专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
目前，心脑血管疾病已成为影响居民健康水准的最主要的疾病，成为危害人类健康的头号杀手，呈世界性分布。在中国，每年大约有260万人，每天大约有7000人死于心脑血管疾病。现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力，加上生活不规则、饮食不科学及缺乏锻炼等，促使心脑血管疾病在30岁至40岁的中青年人中的发病率也不断上升，发病人群有不断年轻化的趋势，发病的年龄跨度在不断扩大。且高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖和吸烟等这些影响心脑血管疾病最重要的危险因素仍将长期存在并逐步加重，仍呈不断增长趋势。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品，但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来，目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。
现代研究表明，当归有较强的抗凝血和抗血栓作用，有抗氧化、抗衰老作用，有对脑、肾缺血损伤的保护作用，抗动脉粥样硬化作用，能明显抑制血小板聚集，有抗肿瘤，抗损伤，抗肺纤维化，保肝作用，对中枢神经系统有镇痛、抗惊厥作用、延长戊巴比妥所致的睡眠作用、缓解记忆缺失等作用，抑制平滑肌作用，抗炎和增强免疫等作用，但目前多以药材入药，致使生物利用度低，疗效波动性大；双嘧达莫可抑制细胞对腺苷的摄取和腺苷的酶解，抑制磷酸二酯酶，可使cAMP增加，扩张冠状动脉增加其血流量，提高血氧饱和度，改善心肌的供血及供氧；但由于存在副作用，不宜长期服用。鉴于以上情况，本发明人采用当归有效部位当归多糖、当归有机酸、当归挥发油的一种或几种直接入药，配伍双嘧达莫考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究当归有效部位与双嘧达莫配伍的最佳比例范围，为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。
发明内容
本发明人的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由当归多糖、当归有机酸、当归挥发油的一种或几种与双嘧达莫组方。该药物组合物成分明确，质量可控，标本兼治，疗效明显提高；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；在实验筛选的基础上，优选出二者的最佳的配伍比例范围及制备工艺，得到的产品，经药效学试验表明，协同增效，较当归制剂，双嘧达莫制剂，疗效均有显著提高。
本发明所采用的技术方案是一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它主要由双嘧达莫1份与X0.01～100份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。具体讲，按照重量份数计算，它主要由双嘧达莫1份与X0.1～50份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。准确地说，按照重量份数计算，它主要由双嘧达莫1份与X1～10份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。
所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
所述的组合物制剂可以在将当归多糖、当归有机酸、当归挥发油、双嘧达莫中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
当归有效部位可以是市售的或采用如下方法制备的取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归多糖有效部位；取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归有机酸有效部位；取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归挥发油。
所述的治疗心脑血管疾病的制剂以重量百分比计算，口服制剂中当归有效部位的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中当归有效部位的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归多糖、当归有机酸、当归挥发油包合物的一种或几种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
所述的组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑中风、肺心病、动脉硬化等疾病。
所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以当归多糖类成分特征为主、当归有机酸类成分特征为主、当归挥发油类成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种；(2)当归药材、果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、总多糖、挥发油、有机酸、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
现有技术中，当归和双嘧达莫均是治疗心脑血管疾病的有效药物，但以当归药材入药的制剂，存在起效较慢，生物利用度低，疗效波动大等弊端，而双嘧达莫静脉给药虽然起效较快，但有不良反应，不适于长期服用；所以，本申请人将当归有效部位与双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究当归有效部位与双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过心肌缺血模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了系统的处方筛选试验，结果发现当归有效部位∶双嘧达莫＝1～10∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。本发明的药物制剂，纯度高、成分明确，质量可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，相对于当归、双嘧达莫的制剂不仅疗效更好，标本兼治，协同增效减毒，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。
实验例1对不同配比药效学比较研究1、药物法所致心肌缺血模型试验健康SD大鼠90只，体重200～250g，雌雄兼用，分为9组，分组见下表，每组10只，雌雄各半，按下表所示给予相应药物，连续7天，末次给药后1小时，经用戊巴比妥纳30mg/kg静脉麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物机能信号系统记录一段正常II导联ECG，然后iv垂体后叶素1ug/kg，在给药后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，结果见表1。
表1 对大鼠垂体后叶素诱发急性心肌缺血的影响
由表1可知，当归有效部位和双嘧达莫不同配比的药物均能明显对抗垂体后叶素所致的心肌缺血，其中以当归有效部位双嘧达莫＝1～10∶1的处方药理作用较强且用量较低。
2、对兔血小板聚集性的影响取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。
表2 对血小板聚集性的影响
由表2可知，当归有效部位和双嘧达莫不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表1、表2表明当归有效部位配伍双嘧达莫能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量双嘧达莫或当归有效部位均有明显提高，双嘧达莫和当归有效部位不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，当归有效部位和双嘧达莫的最佳配比为双嘧达莫1份，当归有效部位1～10份。
实验例2注射剂成型工艺研究2.1pH值对注射液的影响本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。本申请人对不同pH值的注射液35℃放置3个月，分别考察其稳定性。
结果表明，本发明合理的pH值范围为4.5～6.0。
2.2活性炭用量对注射液影响注射剂在生产过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。本申请人采用活性炭吸附法，一方面吸附热原性成分，同时助滤和脱色，还可改善制剂的外观性状，因活性炭对其用量进行了考察。
活性炭用量考察表
由表可知，三者均可以满足注射剂的相关要求，但从药液外观来看，选择活性炭用量为0.6％和1.0％的比较合适；从转移率来判断，0.1％用量和0.6％用量略好一点，综合考虑以上因素，以使用药液体积0.6％的活性炭脱色为佳。
2.3冻干工艺考查2.3.1支架剂种类的筛选支架剂种类筛选
由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。
2.3.2支架剂用量筛选将不同浓度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)与药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h，结果如表。
甘露醇用量筛选
由表可知，当支架剂用量与药液的比例为2∶1时，样品性状以甘露醇浓度为100mg/ml和150mg/ml的样品比较好，50mg/ml的样品有部分塌陷，但是大部分还是成型的，但综合考虑辅料的用量和临床服用量，最佳选择甘露醇浓度为100mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。
2.4喷雾干燥条件筛选喷雾干燥技术可以使样品在雾化的情况下迅速干燥，保护有效成分，同时可以使样品的含水量降低，有利于制剂的稳定性。但是喷雾干燥的效果受进出口的温度和气流速度影响较大，因此我们以有效成分的损失率为评价指标对这三个因素进行考察。
喷雾干燥条件考察表
从上述试验结果可以看出，三种条件均可以得到较好的物料，但是相比之下以进口温度为150℃，出口温度为70℃，气流速度为18m·s-1的条件为最佳。
实验例3分散片崩解剂筛选分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见下表。
崩解剂考核表
从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。
实验例4滴丸基质筛选本发明人通过大量的试验，对双嘧达莫与当归有效部位混合药粉制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表。
方法将基质置小烧杯内，加热至70～80℃，待全部熔融后，加入双嘧达莫和当归有效部位的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为液体石蜡，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
基质筛选试验
由表可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑，以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯以2∶1组合条件最优，主药与基质1∶2的比例为较佳条件。
具体的实施方式本发明的实施例1双嘧达莫10g当归有机酸100g取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归有机酸加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有10份当归有机酸和1份双嘧达莫的注射用无菌块状物。
本发明的实施例2双嘧达莫20g当归多糖100g取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归多糖加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为4.5～6.0，加入0.5％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得含有5份当归多糖和1份双嘧达莫的小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明的实施例3双嘧达莫1g当归挥发油50g取双嘧达莫加注射用水，加酒石酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在45℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入1.0％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至4.5～6.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份双嘧达莫和50份当归挥发油的葡萄糖或氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4双嘧达莫10g当归总多糖1g取双嘧达莫加注射用水，加0.2％枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归有效部位，加适量注射用水，搅拌使溶解，药液备用；将上述两药液合并，调pH值至4.5～6.0，加注射用水至规定量，混匀，加入0.6％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有双嘧达莫1份和当归总多糖0.1份的冻干注射用无菌粉末。
本发明的实施例5双嘧达莫10g当归挥发油0.1g取双嘧达莫加注射用水和枸橼酸适量，搅拌使之溶解，药液备用；取当归挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶7g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在45℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥，加入适量注射用水溶解，药液备用；将上述两药液合并，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至4.5～6.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进口温度为150℃，出口温度为70℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，得含有1份双嘧达莫和0.01份当归挥发油的喷雾干燥无菌粉末。
本发明的实施例6双嘧达莫10g当归有机酸、总多糖80g将双嘧达莫与当归有效部位混合均匀，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、2％交联聚维酮、适量甜菊素，微粉硅胶，压制成片，即得含有1份双嘧达莫和8份当归有机酸、总多糖的口崩片。
本发明的实施例7双嘧达莫10g当归有机酸、挥发油500g取当归挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶10g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在45℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥的挥发油包合物；将双嘧达莫、当归有机酸、挥发油包合物混合，加入与药料比为2∶1的PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(2∶1)混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌15min至均匀，转移至滴丸机，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得含有1份双嘧达莫和50份当归有机酸、挥发油的滴丸剂。
本发明的实施例8双嘧达莫10g当归有机酸、总多糖、挥发油100g取当归挥发油，按挥发油∶β-环糊精∶水为1ml∶5g∶50ml的比例，将挥发油加入到β-环糊精饱和水溶液中，在搅拌情况下加入挥发油的无水乙醇溶液，在45℃搅拌4小时，冷藏过夜，抽滤，干燥得挥发油饱和物；将双嘧达莫与当归有机酸、总多糖、挥发油包合物混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.5的比例加入碳酸氢钙，按主药∶辅料＝2∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，70％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，得含有1份双嘧达莫和10份当归有机酸、总多糖、挥发油的分散片。
本发明的实施例9双嘧达莫30g当归总多糖、有机酸21g将双嘧达莫与当归总多糖、有机酸混合均匀，加入适量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸镁，包衣，即得含有1份双嘧达莫和0.7份当归总多糖、有机酸的片剂。
本发明的实施例10双嘧达莫10g当归总多糖5g将双嘧达莫与当归总多糖混合均匀，加入等量淀粉和等量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份双嘧达莫和0.5份当归有效部位的胶囊剂。
本发明的实施例11双嘧达莫10g当归有机酸10g
将双嘧达莫与当归有机酸混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶80g∶1g，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，保温在60～70℃，搅拌5小时并同时抽真空脱气，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，保温在65℃左右，将上述物料装入胶囊机的药料桶中；调试压丸机，压丸；干燥，即得含有1份双嘧达莫和1份当归有机酸的软胶囊剂。
本发明的实施例12双嘧达莫10g当归挥发油、有机酸0.1g将双嘧达莫、当归有机酸混匀，加等量淀粉、等量糊精混匀，喷入挥发油，制粒，包装，即得含有1份双嘧达莫和0.01份当归有效部位的颗粒剂。
本发明的实施例13双嘧达莫10g当归多糖、有机酸10g将当归多糖、有机酸，双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。
本发明的实施例14双嘧达莫10g当归多糖、有机酸、挥发油100g将当归多糖、有机酸、挥发油，双嘧达莫混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
以上实施例中的双嘧达莫是可直接购买的市售商品，当归挥发油、有机酸、多糖可以用市售的或是本发明提供的当归醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是供口服的当归有效部位的含量不低于50％，供注射用的当归有效部位的含量不低于70％。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份与X0.01～100份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份与X 0.1～50份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。
3.按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量份数计算，它是主要由双嘧达莫1份与X 1～10份制作而成，X＝当归多糖、当归有机酸、当归挥发油中的一种或几种。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。
6.按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于所述的组合物制剂可以在将当归多糖、当归有机酸、当归挥发油、双嘧达莫中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
7.按照权利要求1～6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于当归有效部位是市售的或采用如下方法制备的取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归多糖有效部位；取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归有机酸有效部位；取当归药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得当归粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法、盐析法、重结晶法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得当归挥发油。
8.按照权利要求4～6任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于以重量百分比计算，口服制剂中当归有效部位的含量不低于制剂中扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中当归有效部位的含量不低于扣除双嘧达莫量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；双嘧达莫含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。
9.按照权利要求1～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于注射用无菌块状物这样制备取双嘧达莫，加注射用水，加酒石酸或枸橼酸搅拌使之溶解，药液备用；取当归多糖、当归有机酸、当归挥发油包合物的一种或几种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。
10.按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑中风、肺心病、动脉硬化等疾病药物。
11.按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下全部或部分内容(1)指纹图谱测试，包括以当归多糖类成分特征为主、当归有机酸类成分特征为主、当归挥发油类成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种；(2)当归药材、果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、双嘧达莫中全部或部分的鉴别测试方法；(3)果糖、蔗糖、藁本内酯、阿魏酸、总多糖、挥发油、有机酸、双嘧达莫中全部或部分成分的含量测试方法。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由双嘧达莫和当归多糖、当归有机酸、当归挥发油的一种或几种组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。
文档编号A61K31/715GK1969900SQ200510115028
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所