专利名称：芳基链烷酰基哒嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ所示的芳基链烷酰基哒嗪衍生物
其中B为A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，并且该杂环可以是未取代的或被Hal、A和/或OA取代基单-、二-或三取代；Q或者不存在，或者是含有1-6个碳原子的亚烷基；R1、R2在所有情况下都彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6；R1和R2一起还可以构成-O-CH2-O-；R3、R4在所有情况下都彼此独立地是H或A；R5、R6在所有情况下都彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基、或具有2-8个碳原子的链烯基；A、A’在所有情况下都彼此独立地是具有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代；和Hal为F、Cl、Br或I；以及它们的生理可接受盐。
在诸如医学化学杂志(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中，业已有1-苯甲酰基四氢哒嗪是孕酮受体的配体的报导。
本发明的目的是基于开发具有价值的新化合物，特别是那些可用于制备药物的新化合物。
业已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有价值很高的药理学特性，同时它们可以被良好地耐受。
具体而言，这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶Ⅳ，并导致细胞内cAMP水平增高。(N.Sommer等人，天然药物(Natural Medicine),1,244-248(1995))。采用类似于，例如C.W.Davis在生物化学和生物物理学学报(Biochim.biophys.Acta)797,354-362,(1984)中公开的方法可以测定这样的PDE Ⅳ抑制作用。
在气喘性疾病的治疗中可采用式Ⅰ化合物。T.J.Torphy等人在胸腔学(Thorx),46,512-523(1991)中已描述了具有抗气喘作用的PDE Ⅳ抑制剂，并且这样的作用可以通过，例如，T.Olsson在变应性学学报(Acta allergologica),26,438-447(1971)中公开的方法来来测定。
鉴于cAMP可以抑制骨质细胞减少并刺激骨质细胞增加(S.Kasugai等人，M681和K.Miyamoto,M682，美国骨骼和矿物质研究学会(American Society for Bone and Mineral research)第18界年会会议摘要1996)，式Ⅰ化合物可被用来治疗骨质疏松症。
此外，所述化合物具有抑制TNF(肿瘤坏死因子)形成的功效，因此，它们适于治疗变应性变态反应、炎症性疾病、自身免疫性疾病和移植排异反应。这些化合物还可进一步应用于记忆障碍症、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、变应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS的治疗。
PDE Ⅳ抑制剂是治疗气喘和炎症性疾病、糖尿病、变应性皮炎、牛皮癣、AIDS、肿瘤生长或肿瘤转移的有效化合物(参见，例如，EP77 92 91)。
式Ⅰ化合物的抗炎作用以及它们治疗例如自身免疫疾病、多发性硬化或类风湿关节炎的有效性都可以被测定，测定方法可以采用类似于N.Sommer等人在天然药物(Natural Medicine),1,244-248(1995)中或L.Sekut等人在临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.),100,126-132(1995)中所述的方法。
PDE Ⅳ抑制剂在肿瘤治疗中也有效(参见，例如，WO95 35 281,WO 95 17 399或WO 96 00 215)。在人用或兽用医药中，式Ⅰ化合物可以作为药物活性成分来使用。此外，它们可以作为中间体用于其它药物活性成分的制备中。
因此，本发明涉及式Ⅰ所示的化合物以及一种如权利要求1所述式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于将式Ⅱ化合物
其中R1、R2、R3和R4具有如上所述定义，与式Ⅲ化合物反应
其中B和Q具有如上所述的定义，和L为Cl、Br、OH或活泼酯化的羟基；或者其特征在于将式Ⅳ化合物
其中，R1、R2、R3、R4和Q具有如上所述定义，与式Ⅴ化合物反应
B-CO-LⅤ其中，B具有如上所述的定义，和L为Cl、Br、OH或活泼的酯化的羟基，和/或其特征在于将式Ⅰ所示的碱性化合物通过与酸反应转化为它们的盐。
除非另有说明，上文及下文中的基团R1、R2、R3、R4、B、Q和L都具有式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ中所给出的定义。
式Ⅰ化合物也可以是手性的，因此会存在不同的异构体形式。所有的异构体形式(例如R-和S-型)以及它们的混合物(例如R,S-型)都包括在式Ⅰ范围内。
A和A’优选为烷基，还优选被1-5个氟和/或氯原子取代的烷基。
在上述结构式中，所述烷基优选是直链的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选具有1、2、3、4或5个碳原子，它们优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。
环烷基优选具有3-7个碳原子，该基团优选为环丙基和环丁基，还优选环戊基或环己基，还优选环庚基。
亚甲基环烷基优选具有4-8个碳原子，该基团优选是亚甲基环丙基和亚甲基环丁基，还优选亚甲基环戊基和亚甲基环己基，还优选亚甲基环庚基。
链烯基优选为乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，并且还优选1-戊烯基、异戊烯基或1-己烯基。
亚烷基优选是直链的，并优选是亚甲基或亚乙基，还优选亚丙基或亚丁基。
在R3和R42中，优选其中之一为H而另一基团优选为丙基或丁基，但尤其优选为乙基或甲基。此外，R1和R2一起还优选均为H。
Hal优选为F、Cl或Br以及I。
基团R1和R2可以相同或不同，它们位于苯环的3-或4-位。例如，它们彼此独立地为羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I或一起代表亚甲二氧基。然而，更优选它们在各种情况下为甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基，或者是一氟-、二氟-或三氟甲基，1-氟-、2-氟-、1,2-二氟-、2,2-二氟、1,2,2-三氟-或2,2,2-三氟乙氧基。
基团B优选是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-、或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选是1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
基团B还优选为甲基、乙基、丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-乙基氨基或N,N-二乙基氨基。
本说明书中规定所有出现不止一次的基团可以相同或不同，换言之，这些基团彼此独立，这适用于整个发明。
因此，本发明特别涉及那些其中至少一个上述基团具有如上所述的优选定义之一的式Ⅰ化合物。一些优选类化合物可以通过下列与式Ⅰ相应的亚结构式Ⅰa-Ⅰe来表示，并且，其中未详细定义的基团仍具有式Ⅰ中所给出的定义，如下所述在Ⅰa中，R1和R2彼此独立地为OA，Q不存在，和B为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基；在Ⅰb中，R1和R2彼此独立地为OA，Q为亚甲基，和B为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基；在Ⅰc中，R1和R2一起构成-O-CH2-O-，Q不存在或为具有1-6个碳原子的亚烷基，和B为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基；在Ⅰd中，R1和R2彼此独地为OA，Q不存在或具有1-6个碳原子的亚烷基，和B为A或OA；在Ⅰe中，R1和R2彼此独立地为OA，Q不存在或为具有1-6个碳原子的亚烷基，B为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、A、OA或NH2。
此外，式Ⅰ化合物以及制备它们所需的起始原料都可以根据文献中公开的已知方法(例如在标准出版物，如Houben-Weyl出版的《有机化学中的方法》[Methods in Organic Chemistry]Georg-Thieme-Verlg,Stuttgart)中，在已知并且适合上述反应的条件下制得。另外还可以采用本身已知但教科书中未详细描述的变化体。
在式Ⅱ和Ⅳ化合物中，R1、R2、R3、R4和Q具有如上所述的定义，特别是上述优选的定义。
式Ⅲ和Ⅳ化合物中，Q优选表示亚甲基或亚乙基，并且还优选为亚丙基或亚丁基。
式Ⅲ和Ⅴ中的基团B具有上述优选的定义，同时L为Cl、Br、OH或活泼的酯化的羟基时。
若L为活泼的酯化的羟基，优选该基团为含有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或含有6-10个碳原子芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基，还优选2-萘基磺酰氧基)。
若需要，反应的起始原料也可以就地形成，使得不必将它们从反应混合物中分离出来，就可以立刻进行下一步反应，从而制得式Ⅰ化合物。另一方面，反应也可以分步进行。
特别是，式Ⅰ化合物可以通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应来制备。
式Ⅱ和Ⅲ所示的起始原料中的一些是已知物质。若不是已知物，它们也可以根据公知的方法来制得。
具体而言，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物之间的反应是在惰性溶剂存在或不存在的条件下，在约-20℃至约150℃、优选20℃至100℃的温度范围内进行。
适用的溶剂例子为烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。
此外，式Ⅰ化合物还可以通过式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应来制得。通常，式Ⅳ和Ⅴ所示的起始化合物是已知物质。若它们是未知物，可以根据已知方法来制备。因此，例如，在医药化学杂志(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中公开了1-苯甲酰基四氢哒嗪的制备过程。
在式Ⅴ化合物中，基团-CO-L为预活化的羧酸，优选是酰卤。
式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应是在与上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物相同的反应时间、温度和溶剂条件下进行的。
式Ⅰ所示的碱性化合物可以和酸反应转化为相应的酸加成盐，例如，在惰性溶剂(例如乙醇)中将等当量的碱与酸反应，随后蒸发。适于该反应的酸是(尤其是)那些可以获得生理可接受盐的酸。因此，适用的无机酸例如是硫酸、硝酸、氢卤酸(盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸；以及有机酸，特别是脂族的、脂环族的、芳代脂族的(araliphatic)、芳香族的或杂环的一元-或多元-羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸、十二烷基磺酸。式Ⅰ化合物的分离和/纯化也可以采用生理上不可接受的酸加成盐，例如苦味酸盐。
另一方面，若需要，可利用碱(例如，氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾)将式Ⅰ的游离碱从式Ⅰ化合物的盐中释放出来。
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备药物产品中的应用，尤其是通过非化学的途径。它们与至少一种固态、液态和/或半液态的赋形剂或助剂一起，形成适当的药物形式，如果合适，还可以与一种或多种活性成分结合使用。
本发明还涉及式Ⅰ及其生理可接受盐作为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的药物。
另外，本发明还涉及至少包括式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐中的一种的药物产品。
上述产品可以在人或动物医药中用作药物。合适的赋形剂是那些适于肠内(例如口服)、肠胃外或局部的途径给药并且不与本发明新化合物反应的无机物或有机物；它们例如可以是水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油的三乙酸酯、明胶、糖类(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。口服给药所用的药物形式为(尤其是)片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、液体或滴剂；直肠给药所采用的药物形式特别是栓剂；肠胃外给药所采用的药物形式特别是溶液，优选油性溶液或水溶液，此外还有悬浮液、乳液或植入剂；局部给药所用的药物形式尤其是软膏剂、霜剂或散剂。本发明的新化合物还可以冻干，从而得到用于(例如)制备注射产品的冻干物。上述产品可以被灭菌和/或包括助剂，所述助剂例如是滑动剂(glidant)、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物、着色剂、调味剂和/或其它活性成分，例如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物以及它们的生理可接受盐可用来对抗疾病，从而使cAMP(环腺苷酸)水平增高从而最终抑制或防止发炎和肌肉松弛。本发明化合物尤其适合治疗变态反应、气喘、慢性支气管炎、变应性皮炎、牛皮癣以及其它皮肤疾病和自身免疫性疾病。
在这方面，本发明所述物质通常优选以约1-500mg，更优选以5-100mg/剂量单位的剂量给药。日剂量优选在约0.02-10mg/Kg体重的范围内。然而，每位患者所用的具体剂量取决于各种影响因素，例如取决于所用的特定化合物的效率、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速率、组合的药物以及治疗所针对的特定疾病的严重程度。优选经口服给药。
上文及下文中的所有温度都是以℃为单位。在下列实施例中，“常规后处理”是指若需要，加入水；若需要，将pH调至2-10，这取决于最终产品的结构；用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物并分离；有机相用硫酸钠干燥并蒸发；并且残余物通过硅胶色谱和/或通过结晶来纯化。质谱(MS):EI(电子撞击电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1将4.70g 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪(“A”)在150mlTHF中的悬浮液用2.24g叔丁醇钾处理，并将混合物搅拌30分钟。加入7.3g 4-烟酰基氨基苯甲酰氯，并在室温下继续搅拌10小时。除去溶剂，将混合物常规后处理。得到1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪的盐酸盐，熔点239℃(分解)。
下列化合物类似地通过“A”与下列化合物的反应得到与4-异烟酰基氨基苯甲酰氯反应得到1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪的盐酸盐，熔点247℃(分解)。实施例2将2-0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点197℃〔该化合物是在室温下和阮氏(Raney Ni)镍的存在下，将1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点203℃，在150ml四氢呋喃中催化氢化而制成〕和1.6ml吡啶在150ml乙腈中的溶液用1.2g盐酸烟酰氯处理并连续搅拌2小时。除去溶剂并将残余物常规后处理。重结晶后，得到1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪的盐酸盐，熔点239℃(分解)。
此后所列的化合物的获得是采用类似上述的方法，将下列“胺衍生物1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点168℃；1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点154℃；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点168℃；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到盐酸1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点159℃(分解)；1-(2-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，盐酸1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，235℃；盐酸1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点224℃(分解)；1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是采用类似的方法并通过上面所列出的“胺衍生物”和异烟酰氯的反应而制得1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点247℃(分解)；盐酸1-(3-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点175℃(分解)；1-(2-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；盐酸1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点266℃；1-(3-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，盐酸1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点244℃(分解)；1-(3-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上面所列出的“胺衍生物”与吡啶甲酰氯的反应而制得1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；
1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上述“胺衍生物”与呋喃-2-碳酰氯的反应而制得1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上述“胺衍生物”与噻吩-2-碳酰氯的反应而制得1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上面所列出的“胺衍生物”与吡嗪-2-碳酰氯的反应而制得1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点213℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点204℃；1-(2-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点186℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点225℃1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上文所列出的“胺衍生物”与咪唑-4-碳酰氯的反应而制得1-(4-咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式并通过上文所列出的“胺衍生物”与2,4-二甲基噻唑-5-碳酰氯的反应而制得1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式通过上文所列出的“胺衍生物”与异噁唑-5-碳酰氯的反应而制得1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式通过上文所列出的“胺衍生物”与嘧啶-2-碳酰氯的反应而制得1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式通过上文所列出的“胺衍生物”与嘧啶-4-碳酰氯的反应而制得1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点196℃；1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下文的化合物是以类似方式通过将下列化合物1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到下列化合物盐酸1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点225℃1-(3-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物是以类似方式通过将1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪与异烟酰氯反应得到盐酸1-(4-异烟酰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点209℃与氯甲酸乙酯反应，得到1-(4-乙氧羰基氨基苄基羰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点143℃。实施例3将2.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪(熔点197℃)和0.8ml吡啶在160ml二氯甲烷中的溶液用0.6ml氯甲酸乙酯(“B”)处理并继续搅拌2小时。除去溶剂，将残余物进行常规后处理。用异丙醇/石油醚重结晶后，得到2.2g1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点165℃。
下文的化合物是以类似方式，通过将下列“胺衍生物”1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，与“B”反应，得到下列化合物1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点181℃；1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点147℃；1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点166℃；1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物以类似的方式，通过将上述“胺衍生物”与氯甲酸甲酯的反应制得1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点226℃；1-(3-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
下列化合物以类似的方式，通过将上述“胺衍生物”与乙酰氯的反应制得1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点230℃；1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(2-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。实施例4将2.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪和0.8ml异氰酸的N-乙酯于160ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残余物进行常规后处理。用异丙醇/石油醚重结晶后，得到2.1g 1-(4-乙基脲基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氧哒嗪。
类似地通过与氰酸钾反应得到下列化合物1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点251℃。实施例5采用类似于实施例2和3的方法可以制得下列化合物1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点239℃；1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点211℃；1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点154℃；1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点147℃；1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点113℃。实施例6采用类似于实施例2和3的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪与烟酰氯反应，得到下列化合物1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点190℃；与“B”反应，得到1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点141℃；与乙酰氯反应，得到1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪，熔点223℃。
下列制剂例涉及药物产品。制剂例A瓶装剂将含有100g式Ⅰ活性成分和5g磷酸氢二钠的3L二次蒸馏水的溶液用2N盐酸调至pH为6.5，无菌过滤，装入瓶中，灭菌条件下冻干，以灭菌形式封口。每个小瓶中包含5mg活性成分。制剂例B栓剂20g式Ⅰ活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油一起熔融，将混合物倾入塑模中并放置冷却。各栓剂包含20mg活性成分。实施例C溶液用1g式Ⅰ活性成分、9.38g磷酸二氢钠二水合物、28.48g磷酸氢二钠十二水合物和0.1g苯扎氯铵在940ml二次蒸馏水中制得一种溶液。将溶液pH调至6.8并加至1L，辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。制剂例D软膏剂在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性成分与99.5g凡士林混合。制剂例E片剂将1kg式Ⅰ活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压片，使得每片中包含10mg活性成分。制剂例F糖衣片剂将混合物类似于实施例E压片，随后按常规方式用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂组成的包覆物将片剂包衣。制剂例G胶囊将2kg式Ⅰ活性成分以常规方式填充到硬明胶胶囊内，使得各胶囊包含20mg所述的活性成分。制剂例H安瓿剂将1kg式Ⅰ所示活性成分于60L二次蒸馏水中的溶液无菌过滤并注入到安瓿内，无菌条件下冻干并以无菌形式封口。各安瓿中包含10mg活性成分。制剂例Ⅰ吸入用的喷雾剂将14g式Ⅰ所示活性成分溶于10L的等渗氯化钠溶液中，将该溶液装入市售的泵操作的喷雾容器内。该溶液可喷雾到如口腔或鼻腔中。每次操作量(约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。
权利要求
1．式Ⅰ所示的化合物以及它们的生理可接受盐
其中B为A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原的不饱和杂环，并且该杂环可以是未取代的或被Hal、A和/或OA取代基单-、二-或三取代；Q或者不存在，或者是具有1-6个碳原子的亚烷基；R1、R2在所有情况下都彼此独立地为-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6；R1和R2一起还可以构成-O-CH2-O-；R3、R4在所有情况下都彼此独立地为H或A；R5、R6在所有情况下都彼此独立地为A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基、或具有2-8个碳原子的链烯基；A、A’在所有情况下都彼此独立地为具有1-10个碳原子的烷基，并且该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代；和Hal为F、Cl、Br或I。
2．根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，所述化合物为(a)1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(b)1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(c)1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(d)1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(e)1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(f)1-(4-异烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(g)1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪；(h)1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪。
3．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于将式Ⅱ化合物
其中R1和R2具有上述定义，与式Ⅲ化合物反应
其中B和Q具有如上所述的定义，和L为Cl、Br、OH或活泼的酯化的羟基，或者其特征在于将式Ⅳ化合物
其中，R1、R2和Q具有上述定义，与式Ⅴ化合物反应B-CO-LⅤ其中，B具有如上所述的定义，和L为Cl、Br、OH或活泼的酯化的羟基，和/或，将式Ⅰ所示的碱性化合物通过用酸处理转化为它们的盐。
4．药物产品的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐与至少一种固态、液态和/或半液态的赋形剂或助剂一起，制成适当的药物形式。
5．药物产品，其特征在于它包括至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐。
6．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其生理可接受盐用于治疗骨质疏松症、肿瘤、动脉粥样硬化、类风温性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎、炎症性疾病、变态反应、气喘、自身免疫性疾病、AIDS和移植排异反应。
7．权利要求1所述的式Ⅰ药物及其生理可接受盐用作磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂。
8．权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备药物中的应用。
9．权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在治疗疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ所示的芳基链烷酰基哒嗪衍生物以及它们的生理可接受盐，其中R
文档编号A61K31/50GK1227547SQ97197181
公开日1999年9月1日 申请日期1997年8月1日 优先权日1996年8月13日
发明者J·罗库斯, N·贝尔, F－W·克鲁克森, M·沃尔福 申请人:默克专利股份有限公司