专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾，成为威胁人类健康的头号杀手。根据我国流行病学调查，近几十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50～60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五、六位，1975年以后则分别上升至第二、三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比已大得吓人，每年死于心脑血管疾病的约有260万人，同时，心脑血管疾病的复发率高达87％，致残率高达50％，给亲属及社会造成严重负担。尽管面对该类顽疾，已有大量科研人员和企业作了不懈努力，大量中西药面世。但临床用药发现，西药的副作用大，同时在治疗心脑血管方面没有抗生素那样的优势，而中药疗程长，起效慢，部分中药服用量大，生物利用度低，剂型单一，疗效波动大，不能最大限度的满足医患用药的选择。因此，开发一种起效快，疗效确切，无毒副作用、更大程度地满足医生和患者的用药选择的制剂十分迫切。
山楂叶总黄酮是山楂叶的主要活性成分，大量研究表明，山楂叶总黄酮具有保护心肌缺血，抑制血小板聚集，清除自由基，增强机体免疫力等多方面的作用，特别是在心脑血管疾病方面具有广阔的发展前景，近年来受到药界人士的青睐；但由于以往大多以药材入药，不但质量难以保证、服用量大，且卫生学指标难以控制；双嘧达莫具有较强的抗血小板聚集的作用，主要用于心脑血管疾病的治疗，但由于西药在心脑血管疾病方面没有抗生素那样的绝对优势，所以在临床使用上受限；为此，本发明人采用山楂叶有效部位总黄酮直接入药，配伍双嘧达莫考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究山楂叶总黄酮与双嘧达莫的配伍最佳比例范围，为山楂叶制剂和双嘧达莫制剂的更加广泛应用提供可能，同时为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。
发明内容
鉴于以上情况，本发明人开发出一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由山楂叶总黄酮与双嘧达莫组方。山楂叶总黄酮具有保护心肌缺血，抑制血小板聚集等功能，双嘧达莫具有抗血小板聚集，扩张冠状动脉增加其血流量，改善心肌的供血及供氧等功能，单独制剂已广泛用于心脑血管疾病的治疗，但迄今为止，没有将两者配伍制剂的报道。为此，本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物主要由双嘧达莫和山楂叶总黄酮组方，成分明确，质量可控，标本兼治，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；在实验筛选的基础上，优选出二者的最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的山楂叶制剂，双嘧达莫制剂，疗效均有显著提高。
本发明所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物按照重量份数计算，它主要是由双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮1～100份制作而成；准确讲，按照重量份数计算，它是由双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮2～50份制作而成；优选组方是，按照重量份数计算，它是由双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮5～20份制作而成。
所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
所述的组合物制剂可以在将山楂叶总黄酮和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
山楂叶总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的取山楂叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得山楂叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得山楂叶总黄酮有效部位。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
所述的注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
所述的组合物用于在制备治疗胸闷心痛、心悸气短、冠心病、心绞痛、心律失常等疾病药物中的应用。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以山楂叶黄酮类成分特征为主的指纹图谱；(2)山楂叶药材、芦丁、槲皮素、金丝桃苷、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)芦丁、槲皮素、金丝桃苷、总黄酮、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
现有技术中，山楂叶有效部位总黄酮和双嘧达莫均是治疗心脑血管疾病的有效药物，但以山楂叶入药的如复心片、心安胶囊、益心酮片、山玫胶囊等一般固体制剂，起效慢，生物利用度低，疗程长，不能充分满足临床需要，同时不能充分发挥山楂叶的生物活性，而双嘧达莫静脉给药虽然起效较快，但有轻微不良反应且固本效果差。所以，本申请人将山楂叶总黄酮与双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究山楂叶总黄酮与双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过心肌缺血模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现山楂叶总黄酮∶双嘧达莫＝5～20∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。本发明的药物制剂，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，相对于山楂叶、双嘧达莫的单独制剂不仅疗效更好，标本兼治，协同增效减毒，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，心脏病及高血压患者也可以长期服用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致心肌缺血模型试验健康SD大鼠90只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组10只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。
表1 对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响
由表1可知，山楂叶总黄酮和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以山楂叶总黄酮∶双嘧达莫＝5～20∶1的处方药理作用较强且用量较低。
2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。
表2 对血小板聚集性的影响
由表2可知，山楂叶总黄酮和双嘧达莫不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表1、表2表明山楂叶总黄酮配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或山楂叶总黄酮均有明显提高，双嘧达莫和山楂叶总黄酮不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，山楂叶总黄酮和双嘧达莫的最佳配比为双嘧达莫1份，山楂叶总黄酮5～20份。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对7种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.0～6.5。
2.2活性炭用量对注射液影响注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采用活性炭吸附法，一方面吸附热原性成分，同时助滤和脱色，还可改善制剂的外观性状，因活性炭对其用量进行了考察。
活性炭用量考察表
由表可知，三者均可以满足注射剂的相关要求，但从药液外观来看，选择活性炭用量为0.5％和1.0％的比较合适；从转移率来判断，0.1％用量和0.5％用量略好一点，综合考虑以上因素，以使用药液体积0.5％的活性炭脱色为佳。
2.3pH值对冻干粉针的影响
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.0～6.5。
2.4冻干支架剂种类的筛选支架剂种类筛选
由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。
实验例3分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见下表。
崩解剂考核表
从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
实验例4滴丸基质筛选本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表。
方法将基质置小烧杯内，加热至70～80℃，待全部熔融后，加入双嘧达莫和山楂叶总黄酮的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为液体石蜡，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
基质筛选试验
由表可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑，以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯以2∶1组合条件最优，主药与基质1∶2的比例为较佳条件。
具体的实施方式本发明的实施例1双嘧达莫6g山楂叶总黄酮30g取双嘧达莫，加注射用水，加4％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有5份山楂叶总黄酮和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫5g山楂叶总黄酮100g取双嘧达莫加注射用水，加0.6％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮，加入适量注射用水搅拌使之溶解，药液备用；将上述两药液混合，按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水适量，调pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得含有20份山楂叶总黄酮和1份双嘧达莫小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3双嘧达莫1g山楂叶总黄酮100g取双嘧达莫加注射用水，加0.5％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和100份山楂叶总黄酮的葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4双嘧达莫25g山楂叶总黄酮25g取双嘧达莫加注射用水，加0.2％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮1份的冻干注射用无菌粉末。
本发明的实施例5双嘧达莫4g山楂叶总黄酮200g取双嘧达莫加注射用水和枸橼酸适量，搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进风温度为180℃，出风温度为50℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，即得含有1份双嘧达莫和50份山楂叶总黄酮喷雾干燥无菌粉末。
本发明的实施例6双嘧达莫10g山楂叶总黄酮20g将双嘧达莫与山楂叶总黄酮混合均匀，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、2％交联聚维酮、适量香精，1.2％硬脂酸镁，2％微粉硅胶，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和2份山楂叶总黄酮的口崩片。
本发明的实施例7双嘧达莫10g山楂叶总黄酮30g将双嘧达莫10g、山楂叶总黄酮30g、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(2∶1)80g混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌10min至均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和3份山楂叶总黄酮的滴丸剂。
本发明的实施例8双嘧达莫4g山楂叶总黄酮160g将双嘧达莫与山楂叶总黄酮混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入磷酸氢钙，按主药∶辅料＝2.5∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，70％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份双嘧达莫和40份山楂叶总黄酮的分散片。
本发明的实施例9双嘧达莫3g山楂叶总黄酮21g将双嘧达莫与山楂叶总黄酮混合均匀，加入适量淀粉、糊精和适量维晶纤维素，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份双嘧达莫和7份山楂叶总黄酮的片剂。
本发明的实施例10双嘧达莫7g山楂叶总黄酮21g将双嘧达莫7g与山楂叶总黄酮21g混合均匀，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和3份山楂叶总黄酮的胶囊剂。
本发明的实施例11双嘧达莫2g山楂叶总黄酮12g将双嘧达莫与山楂叶总黄酮混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶70g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，保温在60～70℃，搅拌5小时并同时抽真空脱气，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，保温在65℃左右，将上述物料装入胶囊机的药料桶中；调试压丸机，压丸；干燥，即得含有1份双嘧达莫和6份山楂叶总黄酮软胶囊剂。
本发明的实施例12双嘧达莫15g山楂叶总黄酮30g将双嘧达莫、山楂叶总黄酮混匀，加8倍量淀粉、5倍量糊精混匀，制粒，包装，即得含有1份双嘧达莫和2份山楂叶总黄酮的颗粒剂。
本发明的实施例13双嘧达莫2g山楂叶总黄酮8g将双嘧达莫、山楂叶总黄酮混匀，干燥，加入适量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得含有1份双嘧达莫和4份山楂叶总黄酮的微丸剂。
本发明的实施例14双嘧达莫1g山楂叶总黄酮20g将山楂叶总黄酮、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例15双嘧达莫3g山楂叶总黄酮15g将山楂叶总黄酮、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，山楂叶总黄酮可以用市售的或是本发明提供的山楂叶醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是供口服的山楂叶总黄酮中黄酮类成分的含量不低于50％，供注射用的山楂叶总黄酮中黄酮类成分的含量不低于70％。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它含有双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮1～100份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是由双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮2～50份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是由双嘧达莫1份和山楂叶总黄酮5～20份制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
6.按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将山楂叶总黄酮和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于山楂叶总黄酮有效部位是市售的或采用如下方法制备的取山楂叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得山楂叶粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得山楂叶总黄酮有效部位。
8.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
9.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取山楂叶总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备治疗胸闷心痛、心悸气短、冠心病、心绞痛、心律失常、脑中风、脑血栓、中风后遗症等疾病药物。
11.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以山楂叶黄酮类成分特征为主的指纹图谱；(2)山楂叶药材、芦丁、槲皮素、金丝桃苷、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)芦丁、槲皮素、金丝桃苷、总黄酮、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和山楂叶总黄酮组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗胸闷心痛、心悸气短、冠心病、心绞痛、心律失常、脑中风、脑血栓、中风后遗症等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。
文档编号A61K31/519GK1969978SQ200510115029
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所