲基苯基)丁酸
将三乙胺(6.3g)加入到4-(3-甲基苯基)-4-氧代丁酸(例如可从Oakwood Products Inc.获得，8g)和DCM(100ml)的冷(0-5℃)溶液中。在15分钟内缓慢加入羟胺盐酸盐(3.47g)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用10％w/v碳酸氢钠溶液(2×75ml)萃取。合并水性萃取液，用乙醚洗涤，用浓盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到中间体肟(8g)。将肟(4g)的甲醇(50ml)溶液在室温、4Kg氢压力下氢化过夜，使用10％钯/碳作为催化剂。通过硅藻土过滤反应混合物。将硅藻土用甲醇洗涤，浓缩合并的滤液和洗涤液。将残余物在乙酸乙酯中制成浆状物。过滤所得悬浮液。干燥残余物，得到中间体166(白色固体，3.5g)。
中间体167
4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(3甲基苯基)丁酸
在0-5℃下，将“BOC酐”(碳酸二叔丁酯，4g)加入到中间体166(3.3g)和三乙胺(2.6g)的甲醇(50ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。加入10％w/v碳酸氢钠溶液(100ml)。反应混合物用乙醚洗涤，用20％w/v柠檬酸溶液酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到中间体167(5.6g，白色固体)。
中间体168[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将30％w/v二甲胺的EtOH溶液(0.46ml)加入到中间体167(250mg)、HOBT(126mg)、EDC(180mg)、DIPEA(0.37ml)和MeCN的搅拌溶液中。搅拌反应混合物24小时。真空除去溶剂，残余物在EtOAc和0.5M碳酸氢钠溶液间分配。有机相用饱和盐水洗涤，在抽吸下通过10g硫酸镁柱干燥。真空浓缩溶液。残余物通过10g SPE柱纯化，用环己烷和EtOAc的混合物(1∶1)作为洗脱剂，得到中间体168(109mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝321；TRET＝2.88min。
中间体1694-氨基-N，N-二甲基-4-(3-甲基苯基)丁酰胺盐酸盐
将中间体168(108mg)用4M氯化氢/二烷溶液(2ml)处理。搅拌反应混合物6.5小时，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨。倾析出乙醚。残余物通过5g SPE硅胶柱纯化，用梯度的10-50％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到中间体169(56mg，白色固体)。LCMS显示MH+＝221；TRET＝1.74min。
中间体170
中间体170可以按照以下反应流程合成
以上中间体170反应流程的最后步骤可以任选如下进行
中间体1701-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
任选的合成法将2M氢氧化钠溶液(0.7ml)加入到相应的乙酯(中间体171)(0.23g)、乙醇(5ml)和水(1.5ml)的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，再次加入2M-氢氧化钠溶液(0.7ml)，将反应混合物在43℃加热2.5小时。浓缩反应溶液，用水(5ml)稀释，用2M-盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到中间体170(白色固体，0.14g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.42min。
以上中间体170反应流程的倒数第二个步骤(制备中间体171)可以任选如下进行
中间体1711-正丙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
任选的合成法将氢化钠(0.067g，60％分散于油中)加入到中间体172(0.47g)和DMF(19ml)的搅拌溶液中，然后加入正丙基碘(0.17ml)。在23℃搅拌混合物16小时，然后浓缩，用氯仿(30ml)稀释，用1∶1水∶盐水溶液(30ml)洗涤，分离后浓缩有机层。残余物用SPE柱(硅胶，10g)纯化，用10ml二氯甲烷、乙醚∶环己烷(1∶1)和乙醚洗脱。浓缩合并的乙醚∶环己烷(1∶1)部分和乙醚部分，得到透明树胶状中间体171(0.23g)。LCMS显示MH+＝333；TRET＝3.14min。
以上中间体170反应流程中倒数第三个步骤(制备中间体172)可以任选如下进行
中间体1724-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
任选的合成法1
将中间体1A(0.035g)加入ReactivialTM，用4-氨基四氢吡喃(0.05ml)处理。在90℃加热混合物1.5小时，让其冷却至室温，在氯仿(2ml)和水(1ml)间分配。分离各层，浓缩有机相。粗产物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到中间体172(灰白色固体，0.011g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.08min。
另一种任选的合成法2
将中间体1A(2g)悬浮于4-氨基四氢吡喃(2g)，在90℃加热混合物6小时。让残余混合物冷却至室温，在氯仿(50ml)和水(50ml)间分配。分离各相，将有机相蒸发至干。将残余物用Et2O(30ml)研磨，收集不溶固体，干燥，得到中间体172(乳膏状固体，2.24g)。LCMS显示MH+＝291，TRET＝2.19min。
中间体1731-(2-羟基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将2-溴乙醇(0.008ml)加入到中间体172(0.03g)的无水DMF(1.5ml)溶液中，溶液中含2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷(结合聚合物的，装载量2.3mmol/g，0.045g)。将混合物在23℃振荡16小时，然后将溶液从树脂排出，树脂用DMF洗涤。浓缩合并的有机物，残余物用SPE柱(硅胶，1g)纯化，用70-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱。浓缩合并的部分，得到中间体173(白色固体，0.011g)。LCMS显示MH+＝335，TRET＝2.47min。
中间体175(R)-(+)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐
可从Fluka Chemie AG，Germany获得(CAS 111769-27-8)
中间体176(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐
可从E.Merck，Germany获得；或从E.Merck(Merck Ltd)，HunterBoulevard，Magna Park，Lutterworth，Leicestershire LE17 4XN，UnitedKingdom获得(CAS 104530-80-5)
中间体177四氢-2H-噻喃-4-胺
按照Subramanian等，J.Org.Chem.，1981，46，4376-4383中介绍的方法，用市售的四氢噻喃-4-酮制备。随后可以通过常规方法制备其盐酸盐。
中间体178四氢-3-噻吩胺
按照中间体177的类似方法，用市售的四氢噻吩-4-酮制备。肟的制备参见Grigg等，Tetrahedron，1991，47，4477-4494，肟还原反应参见Unterhalt等，Arch.Pharm.，1990，317-318。
中间体179四氢-3-噻吩胺1，1-二氧化物盐酸盐
可从Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals(SALOR)获得(CAS-6338-70-1)。按照常规方法制备此胺的盐酸盐。
中间体180四氢-2H-噻喃-4-胺-1，1-二氧化物盐酸盐
按照中间体177的类似方法，用市售的四氢噻喃-4-酮制备。氧化为1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻喃-4-酮的反应参见Rule等，J.Org.Chem.，1995，60，1665-1673。肟的制备参见Truce等，J.Org.Chem.，1957，617，620，肟还原反应参见Barkenbus等，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，3866。随后按照常规方法制备此胺的盐酸盐。
中间体1811-甲基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1A(0.47g)和无水碳酸钾(0.83g)(预先在100℃加热干燥)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)的混合物用碘甲烷(0.26ml)处理，剧烈搅拌3小时。然后过滤混合物，真空浓缩滤液，得到残余油状物，将其在二氯甲烷(DCM)(25ml)和水(25ml)间分配。分离各层，水相用DCM(2×25ml)进一步萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸发至橙色固体，将其上样到SPE柱(硅胶，20g)上。柱子依次用以下洗脱液洗脱EtOAc∶汽油(1∶4、1∶2和1∶1)，氯仿∶甲醇(49∶1、19∶1和9∶1)。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体181(0.165g)。LCMS显示MH+＝250；TRET＝2.59min。
中间体1824-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将5-氨基-1-甲基吡唑(4.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(9.16ml)的混合物在Dean Stark条件下于150℃加热5小时。将磷酰氯(55ml)小心地加入到混合物中，在130℃加热回流所得溶液18小时。真空浓缩混合物，然后将残余油状物在冰浴中冷却，用水(100ml)小心地处理(注意放热)。所得混合物用DCM(3×100ml)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余固体用Biotage色谱纯化(硅胶，90g)，用Et2O∶汽油(1∶3)洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体182(4.82g)。LCMS显示MH+＝240；TRET＝2.98min。
中间体1834-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体182(4.0g)的二烷(30ml)溶液用氢氧化钾(7.54g)的水(20ml)溶液处理。搅拌混合物16小时，然后用水(150ml)稀释，用5M盐酸水溶液酸化至pH 3。混合物在冰浴中搅拌15分钟，然后过滤收集，用冰冷的水洗涤，经五氧化二磷真空干燥，得到中间体183(白色固体，2.83g)。LCMS显示MH+＝212；TRET＝2.26min。
中间体1841-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体184
将中间体1(0.05g)和(S)-(-)-3-氨基四氢呋喃4-甲苯磺酸盐(中间体176)(0.052g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在氮气氛、80℃下搅拌，加热24小时。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(硅胶，5g)纯化，柱子用EtOAc∶环己烷(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)梯度洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体184(0.052g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝2.70min。
类似地制备下列化合物
中间体1894-[(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中间体189
将中间体1(0.05g)和中间体179(0.027g)悬浮于乙醇(1ml)，加入三乙胺(0.14ml)。将混合物在80℃、氮气氛下搅拌，加热24小时。在冷却至室温后，在氮气流下蒸发除去乙醇，残余物在DCM(2ml)和水(1.5ml)间分配。分离各层，将有机层浓缩至干。用SPE柱(硅胶，5g)纯化，用EtOAc∶环己烷(1∶8、1∶4、1∶2、1∶1和1∶0)梯度洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体189(0.045g)，为对映异构体的混合物。LCMS显示MH+＝353；TRET＝2.60min。
类似地制备下列化合物
中间体1911-乙基-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
中间体191
将中间体184(0.037g)的乙醇∶水(95∶5，3ml)溶液用氢氧化钠(0.019g)处理。在50℃加热混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于水(1.5ml)，用乙酸酸化至pH 4。过滤移出所得白色固体沉淀，真空干燥。滤液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，真空浓缩，又获得部分白色固体。合并两份固体，得到中间体191(0.033g)。LCMS显示MH+＝277；TRET＝2.05min。
类似地制备下列化合物
中间体1984-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5甲酸乙酯
将中间体1A(0.69g)悬浮于环己胺(1.01ml)，在90℃加热混合物3小时。让残余混合物冷却至室温，在氯仿(25ml)和水(25ml)间分配。分离各相，将有机相蒸发至干。将残余物用Et2O(25ml)研磨，收集不溶固体，干燥，得到中间体198(淡棕色固体，0.58g)。LCMS显示MH+＝289；TRET＝2.91min。
中间体1994-(环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.5ml)加入到中间体198(0.2g)、二烷(4ml)和水(0.5ml)的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，在40℃加热反应混合物8小时。再次加入2M-氢氧化钠溶液(1.5ml)，将反应混合物在40℃加热48小时。浓缩反应溶液，用水(10ml)稀释，用冰醋酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到中间体199(0.18g)。LCMS显示MH+＝261；TRET＝2.09min。
中间体2004-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将环己胺(0.149g，1.5mmol)加入到中间体10(0.201g，0.75mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.65ml，3.73mmol)和乙腈(3ml)的混合物中。在85℃加热所得混合物40小时。真空除去挥发物，将残余物溶于氯仿(1.5ml)，上样到SPE柱(硅胶，5g)上。将SPE柱依次用Et2O、EtOAc和MeOH洗脱。合并包含所需产物的部分，真空浓缩，得到中间体200(0.128g)。LCMS显示MH+＝331；TRET＝3.64min。
中间体2014-(环己基氨基)-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.39ml，0.78mmol)加入到相应乙酯(中间体200)(0.128g，0.39mmol)的乙醇(1.5ml)溶液中，在50℃加热混合物16小时。浓缩反应混合物，所得水溶液用2M盐酸中和，以沉淀出固体，过滤收集。将滤液上样到OASIS亲水亲油平衡(HLB)萃取柱*(1g)，将萃取柱依次用水、甲醇洗脱。蒸发甲醇部分，得到固体，将其与最初沉淀的固体合并，得到中间体201(0.083g，白色固体)，推测为羧酸。
*OASISHLB萃取柱可从Waters Corporation，34 Maple Street，Milord，MA 01757，USA获得。萃取柱包括含共聚物吸附剂的柱子，吸附剂具有的HLB应使得，水溶液在通过该柱子洗脱时，溶质被吸收或者吸附在吸附剂的内部或表面，并且当用有机溶剂(例如甲醇)洗脱时，溶质释放为有机(例如甲醇)溶液。这是一种使溶质与水性溶剂分离的方法。
中间体2021-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将2M氢氧化钠溶液(0.75ml，1.5mmol)加入到中间体11(0.248g，0.75mmol)的乙醇(2ml)溶液中，回流加热混合物16小时。将反应混合物浓缩，用水(1ml)稀释，用2M盐酸(0.75ml)酸化，以沉淀出固体，过滤收集，得到中间体202(0.168g)。LCMS显示MH+＝305；TRET＝1.86min。
中间体2034-氨基环己酮盐酸盐
将氯化氢/二烷溶液(0.5ml，2.0mmol，4M)加入到4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.20mmol，可从AstaTech Inc.，Philadelphia，USA获得)和二烷(0.5ml)的搅拌溶液中，在室温下搅拌混合物。1小时后，蒸发反应混合物，得到中间体203(乳膏状固体，34mg)。
1H NMR(400MHz in d6-DMSO，27℃，δppm)8.09(br，s，3H)，3.51(tt，11，3.5Hz，1H)，2.45(m，2H，部分模糊不清)，2.29(m，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，2H)。
中间体2041-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
将中间体1(0.76g，3.0mmol)溶于乙腈(10ml)。加入四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.5g，3.6mmol，Anales De Quimica，1988，84，148)和N，N-二异丙基乙胺(3.14ml，18.0mmol)，在85℃搅拌混合物24小时。24小时后，再加入部分四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(0.14g，1.02mmol)，在85℃继续搅拌。8小时后，真空浓缩混合物。残余物在DCM(20ml)和水(12ml)间分配。分离各层，水层用DCM(12ml)进一步萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，真空浓缩，得到棕色固体，用SPE柱(硅胶，20g)纯化，柱子用乙酸乙酯∶环己烷(1∶16、1∶8、1∶4、1∶2、1∶1、1∶0)梯度洗脱。合并包含所需产物的部分，蒸发，得到中间体204(0.89g)。LCMS显示MH+＝319；TRET＝2.92min。
中间体2051-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸
将中间体204(0.89g，2.79mmol)的乙醇(16.7ml)溶液用氢氧化钠(0.47g，11.7mmol)的水(3.1ml)溶液处理。在50℃搅拌混合物。12小时后，真空浓缩反应混合物，得到残余油状物，将其溶于水(16ml)，然后冷却，用2M盐酸酸化至pH 3。在0℃搅拌30分钟后，过滤收集所得沉淀，用冷水(2ml)洗涤，真空干燥，得到中间体205(白色固体，0.73g)。LCMS显示MH+＝291；TRET＝2.19min。
中间体206(4，4-二氟环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将三氟化二乙氨基硫(DAST)(0.06ml，0.47mmol)加入到(4-氧代环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.17mmol，可从AstaTechInc.，Philadelphia，USA获得)和无水二氯甲烷(5ml)的搅拌溶液，在氮气氛、20℃下搅拌混合物。22小时后，冷却反应混合物至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)处理，然后让其升至室温。通过疏水滤板分离各相，水相进一步用DCM(5ml)萃取。真空浓缩合并的有机相，得到橙色固体(369mg)，用SPE柱色谱(硅胶，10g)进一步纯化，柱子用DCM洗脱，得到含20％(4-氟-3-环己烯-1-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的中间体206(140mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，27℃，δppm)。次要成分δ5.11(dm，16Hz，1H)，4.56(br，1H)，3.80(br，1H)，2.45-1.45(m’s，6H过量)，1.43(s，9H)，主要成分δ4.43(br，1H)，3.58(br，1H)，2.45-1.45(m’s，8H过量)，1.45(s，9H)。
中间体207(4，4-二氟环己基)胺盐酸盐
将氯化氢/二烷溶液(4M，1.6ml)在20℃下加入到中间体206(140mg，0.6mmol)和二烷(1.6ml)的搅拌溶液。3小时后，真空浓缩反应混合物，得到含4-氟-3-环己烯-1-胺的中间体207(96.5mg)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO，27℃，δppm)次要成分δ8.22(br，3H过量)，5.18(dm，16Hz，1H)，3.28-3.13(m，1H过量)，2.41-1.53(m’s，6H过量)。主要成分δ8.22(br，3H过量)，3.28-3.13(m，1H过量)，2.41-1.53(m’s，8H过量)。还存在杂质。
中间体208-229不同类型的R3NH2
*对于中间体219-223的R3NH2，R3NH2为顺式或反式异构体(如果显示了构型)对于中间体221-223，R3NH2通常为外消旋形式的3-氨基-环己-1-基胺或2-氨基-环己-1-基胺。
大部分中间体208-229本身或者在脱保护、保护和/或官能团相互转换后，可任选在式(I)化合物或其前体的制备中用作R3NH2胺，例如在上述方法A或B和/或方法D中；任选随后在例如所制备的吡唑并吡啶化合物的4-(R3NH)基团脱保护、保护和/或官能团相互转换。
实施例一览表
实施例1-105
通用方法
将中间体13(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照上述方法或其类似方法，用中间体13和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例1-105
当实施例78-101用胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备时，所述胺试剂是中间体62-82(不包括中间体75a、80a、82a、82b和83a)中适当的一种，如以上实施例1-105表格所示，相信实施例78-101是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例73的替代制备方法
将中间体13(2.0g)的亚硫酰二氯(20ml)溶液搅拌，加热回流2.5小时。冷却溶液，真空除去亚硫酰二氯，剩下中间体酰氯(2.1g)。将酰氯(2.1g)、(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺(1.0g)和DIPEA(1.4g)的THF(100ml)溶液搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。残余物在0.5M碳酸氢钠(250ml)和乙酸乙酯(250ml)间分配。分离出有机相，用水(250ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到泡沫状物。将泡沫状物用环己烷和Et2O的混合物(5∶1)结晶。用环己烷和Et2O的混合物(5∶1)重结晶一次，得到实施例73(0.96g，白色针状物)。LC-MS显示MH+＝408；TRET＝3.05min。
实施例106-169
通用方法
将中间体14(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照上述方法或其类似方法，用中间体14和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例106-169
当实施例143-166用胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备时，所述胺试剂是中间体62-82(不包括中间体75a、80a、82a、82b和83a)中适当的一种，如以上实施例106-169表格所示，相信实施例143-166是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例170-174
通用方法
将中间体15(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照上述方法或其类似方法，用中间体15和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例170-174
实施例175-226
通用方法
将中间体16(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照上述方法或其类似方法，用中间体16和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例175-226
当实施例196-202、205-212、214和216-222用胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备时，所述胺试剂是中间体62-82(不包括中间体75a、80a、82a、82b和83a)中适当的一种，如以上实施例175-226表格所示，相信实施例196-202、205-212、214和216-222是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例227
将中间体17(25mg，0.079mmol)、HATU(35mg，0.092mmol)和DIPEA(50mg，0.387mmol)的MeCN(2.0ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体91(30mg，0.142mmol)，搅拌混合物2.5小时，然后静置过夜。真空浓缩溶液。将残余物溶于EtOAc，上样到SPE柱(硅胶，5g)上。该柱用EtOAc洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，得到实施例227白色固体。LCMS显示MH+＝475；TRET＝3.32min。
实施例228-230
按照类似于制备实施例227的方法，用中间体17和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例228-230
实施例231-281
通用方法
将适当的酮(0.05mmol)、羟胺盐酸盐(0.07mmol)、DIPEA(0.05ml)和MeCN(1.0ml)的混合物回流加热5小时。除去溶剂。将残余物溶于氯仿，上样到SPE柱(硅胶，0.5g)上。该柱用EtOAc洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，得到适当的肟。
按照上述方法或其类似方法制备以下实施例231-281
当实施例196-202、205-212、214和216-222用胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备时，所述胺试剂是中间体62-82(不包括中间体75a、80a、82a、82b和83a)中适当的一种，如以上实施例175-226表格所示，相信以上实施例231-281表格中公开的实施例247-253、255-261、264-271和273一般是异构体的混合物，并且主要异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例282-286
通用方法
将中间体19(0.075mmol)、HATU(0.09mmol)、DIPEA(0.19mmol)和MeCN(2.0ml)的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.075mmol)中。在室温下搅拌反应混合物7小时。通过在反应混合物上吹入氮气而除去溶剂。残余物在EtOAc(5ml)和0.5M碳酸氢钠(5ml)间分配。分离出有机相，用水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥。吹出溶剂，将残余物真空干燥，剩下所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体19和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例282-286
当实施例286用胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备时，所述胺试剂是上表所示的中间体84，相信实施例286是异构体的混合物，并且主要异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例287-288
通用方法
将中间体18(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)和DIPEA(0.4mmol)的DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照这种方法或其类似方法，用中间体18和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例287-288
实施例289-306
用手性柱分离实施例的异构体
通用方法
通常，以下的实施例要么是外消旋的，要么是通常富集主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)，通过制备型手性柱色谱拆分，用2英寸×20厘米Whelk 0-1手性柱，100％EtOH或者EtOH和正庚烷的混合物作为洗脱剂，或者2英寸的ChiralPak AD手性柱，100％乙醇作为洗脱剂。在表格中，“异构体1”对应于从手性柱洗脱的第一种对映异构体，而“异构体2”对应于第二种对映异构体。
实施例283(非对映异构体的混合物)也通过制备型手性柱色谱分离为它的组分异构体，采用2英寸ChiralCel OD手性柱，庚烷和乙醇的混合物(95∶5)作为洗脱剂。在表格中，“异构体1”对应于从手性柱洗脱的第一种对映异构体，而“异构体2”对应于第二种对映异构体。
实施例307实施例304的盐酸盐的制备方法
N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)盐酸盐
在搅拌下，向实施例304(1.3g)的Et2O(30ml)溶液快速滴加摩尔过量(相对于实施例304，即超过1摩尔当量的实施例304)1.0M氯化氢/Et2O。让所得悬浮液静置2小时。真空除去溶剂。残余固体用乙醇重结晶，得到盐酸盐(0.64g，白色针状物)。LC-MS显示MH+＝436；TRET＝3.35min。
实施例3084-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
在例如室温下，将中间体105(0.066mmol)的DMF(1ml)溶液用EDC(0.066mmol)、HOBT(0.066mmol)和DIPEA(0.151mmol)处理，接着用
(0.066mmol)(例如可从Lancaster Synthesis获得)处理。将反应混合物在22℃静置16小时。蒸发DMF，残余物在DCM(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)间分配。通过疏水滤板收集有机层，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到树胶状标题化合物(8.9mg)。LCMS显示MH+＝450；TRET＝2.76min。
基本按照上述方法，用中间体105和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例309-313
当实施例311、312和313分别用中间体82、86和83(如上所示)制备时，相信实施例311、312和313是对映异构体的混合物，并且主要对映异构体具有(R)立体化学结构(即在苄基碳原子处)。
实施例309的另一种制备方法4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体109(27mg)、中间体111(16mg)和MeCN(2ml)的混合物用DIPEA(35μl)处理。将反应混合物加热回流72小时。蒸发溶剂，残余物在DCM(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)间分配。通过疏水滤板收集有机层，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到实施例309(白色固体，5.0mg)。LCMS显示MH+＝436；TRET＝2.62min。
实施例3144-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体109(0.08mmol)的MeCN(1ml)溶液用中间体113(0.088mmol)和DIPEA(0.2mmol)处理。回流加热反应混合物20小时。蒸发溶剂，残余物在DCM(5ml)和水(2ml)间分配。通过疏水滤板收集有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到实施例314(白色固体，12.2mg)。LCMS显示MH+＝435；TRET＝2.7min。
在实施例314中，R3NH基团(即[4-(氨基羰基)环己基]氨基)优选为顺式构型。在此情况下，(实施例314A)，该化合物为4-{顺-[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺。
实施例315-328
通用方法
将中间体13(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照这种方法或其类似方法，用中间体13和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例315-328
(在这些实施例中，相信实施例316-328基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的对映异构体组成，如下所示)
实施例3294-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(相信基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的对映异构体组成，如上所示)
将中间体105(29mg)、HATU(36mg)和DIPEA(0.037ml)的乙腈(5ml)溶液在室温下搅拌10分钟。加入中间体139(18mg)。将反应混合物在22℃静置16小时。蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿，上样到SPE柱(氨基丙基，2g)上。SPE柱首先用氯仿洗脱，然后用20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到实施例329(23mg，非晶形固体)。LCMS显示MH+＝464；TRET＝2.87min。
实施例330-345
按照用于实施例329的相同或类似的方法(例如使用相同或类似摩尔数的试剂)，用中间体105和适当的胺Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例330-345
(在这些实施例中，相信实施例330-333、实施例335和实施例338-345基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的对映异构体组成，如下所示)
实施例346-351
(在这些实施例中，相信实施例348是富集主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)
通用方法
将中间体120(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(0.4ml)的混合物在室温下振荡10分钟。然后加入胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.1mmol)的DMF(0.2ml)溶液，将混合物搅拌几分钟，得到溶液。将溶液在室温下贮存16-64小时，然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(0.5ml)，上样到SPE柱(氨基丙基，0.5g)上。该柱依次用氯仿(1.5ml)、EtOAc(1.5ml)和EtOAc∶MeOH(9∶1，1.5ml)洗脱。真空浓缩包含所需产物的部分，残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化。
按照这种方法或其类似方法，用中间体120和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例346-351。将各实施例分离为顺式异构体和反式异构体的混合物(在环己烷环)，并且顺式异构体为主要成分。
实施例352-355
(在这些实施例中，相信至少实施例352基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的异构体组成，如下所示)
通用方法
将中间体120(0.09mmol)、EDC(0.1mmol)、HOBT(0.1mmol)和DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.23mmol)，将溶液加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.12mmol)的DMF溶液中。搅拌混合物30分钟，然后在室温下静置16小时。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体120和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例352-355
实施例356-359
(在这些实施例中，相信至少实施例356基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的异构体组成，如下所示)
通用方法
将中间体121(0.09mmol)、EDC(0.1mmol)和HOBT(0.1mmol)的DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入DIPEA(0.23mmol)，将溶液加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.12mmol)的DMF溶液中。搅拌混合物30分钟。然后在室温下静置16小时。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体121和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例356-359
实施例360-363
(在这些实施例中，相信实施例360是富集主要非对映异构体的非对映异构体混合物，实施例362可能也是如此，并且所述主要非对映异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)
通用方法
将中间体152(30mg)、HATU(120mg)和DIPEA(0.09ml)的乙腈(2ml)的混合物加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.09mmol)中。将混合物在室温下静置16小时。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体152和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例360-363
实施例364-367
(在这些实施例中，相信实施例364是富集主要非对映异构体的非对映异构体混合物，实施例366可能也是如此，并且所述主要非对映异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)
通用方法
将中间体153(30mg)、HATU(120mg)、DIPEA(0.09ml)和乙腈(2ml)的混合物加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.09mmol)中。将混合物在室温下静置16小时。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体153和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例364-367
实施例368-369
实施例368
将中间体108(25mg)、顺-3-氨基环丁烷甲酰胺(Chemical AbstractsService，CAS 84182-57-0)(10mg)、DIPEA(23mg)和乙腈(4ml)的混合物回流加热24小时。冷却反应混合物，蒸发溶剂。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到实施例368(19mg，白色固体)。
实施例369
按照制备实施例368的类似方法，实施例369用顺-3-氨基环丁烷甲酰胺和中间体122制备。相信实施例369是富集主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构。
实施例370-372
实施例370在环己烷环为反式 实施例371
实施例372在环己烷环为顺式
(在这些实施例中，实施例371是富集主要异构体的异构体混合物，并且相信所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)
将中间体158(23mg)、EDC(15mg)、HOBT(10.5mg)、DIPEA(27μl)和DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入到[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺(10.5mg)(例如可从Lancaster获得)。搅拌混合物3小时。然后在室温下静置16小时。再次加入EDC(7.5mg)和HOBT(5.3mg)，让混合物静置3小时。再次加入[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]胺(5.3mg)，让混合物静置过夜。蒸发溶剂。残余物在DCM和饱和碳酸氢钠间分配。分离出有机相，蒸发。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到实施例370(10.1mg；主要成分，包含4-(反-4-乙酰基环己基)氨基)。
根据实施例370的纯化方法，分离出同分异构的酮实施例372，为次要成分(3.7mg，包含4-(顺-4-乙酰基环己基)氨基)。
按照上述方法或其类似方法，用中间体158和适当的胺试剂(优选中间体82b)制备以下实施例371(在环己烷环处为顺式异构体和反式异构体的混合物，相信基本上由在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构的异构体组成)
实施例3734-{[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(相信是富集主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构)
将中间体122(13mg)、中间体160(7mg)、DIPEA(0.3ml)和乙醇(1ml)的混合物搅拌，回流加热过夜。将混合物冷却，蒸发溶剂。残余物在DCM和碳酸氢钠溶液间分配。浓缩有机相。使残余物通过硅胶柱，环己烷和EtOAc的混合物作为洗脱剂，得到实施例373(3mg)。LCMS显示MH+＝478；TRET＝3.35min。
实施例374-378
在环己烷环处相对立体化学结构如图所示，外消旋的；即外消旋的反-(3-羟基环己-1-基)氨基＝外消旋的(反-3-羟基环己基)氨基(相信实施例378是富集主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构；相信实施例375和376是基本上由在苄基碳原子处具有如下所示的立体化学结构的异构体组成)
通用方法
将中间体162(25mg)、HATU(32mg)、DIPEA(68μl)和乙腈(2ml)的混合物加入到胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2(0.08mmol)中。将混合物在室温下静置72小时。蒸发溶剂。残余物用质谱监控型自动制备HPLC纯化，得到所需产物。
按照这种方法或其类似方法，用中间体162和适当的胺试剂Ar-C(R4)(R5)-NH2制备以下实施例374-378
实施例379N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
将中间体13(19mg)、HOBT(10mg)、EDC(14mg)、DIPEA(26mg)和乙腈(2.5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入到中间体169(20mg)中。将溶液搅拌3小时，然后在室温下静置过夜。再次加入DIPEA(53mg)。搅拌反应混合物6小时，然后在室温下静置3天。真空除去溶剂。残余物在DCM和1M碳酸氢钠溶液间分配。分离出有机相，用水洗涤，真空浓缩。残余物通过1g SPE柱纯化，柱子用50-0％环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到实施例379(18mg，无色树胶状物)。LCMS显示MH+＝493；TRET＝2.83min。
实施例3804-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
按照制备实施例379的类似方法，用中间体105和中间体169制备实施例380。LCMS显示MH+＝535；TRET＝2.61min。
实施例381-382
通用方法
将适当中间体氨基甲酸酯(中间体164或165；0.2-0.25mmol)的4M氯化氢/二烷(5ml)溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩溶液，剩下固体产物。
下列实施例381和382按照类似的方法制备
相信实施例382是含主要异构体的异构体混合物，并且所述主要异构体在苄基碳原子处具有(R)立体化学结构。
权利要求
1.一种下式(I)化合物或其盐
其中
Ar具有以下式(x)或(z)结构
R1为C1-3烷基、C1-3氟代烷基或-CH2CH2OH；
R2为氢原子(H)、甲基或C1氟代烷基；
R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的单不饱和的C5-7环烯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基；
其中n1和n2独立地为1或2；Y为O、S、SO2或NR10；其中R10为氢原子(H)、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C(O)NH2、C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1烷基；
其中R3的C3-8环烷基或者式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选在环碳原子上被1-2个独立地为以下的取代基取代氧代(＝O)；OH；C1-2烷氧基；C1-2氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)或C1-4直链烷基；C1-2烷基；C1-2氟代烷基；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H或C1烷基；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或C1烷基；-C(O)R25，其中R25为C1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR26，其中R26为C1-4烷基)；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在与式(I)中-NH-基团连接的R3环碳原子上取代，并且不在与杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团连接的R3环碳原子上取代；
其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则环烯基任选被1个氟或C1-2烷基取代基取代或者被2个独立地为氟或甲基的取代基取代，并且与式(I)中-NH-基团连接的R3环碳原子不参与环烯基的双键；
或者R3为下式(ee)的二环基
其中Y1、Y2和Y3独立地为CH2或氧(O)，前提条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为氧(O)；
R4为氢原子(H)、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-2氟代烷基、环丙基、-CH2OR4a、-CH(Me)OR4a或-CH2CH2OR4a；其中R4a为氢原子(H)、甲基(Me)或C1氟代烷基；
R5为氢原子(H)；C1-8烷基；C1-3氟代烷基；任选被C1-2烷基取代的C3-8环烷基；或在-(CH2)n4-部分或C3-8环烷基部分任选被C1-2烷基取代的-(CH2)n4-C3-8环烷基，其中n4为1或2；
或者R5为被一个R11取代基取代的C1-4烷基；其中R11为羟基(OH)；C1-6烷氧基；C1-2氟代烷氧基；苯氧基；(单氟代-或二氟代-苯基)氧基；(单甲基-或二甲基-苯基)氧基；苄氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；-NR15-C(O)-NH-R15；或-NR15-S(O)2R16；
或者R5为在不同的碳原子上被两个羟基(OH)取代基取代的C2-4烷基；
或者R5为-(CH2)n11-C(O)R16；-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-CHR19-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16；-(CH2)n11-C(O)OH；-CHR19-C(O)OR16；-CHR19-C(O)OH；-(CH2)n11-S(O)2-NR12R13；-(CH2)n11-S(O)2R16；或-(CH2)n11-CN；其中n11为0、1、2或3(其中各个R5基团中n11的值独立于其它R5基团中n11的值)；R19为C1-2烷基；
或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0、1或2，Het是除-NR12R13以外的4元、5元、6元或7元饱和或不饱和的杂环，该杂环含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子；其中当n13为0时，存在的任何环杂原子不能连接-(CH2)n13-部分；其中存在的任何非不饱和的(即不参与双键)且不是连接性氮(即该氮原子不连接-(CH2)n13-部分或者不连接R5连接的碳原子)的环氮为NR17；其中1-2个环碳原子独立地任选被C1-2烷基取代；
或者R5为苯基(Ph)、-CH2-Ph、-CHMe-Ph、-CHEt-Ph、CMe2Ph或-CH2CH2-Ph，其中苯环Ph任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子；C1-4烷基；C1-2氟代烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；环丙基；环丙基氧基；-C(O)-C1-4烷基；-C(O)OH；-C(O)-OC1-4烷基；C1-4烷基-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)2-NR8a-；R7aR8aN-S(O)2-；R7aR8aN-C(O)-；-NR8a-C(O)-C1-4烷基；R7aR8aN；OH；硝基(-NO2)；或氰基(-CN)；
或者R4和R5结合在一起构成-(CH2)p1-或-(CH2)p3-X5-(CH2)p4-，其中X5为O或NR17a；p1＝2、3、4、5或6，p3和p4独立地为1、2或3，前提条件是如果p3为3，则p4为1或2，如果p4为3，则p3为1或2；
前提条件是至少R4和R5之一不为氢原子(H)；
其中，在式(x)中
A为C-R6A、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
B为C-R6B、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
D为C-R6D、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
E为C-R6E、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
F为C-R6F、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)，
其中R6A、R6B、R6D、R6E和R6F独立地为氢原子(H)、卤原子；C1-6烷基；C1-4氟代烷基；C3-6环烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷基氧基；-C(O)R16a；-C(O)OR30；-S(O)2-R16a；R16a-S(O)2-NR15a-；R7R8N-S(O)2-；C1-2烷基-C(O)-R15aN-S(O)2-；C1-4烷基-S(O)-、Ph-S(O)-、R7R8N-CO-；-NR15a-C(O)R16a；R7R8N；硝基(-NO2)；OH(包括其任何互变异构体)；C1-4烷氧基甲基；C1-4烷氧基乙基；C1-2烷基-S(O)2-CH2-；R7R8N-S(O)2-CH2-；C1-2烷基-S(O)2-NR15a-CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-NR7R8；-CH2-CH2-NR7R8；-CH2-C(O)OR30；-CH2-C(O)-NR7R8；-CH2-NR15a-C(O)-C1-3烷基；-(CH2)n14-Het1，其中n14为0或1；氰基(-CN)；Ar5b；或者苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基独立地任选被1-2个以下基团取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
和/或两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团结合在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-；-(CH2)n14a-，其中n14a为3、4或5；-O-(CMe2)-O-；-O-(CH2)n14b-O-，其中n14b为1或2；-CH＝CH-NR15b-；-N＝CH-NR15b-；-CH＝N-NR15b-；-N＝N-NR15b-；-CH＝CH-O-；-N＝CH-O-；-CH＝CH-S-；或-N＝CH-S-；其中R15b为H或C1-2烷基；
前提条件是
A、B、D、E和F中的两个以上独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、氮(N)或氮-氧化物(N+-O-)；
A、B、D、E和F中不超过两个独立地为氮或氮-氧化物(N+-O-)；和
A、B、D、E和F中不超过一个为氮-氧化物(N+-O-)；
其中，在式(z)中
G为O、S或NR9，其中R9为氢原子(H)、C1-4烷基或C1-2氟代烷基；
J为C-R6J、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
L为C-R6L、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
M为C-R6M、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
Q为C-R6Q、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)，
其中R6J、R6L、R6M和R6Q独立地为氢原子(H)、卤原子；C1-4烷基；C1-3氟代烷基；C3-6环烷基；C1-4烷氧基；C1-2氟代烷氧基；C3-6环烷基氧基；OH(包括其任何互变异构体)；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
前提条件是
J、L、M和Q中的两个以上独立地为C-H、C-F、C-C1-2烷基、C-[与式(I)的连接点]或氮(N)；和
J、L、M和Q中不超过三个为氮(N)；
其中
R7和R8独立地为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或者R7和R8一起构成-(CH2)n6-、-C(O)-(CH2)n7-、-C(O)-(CH2)n10-C(O)-、-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-或-C(O)-X7-(CH2)n10-，其中n6为3、4、5或6，n7为2、3、4或5，n8、n9和n10独立地为2或3，X7为O或NE14；
R7a为氢原子(H)或C1-4烷基；
R8a为氢原子(H)或甲基；
R12和R13独立地为H；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或者R12和R13一起构成-(CH2)n6a、-C(O)-(CH2)n7a-、-C(O)-(CH2)n10a-C(O)-、-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-或-C(O)-X12-(CH2)n10a-，其中n6a为3、4、5或6，n7a为2、3、4或5，n8a、n9a和n10a独立地为2或3，X12为O或NR14a；
R14、R14a、R17和R17a独立地为氢原子(H)；C1-4烷基；C1-2氟代烷基；环丙基；-C(O)-C1-4烷基；-C(O)NR7aR8a；或-S(O)2-C1-4烷基；
各个R15独立地为氢原子(H)；C1-4烷基；C3-6环烷基；或任选被1-2个以下基团取代的苯基卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
各个R15a独立地为氢原子(H)或C1-4烷基；
R16为C1-4烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-CH2-；苯基；或苄基，其中苯基和苄基独立地任选在它们的环上被1-2个独立地为以下的取代基取代氟、氯、甲基、C1氟代烷基、甲氧基或C1氟代烷氧基；
R16a为C1-6烷基；C3-6环烷基，任选被一个氧代(＝O)、OH或C1-2烷基取代基取代；C3-6环烷基-CH2-；吡啶基，任选在环碳原子上被一个以下基团取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；Ar5c；苯基，任选被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；苄基，任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或在环碳原子上连接，并且含有1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环，其中任何存在的环氮为NR27，其中R27为H、C1-2烷基或-C(O)Me，并且所述杂环任选在碳原子被一个C1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；
各个R30独立地为氢原子(H)、C1-4烷基或C3-6环烷基；
Ar5b和Ar5c独立地为在5元环中含1个O、S或NR15a的5元芳族杂环，其中所述5元环还可任选含有1-2个额外的氮原子，并且所述杂环任选在环碳原子上被一个以下的基团取代卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH2-OC1-2烷基、OH(包括其酮互变异构体)或-CH2-NR28R29，其中R28和R29独立地为H或甲基；
Het1为在环碳原子上连接，并且含1-2个独立选自O、S和N的环杂原子的4元、5元、6元或7元饱和杂环；其中存在的任何环氮为NR31，其中R31为H、C1-2烷基或-C(O)Me；所述环任选在碳原子被一个C1-2烷基或氧代(＝O)取代基取代，前提条件是任何氧代(＝O)取代基在连接环氮原子的环碳原子上取代；
前提条件是
当R3为式(bb)杂环基，n1为1，且Y为NR10时，则R10不为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
当R3为式(aa)杂环基且Y为NR10时，则R10不为C(O)-C1-2烷基、C(O)-C1氟代烷基或-C(O)-CH2O-C1烷基；
当R3为式(cc)杂环基时，则Y为O、S、SO2或NR10，其中R10为H；
前提条件是
当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C5-7环烯基时，则任何-C(O)OR23、-C(O)NHR24、-C(O)R25、-CH2OH或氟取代基在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环或环戊烯基环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环或环己烯基环的4位；或在R3环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位，在此连接关系中，R3环烷基环或环烯基环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子；
前提条件是
当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则任何OH、烷氧基、氟代烷氧基、-CH2CH2OH或-CH2NHR22取代基在R3环丁基环的3位；或在R3的C5环烷基(环戊基)环的3位或4位；或在R3的C6环烷基(环己基)环的3位、4位或5位；或在R3环庚基环的3位、4位、5位或6位；或在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位或7位；
当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则任何OH取代基在式(cc)的6元R3杂环基的5位，其中n2为1；或在式(cc)的7元R3杂环基的5位或6位，其中n2为2；或在式(bb)的7元R3杂环基的6位，其中n1为2，在此连接关系中，R3杂环的1位被认为是与式(I)中-NH-的连接点，即连接式(I)中-NH-的环原子，然后对杂环的其余位置进行编号，使环杂原子的编号为可能的最小编号。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1为乙基、正丙基或-CH2CH2OH。
3.权利要求2的化合物或盐，其中R1为乙基。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物或盐，其中R2为氢原子(H)或甲基。
5.权利要求4的化合物或盐，其中R2为氢原子(H)。
6.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R3有0-1个取代基。
7.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基。
8.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选取代的C6-7环烷基或任选取代的环丁基。
9.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的C3-8环烷基氧代(＝O)；OH；C1烷氧基；C1氟代烷氧基；NHR21，其中R21为氢原子(H)；C1-2烷基；C1氟代烷基；-CH2OH；-CH2NHR22，其中R22为H；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H或甲基；-C(O)R25，其中R25为甲基；氟；肟基(＝N-OH)；或＝N-OR26，其中R26为C1-2烷基；其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR21取代基不在与式(I)中-NH-基团连接的R3环碳原子上取代，并且不在与杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团连接的R3环碳原子上取代。
10.权利要求9的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的C3-8环烷基氧代(＝O)；OH；NHR21，其中R21为氢原子(H)；甲基；-CH2F；-CHF2；-C(O)OR23，其中R23为H；-C(O)NHR24，其中R24为H；氟；肟基(＝N-OH)；或甲氧基亚氨基(＝N-OR26，其中R26为甲基)。
11.权利要求10的化合物或盐，其中当R3为任选取代的C3-8环烷基时，则R3为任选被一个以下的取代基取代的C3-8环烷基OH；-C(O)NHR24，其中R24为H；氧代(＝O)或肟基(＝N-OH)。
12.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R3不在与式(I)中-NH-连接的环原子上取代(除了任选被烷基或氟代烷基取代的以外)，并且R3不在连接原子任一侧的两个环原子上取代(除了任选被烷基、氟代烷基或NHR21取代的以外)。
13.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中对于R3来讲，当R3存在1-2个任选取代基时，则所述取代基
(a)在R3环丁基环的3位，或
(b)在R3环戊基环或环戊烯基环的3位和/或4位，或
(c)在R3环己基环或环己烯基环的3位、4位和/或5位，或
(d)在R3环庚基环或环庚烯基环的3位、4位、5位和/或6位，或
(e)在R3环辛基环的3位、4位、5位、6位和/或7位，和/或
(f)对于取代基烷基或氟代烷基，在R3环烷基环或环烯基环的1位、2位和/或最大编号位置，和/或
(g)对于取代基NHR21，在R3环烷基环或环烯基环的2位和/或最大编号位置。
14.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为任选取代的单不饱和的C5-7环烯基时，则R3为任选取代的单不饱和的C6环烯基(即任选取代的单不饱和的环己烯基)，其中R3环己烯基任选被一个氟或甲基取代基取代。
15.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则Y为O或NR10。
16.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R10为H、C(O)NH2或C(O)甲基。
17.权利要求16的化合物或盐，其中R10为C(O)NH2。
18.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基时，则R3为式(bb)杂环基，且n1为1。
19.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3的式(aa)、(bb)或(cc)杂环基中，所述1-2个任选的取代基(即1-2个任选的环碳取代基)独立地为C1-2烷基或氧代(＝O)。
20.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在R3中，式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基在环碳原子上未被取代。
21.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中当R3为式(ee)二环基时，则Y1、Y2和Y3全部为CH2。
22.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中NHR3为下式(a)、(a1)、(b)、(c)、(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(d)、(e)、(f)、(g)、(g1)、(g2)、(g3)、(g4)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k1)、(k2)、(L)、(m)、(m1)、(m2)、(m3)、(n)、(o)、(o1)、(o2)、(o3)、(p)、(p1)、(p2)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p9)、(p10)、(p11)或(q)
23.权利要求22的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(c1)、(c4)、(c5)、(h)、(i)、(j)、(k)、(k2)、(m1)、(n)、(o)、(o2)、(o3)、(p2)、(p5)、(p6)、(p9)、(p11)或(q)。
24.权利要求22的化合物或盐，其中NHR3为式(c)、(h)、(k2)、(n)、(o)、(o2)、(p9)或(p11)。
25.权利要求22、23或24中任一项的化合物或盐，其中
当NHR3为式(n)时，则它为顺式构型，即NHR3为顺-(3-羟基环己-1-基)氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)；
当NHR3为式(p9)时，则它为顺式构型，即NHR3为顺-[4-(氨基羰基)环己-1-基]氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)。
26.权利要求22的化合物或盐，其中NHR3为式(h)或(k2)，即R3为四氢-2H-吡喃-4-基或1-(氨基羰基)-4-哌啶基。
27.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R4为氢原子(H)；甲基、乙基、C1氟代烷基、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2CH2OH或-CH2OMe。
28.权利要求27的化合物或盐，其中R4为氢原子(H)、甲基、乙基、CF3、-CH2OH或-CH2OMe。
29.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R5为氢原子(H)；C1-5烷基；C1-2氟代烷基；C3-6环烷基(未取代的)；或-(CH2)n4-C3-6环烷基(未取代的)，其中n4为1或2；
或者R5为被一个取代基R11取代的C1-3烷基；其中R11为羟基(OH)；C1-4烷氧基；C1氟代烷氧基；-NR12R13；-NR15-C(O)R16；或-NR15-S(O)2R16；
或者R5为-(CH2)n11-C(O)NR12R13；-(CH2)n11-C(O)OR16；-(CH2)n11-C(O)OH；或-(CH2)n11-CN；其中n11为0、1或2，对于各个R5基团，n11独立于其它R5基团中n11的值；
或者R5为-(CH2)n13-Het，其中n13为0或1，Het为
或者R5为苯基(Ph)或-CH2-Ph，其中苯环Ph任选被1-2个独立地为以下的取代基取代氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
或者R4和R5结合在一起构成-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)p1-，其中p1为2、4或5。
30.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R11为OH、乙氧基、甲氧基、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
31.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R7a为H或甲基；
R8a为H；
R7和R8独立地为氢原子(H)；C1-2烷基；C3-6环烷基；或任选被一个以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中当R7为环烷基或任选取代的苯基时，则R8不为环烷基和任选取代的苯基；
或者R7和R8一起构成-(CH2)n6-或-(CH2)n8-X7-(CH2)n9-，其中X7为NR14或O，n6为4或5，n8和n9为2；
R12和R13独立地为H；C1-2烷基；C3-6环烷基；或任选被一个以下的取代基取代的苯基氟、氯、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；其中当R12为环烷基或任选取代的苯基时，则R13不为环烷基和任选取代的苯基；
或者R12和R13一起构成-(CH2)n6a-或-(CH2)n8a-X12-(CH2)n9a-，其中X12为NR14a或O，n6a为4或5，n8a和n9a为2；
R14、R14a、R17和R17a独立地为H、C1-2烷基或-C(O)Me；
R15为氢原子(H)或甲基；
各个R15a独立地为H或C1-2烷基；
R15b为H；
R16为C1-4烷基；
R16a为C1-4烷基；未取代的C3-6环烷基；任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；或任选在其环上被1-2个独立地为以下的取代基取代的苄基卤原子、C1-2烷基、C1氟代烷基、C1-2烷氧基或C1氟代烷氧基；
各个R30独立地为氢原子(H)或C1-4烷基。
32.权利要求31的化合物或盐，其中
R7和R8独立地为氢原子(H)或C1-2烷基；
R12和R13独立地为氢原子(H)或C1-2烷基；
R16a为C1-4烷基。
33.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在式(x)中
A、B、D、E和F中的两个以上为C-H(碳-氢)；并且A、B、D、E和F中其余的一个或多个独立地为C-H(碳-氢)、C-F(碳-氟)、C-Cl(碳-氯)、C-Me、C-OMe或氮(N)；
A、B、D、E和F中不超过一个为氮；
A、B、D、E和F都不为氮-氧化物(N+-O-)。
34.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中Ar具有式(x)结构。
35.权利要求34的化合物或盐，其中Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)、(x2)、(x3)、(x4)、(x5)、(x6)、(x7)、(x8)、(x9)、(x10)、(x11)、(x12)、(x13)、(x14)、(x15)或(x16)
36.权利要求35的化合物或盐，其中Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)、(x8)、(x13)或(x14)。
37.权利要求35的化合物或盐，其中Ar具有式(x)结构，并且式(x)为式(x1)。
38.权利要求37的化合物或盐，其中Ar为式(x1)，并且为单烷基-苯基-、单(氟代烷基)-苯基-、单卤代-苯基-、单烷氧基-苯基-、单(氟代烷氧基)-苯基-、二烷基-苯基-、单烷基-单卤代-苯基-、二卤代-苯基-或二卤代-单烷基-苯基-。
39.权利要求38的化合物或盐，其中Ar为单C1-3烷基-苯基；单C1氟代烷基-苯基-；单C1-3烷氧基-苯基-；单(C1氟代烷氧基)-苯基-；二C1-2烷基-苯基-；单C1-3烷基-单卤代-苯基-；二卤代-苯基-；或二卤代-单C1-2烷基-苯基-。
40.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中在式(x)中，R6A、R6B、R6D、R6E和R6F彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C4烷基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1氟代烷氧基、环己氧基；环戊氧基；硝基(-NO2)、OH、C1-3烷基S(O)2-、C1-3烷基S(O)2-NH-、Me2N-S(O)2-、H2N-S(O)2-、-CONH2、-CONHMe、-C(O)OH、氰基(-CN)、NMe2或C1-2烷基-S(O)2-CH2-。
41.权利要求40的化合物或盐，其中R6A、R6B、R6D、R6E和R6F彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二氟甲氧基、OH或MeS(O)2-。
42.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中
R9为氢原子(H)或甲基；
R6J、R6L、R6M和R6Q独立地为H、OH(包括其任何酮互变异构体)、C1-2烷基或C1氟代烷基；
当Ar具有式(z)结构时，则式(z)为下列基团之一
43.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中式(I)化合物或其盐在连接R4和R5的碳原子处是外消旋的，或者式(I)化合物或其盐为下式(IA)化合物或其盐
其中式(IA)是指50％以上的该化合物或其盐在连接R4和R5的碳原子处具有所示的立体化学构型。
44.权利要求43的化合物或盐，其中式(I)化合物或其盐为式(IA)化合物或其盐。
45.权利要求44的化合物或盐，其中在式(IA)中，带R4和R5基团的碳原子的立体化学结构应使其具有对映异构体过量(e.e.)为50％以上(不考虑任何其它碳原子的立体化学结构)，其中“对映异构体过量”(e.e.)定义为存在的主要异构体的百分数减去存在的次要异构体的百分数。
46.权利要求43、44或45中任一项的化合物或盐，其中在式(IA)中，R5为氢原子(H)，R4不为氢原子(H)。
47.权利要求46的化合物或盐，其中在式(IA)中，R5为氢原子(H)；R4为甲基、乙基、C1氟代烷基、-CH2OH或-CH2OMe。
48.权利要求47的化合物或盐，其中在式(IA)中，R5为氢原子(H)；R4为甲基或乙基。
49.权利要求46、47或48中任一项的化合物或盐，其中在式(IA)中，Ar为单环，即在式(IA)中，两个选自R6A、R6B、R6D、R6E和R6F的相邻基团不会结合在一起构成第二个环部分。
50.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其是下式(XXVIII)化合物或其盐
其中
RX1为氢原子(H)、C1-2烷基或C1氟代烷基；
RY1为氢原子(H)或C1-2烷基；
RY2为氢原子(H)；C1-3烷基；或-(CH2)n7aa-OH；其中n7aa为1、2或3；
RX2为ArA，其中
(i)ArA为任选被1-2个独立地为以下的取代基取代的苯基氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基；OH；-NR11aaR11bb(其中R11aa为H或C1-2烷基，R11bb为H、C1-2烷基、-C(O)-C1-2烷基或-S(O)2-C1-2烷基)；氰基；-C(O)-NR11ccR11dd(其中R11cc和R11dd独立地为H或C1-2烷基)；-C(O)-OR11ee，其中R11ee为H或C1-2烷基；或-S(O)2-R11ff(其中R11ff为C1-2烷基、NH2、NHMe或NMe2)；或者所述苯基ArA任选在两个相邻的Ar环原子上被链的两端取代，所述链为-(CH2)4-、-(CH2)3-或-CH＝CH-CH＝CH-；或者
(ii)ArA为含1-4个选自O、N或S的杂原子的任选取代的5元杂芳族环；其中当所述杂芳族环ArA含有2-4个杂原子时，则一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子为N；其中所述杂芳族环ArA任选被1-2个独立地为C1-4烷基或OH(包括OH取代的芳族环的任何酮互变异构体)的基团取代。
51.权利要求1-49中任一项的化合物或盐，它们不是权利要求50中定义的式(XXVIII)化合物或其盐。
52.前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其盐，所述化合物是
(1)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(2)1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(3)1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(4)N-(二苯基甲基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(5)1-乙基-N-[1-(3-吡啶基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(6)1-乙基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(7)1-乙基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(8)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(9)1-乙基-N-[1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(10)1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(11)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(12)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(13)1-乙基-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(14)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(15)N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(16)1-乙基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(17)1-乙基-N-[1-(羟基甲基)-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(18)1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(19)3-({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸甲酯
(20)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(21)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(22)({[1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸乙酯
(23)1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(24)1-乙基-N-[(1S)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(25)N-[(1R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(26)1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(27)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(28)1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(29)1-乙基-N-[(1R)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(30)1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(31)N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(32)N-[氰基(苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(33)N-{环丙基[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(34)1-乙基-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(35)N-(1，2-二苯基乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(36)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丁基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(37)1-乙基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(38)1-乙基-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(39)N-[1-(氨基羰基)-1-苯基丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(40)1-乙基-N-(1-苯基环戊基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(41)1-乙基-N-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(42)1-乙基-N-(1-苯基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(43)N-{1-[4-(环己氧基)-3-甲基苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(44)N-{1-[3-(环己氧基)-4-(甲氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(45)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(46)N-{1-[4-(环己氧基)-3-羟基苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(47)N-{1-[4-(环戊氧基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(48)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(49)N-{1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]环庚基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(50)N-[1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(51)1-乙基-N-[(1S)-1-(4-碘苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(52)N-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(53)1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(54)N-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环己基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(55)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]环己基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(56)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)环己基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(57)N-[1-(3-氯苯基)环戊基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(58)N-[1-(2-氯苯基)环戊基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(59)N-{1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]环己基}-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(60)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(61)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(62)1-乙基-N-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(63)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(64)1-乙基-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(65)1-乙基-N-(1-苯基己基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(66)1-乙基-N-(1-苯基戊基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(67)1-乙基-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(68)1-乙基-N-(1-苯基丁基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(69)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(70)N-[环丙基(苯基)甲基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(71)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(72)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(73)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(74)1-乙基-N-(1-苯基乙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(75)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(76)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(77)N-[1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(78)1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(79)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(80)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(81)1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(82)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(83)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(84)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(85)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(86)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(87)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(88)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(89)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(90)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(91)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(92)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(93)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(94)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(95)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(96)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(97)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(98)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(99)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(100)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(101)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(102)N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(103)1-乙基-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(104)N-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(105)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-{2，2，2-三氟-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(106)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(107)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(108)4-(环己基氨基)-N-(二苯基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(109)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(110)({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸乙酯
(111)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(112)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(113)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(114)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(115)4-(环己基氨基)-N-(1，2-二苯基乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(116)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(117)3-({[4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸甲酯
(118)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(羟基甲基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(119)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(120)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(121)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(122)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(123)4-(环己基氨基)-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(124)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(125)N-[(1R)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(126)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(127)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(128)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(129)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-2-(甲氧基)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(130)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(131)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(132)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[苯基(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(133)N-[氰基(苯基)甲基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(134)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(1-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(135)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(2-羟基-1，1-二苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(136)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(137)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(138)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(139)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(140)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(141)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(142)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(143)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(144)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(145)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(146)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(147)4-(环己基氨基)-N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(148)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(149)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(150)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(151)4-(环己基氨基)-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(152)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(153)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(154)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(155)4-(环己基氨基)-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(156)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(157)4-(环己基氨基)-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(158)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(159)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(160)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(161)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(162)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(163)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(164)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(165)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(166)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(167)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-4-(环己基氨基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(168)4-(环己基氨基)-N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(169)4-(环己基氨基)-1-乙基-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(170)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(171)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(172)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-N-(二苯基甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(173)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-{1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(174)4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(175)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(176)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(177)1-乙基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(178)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(179)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(180)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(181)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(182)1-乙基-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(183)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(184)(2R)-[({1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基}羰基)氨基][3-(甲氧基)苯基]乙酸
(185)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(186)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(187)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(188)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(189)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(190)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(191)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(192)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(193)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(194)1-乙基-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(195)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(196)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(197)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(198)1-乙基-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(199)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(200)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(201)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(202)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(203)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(204)1-乙基-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(205)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(206)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(207)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(208)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(209)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(210)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(211)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(212)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(213)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(214)1-乙基-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(215)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(216)1-乙基-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(217)1-乙基-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(218)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(219)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(220)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(221)1-乙基-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(222)1-乙基-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(223)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(224)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(225)N-[1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(226)1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-N-{2，2，2-三氟-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(227)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(228)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(229)N-[1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(230)N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(231)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(232)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(233)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(234)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(235)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-苯基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(236)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(237)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(238)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(239)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(240)N-[1-(2，3-二氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(241)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(242)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(243)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(244)N-[1-(2，3-二氯苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(245)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(246)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(247)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[3-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(248)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(甲氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(249)N-[1-(4-溴苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(250)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(丙氧基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(251)N-[1-(3，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(252)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(253)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(254)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(255)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(256)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(257)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(2-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(258)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]丙基}-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(259)N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙基)-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(260)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(261)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(262)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(263)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-{(1R)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(264)N-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(265)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(266)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(267)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(268)N-[1-(2，3-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(269)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(270)N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(271)N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(272)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(3-羟基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(273)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-[1-(3-羟基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(274)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(275)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(276)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(277)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(278)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(279)1-乙基-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(280)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(281)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-{[4-(肟基)环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(282)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(283)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(284)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，异构体1
(285)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，异构体2
(286)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(287)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(288)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-6-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(289)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(290)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(291)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(292)N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(293)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(294)1-乙基-N-{1-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(295)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(296)N-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(297)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(298)N-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(299)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(300)1-乙基-N-(1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}乙基)-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(301)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(302)1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[(4-氧代环己基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(303)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体1
(304)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，对映异构体2
(305)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，非对映异构体1
(306)1-乙基-4-{[(1S，3R)-和/或(1R，3S)-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，非对映异构体2
(307)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺(对映异构体2)盐酸盐
(308)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(309)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(310)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(311)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(312)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(3-氯-4-甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(313)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，或
(314)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺；
或其盐。
53.权利要求1-51中任一项的式(I)化合物或其盐，所述化合物是
(1)N-[(1S)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(2)N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(3)N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(4)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(5)1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(6)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)乙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(7)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(8)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(9)1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(10)N-[(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(11)N-[(1R)-1-(2，6-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(12)N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(13)1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)丙基]-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(14)1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(15)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(16)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(17)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(18)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(19)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(20)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(21)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(22)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(23)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(24)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(25)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-乙基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(26)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-{(1R)-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(27)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-氯-2-氟苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(28)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，6-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(29)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，5-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(30)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2-乙基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(31)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(2，4，6-三甲基苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(32)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(33)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(34)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-(1-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}乙基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(35)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(36)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[1-(4-氟苯基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(37)4-{[4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(38)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(39)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(40)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(41)4-{[顺-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(42)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(43)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(44)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(45)4-{[反-4-(氨基羰基)环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(46)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(47)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(48)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(49)4-{[(3S)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(50)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(51)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(52)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(53)4-{[(3R)-1-(氨基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(54)4-{[顺-3-(氨基羰基)环丁基]氨基}-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(55)4-{[顺-3-(氨基羰基)环丁基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(56)4-[(反-4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(57)4-[(4-乙酰基环己基)氨基]-N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(58)4-[(顺-4-乙酰基环己基)氨基]-1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(59)1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(60)N-[(1S)-1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(61)N-[(1R)-1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(62)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(63)N-[1-(3，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-{[反-3-羟基环己基]氨基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(64)N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(65)4-{[1-(氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-N-[4-(二甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)-4-氧代丁基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
(66)1-乙基-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐，或
(67)N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-4-(4-哌啶基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺盐酸盐；
或其盐。
54.权利要求1-51中任一项的式(I)化合物或其盐，所述化合物是由本文描述的结构和/或命名定义的实施例73、75、98、283、304、306、307、310或311的化合物或其药学上可接受的盐，或者是由本文描述的结构和/或命名定义的实施例316、321、324、326、327、328、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、343、344或345的化合物或其药学上可接受的盐。
55.权利要求1-53中任一项的化合物或盐，其是所述化合物或其药学上可接受的盐。
56.前述权利要求中任一项的化合物或盐，所述化合物或盐为微粒形式，其中所述微粒形式的化合物或盐的粒度定义为其D50值为约0.5微米至约10微米。
57.前述权利要求中任一项的化合物或盐，所述化合物或盐用作哺乳动物的活性治疗物质。
58.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-56中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
59.权利要求58的药物组合物，所述组合物适合吸入给予人。
60.权利要求58的药物组合物，所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病和/或变应性疾病、认知减退或抑郁症。
61.权利要求1-56中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病和/或变应性疾病的药物中的用途。
62.权利要求61的用途，其中所述炎性疾病和/或变应性疾病为哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。
63.权利要求1-56中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的以下疾病的药物中的用途哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知减退、抑郁症或疼痛。
64.一种治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物的炎性疾病和/或变应性疾病、认知减退或抑郁症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-56中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
65.权利要求64的方法，该方法是治疗和/或预防需要这种治疗和/或预防的哺乳动物的炎性疾病和/或变应性疾病的方法，其中所述炎性疾病和/或变应性疾病为哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。
66.一种联合药物，所述联合药物包含权利要求1-56中任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药、抗变态反应药、抗炎药或毒蕈碱(M)受体拮抗剂。
67.一种下式(IB)化合物或其盐
其中
R1a为C2-3烷基、C2氟代烷基或-CH2CH2OH；
R2a为氢原子(H)或甲基；
NHR3a为式(p14)，其中NHR3a基团与式(IB)中吡唑并吡啶的4位的-NH-连接点为以下下划线部分
R4aa为甲基、乙基、C1氟代烷基、-CH2OH或-CH2OMe；
R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1氟代烷氧基、硝基(-NO2)、OH、C1-3烷基S(O)2-、C1-2烷基S(O)2-NH-、-CONH2、氰基(-CN)或C1-2烷基S(O)2-CH2-；前提条件是R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa中的两个以上为氢原子(H)；
并且在式(IB)中，50％以上摩尔浓度的所述化合物或盐在连接R4aa基团的碳原子处具有所示的立体化学构型。
68.权利要求67的化合物或盐，其中
R1a为乙基；
R2a为H；
R4aa为甲基或乙基；
R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa彼此独立地为氢原子(H)、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、-CH2OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、二氟甲氧基、OH或MeS(O)2-；前提条件是R6Aa、R6Ba、R6Da、R6Ea和R6Fa中的三个以上为氢原子(H)。
69.权利要求67或68的化合物或盐，其中式(p14)的NHR3a基团为顺式构型，即为[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基(包括顺式构型为主要成分的各种构型的混合物)。
70.权利要求67、68或69中任一项的化合物或盐，其中在式(IB)中，70％以上摩尔浓度的所述化合物或盐在连接R4aa基团的碳原子处具有所示的立体化学构型。
71.权利要求67、68、69或70中任一项的化合物或盐，其是4-[顺-4-(1-羟基乙基)环己基]氨基}-N-[1-(2，4-二甲基苯基)丙基]-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐，并且50％以上摩尔浓度的所述化合物或盐在苄基碳原子处为(R)立体化学构型。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物或其盐，其中Ar具有式(x)或(z)结构，R3为任选取代的C3－8环烷基、任选取代的C5－7环烯基、任选取代的杂环基(aa)、(bb)或(cc)、或二环基(ee)；R4为H、C1－3烷基、C1－2氟代烷基、环丙基、CH2OR4a、CH(Me)OR4a或CH2CH2OR4a；R5尤其为H、C1－8烷基、C1－8氟代烷基、C3－8环烷基、某些取代的烷基、－(CH2) n 13－Het或任选取代的苯基或CH2－Ph；或者R4和R5结合在一起构成－(CH2) p 1－或(CH2) p 3X5 (CH2) p 4－；前提条件是至少R4和R5之一不为氢原子(H)。本发明还提供本发明化合物作为IV型磷酸二酯酶(PDE4)的用途和/或用于治疗和/或预防诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎或特应性皮炎等炎性疾病和/或变应性疾病的的用途。
文档编号A61P29/00GK1914205SQ20048004165
公开日2007年2月14日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月19日
发明者D·G·艾伦, D·M·科, C·M·库克, M·D·道勒, C·D·埃德林, J·N·哈姆布林, M·R·约翰逊, P·S·琼斯, M·K·林德瓦尔, C·J·米彻尔, A·J·雷德格雷夫, J·E·鲁滨逊, N·特里维迪 申请人:葛兰素集团有限公司