专利名称：一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
根据WHO统计，冠心病是世界上最常见的死亡原因，又被称为“第一杀手”。根据卫生部信息统计中心有关冠心病的一些数据，不论城市和农村，近年来我国人群冠心病死亡率均呈上升趋势，1995年与1988年比较，城市上升41.78％，农村上升39.74％，我国城市和农村冠心病死亡率的年均增长率分别为5.11％和4.90％。北京、上海、天津等大城市的统计资料也证明我国冠心病死亡率近年来有增多趋势。在西方国家中，脑中风是第三位引起死亡的最常见病因，是引起神经功能障碍的第二位最常见病因。在发展中国家，脑卒中仍为最常见与医学有关的死亡中占第三位。所以心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是人类健康的头号杀手。我国心脑血管系统疾病的发病趋势与世界范围内的情况大体相似，呈逐年上升状况。尽管目前市场的心脑血管疾病的药物琳琅满目，可供选择性较大，但使用过程中发现，西药虽然能从速缓解症状，但副作用较大，而心脑血管疾病属于慢性病，不适宜长期服用西药治疗，同时中药制在此方面占据了半边江山，甚至份额更大，显示出绝对优势，但由于纯中药制剂起效较慢，在急、重症治疗上受到一定的局限性，影响治疗效果和用药人群。现有技术中，中国专利申请03117115.X公开了抗血小板聚集的注射制剂及其制作方法，在该产品中，用双嘧达莫与银杏提取物制作成抗血小板聚集的药物制剂，解决了现有制品存在的一些问题，但通过实验发现，这种配伍虽然有效，供医患双方的选择性较小；同时双嘧达莫主要扩张冠脉小阻力血管，而心肌缺血区小阻力血管已代偿性地扩张，不仅不能增加缺血区血液供应，反而回产生“冠脉窃流”现象，对缺血区造成不利影响；而银杏叶并不能有效避免这种现象。鉴于以上情况，寻找治疗效果理想，没有毒副作用的有效治疗药物就成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法；针对现有技术，本发明采用灯盏花素与双嘧达莫配伍制成需要的制剂，灯盏花素是从灯盏细辛药材中分离出的一类黄酮类成分，主要含灯盏乙素(5，6，7，4’-四羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷)、少量灯盏甲素及其他黄酮类成分。药理研究表明灯盏花素具有以下作用增加脑血流量，降低血管阻力，提高血脑屏障通透性，对抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滞血症，抑制血栓形成，有效降低脑梗塞患者的血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集率和纤维蛋白原，抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常；增加心肌营养血量，改善微循环，扩张冠状动脉，减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，抗心肌缺血。毒理研究表明，灯盏花素制剂的安全范围很大，临床应用不良反应少，其制剂灯盏花素注射液、灯盏花素片、灯盏花素颗粒剂等，广泛应用于临床治疗多种疾病，并充分肯定了其在防治心脑血管疾病方面显著的疗效。双嘧达莫是一种选择性冠脉扩张药，可抑制细胞对腺苷的摄取和腺苷的酶解，抑制磷酸二酯酶，可使cAMP增加，扩张冠状动脉增加其血流量，提高血氧饱和度，改善心肌的供血及供氧。在临床上曾被主要用于急慢性冠脉功能不全、心绞痛、心肌梗死、脑血栓、脑栓塞等，因它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，现主要用作抗血小板药。根据英国的Harbison JW等研究表明，双嘧达莫具有预防心脑血管疾病的作用，且副作用较阿司匹林、ticlopidine要轻。经药理药效研究发现，二者配伍制成的制剂，在治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血栓、中风后遗症等方面具有良好疗效；本发明的另一个目的在于公开制备这些治疗心脑血管疾病的中药制剂的方法；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法；以克服现有技术存在的问题。
本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由灯盏花素1～100份与双嘧达莫100～1份制作而成；具体地说，按照重量组分计算，它由灯盏花素1～10份与双嘧达莫10～1份制作而成；准确地说，按照重量份数计算，它由灯盏花素5份与双嘧达莫4份制作而成。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物所述的制剂为注射剂，包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物中灯盏花素可以是市售的，也可以是从灯盏细辛药材中提取纯化得到的；灯盏花素的含量以野黄芩苷计，按重量百分比计算，应为95.0％～105.0％。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是a、取适量注射用水置配液器中，加入灯盏花素及适宜辅料使之澄明，得溶液a，备用；
b、取适量注射用水置另一配液器中，加入酸性调节剂和双嘧达莫，使之澄明，得溶液b，备用；c、搅拌下将b溶液加到a溶液中，调pH至4.0～6.0，加入不同辅料以不同的方法制成所需的注射制剂。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中制得溶液a所用的辅料为柠檬酸钠、丙二醇的一种或两种；制得溶液b所用的酸性调节剂为酒石酸。
所述的需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液的制备方法是a、取处方量60％的注射用水置配液器中，加入处方量灯盏花素，室温搅拌使之溶解，再加入适量柠檬酸钠和丙二醇，搅匀，使之澄明，得溶液a；b、取处方量30％注射用水置配液器中，加入适量酒石酸和处方量双嘧达莫，搅拌至澄明，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中，再加注射用水调至全量，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8～5.7，以0.8μm、0.45μm、0.22μm三级微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
所述的无菌块状物的制备方法是a、称取处方量的灯盏花素加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液a，备用；b、称取处方量的双嘧达莫加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％酒石酸溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液b，备用；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中混合均匀，调节pH值4.5～5.5，搅拌使之完全溶解，加入处方量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5～5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥。待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。
所述的药物组合物用于治疗冠心病、心绞痛、中风后遗症、脑血栓等心脑血管疾病。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查、指纹图谱、含量测定等项目，它是将野黄芩苷、双嘧达莫作为该组合物制剂质量控制的鉴别、含量测定和指纹图谱的主要检测指标。含量测定方法包括a、灯盏花素的含量测定技术采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或正丁醇提取后再浓缩等方法，一般使用C8或C18类型填料的色谱柱，以甲醇、水、冰醋酸、磷酸二氢钾、磷酸、异丙醇中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，以野黄芩苷作为对照品，检测波长在203-400nm范围内；b、双嘧达莫的含量测定技术采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以甲醇、二氯甲烷、乙醚、水提取后再浓缩方法，一般使用C8或C18类型填料的色谱柱，以磷酸二氢钠、甲醇、乙腈中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，采用双嘧达莫对照品，检测波长在203-300nm范围内。指纹图谱是采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或正丁醇提取后再浓缩方法，使用C8或C18类型填料的色谱柱，以甲醇、水、冰醋酸、磷酸二氢钾、磷酸、异丙醇、磷酸二氢钠、乙腈中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，以梯度或等度洗脱的方法分离，检测波长在200-500nm范围内，以野黄芩苷、双嘧达莫对照品中全部或部分品种作为特征指纹峰或内标物峰。
与现有技术相比，灯盏花素和双嘧达莫均是心脑血管疾病治疗的有效药物，由于其有效成分纯度较高，在急性病治疗上多采用静脉注射给药。临床上将两者组合，虽可取得增效作用，但其制剂稳定性和安全性无法保证。本申请人将灯盏花素和双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在治疗冠心病心绞痛、脑血栓、中风后遗症等心脑血管疾病的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究灯盏花素和双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(灯盏花素双嘧达莫)进行了系统的处方筛选试验，灯盏花素双嘧达莫灯盏花素结果发现以灯盏花素∶双嘧达莫双嘧达莫＝5∶4的处方药理作用较强且用量较低，制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低缺血心脏负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。
本发明的药物组合物之间协同增效，在治疗心脑血管疾病的药效方面，分别优于灯盏花素和双嘧达莫的单方药物，预示本发明的药物可明显提高临床治疗的有效率和进一步改善患者的生存质量；同时减轻单方药物引起的不良反应，由于灯盏花素加入减少了双嘧达莫药物的临床用量，从而减轻或减少了单独使用双嘧达莫引起的如头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒等过不良反应，同时可避免双嘧达莫的“冠脉窃流”现象；第三，本发明药物制剂生物利用度高，在作用机理上相辅相成，达到了增效减毒的作用。
申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有效的效果。
(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(灯盏花素∶双嘧达莫)按5∶1、5∶2、5∶4、5∶5、4∶5、2∶5和1∶5共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以灯盏花素∶双嘧达莫＝5∶4处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。
(2)灯盏花素∶双嘧达莫＝5∶4组合处方有效性的确认及拆方研究结论经过系统的药效研究表明，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。
组方研究结论
具体的实施方式(份代表重量份，如公斤、克等)实施例1灯盏花素100份 双嘧达莫1份a、取处方量60％的注射用水置配液器中，加入灯盏花素，室温搅拌使之溶解，再加入适量柠檬酸钠和丙二醇，搅匀，使之澄明，得溶液a；b、取处方量30％注射用水置配液器中，加入适量酒石酸和双嘧达莫，搅拌至澄明，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中，再加注射用水调至全量，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至5.7，以0.8μm、0.45μm、0.22μm三级微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得小容量注射液和注射用浓溶液。
实施例2灯盏花素1份 双嘧达莫100份a、取处方量20％的注射用水置配液器中，加入处方量灯盏花素搅拌均匀，再加入适量柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液a；b、取处方量25％注射用水置配液器中，加入适量酒石酸和处方量双嘧达莫，搅拌至溶液完全溶解，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中混合均匀，调节pH值至5.5，搅拌使之完全溶解，加入适量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5～5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥，冻干曲线见附
图1，待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得冻干粉针剂。
实施例3灯盏花素5份 双嘧达莫4份a、取600ml的注射用水置配液器中，加入500mg灯盏花素，室温搅拌使之溶解，再加入1.2g柠檬酸钠和50ml丙二醇，搅匀，使之澄明，得溶液a；b、取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸和400mg双嘧达莫，搅拌至澄明，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中，再加注射用水调至全量，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8，以0.8μm、0.45μm、0.22μm三级微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得小容量注射液和注射用浓溶液。
实施例4灯盏花素5份 双嘧达莫4份 甘露醇135份聚乙二醇400a、取1000ml注射用水置配液器中，加入处方量灯盏花素搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液a；b、取1000ml注射用水置配液器中，加入适量10％酒石酸和处方量双嘧达莫，搅拌至溶液完全溶解，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中混合均匀，调节pH值至4.5，搅拌使之完全溶解，加入适量聚乙二醇400和处方量甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5～5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥，冻干曲线见附图1，待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得冻干粉针剂。
实施例5灯盏花素10份 双嘧达莫1份a、取处方量60％的注射用水置配液器中，加入灯盏花素，室温搅拌使之溶解，再加入适量柠檬酸钠和丙二醇，搅匀，使之澄明，得溶液a；b、取处方量30％注射用水置配液器中，加入适量酒石酸和双嘧达莫，搅拌至澄明，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中，再加注射用水调至全量，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至5.2，加入适量葡萄糖，搅拌溶解，加入0.05％活性炭煮沸，搅拌保温20分钟，趁热过滤，以0.8μm、0.45μm、0.22μm三级微孔滤膜过滤，加入适量注射用水稀释，灌封，灭菌，即得得葡萄糖输液剂。
实施例6本发明的注射用浓溶液和无菌块状物的质量控制方法，主要包括性状、鉴别、检查、含量测定、指纹图谱，其中1、性状 本品为注射用浓溶液黄绿色的澄明液体，无菌块状物为淡黄色块状物。
2、鉴别 取本品，至蒸发皿中，水浴蒸干。残渣甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取野黄芩苷、双嘧达莫对照品，加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-水(20∶2.5∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％三氯化铝乙醇试液，于105℃烘5分钟，置365nm荧光下检测，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。
3、检查1)pH值应为4.5～6.5。
2)注射剂有关物质检查按照中国药典所示方法检测，蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子各项应符合规定。
3)炽灼残渣不得过1.5％。
4)重金属不得过百万分之十。
5)砷盐不得过百万分之二。
6)澄明度本品不得检出500μm以上的不溶性异物。每支所含短于500μm的毛及200～500μm的白点、白块和色点总数不得超过10个。
7)不溶性微粒按照中国药典所示方法检测，应符合规定。
8)热原按照中国药典所示方法检测，应符合规定。
9)无菌按照中国药典所示方法检测，应符合规定。
10)溶血与凝聚2％红细胞混悬液的制备 取兔血或羊血数毫升，放入盛有玻璃珠的锥形瓶中，振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血，加约10倍量的生理盐水，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红血球再用生理盐水溶液洗涤2～3次，至上清液不显红色为止，将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，混匀后，于37℃恒温箱中，放置30分钟，即得。
药液制备 取本品1支，加5％葡萄糖注射液25ml稀释，混匀，即得。
试验方法 取试管6支，按上表中配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水及不同量的药液，摇匀后，置37℃恒温箱中，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，共观察4次。
按上述方法，以第3试管为准，本品在2小时内不得出现溶血和红细胞凝聚。
11)其它应符合中国药典注射剂项下有关的各项规定。
4、含量测定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02moL/L磷酸二氢钠(25％磷酸调pH＝3.5)为流动相，梯度洗脱(见下表)；检测波长为283nm。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于3500。
对照品溶液的制备取野黄芩苷对照品约5mg，精密称定；取双嘧达莫对照品约4mg，精密称定，共置100ml量瓶中，加甲醇适量超声处理(功率250W，频率33KHz)使溶解，取出，放至室温，加甲醇至刻度，摇匀，即得。(每1ml含0.05mg野黄芩苷，0.04mg双嘧达莫)供试品溶液的制备取本品3支，取内容物，混匀，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每支含野黄芩苷应不低于4.0mg，含双嘧达莫应为(C24H40N8O4)3.6mg/支～4.4mg/支。
5、指纹图谱照高效液相色谱法(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录VI D)，结合指纹图谱要求测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02moL/L磷酸二氢钠(25％磷酸调pH＝3.5)为流动相，梯度洗脱；检测波长为283nm。
参照物溶液的制备取野黄芩苷对照品约5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声处理(功率250W，频率33KHz)使溶解，取出，放至室温，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取本品3支，取内容物，混匀，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取各批复方灯盏花素注射液供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，记录1h色谱图。
供试品指纹图谱应与质量标准所附的对照指纹图谱有良好的相似性。
指纹图谱应有2个特征峰。
相对保留时间/min(特征峰序号)1.000(S)、13.453(2)特征指纹峰积分相对比值1.000(S)、1.359±20％(2)附色谱条件色谱仪SHIMADZU LC-2010AHT高效液相色谱仪；色谱柱Diamonsil(钻石)C18(250×4.6mm 5μm)；流速1ml/min；检测波长283nm；进样量10μl；柱温室温；流动相A为乙腈；B为0.02moL/L磷酸二氢钠(25％磷酸调pH＝3.5)；梯度淋洗。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由灯盏花素1～100份与双嘧达莫100～1份制作而成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组分计算，它由灯盏花素1～10份与双嘧达莫10～1份制作而成。
3.按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它由灯盏花素5份与双嘧达莫4份制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的制剂为注射剂，包括直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的输液剂以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
5.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的灯盏花素，可以是市售的，也可以是从灯盏细辛药材中提取纯化得到的；灯盏花素的含量以野黄芩苷计，按重量百分比计算，应为95.0％～105.0％。
6.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于a、取适量注射用水置配液器中，加入灯盏花素及适宜辅料使之澄明，得溶液a，备用；b、取适量注射用水置另一配液器中，加入酸性调节剂和双嘧达莫，使之澄明，得溶液b，备用；c、搅拌下将b溶液加到a溶液中，调pH至4.0～6.0，加入不同辅料以不同的方法制成所需的注射制剂。
7.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制得溶液a所用的辅料为柠檬酸钠、丙二醇的一种或两种；制得溶液b所用的酸性调节剂为酒石酸。
8.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液是这样制备的a、取处方量60％的注射用水置配液器中，加入处方量灯盏花素，室温搅拌使之溶解，再加入适量柠檬酸钠和丙二醇，搅匀，使之澄明，得溶液a；b、取处方量30％注射用水置配液器中，加入适量酒石酸和处方量双嘧达莫，搅拌至澄明，得溶液b；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中，再加注射用水调至全量，测定pH值，用1％的酒石酸或0.1M NaOH溶液调pH至4.8～5.7，依次以0.8μm、0.45μm、0.22μm三级微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
9.按照权利要求6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于无菌块状物是这样制备的a、称取处方量的灯盏花素加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％柠檬酸钠溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液a，备用；b、称取处方量的双嘧达莫加入到1000ml注射用水中搅拌均匀，加入适量10％酒石酸溶液，搅拌至溶液完全溶解，得溶液b，备用；c、搅拌下将溶液b加到溶液a中混合均匀，调节pH值至4.5～5.5，搅拌使之完全溶解，加入处方量的聚乙二醇400、甘露醇，搅拌使之完全溶解，加入0.05％(g/ml)的活性炭，60℃静止吸附20分钟后，过滤除炭，补加注射用水至全量，调节pH值4.5～5.5，精滤，中间体取样，待检测合格后，定量灌装于西林瓶中，半压胶塞，装入冻干机，冷冻干燥，待干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，包装即得。
10.按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、中风后遗症、脑血栓等心脑血管疾病药物中的应用。
11.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，主要包括性状、鉴别、检查、指纹图谱、含量测定等项目，其特征在于它是将野黄芩苷、双嘧达莫作为该组合物制剂质量控制的鉴别、含量测定和指纹图谱的主要检测指标。
12.按照权利要求11所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于a、灯盏花素的含量测定技术采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或正丁醇提取后再浓缩等方法，一般使用C8或C18类型填料的色谱柱，以甲醇、水、冰醋酸、磷酸二氢钾、磷酸、异丙醇中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，以野黄芩苷作为对照品，检测波长在203-400nm范围内；b、双嘧达莫的含量测定技术采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以甲醇、二氯甲烷、乙醚、水提取后再浓缩方法，一般使用C8或C18类型填料的色谱柱，以磷酸二氢钠、甲醇、乙腈中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，采用双嘧达莫对照品，检测波长在203-300nm范围内。
13.按照权利要求11所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于对于指纹图谱采用高效液相色谱法，样品前处理包括直接取样、以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或正丁醇提取后再浓缩方法，使用C8或C18类型填料的色谱柱，以甲醇、水、冰醋酸、磷酸二氢钾、磷酸、异丙醇、磷酸二氢钠、乙腈中的一种或一种以上品种溶剂在合适比例条件下为流动相，以梯度或等度洗脱的方法分离，检测波长在200-500nm范围内，以野黄芩苷、双嘧达莫对照品中全部或部分品种作为特征指纹峰或内标物峰。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，它由灯盏花素和双嘧达莫组方制成各种注射制剂，用于治疗冠心病、心绞痛、中风后遗症、脑血栓等心脑血管疾病；用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于指导生产。
文档编号A61P9/10GK1915237SQ200510093120
公开日2007年2月21日 申请日期2005年8月19日 优先权日2005年8月19日
发明者张建军, 于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所