专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾，而且近年有逐步上升的趋势。心脑血管病死亡率的高低，是衡量一个国家或地区、居民的生活质量、卫生保健事业的重要指标，随着小康生活的来临，膳食谱的改变，居民长寿、健康生存欲望不断提高。为了预防、控制心脑血管疾病的发生，开发心脑血管疾病类药物已成一大趋势。至今已有大量中西药面世。但是西药的副作用大，同时在治疗心脑血管方面没有抗生素那样的绝对优势，而中药疗程长，起效慢，尽管中药注射剂开辟了中医药也可用于急重症疾病的治疗，但由于中药注射剂大多以原药材入药，在提取有效成分的过程中，产生的其他杂质成分对人体可能产生不良后果，在没有比较严格的质量控制方法的前提下生产，得到的产品质量稳定性和安全性波动也比较大，而部分口服中药服用量大，生物利用度低，很难最大限度的满足医患用药的选择。因此，开发一种起效快，疗效确切，无毒副作用、更大程度地满足医生和患者的用药选择的制剂十分迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物由双嘧达莫和三七总皂苷组方，成分明确，质量可控，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同作用，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少、血瘀等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用双嘧达莫与三七总皂苷配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的三七总皂苷制剂如血塞通注射液，双嘧达莫制剂如双嘧达莫注射液，疗效均有显著提高。
本发明所采用的技术方案是
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物是主要由双嘧达莫和三七总皂苷组方，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷0.1～50份制作而成。优选组方为按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷1～20份制作而成。最佳组方为按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷5～15份制作而成。
所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
所述的组合物制剂可以在将三七总皂苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
三七总皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的取三七药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得三七粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七总皂苷有效部位。
以重量百分比计算，口服制剂中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中皂苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
本发明组合物主要用于制备在治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，冠心病心绞痛、心功能不全、脑血管后遗症、肝肾综合症等疾病。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以三七皂苷类成分特征为主的指纹图谱；(2)三七药材、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、总皂苷、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
与现有技术相比，本发明药物组合物由双嘧达莫和三七总皂苷组方，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，三七总皂苷配伍双嘧达莫标本兼治，协同增效减毒，比单用三七总皂苷或双嘧达莫疗效均明显提高。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致心肌缺血模型试验健康SD大鼠72只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组8只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。
表1 对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响
由表1可知，三七总皂苷和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，其中以三七总皂苷∶双嘧达莫＝5～15∶1的处方药理作用较强且用量较低。
2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。
表2 对血小板聚集性的影响
由表2可知，三七总皂苷和双嘧达莫不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表1、表2表明三七总皂苷配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或三七总皂苷均有明显提高，双嘧达莫和三七总皂苷不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，三七总皂苷和双嘧达莫的最佳配比为双嘧达莫1份，三七总皂苷5～15份。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。
2.2活性炭用量对注射液影响注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采用活性炭吸附法，一方面吸附热原性成分，同时助滤和脱色，还可改善制剂的外观性状，因活性炭对其用量进行了考察。
活性炭用量考察表
由表可知，三者均可以满足注射剂的相关要求，但从药液外观来看，选择活性炭用量为0.5％和1.0％的比较合适；从转移率来判断，0.1％用量和0.5％用量略好一点，综合考虑以上因素，以使用药液体积0.5％的活性炭脱色为佳。
2.3pH值对冻干粉针的影响
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～6.5。
2.4冻干支架剂种类的筛选支架剂种类筛选
由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。
实验例3分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见下表。
崩解剂考核表
从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
实验例4滴丸基质筛选本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表。
方法将基质置小烧杯内，加热至80～90℃，待全部熔融后，加入双嘧达莫和三七总皂苷的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温70℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。
基质筛选试验
由表可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑，以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯的组合条件最优，主药与基质1∶2的比例为较佳条件具体的实施方式本发明的实施例1双嘧达莫10g三七总皂苷500g取双嘧达莫，加注射用水，加5％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；即得含有50份三七总皂苷和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫1g三七总皂苷20g取双嘧达莫加注射用水，加0.5％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷，加入适量注射用水搅拌使之溶解，药液备用；将上述两药液混合，按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得含有20份三七总皂苷和1份双嘧达莫小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3双嘧达莫30g三七总皂苷450g取双嘧达莫加注射用水，加0.65％酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.3％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和15份三七总皂苷的葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4双嘧达莫10g三七总皂苷10g取双嘧达莫加注射用水，加0.2％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和三七总皂苷1份的冻干注射用无菌粉末。
本发明的实施例5双嘧达莫10g三七总皂苷50g取双嘧达莫加注射用水和枸橼酸适量，搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进风温度为180℃，出风温度为50℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，即得含有1份双嘧达莫和5份三七总皂苷喷雾干燥无菌粉末。
本发明的实施例6双嘧达莫80g三七总皂苷8g将双嘧达莫与三七总皂苷混合均匀，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬黄适量，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和0.1份三七总皂苷的口崩片。
本发明的实施例7双嘧达莫5g三七总皂苷10g将双嘧达莫5g、三七总皂苷10g、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)30g混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌10min至均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和2份三七总皂苷的滴丸剂。
本发明的实施例8双嘧达莫5g三七总皂苷20g将双嘧达莫与三七总皂苷混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入碳酸钙，按主药∶辅料＝3∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份双嘧达莫和4份三七总皂苷分散片。
本发明的实施例9双嘧达莫3g三七总皂苷21g将双嘧达莫与三七总皂苷混合均匀，加入适量淀粉、糊精和适量维晶纤维素，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份双嘧达莫和7份三七总皂苷的片剂。
本发明的实施例10双嘧达莫3g三七总皂苷24g将双嘧达莫3g与三七总皂苷24g混合均匀，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和8份三七总皂苷的胶囊剂。
本发明的实施例11双嘧达莫2g三七总皂苷12g将双嘧达莫与三七总皂苷混合均匀，加入0.8倍重量的植物油和1.5％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得含有1份双嘧达莫和6份三七总皂苷软胶囊剂。
本发明的实施例12双嘧达莫5g三七总皂苷50g将双嘧达莫、三七总皂苷混匀，加15倍量葡萄糖、10倍量蔗糖、8倍量糊精混匀，制粒，包装，即得含有1份双嘧达莫和10份三七总皂苷的颗粒剂。
本发明的实施例13双嘧达莫2g三七总皂苷12g将双嘧达莫、三七总皂苷混匀，干燥，加入适量淀粉，用65％的乙醇和1.8％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得含有1份双嘧达莫和6份三七总皂苷的微丸剂。
本发明的实施例14双嘧达莫2g三七总皂苷30g将三七总皂苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例15双嘧达莫2g三七总皂苷10g将三七总皂苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，三七总皂苷可以用市售的或是本发明提供的三七醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是供口服的三七总皂苷中皂苷类成分的含量不低于50％，供注射用的三七总皂苷中皂苷类成分的含量不低于70％。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷0.1～50份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷1～20份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和三七总皂苷5～15份制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
6.按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将三七总皂苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于三七总皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的取三七药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得三七粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得三七总皂苷有效部位。
8.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以重量百分比计算，口服制剂中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中皂苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
9.按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取三七总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～6.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，冠心病心绞痛、心功能不全、脑血管后遗症、肝肾综合症等疾病药物。
11.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以三七皂苷类成分特征为主的指纹图谱；(2)三七药材、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、总皂苷、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和三七总皂苷有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，冠心病心绞痛、心功能不全、脑血管后遗症、肝肾综合症等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效较单独的三七总皂苷制剂和双嘧达莫制剂具有明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。
文档编号A61K9/19GK1969908SQ20051011503
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所