专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾，而且近年有逐步上升的趋势。据世界卫生组织报道，全球每3个死亡的人中就有1个死于心脑血管疾病，且其死亡率还在不断增加，心脑血管疾病已引起国内外医学界的广泛高度重视。至今，已有大量中西药面世，但由于西药在心脑血管方面没有绝对优势且副作用较大，而中药注射剂由于在提取有效成分的过程中，产生的其他杂质成分对人体能产生不良后果，在没有比较严格的质量控制方法的前提下生产，得到的产品质量稳定性和安全性不可靠，而中药口服制剂虽然种类繁多，可供选择性大，但由于生物利用度低，疗程较长，不能迅速起效，所以研制开发疗效确切，无不良反应，同时又能有效控制制剂质量的药物就成为人们新的热点。
现代研究表明，心脑血管疾病患者多有不同程度的气虚血瘀症候，中医理论认为，气虚为本，血瘀为标。“气为血帅，血为气母”气行则血行，气虚则血瘀。故在治疗此类疾病时，补气活血为基本治法。人参作为补气活血的代表药物，具有补气而不留邪，活血而不破血的优势，已成为气虚血瘀病症的首选药物。人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)作为人参的主要有效部位，具有提高心脏收缩能力和频率，兴奋心脏，加快血液流动，活化磷脂蛋白酶，促进磷脂的生物合成，防止冠状动脉和心脏动脉血管粥样硬化，对肝、肾及心肌细胞和骨髓细胞的蛋白质和RNA、DNA的合成有促进作用，同时还有增强机体免疫，抗应激、抗衰老等作用。主要用于冠心病、心绞痛、心率过缓、过快、室性早博、血压失调、神经衰弱、更年期综合症、疲劳过度、病后、产后、术后身体虚弱等症状。双嘧达莫抑制血小板聚集，具有抗血栓形成等作用，主要用于心肌缺血等病症。临床发现双嘧达莫制剂如双嘧达莫注射液治疗心肌缺血等疾病具有较好的疗效，目前与银杏叶提取物混合制成的银杏达莫注射液，很受医患的欢迎。在心脑血管系统，人参不仅可与银杏相媲美，而且补气之力强于银杏，同时补气而不留邪；为此本申请人将人参有效部位人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)与双嘧达莫组方进行研究，进而为心脑血管患者提供一种新的选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，该药物组合物成分明确，质量可控，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同作用，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少、血瘀等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用双嘧达莫与人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较单独的人参总皂苷制剂、双嘧达莫制剂，疗效均有显著提高。
本发明所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是主要由双嘧达莫和人参总皂苷或人参茎叶总皂苷组成。按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份，人参总皂苷或人参茎叶总皂苷0.1～50份制作而成。具体讲，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和人参总皂苷或人参茎叶总皂苷0.3～20份制作而成。优选的是，按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和人参总皂苷或人参茎叶总皂苷1～6份制作而成。
所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
所述的组合物制剂可以在将人参总皂苷或人参茎叶总皂苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
人参总皂苷或人参茎叶总皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的取人参或人参茎叶或人参果，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参或人参茎叶或人参果粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位。
以重量百分比计算，口服制剂中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中皂苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取人参总皂苷或人参茎叶总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至2000ml，分装成1000瓶，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得。
所述的组合物用于在制备治疗心肌缺血、冠心病、心绞痛、心衰、缺血性脑中风、脑血栓、中风后遗症、肝肾综合症、肺心病、更年期综合症等疾病药物中的应用。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以人参皂苷类成分特征为主的指纹图谱；(2)人参药材或人参茎叶药材或人参果、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、总皂苷、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
与现有技术相比，本发明药物组合物由双嘧达莫和人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)组方，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，人参补气之力为诸药之首，且无留邪之弊，人参总皂苷(或人参茎叶总皂苷)配以双嘧达莫，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，协同增效减毒，比单用人参总皂苷或双嘧达莫疗效均明显提高。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致心肌缺血模型试验健康SD大鼠90只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组10只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。
表1 对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响
由表1可知，人参总皂苷和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，其中以人参总皂苷∶双嘧达莫＝1～6∶1的处方药理作用较强且用量较低。
2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。
表2 对血小板聚集性的影响
由表2可知，人参总皂苷和双嘧达莫不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
试验结果表明，人参总皂苷配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或人参总皂苷均有明显提高，双嘧达莫和人参总皂苷不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，人参总皂苷和双嘧达莫的最佳配比为双嘧达莫1份，人参总皂苷1～6份。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。
2.2pH值对冻干粉针的影响
结果表明，本发明合理的pH值范围为6.0～7.0。
具体的实施方式本发明的实施例1双嘧达莫10g人参总皂苷200g取双嘧达莫，人参总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至全量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得含有20份人参总皂苷和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫1g人参总皂苷50g取双嘧达莫、人参总皂苷，加入适量注射用水置水浴上加热溶解，按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，加聚山梨酯80溶解，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至规定量，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶，封口灭菌，即得含有50份人参总皂苷和1份双嘧达莫小水针。
本发明的实施例3双嘧达莫30g人参总皂苷180g取双嘧达莫、人参总皂苷，加入适量注射用水溶解，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.1％的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和6份人参总皂苷的葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4双嘧达莫10g人参总皂苷10g取双嘧达莫、人参总皂苷，加适量注射用水，搅拌使溶解，调pH值至5.5～7.0，加注射用水至全量，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和人参总皂苷1份的冻干注射用无菌粉末。
本发明的实施例5双嘧达莫10g人参茎叶总皂苷100g取双嘧达莫、人参茎叶总皂苷，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为65℃，气流速度为25m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得含有1份双嘧达莫和10份人参茎叶总皂苷喷雾干燥无菌粉末。
本发明的实施例6双嘧达莫10g人参茎叶总皂苷80g将双嘧达莫与人参茎叶总皂苷混合均匀，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基淀粉和甜菊苷适量，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和8份人参茎叶总皂苷的口崩片。
本发明的实施例7双嘧达莫10g人参总皂苷3g将双嘧达莫、人参总皂苷、加入与物料比为2∶1的PEG4000混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入30～40℃的二甲基硅油或液体石蜡中，滴距5～6cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和0.3份人参总皂苷的滴丸剂。
本发明的实施例8双嘧达莫50g人参茎叶总皂苷5g将双嘧达莫与人参茎叶总皂苷混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入硫酸钙，按主药∶辅料＝1∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素(3∶1)混和均匀，用70％乙醇适量制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份双嘧达莫和0.1份人参茎叶总皂苷分散片。
本发明的实施例9双嘧达莫3g人参总皂苷15g将双嘧达莫与人参总皂苷混合均匀，加入2倍量淀粉和适量维晶纤维素，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份双嘧达莫和5份人参总皂苷的片剂。
本发明的实施例10双嘧达莫3g人参总茎叶皂苷24g将双嘧达莫3g与人参茎叶总皂苷24g混合均匀，加入3倍量淀粉和1倍量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和8份人参茎叶总皂苷的胶囊剂。
本发明的实施例11双嘧达莫2g人参总皂苷12g将双嘧达莫与人参总皂苷混合均匀，加入0.8倍重量的植物油和1.5％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得含有1份双嘧达莫和6份人参总皂苷软胶囊剂。
本发明的实施例12双嘧达莫10g人参总皂苷60g将人参总皂苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例13双嘧达莫5g人参总皂苷5g将人参总皂苷、双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，人参总皂苷或人参茎叶总皂苷可以用市售的或是本发明提供的人参或人参茎叶或人参果的醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是供口服的人参总皂苷中皂苷类成分的含量不低于50％，供注射用的人参总皂苷中皂苷类成分的含量不低于70％。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份，人参总皂苷或人参茎叶总皂苷0.1～50份制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和人参总皂苷或人参茎叶总皂苷0.3～20份制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份和人参总皂苷或人参茎叶总皂苷1～6份制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
6.按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将人参总皂苷或人参茎叶总皂苷和双嘧达莫中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于人参总皂苷或人参茎叶总皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制备的取人参或人参茎叶或人参果，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得人参或人参茎叶或人参果粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参总皂苷有效部位。
8.按照权利要求4～6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以重量百分比计算，口服制剂中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中皂苷类成分的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
9.按照权利要求1～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取人参总皂苷或人参茎叶总皂苷加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.2％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至2000ml，分装成1000瓶，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备治疗心肌缺血、冠心病、心绞痛、心衰、缺血性脑中风、脑血栓、中风后遗症、肝肾综合症、肺心病、更年期综合症等疾病药物。
11.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以人参皂苷类成分特征为主的指纹图谱；(2)人参药材或人参茎叶药材或人参果、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、总皂苷、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和人参总皂苷有效部位组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗心肌缺血、冠心病、心绞痛、心衰、缺血性脑中风、脑血栓、中风后遗症、肝肾综合症、肺心病、更年期综合症等疾病，同时本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效肯定。
文档编号A61K9/10GK1969907SQ200510115030
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所