专利名称：阿立哌唑晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的一种适合药用的晶型及其制备方法。
背景技术：
阿立哌唑是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，CAS登录号为129722-12-9，化学结构式为 PCT专利申请WO03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，吸湿性低且适用于药物制剂的无水阿立哌唑结晶B的制备，需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18h，然后在120℃加热3h。该方法既耗时又耗能。
发明内容
我们发现，可通过将阿立哌唑加热溶解于适当的有机溶剂，然后采用下述两种方法之一使结晶快速而均匀地析出方法一，在快速冷却和搅拌下析晶；方法二，通过加入一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂使结晶析出。滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后，即可得到一种吸湿性低且适用于药物制剂的稳定的无水阿立哌唑晶型(以下称α晶型无水阿立哌唑)。本结晶工艺无需特殊的操作，省时省能。
所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利CN1028104C或中国发明专利申请CN1504461A(申请号为02150807.0)制备，可以是纯品或粗品；可以包括各种晶型，如WO 03/026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G及其混合物等。
结晶方法一所采用的有机溶剂，可以是低级醇(如无水乙醇)、乙腈或甲苯，冷却速率范围为3-60℃/min，搅拌速率范围为10-900rpm。重结晶母液的浓度可以是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重结晶溶剂，更好每克阿立哌唑溶解于6-30毫升重结晶溶剂，最好每克阿立哌唑溶解于8-12毫升重结晶溶剂；如果将热的重结晶溶液在搅拌下缓慢降温析晶，或者静置析晶，将得不到α晶型无水阿立哌唑，而是得到一种溶解度较差的晶型(以下称β晶型无水阿立哌唑)(熔点147.4-148.2℃，差示热分析(DSC)图谱中在150.666℃和149.939℃附近各有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min))。
结晶方法二所采用的有机溶剂是由一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷)和另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂(如正己烷或正庚烷)所组成的混合溶剂。首先，将阿立哌唑在室温至回流温度范围内溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂；视溶解度大小的不同，将每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升溶剂，更好每克阿立哌唑溶解于1-30毫升溶剂，最好每克阿立哌唑溶解于2-10毫升溶剂。然后，在搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂，通常每毫升对阿立哌唑溶解度较大的溶剂中需加入对阿立哌唑溶解度较小的溶剂1-10毫升，以确保阿立哌唑充分析出。搅拌速率范围为10-900rpm。
所制备的α晶型无水阿立哌唑具有如下理化性质
(1)熔点范围为138.5-140.5℃；(2)差示热分析(DSC)图谱中在141.166℃附近有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min)；(3)红外图谱中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有较强吸收峰；(4)粉末X-射线衍射谱中在2θ＝10.98°、14.30°、16.54°、19.28°、20.32°、22.02°和26.60°处有特征峰。
所制备的α晶型无水阿立哌唑原料药吸湿性低，在25℃和相对湿度92.5％下放置10天后，Karl Fischer法测得含水量不超过0.1％。将α晶型无水阿立哌唑密闭于铝箔袋内，在温度40℃和相对湿度75％条件下放置6个月，其外观、熔点、含水量和含量均无明显变化。将α晶型无水阿立哌唑密闭于铝箔袋内，在温度25℃和相对湿度60％条件下放置12个月，其外观、熔点、含水量和含量均无明显变化。
所制备的α晶型无水阿立哌唑原料药可采用常用的制剂技术制备阿立哌唑颗粒，进而用于制备固体制剂，如片剂和胶囊。将α晶型无水阿立哌唑过筛后，与稀释剂(如乳糖、预胶化淀粉或淀粉)和崩解剂(如玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮)等辅料混合均匀，加入粘合剂(如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶或羟丙甲基纤维素)制软材，再过筛制湿粒，干燥，过筛整粒，即得阿立哌唑颗粒。将上述颗粒与润滑剂(如硬脂酸镁)混合均匀，可压制阿立哌唑片剂；将上述颗粒装入空胶囊，可制备阿立哌唑胶囊剂。
使用α晶型无水阿立哌唑所制备的阿立哌唑固体制剂在pH为4.5的溶出介质中，30分钟后的溶出度大于85％。将阿立哌唑固体制剂在25℃和相对湿度92.5％下放置10天后，其外观、有关物质、溶出度和含量均无明显变化。将阿立哌唑固体制剂密闭于铝箔袋内，在温度40℃和相对湿度75％条件下放置6个月，其外观，溶出度和含量均无明显变化。将阿立哌唑固体制剂密闭于铝箔袋内，在25℃和相对湿度60％条件下放置12个月，其外观、有关物质、溶出度和含量均无明显变化。
按上述方法制备的α晶型无水阿立哌唑的片剂和胶囊可用于治疗多种精神障碍，如精神分裂症或双向情感障碍病人的急性躁狂症。
图1是α晶型无水阿立哌唑的粉末X-射线衍射谱。
图2是α晶型无水阿立哌唑的粉末X-射线衍射谱放大图及其数据表。
图3是α晶型无水阿立哌唑的红外光谱(溴化钾压片)。
具体实施例方式
参考实施例1将7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(30g)和5％钯碳(3g)投入四氢呋喃(600ml)中，在室温和4bar氢气压力下氢化至原料消失。
滤去催化剂，将滤液减压浓缩。将所得残留物用无水乙醇回流溶解，然后加入二水合草酸(8.4g)。滤集析出的结晶，经洗涤干燥得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(阿立哌唑)草酸盐(29.8g)。熔点202-204℃分解将上述草酸盐用氢氧化钠水溶液碱化游离，用二氯甲烷提取，减压浓缩得粗品26g。
所得的阿立哌唑粗品(26g)用无水乙醇(312ml)重结晶，活性炭脱色，热滤，将热滤液在室温静置析晶。过滤，洗涤，75℃真空干燥得β晶型无水阿立哌唑精品(22g，85％)熔点147-148℃，差示热分析(DSC)图谱中在150.666℃和149.939℃附近各有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min)。
参考实施例2将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(29.8g)、碘化钠(22.5g)和乙腈(380ml)组成的反应混合物回流30min，然后加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(24.6g)和三乙胺(15.2g)，再回流3h。减压浓缩，将所得残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得残留物用无水乙醇回流溶解，然后加入二水合草酸(12.6g)。滤集析出的结晶，经洗涤干燥得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(阿立哌唑)草酸盐(41g)。
将上述草酸盐用氢氧化钠水溶液碱化游离，用二氯甲烷提取，减压浓缩得阿立哌唑粗品(36g)。
实施例1取按参考实施例1制备的β晶型阿立哌唑精品(10g)，回流溶于无水乙醇(120ml，12ml/g)。将所得溶液马上移入冰水浴中，搅拌析晶(转速180rpm/min)，30秒时开始析晶，此时重结晶母液的温度为67℃。在冰水浴中继续搅拌30min后，过滤，洗涤，在75℃真空干燥得α晶型无水阿立哌唑(9.7g，收率97％)熔点139-140℃差示热分析(DSC)图谱中在141.166℃附近有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min)；
红外光谱(溴化钾压片)中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有较强吸收峰；粉末X-射线衍射谱使用铜射线源进行测定，相对丰度(I/I0)大于10％的X-射线峰的2θ和面间距数据列于下表α晶型无水阿立哌唑粉末X-射线衍射谱测试数据
实施例2取按参考实施例2制备的阿立哌唑粗品(10g)，回流溶于无水乙醇(120ml，12ml/g)，活性炭脱色，热滤，将热滤液回流溶清。将所得溶液马上移入冰水浴中，搅拌析晶(转速160rpm/min)，30秒时开始析晶，此时重结晶母液的温度为66℃。在冰水浴中继续搅拌30min后，过滤，洗涤，在75℃真空干燥得α晶型无水阿立哌唑(9.3g，收率93％)。
实施例3取阿立哌唑精品(10g)，回流溶于无水乙醇(120ml，12ml/g)，然后常压蒸出无水乙醇(40ml)。将所得溶液马上移入冰水浴中，搅拌析晶(转速150rpm/min)，12秒时开始析晶，此时重结晶母液的温度为71℃。在冰水浴中继续搅拌30min后，过滤，洗涤，在75℃真空干燥得α晶型无水阿立哌唑(9.7g，收率97％)。
实施例4将阿立哌唑精品(10g)回流溶于无水乙醇(120ml，12ml/g)，然后常压蒸馏无水乙醇至开始析晶，此时蒸出无水乙醇(78ml)。将所得悬浊液马上移入冰水浴中，搅拌析晶(转速60rpm/min)。在冰水浴中继续搅拌30min后，过滤，洗涤，在75℃真空干燥得α晶型无水阿立哌唑(9.9g，收率99％)。
实施例5将阿立哌唑精品(2g)加热溶于四氢呋喃(8ml，4ml/g)中，然后加入正己烷(12ml，6ml/g)，在搅拌下(转速90rpm/min)回流片刻开始析晶。在冰水浴中继续搅拌30min后，过滤，洗涤，在75℃真空干燥得α晶型无水阿立哌唑(1.8g，收率90％)。
实施例6将α晶型无水阿立哌唑过100目筛后，与预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮等辅料混合均匀，加入2％羟丙甲基纤维素水溶液制软材，再过20目筛制湿粒，50℃干燥，20目筛整粒，即得包含α晶型阿立哌唑的颗粒。上述颗粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包装质检即得阿立哌唑片剂。
所制备的10mg和15mg规格阿立哌唑片剂，平均片重均为183mg。
权利要求
1.一种具有如下理化性质的无水阿立哌唑晶型(以下称α晶型无水阿立哌唑)(1)熔点范围为138.5-140.5℃；(2)差示热分析(DSC)图谱中在141.166℃附近有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min)；(3)红外光谱中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有较强吸收峰；(4)粉末X-射线衍射谱中在2θ＝10.98°、14.30°、16.54°、19.28°、20.32°、22.02°和26.60°处有特征峰。
2.一种制备权利要求1的α晶型无水阿立哌唑的方法，包括将阿立哌唑加热溶解于适当的有机溶剂，然后在快速冷却和搅拌下使结晶快速而均匀地析出。滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后即得。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是无水乙醇、乙腈或甲苯；重结晶母液的浓度是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重结晶溶剂；冷却速率范围为3-60℃/min，搅拌速率范围为10-900rpm。
4.一种制备权利要求1的α晶型无水阿立哌唑的方法，包括将阿立哌唑在室温至回流温度范围内溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂，然后，在搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂，使结晶快速而均匀地析出，滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后即得。
5.权利要求4的方法，其中对阿立哌唑溶解度较大的溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，将每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升上述溶剂；对阿立哌唑溶解度较小的溶剂是正己烷或正庚烷，每毫升对阿立哌唑溶解度较大的溶剂中加入对阿立哌唑溶解度较小的溶剂1-10毫升，以确保阿立哌唑充分析出；搅拌速率范围为10-900rpm。
6.一种制备药物制剂的方法，包括将α晶型无水阿立哌唑与药物载体混合。
7.权利要求6所说的药物制剂，用于治疗精神分裂症。
全文摘要
本发明提供一种适合药用的阿立哌唑晶型及其制备方法。所制备的阿立哌唑晶型稳定，吸湿性低；所用制备方法简便，省时省能。用这种阿立哌唑晶型制备的药物制剂溶出度不随时间而下降。
文档编号A61P25/00GK1772738SQ20051002651
公开日2006年5月17日 申请日期2005年6月7日 优先权日2005年6月7日
发明者张庆文, 许艳艳, 时惠麟 申请人:上海医药工业研究院