专利名称：芳基链烷酰基哒嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物， 其中B 是未取代的或被R3单取代或多取代的苯基环，Q 不存在或是含有1-4个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或Hal,R1和R2合在一起还可以是-O-CH2-O-,R3是R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4,R4是A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，A 是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代，以及Hal 是F、Cl、Br或I。
在例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中记载了用作孕酮受体配体的1-苯甲酰基四氢哒嗪化合物。
在DE19632549A1中也公开了类似的化合物。
本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。
现已发现，式Ⅰ的化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药理学特性和良好的耐受性。
具体地讲，它们显示出对磷酸二酯酶Ⅳ的选择性抑制作用，该抑制作用伴随着细胞内cAMP的增加(N.Sommer等，《天然药物》(NatureMedicine),1,244-248(1995))。
对PDE Ⅳ的抑制作用可以按照，例如C.W.Davis，《生物化学和生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)797,354-362(1984)中描述的类似方法证实。
本发明的化合物可用于治疗哮喘病。PDE Ⅳ抑制剂的抗哮喘作用记载于，例如T.J.Torphy等，《胸》(Thorax),46,512-523(1991),并且可以通过例如T.Olsson,《过敏学学报》(Acta allergologica)26,438-447(1971)中描述的方法测定。
由于cAMP可以抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M68l和K.Miyamoto,M 682，美国骨和矿物研究协会第18届年会摘要，1996)，因此本发明的化合物可用于治疗骨质疏松。
此外，该化合物还显示出对TNF(肿瘤坏死因子)产生的拮抗作用，因此可用于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排斥反应、恶病质和脓毒症。
本发明物质的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的效果可以按照类似于N.Sommer等，《天然药物》(Nature Medicine)1,244-248(1995)或L.Sekut等，《临床实验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)100,126-132(1995)的方法测定。
该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质作用可以在THF依赖型恶病质模型中测试(P.Costelli等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)95,2367页等.(1995)；J.M.Argiles等，《药物研究评论》(Med.Res.Rev.)17,477页等(1997))。
PDE Ⅳ抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于治疗肿瘤(D.Marko等，《细胞生物化学和生物物理学》(Cell Biochem.Biophys.)28,75页等。(1998))。PDE Ⅳ抑制剂在肿瘤治疗中的作用记载于，例如WO9535281、WO9517399或WO9600215。
PDE Ⅳ抑制剂可以在脓毒症的模型中降低死亡率，因此可用于治疗脓毒症(W.Fischer等，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)45,2399页等。(1993))。
此外，它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS。
PDE Ⅳ抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移中的作用记载于，例如EP779291。
式Ⅰ化合物可以在人类和兽医学中用作药物活性化合物。它们还可用作制备其它药物活性化合物的中间体。
因此，本发明涉及式Ⅰ化合物以及权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物 其中R1和R2具有上述含义，与式Ⅲ的化合物反应， 其中B和Q具有上述含义，L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，或者，将式Ⅳ的化合物 其中R1、R2和Q具有上述含义，与式Ⅴ的化合物反应，B-CO-LV其中B具有上述含义，以及L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，和/或将碱性的式Ⅰ化合物通过用酸处理转变成该化合物的盐。
式Ⅰ化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式Ⅰ化合物的加合物，所述溶剂化物的形成是由于它们之间的相互吸引力的结果。溶剂化物是，例如一或二水合物或醇化物。
上下文中若无另外说明，基团R1、R2、B、Q和L具有式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中给出的含义。
A优选是烷基，并且优选烷基被1至5个氟和/或氯原子所取代。
上式中，烷基优选是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、优选1、2、3、4、5或6个碳原子的非支链烷基，优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或正己基；特别优选甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
环烷基优选含有3-7个碳原子，优选环丙基或环丁基，此外还优选环戊基或环己基，以及环庚基；特别优选环戊基。
链烯基优选烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；此外还优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
亚烷基优选是直链的，优选亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
亚烷基环烷基优选含有5-10个碳原子，优选亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、此外还优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，以及还优选亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
Hal优选是F、Cl或Br，此外还优选I。
基团R1和R2可以相同或不同并且位于苯基环的3-或4-位。它们彼此独立地是，例如羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I，或合在一起是亚甲二氧基。但是，优选它们分别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基，或是氟-、二氟-或三氟甲氧基，或1-氟-、2-氟-、1,2-二氟-、2,2-二氟-、1,2,2-三氟-或2,2,2-三氟乙氧基。
基团R1特别优选甲氧基、乙氧基、环戊氧基或异丙氧基。
基团R2特别优选甲氧基或乙氧基。
R3优选是R4、F、Cl、Br或I、羟基、O烷基、OPh、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、烷基环烷基氨基、NHCO烷基、NHCO环烷基、NHSO2烷基、NHSO2环烷基、NHCOO烷基或NHCO环烷基，其中，烷基和环烷基可以具有上述的含义。特别优选R3是NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、NCOOCH3、NCOOC2H5、NSO2CH3、NCOCH3或NCOCH(CH3)2。基团R3特别优选位于苯基环的3-或4-位。
R4优选是具有上述含义的烷基、环烷基、链烯基或亚烷基环烷基；特别优选烷基或环烷基。
基团B优选是未取代的苯基环或被R3单取代或多取代的苯基环，其中R3具有上述的含义。B还优选是苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-N,N-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-异丙氧基苯基、邻-、间-或对-丁氧基苯基、邻-、间-或对-戊氧基苯基、邻-、间-或对-己氧基苯基、邻-、间-或对-癸氧基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-异丙基羰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基氨基苯基、邻-、间-或对-乙磺酰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基氨基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基氨基苯基，此外还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二羟基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲氧基苯基。
基团Q优选不存在或是具有上述优选含义的亚烷基。特别优选Q不存在。
在本发明中，当基团出现多次时，这些基团均可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
因此，本发明尤其涉及那些至少有一个所述基团具有以上给出的优选含义之一的式Ⅰ化合物。某些优选的化合物组可以用下式Ⅰa至Ⅰc表达，它们与式Ⅰ相对应并且其中未详细指明的基团具有式Ⅰ中给出的含义，但是，其中，在Ⅰa中，R1和R2彼此独立地是OA，Q不存在，并且B是未取代的或被R3取代的苯基环，在Ⅰb中，R1和R2彼此独立地是OA，Q是亚甲基，并且B是未取代的或被R3取代的苯基环，在Ⅰc中，R1和R2合在一起是-O-CH2-O-,Q不存在，并且B是未取代的或被R3取代的苯基环。
式Ⅰ化合物及其制备用的原料可以通过已知的方法制备，例如文献(例如，Houben-Weyl,《有机化学方法》[Methods of OrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中描述的方法，即，在已知的适于上述反应的反应条件下制备。在该情况下，还可以使用本身已知的其它方法，但在此就不详细描述了。
在式Ⅱ至Ⅳ的化合物中，R1和R2具有上述的含义，特别是所给出的优选的含义。
在式Ⅲ和Ⅳ的化合物中，Q不存在或优选是亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
在式Ⅲ和Ⅳ的化合物中，B具有所给出的优选的含义，而L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团。
如果L是活泼的酯化了的OH，其优选是含有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)，此外还优选2-萘-磺酰氧基。
如需要，还可将原料就地形成，这样就可以不经分离而直接将其进行进一步的反应生成式Ⅰ的化合物。
另一方面，也可以分步地进行反应。
式Ⅰ化合物优选通过将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应得到。
有的式Ⅱ和式Ⅲ的原料是已知的。如果它们是未知的，可以通过已知的方法制备。
具体地讲，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应在存在或不存在惰性溶剂的条件下、约-20至约150℃、优选20至100℃的温度下进行。
适宜的惰性溶剂是，例如烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
式Ⅰ化合物还可以通过将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应制得。
一般情况下，式Ⅳ和Ⅴ的原料化合物是已知的。式Ⅳ化合物在例如DE19632549中有记载。如果它们是未知的，则可以通过已知的方法制备。1-苯甲酰基四氢哒嗪的制备记载于，例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38,4878(1995)。
在式Ⅴ化合物中，基团-CO-L是预先活化了的羧酸，优选酰卤。
式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应在与式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的反应中描述的相同条件、即相同的反应时间、温度和溶剂下进行。
式Ⅰ的碱可以用酸转变成相应的酸加成盐，例如，将等量的碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应然后蒸发。适于该反应的酸是那些可以生成生理可接受盐的酸。为此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂肪族、脂环族、芳基脂肪族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生理不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于式Ⅰ化合物的分离和/或纯化。
另一方面，如需要，还可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)从盐中释放出式Ⅰ的游离碱。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作药物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂。
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物用于生产药物制剂、特别是以非化学的方式生产药物制剂的用途。为此，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅料一起、如需要，与一种或多种其它活性成分联合制成适宜的剂量形式。
本发明还涉及含有至少一种式Ⅰ化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或溶剂化物的药物制剂。
这些制剂可在人类或兽用药中用作药物。适宜的赋形剂是适于肠道(例如口服)或胃肠外给药或局部应用并且不与该新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁剂、滴剂用于口服给药；栓剂用于直肠给药；溶液剂、优选油溶液或水溶液、以及混悬液、乳液或植入物用于胃肠外给药；软膏、霜剂或粉末用于局部给药。还可将该新化合物进行冷冻干燥并将得到的冻干物用于例如注射制剂的生产。所述制剂可以是无菌的和/或可以含有辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可用于控制其中增加cAMP(环一磷酸腺苷)水平可以抑制或预防炎症和引起肌肉松弛的疾病。本发明的PDE Ⅳ抑制剂尤其可用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
在这一点上，通常优选将本发明的物质以相当于1至500mg化合物环戊苯吡酮的剂量给药，特别是以5至100mg/剂量单位给药。每日剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。但是，用于各患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、药物联用以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本文中，所有温度均用℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”是指，在需要时，加入水，并且在需要时，根据最终产物的结构将混合物的pH调至2至10，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有机相，用硫酸钠干燥然后蒸发，残余物通过硅胶色谱和/或结晶进行纯化。
以下化合物通过将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得与3-硝基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；与4-硝基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.255℃；与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.206℃；与4-甲基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.219℃；与苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃；与3,4-二氯苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3,4-二氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.177℃；与4-三氟甲基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.207℃；与3-氯苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.121℃；与4-氟苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.236℃；与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.123℃；与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.145℃；与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.174℃；与3,4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；与3-甲基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.115℃；与3-甲氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.161℃。
以下化合物通过将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.201℃；与4-氟苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.193℃；与苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.186℃；与4-氯苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.200℃；与3-硝基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.233℃。
以下化合物通过将3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得与3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.183℃，与3-(3-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.171℃，与3-(3-氯苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.172℃，与3-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃。
以下实施例涉及药物制剂
权利要求
1．式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物， 其中B 是未取代的或被R3单取代或多取代的苯基环，Q 不存在或是含有1-4个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或Hal,R1和R2合在一起还可以是-O-CH2-O-,R3是R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4,R4是A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，A 是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代，和Hal 是F、Cl、Br或I。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，所述化合物是(a)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-3-羧酰胺；(b)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺；(c)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺；(d)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺。
3．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物 其中R1和R2具有上述含义，与式Ⅲ的化合物反应， 其中B和Q具有上述含义，L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，或者，将式Ⅳ的化合物 其中R1、R2和Q具有上述含义，与式Ⅴ的化合物反应，B-CO-LV其中B具有上述含义，L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，和/或将碱性的式Ⅰ化合物通过用酸处理转变成该化合物的盐。
4．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作药物。
5．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂。
6．药物制剂，其特征在于所述药物制剂含有至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或一种其溶剂化物。
7．药物制剂的生产方法，其特征在于，将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或一种其溶剂化物与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅料一起制成适宜的剂量形式。
8．权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用于控制过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
9．权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在生产用于控制哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
10．权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物在控制疾病中的用途。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物,其中,R
文档编号A61P1/04GK1305465SQ99807418
公开日2001年7月25日 申请日期1999年5月7日 优先权日1998年6月16日
发明者R·乔纳斯, M·沃尔夫, F－W·克卢克森 申请人:默克专利股份有限公司