专利名称：嘌呤衍生物和其作为抗凝剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤衍生物和其药学上可接受的盐，其可抑制酶、因子Xa，因而可用作抗凝剂。本发明还涉及包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其使用方法。
背景技术：
因子Xa是一类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合形成了凝血酶原酶复合物，其将前凝血酶转化成凝血酶。而凝血酶又将纤维蛋白原经转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成不溶性的纤维蛋白。
在凝血级联中，凝血酶原酶复合物为内源性途径(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的会聚点(Biochemistry，(1991)，Vol.30，p.10363；和Cell(1998)，Vol.53，pp.505-518)。随着组织因子途径抑制剂(TFPI)的活化方式的发现，凝血级联的模式也进一步细化(Seminars in Hematology(1992)，Vol.29，pp.159-161)。TFPI是一种循环性多结构域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三种Kuniz型结构域，该抑制剂与因子Va竞争游离的因子Xa。因子Xa与TFPI的二元复合物一旦形成，就会变为潜在的因子VIIa抑制剂和组织因子的复合物。
因子Xa可被两种不同的复合物激活，即经凝血级联中“Xa暴发性”途径的组织因子VIIa复合物和“Xa持续性”途径的因子IXa-VIIIa复合物(TENase)激活。在血管损伤后，“Xa暴发性”途径经组织因子(TF)激活。凝血级联的向上调节经“Xa持续性”途径通过因子Xa产生而发生。凝血级联的向下调节则随着因子Xa-TFPI复合物的形成而发生，该复合物不仅除去因子Xa，而且进一步抑制经“Xa暴发性”途径形成因子。因而，凝血级联受因子Xa的自然调节。
为防止凝血，因子Xa对凝血酶抑制的主要优点是因子Xa对凝血酶的多种功能起到重要作用。凝血酶不仅会催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化、因子VIII向因子VIIIA的转化、因子V向因子Va的转化、因子XI向XIa的转化，而且也激活为单细胞趋化因子的血小板和用于淋巴细胞和平滑肌细胞的有丝分裂原。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶会激活蛋白质C，体内因子Va和VIIIa的抗凝血灭活剂。在循环中，在肝素或其它蛋白聚糖缔合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶III(ATIII)和肝素辅因子II(HCII)会迅速灭活凝血酶，从而在组织中的凝血酶会由蛋白酶、连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“束缚配位体”凝血酶受体实施其多细胞活化功能(Cell(1991)，Vol.64，p.1057)，其需要相同的用于纤维蛋白原结合和裂解并经凝血调节蛋白和蛋白质C激活的阴离子结合位点和活性位点。因此，另一组体内分子靶点竞争结合凝血酶，随之的蛋白水解事件将根据细胞的类型及何种受体、调节剂、底物或抑制剂结合凝血酶而具有完全不同的生理学结果。
有关蛋白质抗停滞(antistasin)和蜱抗凝剂肽(TAP)的公开数据表明，因子Xa抑制剂是有效的抗凝剂(Thrombosis and Haemostasis(1992)，Vol.67，pp.371-376；和Science(1990)，vol.248，pp.593-596)。
因子Xa的活性位点可被两种结合抑制剂阻断，一种是机理型(mechanism-based)结合抑制剂，另一种为紧密型(tight)结合抑制剂(紧密型结合抑制剂因缺乏酶与抑制剂间的共价键而与机理型结合抑制剂不同)。公知的机理型结合抑制剂有两种类型，可逆型和不可逆型，它们易于通过酶-抑制剂键的水解区分(Thrombosis Res(1992)，Vol.67，pp.221-231；和Trends Pharmaco.Sci.(1987)，Vol.8，pp.303-307)。一系列的胍基化合物是紧密型结合抑制剂的实例(Thrombosis Res(1980)，Vol.19，pp.339-349)。另外已表明，芳基磺酰基-精氨酸-哌啶甲酸衍生物为凝血酶的紧密型结合抑制剂(Biochem.(1984)，Vol.23，pp.85-90)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res(1983)，Vol.29，pp.635-642)和双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res(1980)，Vol.17，pp.545-548)。但是，这些化合物对因子Xa的选择性均较差。相关的公开文献EP 0540051A(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物，认为所述衍生物因可以可逆地抑制因子Xa而显示出具有强烈的抗凝剂作用。
在Pharmazie(1977)，Vol.32，No.3，pp141-145公开了的α，α＇-双(脒基亚苄基)环酮和α，α＇-双(脒基苄基)环酮合成方法。这些化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明概述本发明涉及可抑制人类因子Xa的化合物或其药学上可接受的盐，因而这种化合物或其药学上可接受的盐可用作药用试剂以治疗以血栓形成活性(thrombotic activity)为特征的疾病。
因此，一方面，本发明提供了一种选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
其中Z1和Z2独立地为-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羟基、巯基、烷氧基或-N(R10)R11；R6为-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1-4)、氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R10)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗人类患有以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗人类患有以血栓形成活性为特征的疾病的方法，该方法包含给患者施用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种通过抑制Xa因子而缓减人类患有的疾病的治疗方法，该方法包含给患者施用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种通过施用本发明的化合物而在体外或体内抑制人Xa因子的方法。
发明详述定义除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个双键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”是指式-C(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的二价基团，如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“烷硫基”是指式-SRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、叔丁硫基等。
“脒基”是指式-C(NH)-NH2的基团。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基团。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rb为如前定义的芳基，如苄基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc为如前定义的芳烷基，如苄氧基等。
“环烷基”是指仅稳定地由碳和氢原子组成的、饱和的、具有3-7元单环的环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“环烷基烷基”是指被如前定义的环烷基取代的如前定义的烷基，如(环丁基)甲基、2-(环戊基)乙基、3-(环己基)丙基等。
“二烷氨基”是指式-NRaRa的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“卤素”是指溴、碘、氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代链烯基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的链烯基，如2-二氟代乙烯基、3-溴-2-氟丙-1-烯基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORf的基团，其中，Rf为如前定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“杂环基”是指稳定的3-10元单环或双环基团，其可为饱和或不饱和的，由碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子组成，其中，氮、碳和硫原子可被选择性地氧化，氮原子可被选择性地季铵化。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子上连接至主结构上，导致产生稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噻唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。本发明中优选的杂环基团是吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻嗯基、苯并噻嗯基、呋喃基和3，4-二氢-2，3-二氧代-1(2H)嘧啶基。
“杂环基烷基”是指式-RaRg的基团，其中，Ra为如前定义的烷基，Rg为如前定义的杂环基，如吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“(1，2)-咪唑基”是指连接在1位或2位上的咪唑基。
“(1，2)-咪唑啉基”是指连接在1位或2位上的4，5-二氢咪唑基。
“单烷基氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1，2)-四氢嘧啶基”是指连接在1位或2位上的四氢嘧啶基。
“金刚烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rb为金刚烷基，如金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基等。
“选择性”或“选择性地”是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该定义包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留其生物学功效和游离碱性能的那些盐，其不会在生物学上或其它方面产生不希望的性能。所述盐是与无机酸形成的，无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是与有机酸形成的，有机酸的实例为乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二醇、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留其生物学功效和游离酸性能的那些盐，其不会在生物学上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过使无机碱或有机碱与游离酸进行加成来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethylamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指本发明的化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的以血栓形成活性为特征的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”包含了对人类疾病的治疗，所述疾病以血栓形成活性为特征，所述“治疗”包括(i)预防人类疾病的发生，特别是当患者已感染上该疾病，但还未诊断出时；(ii)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或(iii)缓减该疾病，即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在其结构中可具有不对称碳原子。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可包含单一形式的立体异构体、外消旋物和对映体与非对映体的混合物。本发明包含所有的这些单一立体异构体、外消旋物和其混合物。
应当指出，当R1与R3是相同的取代基，R2与R4是相同的取代基，Z1和Z2相同时，式(I)的化合物与式(II)的化合物相同，式(III)的化合物与式(IV)的化合物相同。
本发明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.体系改进的，其中本发明的化合物命名为嘌呤衍生物。例如，选自式(II)的本发明化合物，其中，Z1和Z2均为-O-；R1为-OR10，其中，R1为苯基；R2为-C(NH)NH2；R3为-C(O)N(R10)R11，其中R10和R11均为甲基；R4为氢；R5为乙基；R6为-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1)；R7为氢；R8为乙基；R9为-C(O)OR10；R10为甲基，即下式的化合物
则该化合物命名为2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤。用途和给药A.用涂本发明的化合物是因子Xa的抑制剂，因而，基于因子Xa在凝血级联(见上述发明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成活性为特征的疾病。本发明化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后长期的危险。其它适应症是预防矫形外科术后深度静脉血栓形成(DVT)或预防短暂缺血性发作后的患者。本发明的化合物还可用于目前采用香豆素的适应症，如DVT或其它类型的外科介入术如冠状动脉旁路移植和经皮穿透冠状血管成形术。本发明的化合物还用于治疗与下述疾病相关的血栓形成并发症，包括急性前髓细胞白血病、、糖尿病、复合骨髓瘤、与脓毒性休克有关的弥散性血管内凝血、与感染有关的紫瘢暴发、成人呼吸窘迫综合症、不稳定心绞痛，以及与主动脉瓣或血管修复术相关的血栓形成并发症。本发明的化合物也可用于预防血栓形成疾病，特别是具有高度危险性有可能发生这种疾病的患者。
此外，本发明的化合物可用作选择性抑制因子Xa而不会抑制凝血级联中其它成分的体外诊断剂。B.试验用于显示本发明化合物对因子Xa抑制作用的主要生物实验是简单的显色实验，其仅包括丝氨酸蛋白酶、本发明实验用化合物、底物和缓冲液(参见Thrombosis Res.(1979)，Vol.16，pp.245-254)。例如，四种组织人丝氨酸蛋白酶被用于主要生物实验中，即游离因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和组织张溶酶原激活物(tPA)。在表明纤维蛋白溶解过程的抑制中不需要的副作用之前，对TPA的实验成功进行(参见J.Med.Chem.(1993)，Vol.36，pp.314-319)。另一个用于说明本发明化合物对抑制因子Xa用途的生物实验表明了化合物在加有柠檬酸盐血浆中对游离因子Xa的作用效力。例如，本发明化合物的抗凝作用是用前凝血酶时间(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)测定，而化合物的选择性则用凝血酶凝块时间(TCT)实验检测。在主要酶实验中的Ki值与在加有柠檬酸盐血浆中游离因子Xa的Ki值间的关系将会筛选出与其它血浆成分作用或被其它血浆成分灭活的化合物。而Ki值与PT的延伸关系是必要的体外证明，游离因子Xa抑制实验中的效力转化成临床凝血实验的效力。此外，在加有柠檬酸盐的血浆中PT的延伸可用于测量在随后的药物动力学研究中的活性持续时间。
有关表明本发明化合物活性的实验的其它内容可参见R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，Vol.80，pp.341-361，和H Ohno等，Thrombosis Research(1980)，Vol.19，pp.579-588。C.一般给药方式本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻、非肠胃、局部、皮肤或直肠的固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液剂、悬浮液剂或气溶胶剂等，优选采用单位剂量形式，适用于精确剂量的简单给药。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外，还可包含其它药剂，载体，助剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1-99wt％的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99-1wt％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5-75wt％的本发明化合物或药学上可接受的盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药方式是口服给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于口服给药，是将包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过加入任何通常采用的赋形剂形成的，所述赋形剂的实例为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、缓释制剂等形式。
优选该组合物为胶囊剂、小胶囊(caplet)或片剂，因而其还可包含一种稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠(crosearmellose sodium)或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可配制成一种栓剂，例如使用约0.5-50％的活性成分分布于一种可在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的化合物或其药学上可接受的盐(约0.5-20％)和选择性药用助剂溶解、分散、等于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浮液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨酸单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者明显的，例如可参看下述文献Remington′s Pharmaceutical Sciences.18thEd.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所给药的组合物将包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗通过抑制Xa因子而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量进行给药，所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变，这些因素包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性、和化合物的活性长短，年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况、给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量为约0.14-14.3mg本发明的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重/天，优选约0.7-10mg/kg体重/天，首选约1.4-7.2mg/kg体重/天。例如，对体重70kg的人来说，其剂量范围为每天约10mg-1.0g的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选约50-700mg/天，首选约100-500mg/天。优选实施方案在以上发明概述中提出的本发明的化合物中，优选以下的化合物其中Z1和Z2独立地为-O-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR10；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为脲基、胍基、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；R6为烷基、芳基、芳烷基或-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1)；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7为杂环基烷基(其中，杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
在该组化合物中，优选以下亚组的化合物其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR10；R2为-C(NH)NH2；R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基或芳烷基；R6为烷基、芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR10)2)；或R7为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基或芳基。
在上述亚组的化合物中，优选一类化合物其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢；R2为-C(NH)NH2；R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基；R6为芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR10)2)；或R7为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基或芳基。
在上述的一类化合物中，优选以下一小类的化合物其中R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基；R6为芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；R8为氢；R9为-C(O)OR10；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基或芳基。
这一小类的化合物中，优选的化合物为如下的化合物，其中，R3为-C(O)N(R10)R11；R4为氢；R5为甲基或乙基；R6为苄基；R10和R11彼此独立地为氢或甲基。
这一小类的化合物中，更为优选的化合物为式(I)或式(II)的化合物，其中，R3为-C(O)N(R10)R11，R10和R11均为甲基，R4为氢，R5为甲基，R6为苄基，即2-(2-羟基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤和6-(2-羟基-5-氰基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤。本发明化合物的制备为方便起见，下述本发明化合物的制备过程说明仅针对式(I)和式(II)化合物的制备过程。但是，可以理解，可采用类似的合成方法来制备式(III)和(IV)的化合物。同样可以理解，在以下的说明中，在示意式中取代基和/或变量的组合(如R7和R8)可以省略，只要这种组合会导致稳定的化合物。A.制备式(IIa)的化合物式(IIa)的化合物为其中Z1和Z2均为-O-；R2为-C(NH)NH2的式(II)的化合物。这些化合物可按照以下的反应路线1制备，其中R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；R6为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；和R14为烷基反应路线1
反应路线1(续)
式(A)、式(B)、式(D)、式(G)和式(K)的化合物均是从例如AldrichChemical Co.，或Sigma Chemical Co.或IcN Biomedicals商购得到，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
通常，式(IIa)的化合物的制备过程是首先，在约-10℃至10℃、优选在0℃下，在碱如碳酸铯存在下，采用等摩尔量的式(B)化合物对在非质子溶剂如乙腈中的式(A)化合物进行处理。将反应混合物在室温下搅拌12-20小时，优选约16小时。然后，通过标准分离技术如萃取、真空除去溶剂和快速色谱法(flashchromatrography)将式(C)的化合物从反应混合物中分离出来。
然后，在约-10℃至10℃，优选0℃下，在碱优选碳酸铯存在下，采用等摩尔量的式(D)化合物对在非质子溶剂优选乙腈中的式(C)化合物进行处理。将形成的反应混合物在约50℃下加热约3-6小时，优选约4小时。然后，通过标准技术如过滤、真空除去溶剂和快速色谱法将式(E)的化合物从反应混合物中分离出来。
然后，在约-10℃至10℃，优选0℃下，采用强氧化剂如偏亚硫酸氢钾(KHSO5)的水溶液对在质子溶剂例如甲醇中的式(E)化合物进行处理。将形成的反应混合物在室温下搅拌约12-16小时，优选约15小时。将混合物浓缩，用非质子溶剂如二氯甲烷萃取，得到相应的式(F)的磺酰基化合物。在约-10℃至10℃，优选0℃下，在碱优选碳酸铯存在下，将式(F)化合物溶解于非质子溶剂如乙腈中。向溶液中加入式(G)的化合物，将形成的反应混合物在室温下搅拌约12-约16小时，优选约16小时。然后，通过标准分离技术如真空除去溶剂和快速色谱法将式(H)的化合物从反应混合物中分离出来。
在标准还原条件下，如采用Zn/HCl，将式(H)化合物还原。采用标准技术，如用弱碱例如碳酸氢钠中和，再用有机溶剂如乙酸乙酯萃取和真空除去溶剂，从反应混合物中分离出式(J)化合物。在极性溶剂如四氢呋喃(THF)和乙醇的混合物中，在约60℃-约75℃，优选约70℃下，用式(K)的亚氨酸酯(imidate)处理式(J)的化合物约2-4小时，优选约3小时。然后，在真空及约150℃-200℃，优选约170℃下将化合物加热约1-约3小时，优选约2小时。然后，将反应混合物浓缩，得到一种油，将其用标准纯化技术(过滤、萃取和真空除去溶剂)纯化，得到式(L)的嘌呤。
在0℃下，将式(L)的化合物溶解于链烷醇优选乙醇中，然后，用无机酸气体优选盐酸饱和形成的溶液。将反应混合物密封，在约12-16小时内使其升温至室温。将反应混合物浓缩，向浓缩后的混合物中加入极性溶剂如乙醚。将形成的沉淀溶解于链烷醇优选乙醇中，再将形成的溶液冷却至约0℃，再用无水氨(气体)处理约5-20分钟。然后，将反应混合物密封，并在室温与100℃间，优选约60℃下加热约2-6小时，优选约2小时。将形成的反应混合物冷却，蒸出溶剂。通过标准分离技术如过滤、溶剂蒸发和用制备HPLC纯化，将式(IIa)的化合物从反应混合物中分离出来。
另外，也可不用无水氨处理形成的溶液，代之以用式NH2OR10的化合物处理形成的溶液，得到式(II)的化合物，其中R2为-C(NH)N(H)OR10。
以与上述对式(L)化合物类似的方法，从相应的氰基化合物中生产出式(IIa)的化合物，其中R3为-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR10。
此外，可在酸性条件下对R1、R3、R4或R6包含-C(O)N(R10)R11或-C(O)OR10基团的式(IIa)化合物(其中R10和R11彼此独立地为烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)进行水解，制得相应的R1、R3、R4或R6包含羧基的本发明化合物。
此外，在标准酰胺化条件下，可对R1、R3、R4或R6包含-C(O)OR10基团的式(IIa)化合物(其中R10为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)进行酰胺化处理，得到相应的R1、R3、R4或R6包含-C(O)N(R10)R11基团的式(IIa)化合物，其中R10和R11彼此独立地为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
此外，在标准条件下，可对R1、R3、R4或R6包含氨基的式(IIa)化合物用适宜的烷基化剂处理，得到相应的R1、R3、R4或R6包含-N(R10)R11或-N(R10)C(O)R11的式(IIa)化合物，其中R10和R11彼此独立地为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
式(IIa)的化合物可以进一步用适宜的酰卤优选酰氯处理，或用适宜的酸酐或等同物处理，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)R10的本发明化合物，其中R10为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。另外，式(IIa)的化合物还可进一步用氨基甲酰氯或其等同物处理，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)OR13的本发明化合物，其中R13如发明概述中所述。
另外，式(IIa)的化合物可以进一步在极性溶剂如二氯甲烷中，在室温下，用式R13-S(O)2-咪唑(其中R13如发明概述中所述)进行处理，得到R2为-C(NH)N(H)S(O)2R13的本发明化合物。
另外，式(IIa)的化合物可以进一步在极性溶剂优选二氯甲烷中，在室温下，用适宜的N-R10-取代的苯基氨基甲酸酯进行处理，时间约为6-24小时，优选约12小时，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10的本发明化合物。
R6为氢的式(IIa)化合物可按照与下述文献所述类似的方法进行处理，得到其中R6为-(C(R7)(R8))n-R9的式(IIa)化合物Dusert，P.，Eur.J.Med.Chem.(1980)，Vo1.15，No.3，P.199。例如，在非质子溶剂如DMF中，首先用强碱如氢化钠处理R6为氢的式(IIa)化合物，随后，用等摩尔量的式X(C(R7)(R8))n-R9的化合物进行处理，其中，X为溴或氯，n、R7、R8、和R9均如发明概述中所述。然后，在室温至约80℃下，将形成的反应混合物搅拌2-6小时，优选约4小时。通过标准分离技术从反应混合物中分离出R6为-(C(R7)(R8))n-R9的式(IIa)的化合物。
另外，R5为氢的式(IIa)化合物可按照类似下述文献所述的方法进行处理，得到其中R5为卤素的式(IIa)化合物T.M.，J.Org Chem.(1984)，Vol.49，No.12，P.2158。例如，用在四氯化碳中的弱亲电子卤化剂如N-溴琥珀酰胺或N-氯琥珀酰胺处理R5为氢的式(IIa)化合物，得到R5为氯或溴的式(IIa)的化合物。
此外，式(J)的化合物可在适宜的反应条件下用N，N-羰基二咪唑或N，N-硫代羰基二咪唑进行处理形成式(L)的化合物，其中R5为羟基(作为羰基互变异构体)或巯基。所形成的化合物可在与上述类似的方法进行处理，生产出R5为羟基或巯基的式(IIa)化合物。
此外，式(J)的化合物可按照下述文献所述的方法，用式R10NCS的硫代异氰酸酯(其中，R10如发明概述中所述)进行处理，形成式(L)的化合物，其中R5为-N(H)R10，所述文献为Omer，A.等，Synthesis(1977)，p864；Ram，S.，Org.Prep.Proced.Int.(1985)，Vol.17，No.3，p215；或Janssens，F.，J.Med.Chem.(1985)，Vol，28，No.12，p1925。然后，将式(L)的化合物用标准烷基化剂如式R11X的烷基卤或式R11C(O)X的酰卤处理，其中X为卤素，R11如发明概述中所述，得到R5为-NR10R11的式(L)化合物，并且，其中5-位上的氮同样被烷基化。
R5为巯基的式(IIa)化合物可进一步在极性溶剂如二甲亚砜中，在弱碱如碳酸钾存在下，用烷基卤如甲基澳处理，得到R5为烷硫基的式(IIa)化合物。
类似地，R5为羟基的式(IIa)化合物可进一步在强碱如氢化钠存在下，在非质子溶剂如DMF中，用烷基卤处理，得到R5为烷氧基的式(IIa)化合物。B.制备式(Ia)的化合物式(Ia)的化合物为其中Z1和Z2均为-O-；R2为-C(NH)NH2的本发明式(I)的化合物。这些化合物可按照以下的反应路线2制备，其中X为卤素；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；R6为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；和R14为烷基反应路线2
反应路线2(续)
通常，式(Ia)的化合物的制备过程是首先以与上述从式(F)和(G)化合物制备式(H)化合物类似的方法，用式(G)化合物处理式(A)化合物，得到式(M)化合物。然后，以与上述对式(C)化合物类似的方法用式(D)化合物处理式(M)化合物，得到式(N)化合物。然后，以与上述对式(E)化合物类似的方法将式(N)化合物氧化成相应的式(O)化合物。再以与上述对式(A)化合物类似的方法，用式(B)化合物处理式(O)化合物，得到式(P)化合物，以与上述对式(H)化合物类似的方法，将式(P)化合物还原为相应的式(Q)化合物。然后，以与上述对式(J)化合物类似的方法，用式(K)的亚氨酸烷基酯处理式(Q)化合物，得到式(R)化合物，再以与上述对式(L)化合物类似的方法，将式(R)化合物转化成相应的式(Ia)的脒衍生物。
此外，所有如上对式(IIa)化合物所述的各种取代基转化均可就用于式(Ia)化合物，得到本发明未在前述反应路线中示出的其它化合物。
此外，可对类似的原料和中间体进行类似的反应，制备出相应的式(III)化合物和式(IV)化合物。
此外，通过用适宜的无机或有机酸或者通过适宜的无机或有机碱进行处理，本发明的所有以游离碱形式或游离酸形式存在的化合物均可转化成其药学上可接受的盐。本发明的化合物的盐也可转化成游离碱形式或游离酸形式或另一种盐形式。其方法是本领域技术人员公知的。
* * * * *提供下述具体的制备例和实施例作为指导以帮助实施本发明，但它们并不是对本发明保护范围的限制。
制备例1式(C)化合物和式(P)化合物A、在0℃下，向4，6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(5.0g，20.8mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入碳酸铯(8.82g，27.1mmol)，随后再加入3-羟基-4-苄氧基苄腈(4.69g，20.8mmol)，将形成的反应混合物搅拌16小时。蒸发出挥发性物质，残余物用硅胶色谱处理(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到5.0g的2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，为式(C)化合物。
B、按照类似的方法，制备下述式(C)化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、以类似的方法，在碳酸铯存在下，用3-羟基-4-苄氧基苄腈处理2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，得到2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，为式(P)化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(P)化合物2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-叔丁氧羰基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-羧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(苄氧基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；和2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)嘧啶。
制备例2式(E)化合物和式(N)化合物A、在0℃下，向6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(2.5g，5.83mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸铯(2.47g，7.58mmol)，随后再加入苄胺(0.64mL)，将形成的反应混合物在50℃下加热4小时。将反应混合物过滤，将滤液蒸发，残余物用硅胶色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到1.82g(65％)的6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-2-甲硫基嘧啶，为式(E)化合物。
B、按照类似的方法，制备下述式(E)化合物2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照类似的方法，在0℃下，向2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶(3.19g，8.65mmol)(式(M)化合物)的乙腈(90mL)溶液中加入碳酸铯(3.66g，11.2mmol)，随后再加入苄胺(0.95mL，8.65mmol)，将形成的反应混合物在75℃下加热4小时。将反应混合物过滤，将滤液蒸发，残余物用硅胶色谱处理(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1)，得到1.76g(48％)的2-甲硫基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，为式(N)化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(N)化合物2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-甲基苯氧基)嘧啶。
制备例3式(F)化合物和式(O)化合物A、在0℃下，向2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(1.82g，3.76mmol)于40mL甲醇与40mL二噁烷的溶液中加入偏亚硫酸氢钾(KHSO5)(3.59g，11.3mmol)的水(40mL)溶液。将悬浮液升温至室温，搅拌15小时。将反应物浓缩至25mL，用二氯甲烷(200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱处理(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到0.26g的2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，为式(F)化合物，是一种白色固体。
B、按照类似的方法，制备下述式(F)化合物2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照类似的方法，将2-甲硫基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶(式(N)化合物)氧化成2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，为式(O)化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(O)化合物2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氨基苯氧基)嘧啶。
制备例4式(H)化合物和式(M)化合物A、在0℃下，向2-甲基磺酰基-4-苄基氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.69g，1.38mmol)(式(F)化合物)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸铯(0.58g，1.80mmol)，随后再加入3-(二甲氨基羰基)苯酚(0.20g，1.24mmol)。将反应混合物搅拌16小时。蒸发出挥发性物质，残余物用硅胶色谱处理(二氯甲烷/乙酸乙酯，7∶2)，得到0.29g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，为式(H)化合物。
B、按照类似的方法，制备下述式(H)化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3，5-二硝基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照类似的方法，在碳酸铯存在下，用3-(二甲氨基羰基)苯酚处理2-甲硫基-5-硝基-4，6-二氯嘧啶，得到2-甲硫基-5-硝基-4-氯-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，为式(M)化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(M)化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-5-氨基苯氧基)嘧啶。
制备例5式(J)化合物和式(Q)化合物A、将2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.29g，0.47mmol)(式(H)化合物)、0.1g颗粒锌与10mL的THF及1.0mL的10％盐酸水溶液混合。将反应混合物在80℃下加热90分钟。蒸出挥发性物质。加入饱和碳酸氢钠水溶液，溶液用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到0.27g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-氨基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，为式(J)化合物。
B、按照类似的方法，制备下述式(J)化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3，5-二氨基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-甲基4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照类似的方法，将2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(1.2g，1.95mmol)(式(P)化合物)还原成1.30g的2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-苄基氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶，为式(Q)化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(Q)化合物2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-羧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-(苄氧基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-乙氧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；和2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)嘧啶。
制备例6式(L)化合物和式(R)化合物A、将2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.26g，0.44mmol)(式(J)化合物)用亚氨酸乙酯盐酸盐(0.17g，1.3mmol)的THF/乙醇溶液于80℃下处理6小时，然后浓缩成油。将残余物在真空下于沙浴中170℃下加热2.0小时，冷却，用硅胶垫过滤，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。蒸出挥发性物质，得到0.20g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤，为式(L)化合物。
B、按照类似的方法，制备下述式(L)化合物2-(3-甲基苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(4-三氟甲基苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3，5-二氨基苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-脲基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤。2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤。
C、按照类似的方法，将2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-4-(苄基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(1.14g，1.94mmol)用亚氨酸乙酯盐酸盐(0.31g，2.53mmol)处理，得到0.65g的2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤，式(R)的化合物。
D、以类似的方法，制备下述式(R)化合物2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(苄氧基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(苄氧基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(苄氧基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；以及2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤。
实施例1式(I)化合物和式(II)化合物A、在0℃下，将6-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤(0.2g，0.33mmol)溶解于压力容器中的5.0mL乙醇中，用氯化氢气体饱和。将反应混合物密封，在16小时内使其升温至室温。将反应混合物浓缩至20mL，加入乙醚。将形成的沉淀溶解于30mL乙醇中，冷却至0℃，使氨气鼓泡通过溶液10分钟。将反应混合物密封，并在60℃下加热2小时。再使反应混合物冷却，小心地打开管，将挥发性物质蒸出，得到0.152g的粗产物。经制备HPLC纯化，得到0.015g的6-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤，为式(II)的化合物，NMR(DMSO-d6)9.10(brs，2)，8.80(brs，2)，7.80(d，1)，7.70(d，1)，7.10-7.50(m，10)，5.40(s，2)，3.00(brs，s)，2.70(s，3)。
B、按照类似的方法，制备下式(II)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(4-三氟甲基苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3，5-二氨基苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-脲基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-苄基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤。
C、按照类似的方法，将2-(2-苄氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤(0.65g)转化成2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-苄基嘌呤(0.39g)，式(I)的化合物，NMR(DMSO-d6)9.10(brs，2)，8.80(brs，2)，7.70(d，1)，7.65(d，1)，7.50(dd，1)，7.25-7.40(m，8)，7.10(d，1)，5.40(s，2)，3.00(s，3)，2.90(s，3)，2.70(s，3)。
D、以类似的方法，制备下述式(I)化合物2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基乙基)苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(羟基)苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羟基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羟基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤。
E、R5为氢的如上制备的式(I)和式(II)化合物可按照下述文献所述类似的方法进行进一步处理Dusert，P.，Eur.J.Med.Chem(1980)，Vol.3，p.199，以制备下述化合物2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基乙基)嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-乙氧羰基乙基)嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-氨基羰基乙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-甲基丁基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(4-巯基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(4-巯基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(4-巯基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-羟基乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-羟基乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-羟基乙基)嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-羟基丙基)嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-羟基丙基)嘌呤；2-(2-苄氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-羟基丙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-3-(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二羧基乙基)嘌呤；2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二(乙氧羰基)乙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二羧基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二(乙氧羰基)丙基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-4-胍基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-4-胍基丁基)嘌呤；以及2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-4-胍基丁基)嘌呤。
实施例2本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-羟基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-甲基-9-苄基嘌呤
A.成分％wt./wt.
本发明的化合物 20.0％乳糖79.5％硬脂酸镁0.5％将上述成分混合，并充入硬壳明胶胶囊中，每一粒胶囊包含100mg。
B.成分％wt./wt.
本发明的化合物 20.0％硬脂酸镁0.9％淀粉8.6％乳糖79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％将除硬脂酸镁外的其它成分合并，用水作用造粒液体进行造粒。然后将其干燥，再与硬脂酸镁混合，用适宜的压片机形成药片。
C.成分本发明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚801.0g水 至100mL将本发明的化合物溶解于并二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，将其过滤，装瓶。
D.成分％wt./wt.
本发明的化合物 20.0％花生油 78.0％Span 60 2.0％将上述成分熔融，混合，装入软弹性胶囊中。
E.成分％wt./wt.
本发明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纤维素 2.0％0.9％盐水 至100mL将本发明的化合物溶解于纤维素/盐水溶液中，过滤，装瓶使用。
实施例3本实施例说明代表性肠胃外给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-甲基嘌呤成分本发明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g多乙氧基醚80 1.0g0.9％盐水溶液 至100mL将本发明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100mL的I.V.溶液，将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
实施例4本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基-9-苄基嘌呤成分％wt./wt.
本发明的化合物1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，将各种成分熔化在一起并混合，将其倒入包含2.5g总重量的模子中。
实施例5本实施例说明代表性喷剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基-9-苄基嘌呤成分％wt./wt.
微粉化的本发明化合物 1.0％微粉化的乳糖 99.0％将两种成分磨碎，混合，包装在备有剂量泵的吹药器中。
实施例6本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤
成分％wt./wt.
本发明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％将本发明的化合物溶解于乙醇中，掺入水。然后将制剂包装在备有剂量泵的喷雾器中。
实施例7本实施例说明代表性气溶胶形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤成分％wt./wt.
本发明的化合物 0.10％喷射剂11/12 98.90％油酸1.00％将本发明的化合物分散于油酸和喷射剂(propellant)中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气溶胶容器中。
实施例8(对因子Xa、凝血酶和组织纤溶酶原活化因子的体外实验)该实验说明了本发明的化合物对因子Xa、凝血酶和组织纤溶酶原活化因子的活性。该活性是由酶对肽硝基酰苯胺(p-nitroanilide)裂解的初始速度确定的。裂解产物对硝基苯胺在405nm处理吸收，消光系数为9920M-1cm-1。试剂和溶液二甲亚砜(DMSO)(Baker分析级)。实验缓冲液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1.人因子Xa储液0.281mg/mL(实验缓冲液为溶剂)，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)106ng/mL或2nM(实验缓冲液为溶剂)，使用前制备)。2.人凝血酶储液在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)1200mg/mL或40nM实验缓冲液为溶剂的溶液，使用前制备)。3.人组织纤溶酶原活化因子(tPA)(Two chains，Sigma)储液1mg/mL，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×)1361ng/mL(实验缓冲液为溶剂)，使用前制备)。显色底物(Pharmacia Hepar Inc.)1.S2222(FXa实验)储液6mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)656μM(实验缓冲液为溶剂))。2.S2302(凝血酶实验)储液10mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)1200μM(实验缓冲液为溶剂))。3.S2288(tPA实验)储液10mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×)1484μM(实验缓冲液为溶剂))。
(所有底物工作溶液在实验的第5天制备)标准抑制剂化合物储液5mM(DMSO为溶剂)，在-20℃下贮藏。测试化合物(本发明的化合物)储液10mM(DMSO为溶剂)，在-20℃下贮藏。实验过程实验是在总体积为200μL的96孔微量滴定板中进行。实验组分的最后浓度为50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，以下述浓度存在或不存在标准抑制剂或测试化合物及酶和底物(1)1nM因子Xa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；(3)10nM tPA和371μM S2228。在本实验中，在1-3稀释液中标准抑制剂化合物的浓度为5μM-0.021μM。在本实验中，在1-3稀释液中测试化合物的浓度通常为10μM-0.041μM。对于强效力测试化合物，在因子Xa实验中采用的浓度须进一步稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本实验的实验条件下，采用的所有底物浓度等于其Km值。实验在室温下进行。
实验的第一步是制备10mM测试化合物的储液(DMSO作溶剂)(对于因子Xa实验，应将强效力测试化合物10mM的储液进一步稀释至0.1-0.01mM)，随后，在96深孔板中按照如下所述，采用Biomek1000(或Multiprobe 204)对10mM的储液进行一系列的稀释，制备测试化合物工作溶液(4×)(a)分两步稀释10mM储液1至250∶1至100和1至2.5，制得40μM的工作溶液(实验缓冲液作溶剂)；(b)制备另外五份40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(各浓度下各600μl)。总共六份稀释的测试化合物溶液用于本实验中。
按照如上述对测试化合物相同的稀释步骤，制备标准抑制剂化合物(5mM储液)或DMSO(对照)。
实验的第二步是用Biomek或MP204，将50μl的测试化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同样的过程重复进行一次。用Biomek或MP204向该溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。将形成的溶液在室温下培养10分钟。
用Biomek或MP204向该溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。
在室温下，在THERMOmax板计数器中，以10秒为间隔，测量在405nm处的酶动力学，共测量5分钟。计算测试化合物的Ki值 以头两分钟的读数值为基础计算酶速率，单位为mOD/min。采用EXCEL的扩展页(spread-sheet)，通过拟合数据成对数-对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)确定IC50值。然后，将IC50值除以2得到Ki值。并从Morrison方程顺便计算3nM以下的Ki(因子Xa)值。
本发明的化合物在该实验中的进行测试的结果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的选择能力。
实施例9(人凝血酶原酶的体外实验)该实验说明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶产生片断1.2加上凝血酶与作为中间体的meizothrombin的过程。该实验是一个终点实验。由凝血酶(反应产物之一)的活性或由形成的凝血酶的数量/基于凝血酶标准曲线的时间(nM对mOD/min)测量凝血酶原酶的活性。为确定本发明化合物的IC50(PTase)，PTase活性通过凝血酶活性(mOD/min)表示。材料酶1.人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat#HCVA-0110)工作溶液1.0mg/mL(50％甘油为溶剂)，2mM CaCl2，在-20℃下贮藏。2.人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat# HFXa 1011)工作溶液0.281mg/mL(实验缓冲液为溶剂)(无BSA)，在-80℃下贮藏。3.人前凝血酶(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat# HP1002)工作溶液稀释FII至4.85mg/mL(实验缓冲液为溶剂)(无BSA)，在-80℃下贮藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改进方法制备Barenholz等，Biochemistry(1977)，Vol.16，pp.2806-2810。
磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/mL(氯仿为溶剂)，从脑纯化得到，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/mL(氯仿为溶剂)，合成16∶0-18∶1棕榈酰-油酰，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μmol，在室温下贮藏)工作溶液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat# A-7888，Fraction V，RIA级)。实验缓冲液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％PEG6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，Fr.V，RIA级)。
对于单板实验，制备下述工作溶液1.凝血酶原酶复合物(a)100μM PCPS(27.5μl)的储液(4.36mM)，用实验缓冲液稀释至最终1200μl。(b)25nM人因子Va5.08μl的Va储液用实验缓冲液稀释至最终1200μl。(c)5pM的人因子Xa用实验缓冲液稀释因子Xa储液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制备至少1200μl。按照PCPS、Va和Xa的顺序，合并等体积(1100μl)的每一种成分。在室温下静置5-10分钟，立即使用或贮藏在冰中(使用前升温至室温)。2.6μM人前凝血酶(FII)用实验缓冲液稀释124μL FII储液(4.85mg/mL)至最终1400μL。3.20mM EDTA/实验缓冲液0.8mL的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2mL实验缓冲液。4.0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液0.44mL的SPTH储液(5mM)加上10.56mL的20mM EDTA/实验缓冲液。5.测试化合物(本发明的化合物)从10mM储液(DMSO)制备工作溶液(5×)，制备一系列1∶3的稀释液。在6种浓度下重复对化合物进行的实验。实验条件和过程凝血酶原酶反应在包含PTase(20μMPCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各种浓度测试化合物(5μM-0.021μM或更低浓度范围)的最终50μl的混合物中进行。加入PTase开始反应，在室温下培养6分钟。加入EDTA/缓冲液至最终10mM使反应停止。然后，在室温下，在THEROmax微量滴定计数器中，在作为底物的0.1mMSpectrozyme-TH存在下，测量凝血酶(产物)在405nm处的活性，测量5分钟(以10秒为间隔)。反应是在96孔的微量滴定板中进行的。
在实验的第一步中，将10μl的稀释后的测试化合物(5×)或缓冲液加入板中，重复操作一次。然后，将10μl的前凝血酶(hFII)(5×)加入每一个孔中。以后，将30μl的PTase加至每一个孔中，混合约30秒。然后，将滴定板在室温下培养6分钟。
第二步，将50μl的20mM EDTA(实验缓冲液为溶剂)加入每一个孔中以使反应停止。将形成的溶液混合约10秒。再向每一个孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板计数器中，以10秒为间隔，测量凝血酶在405nm处的反应速率，测量5分钟。计算凝血酶反应速率以mOD/min表示，使用来自5分钟反应的OD读数。采用对数-对数曲线拟合程序计算IC50值。
本发明的化合物进行该实验时，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
实施例10(体内实验)下述实验说明本发明化合物作为抗凝剂的能力。将雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥钠(90mg/kg，i.p.)麻醉，准备进行手术。向大鼠的左颈动脉中插入套管以测量血压，并且取血样检测凝块变化(前凝血酶时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))。将其尾静脉插管以对其施用测试化合物(即本发明的化合物和标准样)，并且进行促凝血酶原激酶灌注。经正中切口开腹，将距肾静脉2-3cm距离的腹大动脉分开。所有在该腹大动脉上2-3cm段的静脉分支进行结扎。完成手术后，在实验之前将大鼠稳定化。测试化合物以静脉内快速浓注法给药(t＝0)。3分钟以后(t＝3)，开始5分钟的促凝血酶原激酶灌注。在两分钟灌注后(t＝5)，将腹大动脉在近端和远端结扎。将血管放置60分钟，此后，从大鼠上切除，将其切开，小心除去血块(如果存在的活)，称重。对结果的静态统计分析使用Wilcoxin配对有正负号的排列检验法进行。
本发明的化合物当进行该实验时，显示出抑制血液凝集的能力。
* * * * * *以上，参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同代换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。
权利要求
1.一种选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
其中Z1和Z2独立地为-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羟基、巯基、烷氧基或-N(R10)R11；R6为-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1-4)、氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR10；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为脲基、胍基、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；R6为烷基、芳基、芳烷基或-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1)；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7为杂环基烷基(其中，杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
3.根据权利要求2的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR10；R2为-C(NH)NH2；R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基或芳烷基；R6为烷基、芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR10)2)；或R7为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基或芳基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢；R2为-C(NH)NH2；R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基；R6为芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR10)2)；或R7为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8为氢或烷基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基或芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3为-C(O)N(R10)R11、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R4为氢；R5为烷基；R6为芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7为烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；R8为氢；R9为-C(O)OR10；R10和R11彼此独立地为氢或烷基；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基或芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R3为-C(O)N(R10)R11；R4为氢；R5为甲基或乙基；R6为苄基；和R10和R11彼此独立地为氢或甲基。
7.根据权利要求6的化合物，其中，化合物为式(I)的化合物，其中，R3为-C(O)N(R10)R11，R10和R11均为甲基，R4为氢，R5为甲基，R6为苄基，即2-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤。
8.根据权利要求6的化合物，其中，化合物为式(II)的化合物，其中，R3为-C(O)N(R10)R11，R10和R11均为甲基，R4为氢，R5为甲基，R6为苄基，即6-(2-羟基-5-脒基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-苄基嘌呤。
9.一种用于治疗人类患有以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的赋形剂
其中Z1和Z2独立地为-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羟基、巯基、烷氧基或-N(R10)R11；R6为-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1-4)、氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
10.一种用于治疗人类患有以血栓形成活性为特征的疾病的方法，该方法包含给患者施用治疗有效量的选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
其中Z1和Z2独立地为-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羟基、巯基、烷氧基或-N(R10)R11；R6为-(C(R7)(R8))n-R9(其中n为1-4)、氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分别独立地为氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-p(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R9为-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12为直链或支链的亚烷基链；并且R13为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
全文摘要
本发明涉及可用作抗凝剂的嘌呤衍生物。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗以血栓形成活性为特征的疾病的方法。
文档编号A61P7/02GK1228092SQ97197270
公开日1999年9月8日 申请日期1997年8月14日 优先权日1996年8月16日
发明者迈克尔·M·莫里西, 布拉德·巴克曼, 拉朱·莫汉 申请人:舍林股份公司