专利名称：用作5－ht－2c受体拮抗剂的二氢吲哚类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理活性的化合物，其制备方法，含其的组合物以及其在治疗CNS紊乱中的应用。
PCT/EP 96/00368(SmithKline Beecham plc)说明了被描述为具有5HT2C/2B受体拮抗剂活性的吲哚和二氢吲哚衍生物。一类新的化合物已在PCT/EP 96/00368的范围内公开，但其中未特殊说明，已发现其显示了令人惊奇地增加5HT2C受体拮抗剂活性的特点(口服给药后增加活性及作用时间)。5-HT2C受体拮抗剂被认为可用于有效治疗CNS紊乱如焦虑症、抑郁症、癫痫、强迫观念和行为的紊乱、周期性偏头痛、Alzheimers病、睡眠紊乱、哺养紊乱如厌食及善饥癖、恐慌病发作、停止药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮杂类的脱瘾性综合征(withdrawal)，精神分裂症、以及脊柱创伤和/或头部损伤如脑积水有关的紊乱。还期望本发明的化合物能用于治疗某些GI(胃肠道)紊乱如IBS(过敏性肠道综合征)以及微血管疾病如视网膜黄斑水肿(macularoedema)和视网膜病。
首先，本发明提供了式(I)化合物或其盐
其中X为CH或N；R1为氢或C1-6烷基；R2和R3独立为卤素、C1-6烷基、或三氟甲基。
C1-6烷基，无论单独或为另一基团的部分，可为直链或支链。
X优选为CH。
R1优选为甲基。
R2优选为CF3(三氟甲基)。
R3优选为C1-6烷基、特别是甲基。
本发明特别的化合物包括5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚。该化合物也可被命名为5-甲基-1-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-吡啶基氨基甲酰基)-6-三氟甲基二氢吲哚或者2，3-二氢-5-甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，5-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚，及其药学上可接受的盐。
式(I)化合物能与酸形成酸加成盐，如常用的药学上可接受的酸，如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、枸椽酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。特别优选的盐为5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚单盐酸盐。
式(I)化合物还可形成N-氧化物或溶剂化物如水合物，本发明也扩展到这些形式。本发明还包括式(I)化合物的任何互变异构形式及其混合物。要了解当涉及本文时，“式(I)化合物”一词还包括所有的这些形式。本发明化合物可用标准方法如PCT/EP 96/00368中的那些方法来制备，如通过使式(II)化合物
与式(III)化合物偶合来制备
其中R1、R2和R3如式(I)中定义，A和B含有偶合时形成-NHCO-部分必要的适当的官能团，其后任选形成其药学上可接受的盐A和B适当的实例包括(i)A为-N＝C＝O而B为氢，(ii)A为-NHCOL而B为氢，(iii)A为-NH2而B为COL，(iv)A为卤素而B为-CONH2其中L为离去基团。适当离去基团L的实例包括卤素如氯或溴，咪唑或任选由如卤素取代的苯氧基或苯硫基。
优选A为-NHCOL而B为氢；特别优选A为-NHCOOPh而B为氢。
式(II)和(III)化合物可根据已知的方法或类似的已知方法以及下列说明中所述的方法，如用WO95/01976和PCT/EP96/00368中说明的方法来制备。
式(II)和(III)的新中间体也形成本发明的部分。
药学上可接受的盐一般通过与适当的酸或酸衍生物反应而制备。N-氧化物一般通过与过氧化氢或过羧酸反应而形成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有5HT2C受体拮抗剂活性，且被认为可有效用于治疗或预防CNS紊乱如焦虑症、抑郁症、癫痫、强迫观念和行为的紊乱、周期性偏头痛、Alzheimers病、睡眠紊乱(包括昼夜节律失调)、哺养(feeding)紊乱如厌食及善肌癖、恐慌病发作、停止药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁及苯并二氮杂类后的脱瘾综合征，精神分裂症、以及脊柱创伤和/或头部损伤如脑积水有关的紊乱。还期望本发明的化合物能用于治疗某些GI如IBS以及微血管疾病如视网膜黄斑水肿和视网膜病。
因此本发明还提供了用作治疗物质特别是治疗或预防上述紊乱的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另外本发明提供了治疗或预防哺乳动物包括人的上述紊乱的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防上述紊乱的药物中的用途。
本发明还提供了药用组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物(其可通过在适当的室温及大气压下混合而制得)一般可采用口服、非胃肠道或直肠给药，因此可采用片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、锭剂、可复制粉末、注射或输注溶液或混悬液或栓剂。一般优选口服给药的组合物。
供口服给药的片剂和胶囊可采用单位剂量形式，且可含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂及可接受的润湿剂。片剂可按正常制药生产中熟知的方法来包衣。
口服液体制剂可采用如水或油的混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可采用使用前用水或其它适当溶媒复制的干品形式。这些液体制剂可含有常用的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非-水溶媒(其包括食用油)、防腐剂以及若要求可含有常用的香味剂或着色剂。
为非肠道给药，可利用本发明化合物或其药学上可接受的盐与无菌溶媒来制备流体的单位剂量形式。可将依溶媒及使用浓度而定的化合物或者悬浮或者溶解于溶媒中。在制备溶液中，将化合物溶解以供注射且在装入适当的玻璃瓶或安瓿及储存之前过滤灭菌。更有利地，可将辅药如局部麻醉药、防腐剂及缓冲剂溶解在溶媒中。为增加稳定性，可将组合物在装入玻璃瓶之后冷冻干燥、真空除去水。非肠道混悬液按基本相同的方法来制备，除了将化合物混悬于溶媒之中来代替溶解外，且灭菌不能通过过滤来完成。该化合物可在混悬于无菌溶媒中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。更有利地，可在组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
药用组合物依其给药方法可含有0.1-99％重量的活性物质，优选含有10-60％。
用于治疗以上所提到的紊乱的化合物的剂量将随紊乱的严重性、患者的体重及其它类似的因素按常规方法来变化。但是，作为一般指导，适当的单位剂量可为0.05-1000mg，较适合为0.05-20.0mg，如0.2-5mg；每日可给该单位剂量一次以上，如每日二或三次，以便一日的总剂量在约0.5-100mg的范围；而且该治疗可延续数周或数月。
当按本发明给药时，本发明化合物未出现不能接受的毒理学作用。
下列说明及实施例说明本发明化合物的制备。说明1(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)将1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g，0.421mol)和4-氯苯氧乙腈(77.55g，0.463mol)的干燥DMF(500ml)混合液在0.75小时内滴加到-10℃下搅拌的KOtBu(103.85g，0.927mol)的干燥DMF(400ml)溶液中。滴加完毕后将得到的紫色溶液保持-10℃下1小时，然后倒入冰/水(1.5L)和5M HCl水溶液(1.5L)的混合液中。用二氯甲烷(3×1L)萃取生成的混合液。将合并的提取液用水(3L)洗涤、干燥(Na2SO4)，减压蒸发。残留物经硅胶层析，用10-40％乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂得粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得标题化合物(85.13g，78％)，为白色固体。mp103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ4.10(3H，s)，4.37(2H，s)，7.34(1H，s)，8.53(1H，s)。说明25-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D2)将(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)(85g，0.327mol)的乙醇/水(9∶1，1.6L)和冰蜡酸(16ml)溶液在室温下在50psi下在10％钯炭(50g)上氢化0.5小时。过滤反应混合液，真空蒸发。将残留物在K2CO3水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)间分配，干燥(Na2SO4)合并的有机提取液，蒸发得标题吲哚(67.63g，96％)，灰色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，6.53(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，m)，7.64(1H，s)，8.25(1H，br s)。说明35-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D3)在室温搅拌下分部分加入氰基硼氢化钠(40g，0.637mol)以处理吲哚(D2)(67.63g，0.315mol)的冰醋酸(500ml)液。室温下3小时后，将反应混合液用水(500ml)稀释，冷却下用40％NaOH水溶液碱化。然后将混合液用二氯甲烷(3×500ml)提取，将合并的提取液干燥(Na2SO4)，蒸发得标题化合物(67.73g，99％)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.07(2H，t)，3.58(2H，t)，3.67(1H，br s)，3.83(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，s)。说明45-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D4)将5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D3，7.5g，34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml，89.3mmol)的干燥氯仿(70ml)混合液加热回流65小时。然后搅拌下小心地将甲醇加入到冷却的混合液中，再真空蒸除溶剂，将残留物用饱和碳酸氢钠溶液和水处理至碱性，然后用二氯甲烷/甲醇提取。将有机提取液用盐水洗涤、干燥、蒸发。将残留物用乙醚在Soxhlet装置提取，浓缩生成的溶液得标题化合物、三批(共2.85g，41％)，mp＞180℃(分解)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.02(2H，d，J＝8)，3.52(2H，d，J＝8)，4.00(3H，s)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s)。说明51-乙酰基-5-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D5)将二氢吲哚(D4，2.84g，14mmol)和蜡酐(1.32ml，14mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)混合液在室温下搅拌3小时，然后蒸发。将残留物小心地用饱和碳酸氢钠溶液处理，然后滤去固体产物、水洗、干燥得标题化合物(3.28g，96％)，mp 244-7℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，6.88(1H，s)，8.18(1H，s)。说明61-乙酰基-6-三氟甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-二氢吲哚(D6)在0℃向乙酰基二氢吲哚(D5，1.19g，4.9mmol)的干燥吡啶(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.52g，5.4mmol)。然后将混合物搅拌过夜，其间将温度慢慢升至室温。将混合液部分蒸馏，残留液用水充分稀释，滤除沉淀。将粗品溶于二氯甲烷中，将溶液用1N盐酸和盐水洗涤、干燥、蒸发得标题化合物(1.77g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，8.60(1H，s)。MS m/z＝378(MH+)说明75-甲基-6-三氟甲基二氢吲哚(D7)向三氟甲基磺酰氧基二氢吲哚(D6，1.77g，4.69mmol)、氯化锂(0.60g，14.1mmol)和氯化二(三苯膦)钯(II)(0.10g，0.14mmol)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)混合液中加入四甲基锡(0.72ml，5.2mmol)。将混合液加热至110℃3.5小时，然后冷却、蒸发。将残留物在二氯甲烷和水之间分配，将有机层用盐水洗、干燥、蒸发。将粗品溶于乙醇(30ml)中，加入10％氢氧化钠水溶液(7.5ml)和固体氢氧化钠(1g)，将混合液加热回流过夜。真空除去乙醇、残留物用水稀释、用二氯甲烷提取。将有机提取物用盐水洗、干燥、蒸发。残留物经硅胶(50g)层析，在吸力下用2∶1乙醚/石油醚洗脱得标题化合物(0.70g，74％)，mp 43-4℃。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.02(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.78(1H，宽)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)。说明82-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8)将3-羟基-2-甲基吡啶(40g，0.37mol)的干燥DMF(1.3L)液在通氩气下冷却至0℃。分部分加入氢化钠(11.1g，80％分散油中，0.37mol)，将混合液在0℃下搅拌15分钟，然后室温下搅拌3小时。加入2-氯-5-硝基吡啶(58.6g，0.37mol)，将混合液在室温下搅拌18小时。滴加水(50ml)、真空除去溶剂。将残留物溶于CH2Cl2中，用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤、干燥(Na2SO4)、真空蒸发得标题化合物(81.1g，95％)，为黄色固体。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.22(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8)，7.00-7.13(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝1,8)，8.25(1H，dd，J＝1,5)，8.32(1H，dd，J＝3,8)，8.79(1H，d，J＝3)。说明95-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9)将2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶(D8，81.1g，0.35mol)的乙醇(2L)液用氯化锡(II)(232g，1.23mol)的浓盐酸(500ml)液处理，加热至50℃1小时。冷至室温后，将混合液用40％氢氧化钠水溶液碱化，提取至乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)，真空蒸发得标题化合物(60.3g，86％)，为褐色固体。1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)2.26(3H，s)，3.40(2H，br s)，6.56(1H，d，J＝9)，6.81-6.97(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝1,5)，7.43(1H，d，J＝3)，8.09(1H，dd，J＝1,4)。说明10N-[2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D10)将5-氨基-2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶(D9，60.3g，0.3mol)的干燥CH2Cl2(2.5L)液在通氩气下冷却至-20℃。加入三乙胺(46ml，0.33mol)，然后滴加氯甲酸苯酯(41ml，0.33mol)，将混合液在-20℃下搅拌1小时。温热至室温后，将混合液用稀NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。使残留物用乙酸乙酯/60-80°石油醚重结晶得标题化合物(53.7g，56％)，为粉色固体。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)2.44(3H，s)，6.94(1H，d，J＝7)，7.08-7.29(4H，m)，7.33-7.45(3H，m)，7.90(1H，br s)，7.98-8.13(2H，m)，8.39(1H，d，J＝5)。说明116-(2-甲基吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯(D11)将氢化钠(0.21g，80％分散油中，7.0mmol)加入到3-羟基-2-甲基吡啶(0.88g，8.0mol)的DMF(15ml)溶液中。室温1.5小时后加入6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(Chem.Phamm.Bull.1994，42(2)，371)(1.0g，5.4mmol)的DMF(10ml)溶液，将混合液再搅拌1.5小时。真空除去DMF，将残留物在稀NaOH(50ml)水溶液和CH2Cl2(100ml)之间分配。干燥(Na2SO4)后，蒸发有机相得标题化合物，为灰白色固体(1.09g，78％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7)，2.45(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7)，7.22(1H，dd，J＝4)，7.37(1H，d，J＝10)，7.51(1H，d，J＝10)，8.26(1H，d，J＝10)，8.45(1H，dd，J＝2,7)。说明126-(2-甲基吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-甲酰肼(D12)将6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-甲酸乙酯(D11)(1.07g，4.13mmol)和肼单水合物(0.23ml，7.22mmol)的乙醇(100ml)液于室温下搅拌1小时，然后加热至50℃1小时，最后加热回流4小时。加入第二部分肼单水合物(0.23ml，7.22mmol)，将混合液再回流2小时。冷却后，真空除去溶剂。将灰白色固体残留物经柱层析，用25％MeOH/EtOAc为洗脱剂，得白色结晶产物(0.63g，62％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.09(2H，d，J＝5)，6.91(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝11)，7.50(1H，dd，J＝2,8)，8.33(1H，d，J＝10)，8.47(1H，dd，J＝2,5)，8.66(1H，m)。说明136-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-羰基叠氮化物(D13)用滴加亚硝酸钠(0.18g，2.53mmol)的水(1.5ml)溶液处理经冰浴冷却至0℃的6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-甲酰肼(D12)(0.62g，2.53mmol)的浓盐酸(9ml)和水(7.5ml)溶液，并保持温度低于5℃。10分钟后加入饱和碳酸钾至碱性。过滤沉淀、用水洗、空气干燥得膏状固体(0.33g，51％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)2.46(3H，s)，7.24(1H，d，J＝5)，7.40(1H，d，J＝10)，7.53(1H，dd，J＝1,8)，8.30(1H，d，J＝10)，8.49(1H，dd，J＝1,8)。实施例15-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚(E1)将二氢吲哚(D7，20g，99.5mmol)、氨基甲酸苯酯(D10，31.9g，99.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的干燥二甲基甲酰胺(1L)混合液在95-105℃下加热1小时，然后冷却、真空蒸发。将残留物用二氯甲烷稀释、用10％氢氧化钠水溶液洗涤，加入甲醇以保持产物在溶液中。将有机相用水和盐水洗涤、干燥、蒸发。粗品用二氯甲烷重结晶得标题化合物(32.5g，76％)，mp 112-4℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.32(3H，s)，2.38(3H，s)，3.22(2H，d，J＝8)，4.16(2H，d，J＝8)，7.09(1H，d，J＝8)，7.25(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝8,5)，7.49(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8,2)，8.16(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2)，8.31(1H，d，J＝5)，8.78(1H，s)。实施例25-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚盐酸盐(E2)在15分钟内向搅拌的游离碱(E1，32.5g，75.9mmol)的甲醇(1L)的混悬液中滴加盐酸(S.G.1.18，7ml，84mmol)的甲醇(50ml)溶液。真空浓缩生成的溶液至约原体积的一半，然后再在蒸气浴上蒸发，同时加入乙醚至絮状物产生。冷却溶液，最后冰冷却，滤除沉淀，用乙醚洗、干燥得标题化合物(33.8g，96％)，为白色固体，mp 241-6℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.58(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，4.20(2H，d，J＝8)，7.24(1H，d，J＝8)，7.26(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝8,5)，8.15(1H，s)，8.18(1H，m)，8.21(1H，d，J＝8)，8.32(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，9.00(1H，s)。该标题化合物也可通过用浓盐酸处理游离碱的丙醇溶液而制备。实施例35-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚磺酸甲酯(E3)用甲磺酸(0.47g)处理游离碱(E1，2g，4.7mmol)的回流的3％丙酮水溶液(50ml)。将得到的溶液真空浓缩，在沸腾的甲醇(50ml)中吸收，然后再在蒸气浴中蒸发，同时加入乙醚至沉淀产生。冷却溶液，最后冰冷却，滤除沉淀，用乙醚洗、干燥得标题化合物(2.35g，96％)，为白色固体，mp 159-161℃。1H NMR(d6-DMSO)δ2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50(3H，s)，3.23(2H，d，J＝8)，3.89(1H，br s)，4.18(2H，d，J＝8)，7.23(1H，d，J＝8)，7.28(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8,5)，8.10-8.18(3H，m)，8.29(1H，d，J＝2)，8.51(1H，d，J＝8)，8.85(1H，s)。实施例45-甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚(E4)将6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)哒嗪-3-羰基叠氮化物(D13)(0.33g，1.29mmol)和5-甲基-6-三氟甲基二氢吲哚(D7)(0.26g，1.29mmol)的甲苯(20ml)溶液在100℃下加热1小时，然后冷却。真空除去溶剂得浅褐色固体。将该固体经柱层析，用5％MeOH/DCM为洗脱剂洗脱，将产物用EtOAc/石油醚重结晶得白色粉末(0.30g，54％)，mp 216-217℃。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.42(3H，s)，2.47(3H，s)，3.25(2H，t，J＝10)，4.16(2H，t，J＝10)，7.10(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝5,8)，7.29(1H，d，J＝10)，7.46(1H，dd，J＝2,6)，7.91(1H，br.s)，8.27(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝2,6)，8.48(1H，d，J＝10)。药理数据[3H]-美国舒麦角体外结合293细胞上表达的鼠或人的5-HT2C克隆试验按WO94/04533列出的方法测试化合物。该实施例的化合物在人体细胞上具有约8.6-9.5的PKi值。反向MCPP-诱发的运动低下症按wo94/04533列出的方法测试化合物。该实施例的化合物在对小鼠口服给药1-5mg/kg后显示出较好活性，且延长了作用时间。
权利要求
1.式(I)化合物或其盐
其中X为CH或N；R1为氢或C1-6烷基；R2和R3独立为卤素、C1-6烷基、或三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为CH。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为CF3。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为C1-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为甲基。
7.根据权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，其为5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚，5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-哒嗪-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚。
8.根据权利要求1的化合物，其为5-甲基-6-三氟甲基-1-[6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚盐酸盐。
9.制备根据权利要求1-6中任一项的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
与式(III)化合物反应
其中R1、R2和R3按式(I)中定义，A和B具有下列意义(i)A为-N＝C＝O而B为氢，(ii)A为-NHCOL而B为氢，(iii)A为-NH2而B为COL，或(iv)A为卤素而B为-CONH2其中L为离去基团，其后任选形成其药学上可接受的盐。
10.用于医疗中的根据权利要求1-8中任一项的化合物。
11.药用组合物，其包括根据权利要求1-8中任一项的化合物及药学上可接受的载体或辅料。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制造用于治疗焦虑症和/或抑郁症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及具有药理活性的式(Ⅰ)杂环化合物或其盐,其中X为CH或N;R
文档编号A61K31/00GK1229408SQ97197311
公开日1999年9月22日 申请日期1997年6月16日 优先权日1996年6月20日
发明者S·M·布罗米德格, I·T·福布斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司