专利名称：新的核糖取代的芳族化合物,其制备方法和作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的核糖取代的芳族化合物，其制备方法及其作为药物的应用。
本发明的目的是提供式(Ⅰ)化合物及其盐
其中R1代表氢原子、羟基、任选被氧、硫或氮原子间断的含有至多12个碳原子的直链、支链或环状烷基、链烯基或炔基基团，这些基团任选地被一个或多个卤原子，一个或多个OH,C≡N,NO2,
基团取代，其中Ra和Rb相同或不同并代表氢原子，含有多至8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另一个选自氮、硫或氧杂原子的杂环；或者R1代表任选被一个或多个上述取代基取代的含有至多8个碳原子的烷氧基，或者R1代表NRcRd基团，其中Rc和Rd相同或不同且代表氢原子或任选被氧、硫或氮原子间断的含有至多12个碳原子的烷基，该烷基基团任选地被一个或多个上述取代基取代，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另一个选自氮、硫或氧杂原子的杂环，X代表氧原子，或N-Nalk1或NOalk2基团，其中alk1和alk2代表含有至多12个碳原子的烷基，该烷基基团任选被一个或多个卤原子，被一个或多个
基团取代，其中的Re和Rf彼此相同或不同且代表氢原子，可任选取代的含有至多8个碳原子的烷基，或者Re和Rf能够与它们所键连的氮原子一起形成杂环，该杂环另外还可以含有一个氧、硫原子和另一个氮原子，R2代表氢原子或卤原子，R3代表氢原子，含有至多8个碳原子的烷基或卤原子，R4代表
基团，其中Rg和Rh彼此相同或不同且代表氢原子，含有至多8个碳原子的直链、支链、环状烷基，任选取代的芳基或杂芳基，或者Rg和Rh与它们所键连的氮原子一起形成杂环，该杂环还可以另外含有一个氧原子，硫原子或另一个氮原子，或者R4代表任选被一个或多个卤原子，一个或多个羟基，一个或多个含有至多8个碳原子的烷基或烷氧基基团取代的芳基或杂芳基基团，R5代表氢原子，含有至多4个碳原子的O-烷基基团，R6代表烷基或CH2-O-烷基基团，其中的烷基代表含有至多8个碳原子的烷基基团，R7代表氢原子或含有至多8个碳原子的烷基。
可提及的盐的实例包括钠、钾、锂、钙或镁盐，以及与含氮碱如三甲胺，三乙胺，甲胺，丙胺，N,N-二甲基乙醇胺及三(羟甲基)甲胺所成的盐。
可提及的盐的实例还包括与下列酸所成的盐乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，尤其是硬脂酸，乙基琥珀酸或十二烷基磺酸。
在取代基的定义中-烷基、链烯基或炔基基团优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，癸基，或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，环丁基，环戊基或环己基，-卤素优选指氟或氯，或溴，-芳基优选为苯基，-杂环基优选为吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，奎宁环基，噁唑基，异噁唑基，吗啉基，吲哚基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，噻唑基，氮杂环丁烷基，吖丙啶基。
在本发明的优选化合物中，可提及的包括其中R2代表氢原子的化合物，其中R3代表甲基的化合物，其中R6代表甲基的化合物，其中R7代表氢原子或甲基的化合物，以及其中R5代表OCH3的化合物。
更特别的是，本发明的目的是提供其中R4代表
的式(Ⅰ)化合物，或提供其中R4代表NH-环丙基的式(Ⅰ)化合物。
在本发明化合物中，可特别提及的包括其中X代表氧原子的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOR基团的式(Ⅰ)化合物，其中R代表任选被一个或多个卤原子取代、并任选被氧、氮、硫原子间断和任选载有任意取代杂环基的烷基，例如，其中X代表NOCH3的化合物，还可提及的优选化合物包括其中R1代表任选被氧或硫原子间断的烷基基团，任选被氧或硫间断的O-烷基基团，NH2基团的式(Ⅰ)化合物，例如，其中R1为CH3，
的式(Ⅰ)化合物，并优选其中R1代表甲基或O-乙基的式(Ⅰ)化合物。
在本发明的优选化合物中，可特别提及下文实施例部分所制备的化合物，尤其是下列化合物-3-乙酰基-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-3-(1-(甲氧基亚氨基)-乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-3-(环丙基羰基)-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯。
通式(Ⅰ)化合物对革兰氏阳性菌如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，肠球菌，李斯特菌，厌氧菌具有非常优越的抗生活性。
因而，本发明化合物可用作治疗易感病菌引起的感染的药物，特别是用作治疗下述疾病的药物葡萄球菌病，如葡萄球菌性败血病，面部或皮肤的恶性葡萄球菌病，化脓性皮肤炎(pyodermatitis)，染毒或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎。丹毒和痤疮，诸如急性原发性或后发性流感性咽峡炎，支气管肺炎，肺化脓之类葡萄球菌病，链球菌病如急性咽峡炎，耳炎，窦炎，猩红热，肺炎球菌病如肺炎，支气管炎和白喉。本发明产物还对诸如流感嗜血杆菌之类病菌引起的感染具有抵抗活性。
因此，本发明的目的还在于提供用作药物的式(Ⅰ)化合物。
本发明的更具体目的是提供上面优选化合物部分所述的用作药物的式(Ⅰ)化合物。
本发明的另一目的是提供药物组合物，该组合物包含至少一种上文所述的药物作为活性成分。
这些组合物可通过经颊、直肠、非肠道途径施用，或通过局部途径局部用于皮肤和粘膜上，不过优选的施用途径为经颊途径。它们可以为固体或液体，并以人用药普遍采用的剂型存在，例如普通片剂或糖衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，软膏剂，霜剂，凝胶剂；它们按照常规方法制备。活性成分可以与这些药物组合物中常用的赋形剂一起掺合，例如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水性或非水性赋形剂，动植物源脂肪物，石蜡衍生物，二元醇，各种湿润剂、分散剂或乳化剂，防腐剂。
这些组合物还可以以粉末形式存在，这些粉末在临用时溶于合适的赋形剂例如无热源无菌水中。
施用剂量随着所治疗的疾病，具体患者，给药途径和所用化合物而变化。例如，对成年人来说，通过口服或注射途径给药的优选化合物剂量为50mg-3000mg/天。
本发明的另一目的是提供一种制备方法，其特征是使式(Ⅱ)化合物
其中R8代表游离或被保护羟基，Z代表氢或
基团，X、R1、R2和R3的定义同上，OR9代表游离或被保护羟基，与式(Ⅲ)化合物反应
其中R5、R6和R7的定义同上，OR′4代表被保护羟基，R″4代表氢原子，或者R′4和R″4与它们所键连的碳原子一起形成环
得到式(Ⅳ)化合物
其中各取代基的定义同上，然后将如此得到的式(Ⅳ)化合物进行下列全部或部分步骤-在任选保护OR′4邻位的糖羟基之后，释放位置4的羟基，-如果Z代表氢原子，在对能进行反应的羟基任选保护后引入
基团，-通过取代R′4基团引入基团
-修饰X基团。
本发明起始化合物即式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物为新化合物，这些化合物的制备实例见下文实施例部分所述。
本发明方法实施过程中所得到的式(Ⅳ)化合物为新化合物。
为此，本发明还涉及新化学品式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
在本发明方法的优选实施方案中-式(Ⅱ)与式(Ⅲ)化合物之间的反应是在有偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯存在下进行，-香豆素4位上的羟基的任选释放通过氢解或通过先异构化后水解的方式进行，-其它被保护羟基通过酸解例如在对-甲苯磺酸存在下进行，-当Z代表氢原子时，基团
的引入通过酰化、随后移位来进行，-糖基化常用Mitsunobu反应进行，-其它修饰在标准状态下进行。
下列实施例旨于说明而不是限制本发明。制备例1:6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)步骤A苯甲基6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖甙在20-22℃，向含有80g 6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖和400ml苄醇的悬浮液中通氢氯酸气体流2小时。加入120ml软化水，然后依次加入40g碳酸钠和240ml乙酸乙酯。滗析并用乙酸乙酯提取，然后合并有机层并用氯化钠饱和溶液洗涤。继之干燥，分离，冲洗并在搅拌下于45-50mb减压蒸馏。在2mb真空条件下蒸馏苄醇。得到118.8g产物，进一步通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇混合物(95-5)为洗脱剂，这样得到109.9g所需产物。步骤B苯甲基-2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖甙在含有109g步骤A所制产物和1.1l二氯-1,2-乙烷的溶液中加67.5g 1,1-羰基二咪唑。回流反应介质2小时。然后将温度恢复至20-22℃，接着在25-30℃下减压蒸发反应介质至干，得到200.8g产物，进而通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇混合物(99-1)洗脱，从而得到91.6g所需产物。I.R.光谱酮 1813cm-1苄基1498cm-1.
步骤C中所用的2-1H-吡咯的制备如下在含有5l乙二醇和370g 2-甲醛吡咯的悬浮液中加入750g纯净氢氧化钾。然后在30分钟内加 544cm364％水合肼。回流反应介质1小时30分钟，加入2l软化水，然后将反应混合物倾入到冰水混合物中。用二氯甲烷萃取，继之干燥、分离、冲洗并浓缩至干，得到270.3g产物，进一步在15mb压力下蒸馏纯化，收集到227g所需产物。Tbp=46-47(15mb).步骤C苯甲基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖甙的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)0～2℃下，在1小时内将包含60.2g 2-甲基-1H-吡咯和460ml乙醚的溶液加到248ml 3M溴化甲基镁乙醚溶液中。搅拌下将反应介质在0～2℃下保持30分钟，然后在15分钟内加入460cm3去噻吩甲苯。在0±2℃下搅拌15分钟后，再于45分钟内加入91.3g步骤B所制产物和460ml去噻吩甲苯所形成的溶液。在0±2℃下保持搅拌2小时。将反应介质倾入到氯化铵水溶液中，继之滗析、用乙酸乙酯提取、洗涤、干燥、冲洗并减压蒸发至干。将所得的134.6g产物通过硅胶色谱纯化，使用比例为(8-2)和(9-1)的二氯甲烷-丙酮混合物依次洗脱，从而得到所需产物。步骤D:6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏吡喃己糖的3-(5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯)在含有72.4g步骤C所制产物和1.45l变性乙醇100的溶液中加入14.7g 10％钯-活性炭。将反应介质在氢气压下于60～62℃维持1小时。随后使反应介质恢复至室温，再加入1.5g 10％钯-活性炭。在氢气氛下搅拌1小时。随后再将温度恢复到20-22℃，继之分离、过滤、冲洗并浓缩至干，从而得到57g所需产物。制备例2:7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步骤A:1-[2-羟基-3-甲基-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯乙酮将包含200g 1-[2,4-二羟基-3-甲基]苯乙酮和1.2l乙醚的混合物冷却到8℃。加入200ml二氢-2H-吡喃和1g PTSA。将反应介质恢复到室温，搅拌3小时，然后加入253mg PTSA。将所得产物倾入到400ml 1摩尔浓度酸式磷酸钾水溶液，继之滗析，水洗并干燥。蒸发之后，得到302.5g所需粗产物。然后将该粗产物如此纯化将产物在2l二氯甲烷中稀释，然后将有机相先用稀释到十分之一量的氢氧化铵洗涤，随后再用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。得到272.55g所需产物。步骤R:4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮将包含750ml甲苯、129.9g步骤A所制产物和溶于620ml甲苯的126ml碳酸二乙酯的混合物加热至90℃。加入52g 55％氢化钠/油，并维持温度为90℃。将反应混合物在90℃下搅拌，然后使之恢复至室温。加入10ml乙醇，继之分离并用乙醚冲洗，然后再分离。将它们全部倒入111摩尔浓度酸式磷酸钠水溶液中，尔后分离并用水、丙酮及乙醚冲洗。将所得产物在有P2O5存在下于50℃干燥。得到141.89g所需产物。步骤C:8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，将9.45ml偶氮二羧酸二乙酯加到包含13.814g上一步骤所制产物、4.07ml烯丙醇、15.74g三苯膦和150ml二氯甲烷的混合物中。将反应介质在0℃下搅拌15分钟，然后室温搅拌2小时。再加入5.25g三苯膦、1.36ml烯丙醇和3.15ml偶氮二羧酸二乙酯。在室温下搅拌反应介质2小时，然后浓缩，并将所得产物通过硅胶色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)洗脱，得到7.85g产物。步骤D:7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮在包含7.80g上步所制产物和150ml四氢呋喃的混合物中加入100ml 1M HCl溶液，并在室温下搅拌此混合物6小时。然后加入氯化钠饱和溶液，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。干燥后得到4.40g所需产物。Rf=0.26己烷-乙酸乙酯(1-1).实施例1:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-3-((甲硫基)乙酰基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯将5g制备例1产物、4.65g制备例2产物和5.26g三苯膦以及500ml二氯甲烷一起混合。然后在0℃下加入4ml偶氮二羧酸二异丙酯。在室温下搅拌1小时。加入2.19g三苯膦和1.65ml偶氮二羧酸二乙酯，在室温下搅拌1小时，尔后再加入2.19g三苯膦和1.65ml偶氮二羧酸二异丙酯。用磷酸二氢钠水溶液及盐水依次洗涤，继之干燥，过滤并浓缩至干。在通过硅胶层析后(使用己烷-乙酸乙酯混合物(60-40)洗脱)，一方面得到3.51g产物A，进而用乙醚研制，随后分离并干燥，从而得到3.0g所需产物粗品。
另一方面还得到3.24g产物B，硅胶层析此产物，依次用比例为90∶10、80∶20的二氯甲烷-乙酸乙酯混合物以及二氯甲烷-乙酸乙酯-四氢呋喃混合物(70-20-10)洗脱，得到0.88g产物，随后再在超声波条件下用乙醚研制。分离后得到所需产物粗品。
合并这两种数量所需产物粗品，用乙醚研制，分离并干燥。得到3.625g所需产物。步骤B:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯将200mg对-甲苯磺酸(PTSA)和11g上一步所得产物加到3.77ml二氢-(2H)-吡喃中。在室温下搅拌反应介质2小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液处理反应介质。随后用二氯甲烷提取，合并有机相并干燥，接着蒸发溶剂至干，并将残留物用己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)研制。在分离和干燥之后，得到8.40g所需产物。步骤C 7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，将5.88ml异丙胺和1.67g四(三苯膦)合钯加到含8.90g前一步所制产物和90ml四氢呋喃的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后倾入到50ml硫酸氢钠水溶液和100ml己烷-乙酸乙酯(1-2)的混合物中。水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。合并有机相并干燥。蒸除溶剂，将残留物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(95-5)洗脱。得到2.50g所需产物。rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(95-5).步骤D:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[(甲硫基)乙酰基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯制备含400mg前一步所制产物和5ml无水二氯甲烷的溶液。加入67μl 2-甲基硫代乙酸、280mg 4-二甲氨基吡啶和147mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。将反应介质在室温下保持搅拌18小时，然后加100ml乙酸乙酯稀释，继之用硫酸氢钠水溶液、水及盐水依次洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。将所得的401mg产物进而通过色谱纯化，使用氯仿-甲醇混合物(98-2)为洗脱剂。干燥后得到324mg所需产物。rf=0.68洗脱剂=二氯甲烷-甲醇(95-5).步骤E:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[(甲硫基)-乙酰基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3一酯在包含293mg上一步所制产物和10ml甲醇的溶液中加入60mg对-甲苯磺酸(PTSA)。然后在室温下搅拌反应介质5小时，之后在反应介质中加乙酸乙酯-己烷混合物(67-33)稀释并用碳酸氢钠稀溶液洗涤，继之用水和盐水依次冲洗。干燥并蒸发至干，然后硅胶层析所得的227mg产物，用氯仿-甲醇混合物(93-7)洗脱。收集到171mg所需产物粗品，进而将此产物再通过硅胶色谱纯化，使用氯仿-甲醇混合物(94-6)洗脱，从而分离到所需产物。rf=0.42CHCl3-CH3OH(94-6).质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.06(s,3H),1.31(s,3H),2.11(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=10Hz),3.92(AB,2H,J=14.0Hz),4.19(s,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.70(d,1H,J=2.5Hz),5.74(m,1H),5.93(m,1H),6.79(m,1H),7.26(d,1H,J=9.0Hz),7.94(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).实施例2:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含300mg前一实施例步骤C所制产物、210mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和110mg N-(3-二甲氨丙基-N′-乙基)碳二亚胺的溶液中加入55μl 2-乙氧基乙酸。在室温下搅拌18小时后，加100ml乙酸乙酯稀释反应介质，然后依次用10％硫酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩。得到362mg产物，进而通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇混合物97.5-2.5洗脱。蒸除溶剂并减压干燥所得产物。这样得到265mg所需产物。rf=0.30，洗脱剂二氯甲烷-甲醇(95-5)。步骤B:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含245mg步骤A所得产物和10ml甲醇的溶液中加入50mg对-甲苯磺酸。室温下搅拌5小时，然后加乙酸乙酯-己烷混合物稀释，用碳酸氢钠稀溶液洗涤，并用水和盐水冲洗，干燥并蒸发至干。然后将所得的163mg产物进行硅胶层析，使用二氯甲烷-甲醇混合物(92-8)洗脱。得到116mg产物。rf=0.20氯仿-甲醇(94-6)。质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s.3H).1.17(t.3H.J=7.0Hz),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),3.56(q,2H,J=7.0Hz),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.18(m,1H),4.71(ws,2H),5.48(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.66(ws,1H),5.72(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.21(d,1H)J=9.0Hz),7.90(dd,1H,J=9.0Hz),11.65(ws,1H),15.25(极宽峰，1H).实施例3:(Z)7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-3(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)-乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如前一实施例步骤A所述，以300mg实施例1步骤C的产物和100mg 2-吡啶基乙酸盐酸盐为原料进行制备，得到135mg所需产物。rf=0.64CH2Cl2/THF(50-50)rf=0.45CH2Cl2/THF(94-6).步骤B:(Z)7-((6-脱氧5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如实施例1最后一步所述，以135mg步骤A所制产物为原料进行制备，得到29mg所需产物。质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.16(m,1H),5.49(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.60(d,1H,J=2.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),6.82(s,1H),7.08(dd,1H,J=5.0和7.5Hz),7.12(d,1H,J=9.0Hz),7.62(1d,1H,J=8.0Hz),7.80(d,1H,J=9.0 Hz),7.94(dd,1H,J=7.5and8Hz),8.16(d,1H,J=5 Hz),11.65(ws,1H),13.04(m,1H),13.81(m,1H).制备例3:7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯步骤A:4-羟基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在1.2l二氯甲烷和120.65g制备例2步骤B所制产物的混合物中加入106.7g DMAP。将所得混合物用冰浴冷却，然后在50分钟内加入57.1ml氯甲酸乙酯，期间维持温度低于5℃。再加入26.6gDMAP和21ml氯甲酸乙酯，尔后再加入21.3g DMAP和8.4ml氯甲酸乙酯。然后将反应介质倾入到1l1M酸式磷酸钠(NaHPO4)水溶液中，随后加酸式磷酸钠粉末以使pH等于6。水相用二氯甲烷提取。合并有机相并用1N HCl溶液、水依次洗涤、滗析、干燥、过滤并浓缩至干。得到144.63g所需产物步骤B:8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯0℃下，在1小时30分钟内将76ml偶氮二羧酸二烷基酯(DEAD)加到包含1.2l二氯甲烷、120.90g前一步骤所制产物、54ml苄醇和109.1g三苯膦的溶液中。然后过滤并将滤液倾入到500ml 1M酸式磷酸钠溶液中。用二氯甲烷提取，然后洗涤、干燥、过滤并浓缩至干。将所得的355.5g产物溶于二氯甲烷，然后将此反应混合物置于冰箱中过夜。过滤后蒸发滤液并干燥。得到324.7g产物，然后将此产物溶于异丙醚，搅拌，过滤，用乙醚冲洗并干燥。减压蒸发后得到251g粗产物，进而通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(90-10)依次洗脱，从而得到所需产物。步骤C:7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在包含90g前一步骤所制产物和2l THF的溶液中加入1l 1N HCl溶液。在室温下搅拌4小时。加入2l二氯甲烷，然后用10％碳酸氢钠水溶液、盐水依次洗涤。干燥后蒸发至干，并将所得产物在乙醚在中浆化，分离，冲洗并减压干燥。得到59.8g所需产物。rf=0.15CH2Cl2-CH3CO2Et(95-5).NMR谱DMSO位置6上的H6.89ppmOH的H 10.71(s)ppm甲氧基的H 5.29(s)ppmCH2CH3的H 4.33(a)CH2CH3的H 1.29(t)8位上甲基的H 2.16(s)ppm实施例4乙基7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯按照实施例1步骤A所述，以制备例1和3的产物为原料进行操作，得到所需产物。rf=0.55乙醚-己烷1-2。步骤B:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含330mg步骤A所制产物和10ml无水乙醇的溶液中加入35mg 10％钯-炭。然后在低氢气压下室温搅拌混合物5小时。过滤后，蒸发乙醇至干，残留物在异丙醚存在下用超声波处理研制。分离并干燥，之后得到189.4mg所需产物。rf=0.43CH2Cl2-MeOH(91-9).质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.22(s,3H),2.25(s,3H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=10.0Hz),4.18(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.66(d,1H,J=2.0Hz),5,73(ws,1H),5.93(t,1H,J=3Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.23(d,1HH,J=9.0Hz),7.86(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).实施例5:3-乙酰基-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯在含1g实施例1步骤C所制产物、746mg 4-二甲氨基吡啶、433mgN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml二氯甲烷的溶液中加入136μl乙酸。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后加二氯甲烷稀释。将所得溶液用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，继之干燥、过滤并浓缩至干。将反应混合物在己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)中研制，分离及干燥后，得到634mg所需产物。rf=0.63CH2Cl2-MeOH(94-6).步骤B:3-乙酰基-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含568.4g步骤A所制产物、20ml甲醇和15ml二氯甲烷的溶液中加入80mg对-甲苯磺酸。在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倾入到二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液的混合物中。水相用二氯甲烷提取，继之干燥，过滤并减压浓缩至干。得到254mg所需产物。rf=0.39CH2Cl3-MeOH(94-6)。质子NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)1.06(s,3H),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.24(s,3H),2.66(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.18(ws,1H),5.48(dd,1H,J=3和9.5Hz),5.69(d,1H,J=2.5Hz),5.75(d,1H,J=5Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.79(r,1H,J=3.0Hz),7.25(d,1H,J=8.5Hz),7.92(d,1HH,J=8Hz),11.66(ws,1H),15.44(ws,1H).制备例4:7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲氧基丙酯步骤A碳酸[8-甲基-2-氧代-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]·2-甲基丙基酯向包含6.907g制备例2步骤B的产物和40ml四氢呋喃的溶液中依次加入6.96ml三乙胺和3.57ml氯甲酸异丁酯。室温搅拌1小时，然后加四氢呋喃稀释，继之用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。在己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)存在下用超声波处理研制，之后分离并干燥。得到7.475g产物。rf=0.74 CH2Cl2-MeOH(94-6)。步骤B:4-羟基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯在包含7.30g步骤A所制产物和50ml二氯甲烷的溶液中加入2.37g DMAP，室温搅拌5小时。然后加二氯甲烷稀释反应混合物，用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。硅胶层析所得产物，用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脱。蒸除溶剂，继之干燥。得到3.0g所需产物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(1-1)。步骤C:8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)-氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯0℃下，向包含2.80g前一步骤所制产物、928μl苄醇和2.34g三苯膦的混合物中加入1.422ml偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌2小时，加入976mg三苯膦和585μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室温下继续搅拌2小时。浓缩后，进行硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脱。蒸除溶剂，随后干燥。得到2.18g所需产物。rf=0.25己烷-乙酸乙酯(2-1)步骤D:7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯向包含2.00g前一步骤所制产物和79ml四氢呋喃的溶液中加入35ml 1M盐酸水溶液，室温搅拌7小时，然后加己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)稀释。分离各相，并将水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)提取。合并有机相，用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。将残留物在己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)存在下用超声波处理研制。在分离及干燥之后，收集到1.27g产物。rf=0.64二氯甲烷-甲醇(94-6)。实施例6:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基2-氧代-4-(苯甲氧基)2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯以制备例4的产物和制备例1的产物为原料，如实施例1步骤A所述进行操作，得到所需产物。步骤B:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在包含430mg步骤A所制产物、4ml乙醇和3ml四氢呋喃的溶液中加入50mg 10％钯-炭，在氢气氛下搅拌3小时，然后过滤。蒸发溶剂至干。将残留物在有异丙醚存在下用超声波处理研制并分离。干燥产物，从而得到279mg所需产物。质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.94(d,5H,J=5.5Hz),1.10(s,3H),1.29(s,3H),1.92(m,2H),2.17(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.64(d,1H,J=10.0Hz),3.89(d,2H,J=6.5Hz),4.15(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.54(ws,1H),5.64(d,1H,J=5.0Hz),5.92(m,1H),6.77(m,1H),6.99(d,1H,J=9.0Hz),7.76(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).实施例7:7-((3-O-(氨基羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯如实施例1步骤A所述，以6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖和7-羟基-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯为原料进行制备，得到所需产物。rf=0.22己烷-乙酸乙酯(1-2)。步骤B:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯将包含700mg步骤A所制产物、408mg羰基二咪唑和10ml THF的溶液加热至回流。然后保持反应介质回流30分钟，加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀释。用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，继之干燥，过滤并浓缩至干。层析所得产物，用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脱。得到530mg所需产物。rf=0.63(己烷-乙酸乙酯1-2)。步骤C:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯室温下，将包含4ml乙醇、2ml THF和300mg前一步骤所制产物的混合物在氢气氛中搅拌1小时。过滤后，将催化剂用THF冲洗，然后蒸发所得产物至干，在有乙醚存在下超声波处理研制，继之分离并干燥。得到180mg产物。rf=0.52己烷-乙酸乙酯(1-1)。步骤D:7-((3-O-(氨基羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸2-甲基丙酯向包含506mg步骤C所制产物和3ml THF的溶液中加入15ml液氨。然后使液氨蒸发。残留物倒入THF-乙酸乙酯-己烷混合物(5-3-2)中形成溶液。用10％硫酸氢钠水溶液洗涤后，干燥并浓缩至干，在有异丙醚存在下超声波处理研制残留物。分离及干燥后，得到310mg所需产物。rf=0.25 CH2Cl2-MeOH(91-9)。质子NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)0.98(d,6H,J=6.5Hz),1.02(s,3H),1.27(s,3H),2.01(m,1H),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.47(d,1H,J=10.0Hz),3.47(s,1H),4.08(tl,1H,J=2.5Hz),4.11(d,2H,J=6.5Hz),5.14(dd,1H,J=5和10.3Hz),5.57(d,1H,J=2.5Hz),5.63(s,1H),6.61(ws,2H),7.19(d,1H,J=9Hzz),7.84(d,1H,J=9Hz).制备例5:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亚氨基)乙基]-7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步骤A:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亚氨基)乙基]-4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮将3.183g制备例7步骤A所制产物、4.418g溴乙基O-羟基胺氢溴酸盐和2.94g乙酸钾在20cm3乙醇中的混合物加热回流1小时。然后蒸除乙醇，在有50ml磷酸二氢钠水溶液存在下，将残留物溶于100ml二氯甲烷。干燥后，蒸除二氯甲烷，硅胶层析所得残留物，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脱。蒸发溶剂并干燥，之后得到2.00g产物。rf=0.57CH2Cl2-MeOH(94-6)。步骤B:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亚氨基)乙基]-7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.96g前一步骤所制产物、360μl烯丙醇、1.401g三苯膦和30ml二氯甲烷的溶液中加入914μl偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌2小时后，再于0℃下加入180μl烯丙醇、700mg三苯膦和457μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室温下继续搅拌2小时，然后浓缩并通过硅胶层析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)洗脱，得到2.0g产物。然后将此产物倾入到40ml四氢呋喃中，加入20ml 1M盐酸水溶液，室温搅拌2小时。然后加30ml己烷-乙酸乙酯混合物1-2进行稀释，合并有机相，用磷酸二氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。然后在己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)存在下通过超声波处理研制，继之过滤并干燥。得到1.17g所需产物。rf=0.28己烷-乙酸乙酯(4-1)实施例8:(E)3-[1-[(2-溴乙氧基)亚氨基]-乙基]-7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:(E)3-[1-((2-溴乙氧基)亚氨基)-乙基]-7-[(6-脱氧-5--C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，向包含1.12g制备例5步骤A所制产物、1.015g制备例1所制产物、890mg三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中逐滴加入580μl偶氮二羧酸二乙酯，室温搅拌2小时，再加入450mg三苯膦和295μl偶氮二羧酸二乙酯。继续搅拌1小时，然后再加入300mg三苯膦和196μl偶氮二羧酸二乙酯。搅拌1小时后浓缩，并通过硅胶层析两次，用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脱。蒸除溶剂并进行干燥。得到862mg所需产物。步骤B:(E)3-[1-[(2-溴乙氧基)亚氨基]-乙基]-7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)-氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯按照实施例1步骤C所述进行操作，由前一步骤所制的产物得到所要产物。rf=0.28乙醚-己烷2-1质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.24(s,3H),2.25(s,3H),228(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=9.5Hz),3.74(t,2H,J=5.5Hz),4.17(m,1H),4.48(t,2H,J=5.5Hz),5.48(dd,1H,J=3和9.5Hz),5.64(d,1H,J=2.5Hz),5.71(m,1H),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.81(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H),13.14(wm,1H).制备例9:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-(1-(2-(二甲氨基)乙氧基)亚氨基)-乙基-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯向包含1 50mg实施例8产物和2ml无水DMF的溶液中顺序加入10碘化四丁铵和53mg 4-二甲胺的1ml DMF溶液。室温搅拌反应混合物4小时，然后倾入到由50ml THF-AcOEt-己烷(2-2-1)和50ml水组成的混合物中。提取水相，然后洗涤有机相，继之干燥并浓缩至干。在有异丙醚存在下通过超声波处理研制。分离和干燥后，得到55mg所需产物。rf=0.10CH2Cl2-CH3OH(91-9)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.29(s,3H),2.06(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.86(s,6H),3.36(l,2H),3.47(s,3H),3.54(d,1H,J=9.5Hz),4.15(m,1H),4.3 4(l,2H),5.48(dd,1H,J=2.5和9.5Hz),5.63(l,1H),5.93(l,1H),6.78(l,1H),7.00(wm,1H),7.75(wm,1H).实施例10,11,12,13按照实施例9所述进行操作，制得下列产物:-(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-(1-((2-(4-吗啉基)乙氧基)亚氨基)乙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.33CH2Cl2-CH3OH(91-9)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.10(s,3H),1.30(s,3H),2.03(s,3H),2.19(s,3H),2.22(s,3H),3.25-3.42(l,4H),3.47(s,3H),3.63(d,1H,J=9.5Hz),4.02(l,6H),4.14(ws,1H),4.34(l,2H),5.48(ddd,1H,J=3和9.5Hz),5.54(d,1H,J=2 H2),5.64(d,1H,J=4.5Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.77(t,1H,J=3.0Hz),7.03(d,1H,J=8.5Hz),7.75(d,1H,J=8.5Hz),11.66(ws,1H).-(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-[[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙氧基]亚氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.50CH2Cl2-CH3OH(94-6)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.10(s,3H),1.30(s,3H),1.70-2.25(m,4H),2.02(s,3H),2.19(s,3H),2.24(s,3H),3.34(m,6H),3.47(s,3H),3.63(d,1H,J=9.5Hz),3.87(ws,1H),4.13(m,1H),4.34(ws,2H),5.00(s,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和9.5Hz),5.53(d,1H,J=2Hz),5.6 3(d,1H,J=5.0Hz),5.92(t,1H,J=3.0Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),6.98(d,1H,J=9.0Hz),7.71(d,1H,J=9.0Hz),11.66(ws,1H).-(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-[1-[[2-[(1H-咪唑-2-基)硫代]乙氧基]亚氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.20CH2Cl2-CH3OH(94-6)质子NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)1.09(s,3H),1.30(s,3H)2.23(s,3H),2.25(s,3H),3.38(m,2H),3.48(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.17(dd,1H,J=2.0和3.0Hz),4.37(t,2H,J=5.5Hz),5.48(dd,1H,J=3.0和9.5Hz),5.62(d,1H,J=2Hz),5.93(t,1H,J=3.0Hz),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.21(s,2H),7.82(d,1H,J=9.0Hz),11.66(s,1H).-(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[1-[[2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]亚氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯rf=0.36CH2Cl2-CH3OH(91-9)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),2.14(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=9.5Hz),4.17(s,1H),4.51(m,4H),5.48(dd,1H,J=2.5和9.5Hz),5.64(d,1H,J=2Hz),5.72(l,1H),5.93(ws,1H),6.78(t,1H,J=3.0Hz),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.81(d,1H,J=9.0Hz),8.01(s,1H),8.54(s,1H),11.66(1,1H).制备例6:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步骤A:(E)3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含5.00g 4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮、7.30g 4-二甲氨基吡啶和3.816g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐的溶液中加入2.21ml乙氧基乙酸。室温搅拌此混合物16小时。在加二氯甲烷稀释之后，用磷酸二氢钠水溶液和盐水依次洗涤。用硫酸镁干燥，之后过滤并蒸发至干，随后将所得产物在己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)中研制。分离所得产物并干燥。从而得到5.40g所需产物。步骤B:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮将包含2g前一步骤所制产物、922mg甲氧基胺盐酸盐和1.62g乙酸钾以及20ml乙醇的混合物加热回流2小时。然后蒸发乙醇至干。将所得产物通过硅胶层析，依次用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)、二氯甲烷-甲醇混合物94-6洗脱。蒸发溶剂并进行干燥。得到1.014g产物。rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(94-6)步骤C:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1g上一步骤所制产物、208μl烯丙醇、804mg三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入534μl偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌2小时，然后再加入402mg三苯膦、104μl烯丙醇和267μl偶氮二羧酸二乙酯。进一步在室温下搅拌2小时，继之减压浓缩并通过硅胶层析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)洗脱。蒸发溶剂并干燥，得到672mg产物。rf=0.60己烷-乙酸乙酯(1-2)。步骤D:(E)3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-7-羟基-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含650mg上一步产物和12ml四氢呋喃的溶液中加入12ml盐酸水溶液。室温搅拌6小时，接着加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀释。在用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取之后，合并有机相，用磷酸二氢钠溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。残留物在有己烷-乙酸乙酯混合物(3-1)存在下通过超声波处理研制。分离和干燥后，得到410mg所需产物。rf=0.50己烷-乙酸乙酯(1-1)。实施例14:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-(2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-[2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如实施例1步骤1所述，以制备例1的产物和制备例6的产物为原料进行制备，得到所需产物。rf=0.41己烷-乙酸乙酯(1-1)。步骤B:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-(2-乙氧基-1-(甲氧基亚氨基)乙基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯在含有170mg前一步骤所制产物、188μl二异丙胺和5ml四氢呋喃的溶液中加入31mg四(三苯膦)合钯。在0℃下搅拌20分钟，然后将反应介质倾入到25ml 10％硫酸氢钠水溶液和50ml己烷-乙酸乙酯(1-4)溶液的混合物内。洗涤有机相，接着干燥、过滤并浓缩至干。残留物通过硅胶层析，使用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。蒸除溶剂，并将残留物在有乙醚存在下超声波处理研制。分离和干燥之后，得到72mg所需产物。rf=0.41己烷-乙酸乙酯(1-1).质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.96(t,J=7.0Hz),1.03(t,J=7.0Hz),1.08(s),1.29(s),2.20-2.30(m),3.30(m),3.47(s),3.50(m),3.65(d,J=10Hz),3.76(s),3.87(s),4.16(m),4.23(s),4.42(s),5.48(dd,J=3和10Hz),5.60(m),5.68(d,J=5.0Hz),5.93(m),6.78(m),7.10(d,J=9.0Hz),7.16(d,J=9.0Hz),7.77(d,J=9.0Hz),11.65(ws).制备例7:(E)7-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步骤A:3-乙酰基-4-羟基-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含10.00g制备例2步骤B产物、14.59g 4-二甲氨基吡啶和7.63g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐的溶液中加入2.39ml乙酸。室温搅拌5小时。然后再加入4.86g 4-二甲氨基吡啶和3.82g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，并继续搅拌16小时。
加二氯甲烷稀释，继之用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在有己烷-乙酸乙酯混合物(2-1)存在下超声波处理研制。分离和干燥后，得到10.04g所需产物。rf=0.79CH2Cl2-CH3OH(95-5).步骤B:(E)4-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮将1.7g前一步骤所制产物、892mg甲氧基胺盐酸盐、1.151g乙酸钾和20ml乙醇的混合物加热至80℃反应30分钟。然后蒸发至干，将残留物在有水存在下溶于二氯甲烷，继之用磷酸二氢钠水溶液(1M)洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。在有己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)存在下用超声波研制，干燥后得到1.60g产物。rf=0.28CH2Cl2-CH3O2H(99.5-0.5)步骤C:(E)3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.56g步骤B所制产物、366μl烯丙醇、1.413g三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入937μl偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌2小时。然后再加入706mg三苯膦、183μl烯丙醇和468μl偶氮二羧酸二乙酯，并在室温下进一步搅拌2小时。浓缩反应混合物并通过硅胶层析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)洗脱。蒸发溶剂并进行干燥。得到1.00g所需产物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(4-1)步骤D:(E)7-羟基-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1g步骤C所制产物和20ml四氢呋喃的溶液中加入10ml 1M盐酸水溶液。室温搅拌7小时，然后加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)稀释。分离各相，并用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)提取水相。合并有机相，用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，接着干燥、过滤并浓缩至干。将残留物用己烷-乙酸乙酯混合物(4-1)研制。分离并干燥，收集到770mg产物。实施例15:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如实施例1所述，以455mg制备例7所制产物和539mg制备例1产物为原料进行制备，得到所需产物。rf=0.33洗脱剂己烷-乙酸乙酯(1-1).步骤B:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，依次将460μl二异丙胺、75mg四(三苯膦)合钯加到6ml四氢呋喃和380mg前一步骤所制产物中。0℃搅拌20分钟，然后将反应介质倾入到10％硫酸氢钠溶液和四氢呋喃-己烷-乙酸乙酯(1-1-1)混合物中。分离各相，并将水相用四氢呋喃-己烷-乙酸乙酯混合物(1-1-1)提取。合并有机相，干燥，过滤并浓缩至干。残留物在异丙醚存在下通过超声波处理研制。分离并减压干燥，得到180mg所需产物。rf=0.35CH2Cl2-CH3OH(94-6)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=10.0Hz),3.95(s,3H),4.17(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.63(d,1H,J=2.5Hz),5.70(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.20(d,1H,J=9.0Hz),7.80(d,1H,J=9.0Hz),11.65(ws,1H),13.69(ml,1H).制备例8:(E)7-羟基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步骤A:4-羟基-8-甲基-2-氧代-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲醛室温下，将700μl甲酸加到包含75ml二氯甲烷、5.0g制备例2步骤B所制产物、6.625g 4-二甲氨基吡啶和3.825g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺的溶液内。搅拌16小时，然后加二氯甲烷稀释，用10％硫酸氢钠水溶液和1M该溶液依次洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。在乙醚存在下用超声波研制，然后分离并干燥，得到4.04g所需产物。步骤B:(E)4-羟基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮将包含2.0g步骤A所制产物、1.08g甲氧基胺盐酸盐、1.93g乙酸钾和20ml乙醇的混合物加热回流1小时。然后蒸发至干，将所得产物溶于二氯甲烷与水(100ml-100ml)的混合溶液中，用酸式磷酸钠稀溶液洗涤并干燥。蒸发后，将残留物在有乙醚存在下用超声波研制，分离并干燥。得到1.90g产物。步骤C:(E)3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-7-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮0℃下，向包含1.80g前一步骤所制产物、441μl烯丙醇、1.70g三苯膦和15ml二氯甲烷的混合物中加入1.02ml偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌2小时后，再于0℃下加入845mg三苯膦、220μl烯丙醇和564μl DEAD。搅拌2小时，随后减压浓缩并通过硅胶层析，用己烷-乙酸乙酯混合液(3-1)洗脱。蒸除溶剂，然后干燥，得到1.60g产物。步骤D:(E)7-羟基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.60g前一步骤所制产物和20ml THF的溶液中加入20ml1M盐酸水溶液。室温下搅拌6小时，然后加30ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀释反应溶液。分离各相，并将水相用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。将有机相用1M磷酸二氢钠溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。残留物在己烷-乙酸乙酯(3-1)存在下通过超声波处理研制。分离并干燥，得到920mg所需产物。rf=0.47己烷-乙酸乙酯(1-2)。实施例16:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基)]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-[(甲氧基亚氨基)甲基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯如实施例1所述，以制备例8的产物和制备例1的产物为原料进行制备，制得所需产物。rf=0.34己烷-乙酸乙酯(1-1)步骤B:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-3-[(甲氧基亚氨基)甲基)]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，向包含430mg步骤A所制产物、533μl二异丙胺和10ml无水四氢呋喃的溶液中加入87mg四(三苯膦)合钯。在0℃下搅拌20分钟，然后将反应混合物倾入到50ml硫酸氢钠水溶液和50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)中。洗涤，接着干燥，过滤并浓缩至干。硅胶层析，使用二氯甲烷-甲醇混合物95-5洗脱。尔后蒸除溶剂，将残留物在乙醚存在下通过超声波处理研制。分离和干燥之后，得到176mg所需产物。rf=0.34己烷-乙酸乙酯1-1.质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.08(s,3H),1.30(s,3H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),3.47(s,3H),3.65(d,1H,J=10.0Hz),3.90(s,3H),4.16(m,1H),5.48(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(d,1H,J=2.0Hz),5.70(d,1H,J=5.0Hz),5.93(m,1H),6.78(m,1H),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.78(d,1H,J=9.0Hz),8.35(s,1H),11.66(ws).实施例17:3-乙酰基-7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的环丙基氨基甲酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮将8.10ml偶氮二羧酸二乙酯逐滴加到包含8.50g制备例2产物、8.44g 6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖、11.52g三苯膦、100ml二氯甲烷和20ml四氢呋喃的混合物中。将反应介质在室温下保持搅拌2小时，然后加入5.70g三苯膦和4.05ml偶氮二羧酸二乙酯。在室温下搅拌过夜，然后浓缩，所得产物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷-丙酮混合物(90-10)洗脱。蒸发和干燥之后，得到8.304g所需产物。步骤B:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-4-(2-丙烯氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮将2g步骤A所制产物和1.995g羰基二咪唑的混合物加热回流30分钟。冷却反应介质，并用100ml四氢呋喃-乙酸乙酯混合物(1-1)稀释。水洗之后，干燥，过滤并浓缩。将所得残留物溶于二氯甲烷，然后硅胶层析，使用二氯甲烷-丙酮混合物(9-1)洗脱。蒸除溶剂，得到1.32g所需产物。rf=0.69CH2Cl2-CH3COCH3(90-10).步骤C:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在包含1g前一步所制产物和10ml四氢呋喃的混合物中加入1ml异丙胺。然后加入267mg四(三苯膦)合钯，并在0℃下搅拌30分钟，接着加入10ml乙醚，随后过滤。得到产物，过滤，分离并用乙醚-四氢呋喃混合物(1-1)冲洗。干燥后，得到880mg产物。然后将此产物倾入到75ml四氢呋喃-乙酸乙酯-己烷混合物(2-2-1)中，将水相用溶剂混合物提取。合并有机相，干燥，过滤并浓缩。得到726mg所需产物。步骤D:3-乙酰基-7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.29g步骤C所制产物、1.344g 4-二甲氨基吡喃和719mgN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和15ml二氯甲烷的溶液中加入225μl乙酸。室温下搅拌6小时，然后加50ml二氯甲烷稀释，用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，并干燥。蒸除溶剂，然后采用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2)为洗脱剂进行硅胶层析。蒸除溶剂，干燥后得到1.18g所需产物。rf=0.73二氯甲烷-甲醇(94-6).步骤E:3-乙酰基-7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的环丙基-氨基甲酸-3′-酯向包含1.137g前一步所制产物和5ml二甲基甲酰胺的溶液中加入783μl DBUt和362μl环丙胺。搅拌反应介质3小时，然后再加入181μl环丙胺。继续搅拌3小时，然后在有硫酸氢钠水溶液存在下将反应介质倾入到80ml己烷-乙酸乙酯混合物1-2。用己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)提取。合并有机相，洗涤，干燥并过滤。蒸发后，干燥残留物。得到1.040g所需产物。rf=0.58CH2Cl2-MeOH(90-10)。质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)-0.43(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.18(s,3H),2.19(s,3H),2.65(s,3H),3.12(m,1H),3.45(s,3H),-3.49(m,1H),-4.02(ws,1H),5.18(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.60(ws,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.90(d,1H,J=9.0Hz),13.75(ws,1H).实施例18:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-(甲氧基亚氨基)乙基)-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的环丙基-氨基甲酸-3′-酯将包含100mg前一实施例所制产物、34mg甲氧基胺盐酸盐、50mg乙酸钾和2ml乙醇的混合物加热回流1小时。然后蒸发乙醇至干，将残留物溶于40ml二氯甲烷。用1M磷酸二氢钠水溶液洗涤，继之用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并采用制备板进行层析。提取后，蒸除溶剂，然后将所得产物溶于乙醚，加入正-戊烷。分离所形成的产物并干燥。得到56mg所需产物。rf=0.41CH2Cl2-MeOH(94-6).质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.44(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.26(s,3H),2.20,(s,3H),2.27(s,3H),3.45(m,1H),3.45(s,3H),3.95(s,3H),4.09(m,1H),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.55(ws,1H),5.64(d,1H,J=5.0Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.51(m,1H),7.79(d,1H,J=9.0Hz),13.67(ml,1H)实施例19:(E)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-3-(1-二甲基亚肼基)乙基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的环丙基-氨基甲酸-3′-酯如前一实施例所述进行操作，但使用Me2N-NH2代替NH2OMe·Hcl，得到所需产物。质子NMR(300NHz,DMSO-d6,ppm)0.43(m,2H),0.60(m,2H),1.04(s,3H),1.25(s,3H),2.16(s,3H),2.68(s,6H),2.76(s,3H),3.44(s,3H),3.48(d,1H,J=10.0Hz),4.07(ws,1H),5.18(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.51(ws,1H),5.61(d,1H,J=5.0Hz),7.05(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.78(d,1H,J=9.0Hz),14.50(ws,1H).实施例20:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((5-甲基-3-异噁唑基)氨基)-羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯步骤A:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯0℃下，向包含8.00g制备例3产物、5.207g 6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-来苏-吡喃己糖和50ml二氯甲烷的混合物中加入5.33ml偶氮二羧酸二异丙酯。室温搅拌2小时。然后加入3.6g三苯膦和2.7ml偶氮二羧酸酯，并继续搅拌2小时。浓缩反应介质，并进行硅胶层析，使用己烷-乙酸乙酯混合物(2-3)洗脱。将得到的8.43g产物倾入到70ml四氢呋喃中，加入5.17g羰基二咪唑，并加热回流反应介质30分钟。冷却溶液并用100ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-2)稀释，接着用磷酸二氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。硅胶层析所得产物，使用己烷-乙酸乙酯混合物(1-1)洗脱。蒸发溶剂和干燥后，得到6.48g所需产物。步骤B:7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯向包含6.00g步骤A所制产物、30ml乙醇和15ml四氢呋喃的溶液内加入600mg 10％钯-炭。将此混合物在氢气压下搅拌6小时，继之过滤并用THF冲洗。蒸发溶剂并进行干燥。得到4.572g所需产物。rf=0.59CH2Cl2-MeOH(91-9).步骤C:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((5-甲基-3-异噁唑基)氨基)-羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯将含254mg 5-甲基氨基异噁唑和2ml无水四氢呋喃的溶液冷却至-76℃。然后在-76℃下加入1.08ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。搅拌下维持反应混合物15分钟。加入400mg前一步骤所制产物的2mlTHF溶液。搅拌下，将反应混合物在-76℃下维持2小时，然后在-20℃保持40分钟。用150ml含20％己烷的乙酸乙酯稀释，接着用70ml10％硫酸氢钠水溶液、水及盐水依次洗涤，干燥，过滤后蒸发至干。收集到504mg产物，然后将该产物加溶于少量含10％甲醇的二氯甲烷中。采用二氯甲烷-乙醇混合物10％为洗脱剂进行硅胶层析。蒸发溶剂后，得到264mg产物，进而再次进行硅胶层析，使用二氯甲烷-甲醇混合物(94-6)洗脱。得到145mg产物，从而得到所需产物。rf=0.21CH2Cl2-CH3OH(95-5).质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.05(s,3H),1.28(m,3H),1.28(m,3H),2.19(s,3H),2.37(s,3H),3.49(s,3H),3.57(d,1H,J=10.0Hz),4.19(ws,1H),4.32(q,2H,J=7.0Hz),5.25(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(ws,1H),5.83(s,1H),6.56(s,1H),7.16(d,1H,J=9.0Hz),7.8 3(d,1H,9.0Hz).
以前一实施例步骤B所制产物和相应的胺为原料，如上一实施例所述进行操作，可以制得下列产物。实施例21:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((2-噻唑基)氨基)-羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.07CH2Cl2-CH3OH(95-5)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.25(t,3H,J=7.0Hz),1,29(s,3H),2.18(s,3H),3.51(s,3H),3.57(d,1H,J=10.0Hz),4.21(m,3H),5.28(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.57(ws,1H),5.80(d,1H,J=5.0Hz),7.05(dl,1H,J=9.0Hz),7.77(d,1H,J=9.0Hz),7.22(d,1H,J=3.5Hz),7.42(d,1H,J=3.5Hz z),11.95(ws,1H).实施例22:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((苯甲基)氨基)-羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.30CH2Cl2-CH3OH(95-5)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.27(s,2H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.17(s,3H),3.48(s,2H),3.51(d,1H,J=10.0Hz),4.11(ws,1H),4.21(m,2H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.22(dd,1H,J=3.0and10.0Hz),5.59(d,1H,J=2.0Hz),5.71(l,1H),7.21(d,1H,J=9.0Hz),7.30(ml,5H),7.85(d,1H,J=9.0Hz),7.92(t,1H,J=6.0Hz).实施例23:7-[(3-O-(((环戊基)氨基)羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.32CH2Cl2-CH3OH(95-5)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.26(s,3H),1.32(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),1.40-1.90(m,8H),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.50(d,1H,J=10.0Hz),3.82(m,1H),4.08(l,1H),4.32(q,2H,J=7.0Hz),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(ws,1H),5.64(l,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.33(d,1H,J=7.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例24:7-[(3-O-(氨基羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.66CH2Cl2-CH3OH(95-5)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),3.47(s,3H),3.48(l,1H),4.08(dd,1H,J=2.5和3.0Hz),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.5Hz),6.55-6.75(l,2H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例25:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((2-吡啶基甲基)氨基)羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.11CH2Cl2-CH3OH(95-5)质子NMR(300 MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.28(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.16(s,3H),3.50(s,3H),3.54(d,1H,J=10.0Hz),4.11(ws,1H),4.36(m,4H),5.22(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.60(d,1H,J=2.0Hz),5.73(l,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.29(t,1H,J=6.0Hz),7.36(d,1H,J=8.0Hz),7.83(m,2H),7.97(t,1H,J=6.0Hz),8.22(m,1H).实施例26:7-[(3-O-(环丙基氨基)羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.32CH2Cl2-CH3OH(92-8)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)0.43(m,2H),0.59(m,2H),1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.19(s,3H),3.45-3.48(m,2H),3.44(s,3H),4.09(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.17(dl,1H,J=10.0Hz),5.58(ws,1H),5.65(m,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.50(ws,1H),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例27:7-[(3-O-((环丁基氨基)羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.38CH2Cl2-CH3OH(92-8)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.01(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),1.58(m,2H),1.93(m,2H),2.15(m,2H),2.17(s,3H),3.46(s,3H),3.28(d,1H,J=10.0Hz),4.00(m,1H),4.07(ws,1H),4.36(q,2H,J=7.0Hz),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.57(d,1H,J=2.0Hz),5.67(m,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.63(d,1H,J=8.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例28:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.30CH2Cl2-CH3OH(92-8)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.03(s,3H),1.09(d,6H,J=6.5Hz),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.00Hz),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.50(d,1H,J=10.0Hz),3.67(m,1H),4.08(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.19(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.0Hz),5.65(ws,1H),7.18(d,1H,J=9.0Hz),7.22(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例29:7-[(6-脱氧-3-O-(((1,1-二甲基乙基)氨基)羰基)-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.37CH2Cl2-CH3OH(92-8)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.26(s,12H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.19(s,3H),3.46(s,3H),4.06(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.17(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.58(d,1H,J=2.5Hz),5.62(ws,1H),7.03(ws,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.85(d,1H,J=9.0Hz).实施例30:7-[(3-O-((环己基氨基)羰基)-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.33CH2Cl2-CH3OH(92-8)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.00-1.80(m,10H),1.03(s,3H),1.26(s,3H),1.32(t,3H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),3.46(s,3H),3.63(d,1H,J=10.0Hz),4.08(ws,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),5.20(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.61(d,1H,J=2.0Hz),5.65(ws,1H),7.19(d,1H,J=9.0Hz),7.25(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d d,1H,J=9.0Hz).实施例31:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯rf=0.22CH2Cl2-CH3OH(85-15)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.02(s,3H),1.20(t,3H,J=7.0Hz),1.30(s,3H),2.12(s,3H),2.60(ws,3H),3.04(l,8H),3.44(s,3H),3.54(d,1H,J=10Hz),4.05(m,3H),5.4(dd,1H,J=3和10Hz),5.50(d,1H,J=2.0Hz),5.62(d,1H,J=4.5Hz),6.93(d,1H,J=9.0Hz),7.65(d,1H,J=9.0Hz).实施例32:(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含1.452g(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和15ml无水二氯甲烷的溶液中加入611mg吡啶乙酸盐酸盐和1.29mg 4-二甲氨基吡啶。然后加入606μl二异丙基碳二亚胺。搅拌下维持反应介质20小时。尔后加入305.5g吡啶乙酸盐酸盐和0.645mg 4-二甲氨基吡啶。继续搅拌12小时，然后加250ml二氯甲烷稀释，用70ml 1N磷酸二氢钠水溶液、水及盐水依次洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。然后将所得的4.06g产物在0℃下溶于乙醚。分离后，得到1.594g产物，进而通过硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2-MeOH混合物(96.5-3.5)洗脱。从而得到1.54g产物，随后将此产物在无水乙醇中研制，并冷却到-10℃。分离和干燥之后，浓缩母液至干，并将所得到的0.317g产物在5ml乙醇中研制，加入4ml乙醚。分离和干燥后，得到287mg所需产物。rf=0.40CH2Cl2-CH3OH(95-5).实施例33:(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
0℃下，将1.15g前一实施例所制产物加到含10％水的三氟乙酸溶液中。在0℃下搅拌4分钟，然后加入由40ml 2M K2HPO4，和40ml2M KH2PO4构成的80ml缓冲液。分离沉淀物，继之溶于二氯甲烷和四氢呋喃中，用10％碳酸氢钠和盐水依次洗涤，并干燥。蒸除溶剂，收集到1.09g产物。然后将此产物分散到4ml无水乙醇中，过滤分离不溶物。在用乙醇冲洗并干燥之后，得到291mg所需产物。实施例34:(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的氨基甲酸3′-酯步骤A:(Z)7-[(2,3-O-羰基-6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮向包含210mg前一实施例产物和10ml四氢呋喃的溶液中加入84mg羰基二咪唑。回流反应介质1小时，尔后再加入40mg羰基二咪唑。继续加热回流1小时，然后加乙酸乙酯稀释，用1M酸式磷酸钠溶液洗涤，然后再用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。干燥后得到107mg所需产物。步骤B:(Z)7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-3-(1-羟基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的氨基甲酸3′-酯在烧瓶内冷凝大约15ml氨，加入107mg步骤A所得产物，然后在氨回流状态下搅拌反应溶液30分钟，将氨逸散。尔后将所得产物倒入到100ml四氢呋喃和50ml 10％硫酸氢钠水溶液中。用盐水洗涤有机溶液，随后干燥，过滤并蒸发至干。在超声波条件下，用异丙醚研制所得产物。分离和干燥后，得到89mg所需产物。rf=0.27CH2Cl2-CH3OH(90-10)质子NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.05(s,2H),1.26(s,3H),2.19(s,3H),3.47(s,3H),3.50(l,1H),4.07(ws,1H),5.15(dd,1H,J=3.0和10.0Hz),5.52(d,1H,J=2.5 Hz),5.60(ws,1H),6.50-6.70(l,2H),6.82(s,1H),7.05(t,1H,J=8.0Hz),7.09(d,1H,J=9.0Hz),7.63(m,1H),7.79(d,1H,J=9.0Hz),7.92(t1,1H.J=7.5Hz),8.16(t,1H,J=6.0Hz),13.81(ws,1H),16.0(ws,1H).实施例35:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯步骤A:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯向含4.52g实施例4步骤A产物的溶液中顺序加入1.3ml 1,2-二氢吡喃和70mg对-甲苯磺酸。室温搅拌1小时30分钟，继之用碳酸钠洗涤，并用硫酸镁干燥，然后过滤。随后通过硅胶色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯混合物7-3洗脱。得到1.92g所需产物。rf=0.38己烷-乙酸乙酯(1-1)。步骤B:7-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯向包含1.92g步骤A产物和25ml四氢呋喃的溶液中加入200mg钯-炭，室温下在氢气压下搅拌1小时。然后滤除催化剂，蒸发溶剂至干。将残留物溶于乙醚，用己烷沉淀，蒸发溶剂至干，然后减压干燥。得到1.629g产物。rf=0.30己烷-乙酸乙酯(1-4)。步骤C:7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸-3′-酯0℃下，将350mg前一步产物在10ml四氢呋喃中的溶液用氨(即通过鼓入氨)饱和。然后在室温下搅拌反应溶液2天，继之加50ml己烷-乙酸乙酯混合物(1-4)稀释，用50ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。尔后将所得产物(340mg)溶于10ml甲醇和10ml二氯甲烷。加入50mg对-甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌3小时，继之加70ml二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥并浓缩至干。用异丙醚研制后，分离不溶物部分，收集到170mg所需产物。NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),2.23(s,3H),2.24(s,3H),3.47(s,3H),3.66(d,1H,J=10Hz),4.18(ws,1H,),5.48(dd,1H,J=3和10Hz),5.66(d,1H,J=2.5Hz),5.74(ws,1H),5.93(t,1H,J=3Hz),6.78(t,1H,J=3Hz),7.24(d,1H,J=9Hz),7.85(d,1H,J=9Hz),8.73(ws,1H H),8.98(ws,1H),11.66(ws,1H),13.50(ws,1H).实施例36:3-(环丙基羰基)-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯向包含400mg实施例1步骤C产物、173mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和306mg 4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液中加入78μl环丙烷羧酸。室温下搅拌5小时。再加入86mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和159mg 4-二甲氨基吡啶。继续在室温下搅拌过夜，尔后加50ml二氯甲烷稀释，用50ml 10％硫酸氢钠水溶液洗涤，并干燥。蒸发溶剂至干。得到408mg产物(rf=0.78CH2Cl2-MeOH94-6)。随后将此产物溶于15ml甲醇与10ml二氯甲烷的混合物中，加入60mg对-甲苯磺酸并在室温下搅拌3小时，然后加二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩至干。采用硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2-MeOH(94-6)洗脱。将所得产物溶于1ml乙醚中形成溶液，然后加5ml正戊烷进行沉淀。分离及干燥后，得到139mg所需产物。NMR(300MHz,DMSO,ppm)1.07(s,3H),1.30(s,3H),1.24(ws,2H),1.27(ws,2H),2.24(s,3H),2.25(ws,3H),3.48(s,3H),3.58(m,1H),3.66(d,1H,J=10 Hz),4.18(l,1H),5.48(dd,1H,J=3和10Hz),5.68(d,1H,J=2.5Hz),5.75(d,1H,J=5Hz),5.93(t,1H,J=3Hz),6.79(t,1H,J=3Hz),7.24(d,1H,J=9Hz),7.91(d,1H,J=9Hz),11.67(s,1H),13.88(l,1H).药物组合物实施例制备包含下列成分的片剂:实施例4的产物............................150mg赋形剂s.g.f. ............................1g赋形剂部分:淀粉，滑石，硬脂酸镁实施例5的产物............................150mg赋形剂s.q.f.............................1g赋形剂部分淀粉，滑石，硬脂酸镁实施例2的产物............................150mg赋形剂s.q.f.....................................1g赋形剂部分淀粉，滑石，硬脂酸镁还可以由这些盐制备注射液。本发明产物的药理学研究A-在液体培养基中的稀释方法制备若干其中配置有相同数量无菌营养培养基的试管。在每一试管内放入增加量的受测产物，然后将每支试管用菌株接种。在37℃温室中培养24小时后，通过透射法评估生长抑制情况，以微克/cm3表示所测定的最低抑制浓度(M.I.C.)。采用下列菌株金黄色葡萄球菌 011HT3金黄色葡萄球菌 011UC4金黄色葡萄球菌 011HT28表皮葡萄球菌 012G020金黄色葡萄球菌 011DU5金黄色葡萄球菌 011CB20金黄色葡萄球菌 011HT26表皮葡萄球菌 012GO39表皮葡萄球菌 012HI1Staph.coag.negative012HT5Staph.coag.negative014HI1酿浓葡萄球菌 02A1UC1得到下列结果0.04＜MIC＜20B-对回旋酶B的抑制本发明产物为回旋酶B的抑制剂；其抑制50％DNA超螺旋的剂量小于5ug/ml。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其盐
其中R1代表氢原子；羟基；任选被氧、硫或氮原子间断的含有至多12个碳原子的直链、支链或环状烷基、链烯基或炔基，这些基团任选地被一个或多个卤原子，一个或多个OH,C≡N,NO2，
基团取代，其中Ra和Rb相同或不同并代表氢原子，含有多至8个碳原子的烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另一个选自氮、硫或氧杂原子的杂环；或者R1代表任选被一个或多个上述取代基取代的含有至多8个碳原子的烷氧基，或者R1代表NRcRd基团，其中Rc和Rd相同或不同且代表氢原子或任选被氧、硫或氮原子间断的含有至多12个碳原子的烷基，该烷基基团任选地被一个或多个上述取代基取代，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另一个选自氮、硫或氧杂原子的杂环，X代表氧原子，或N-Nalk1或NOalk2基团，其中alk1和alk2代表任选被氧、硫或氮原子间断的含有至多12个碳原子的烷基，该烷基基团任选被一个或多个卤原子，被一个或多个
基团取代，其中的Re和Rf彼此相同或不同且代表氢原子，可任选取代的含有至多8个碳原子的烷基，或者Re和Rf能够与它们所键连的氮原子一起形成杂环，该杂环另外还可以含有一个氧、硫原子和另一个氮原子，R2代表氢原子或卤原子，R3代表氢原子，含有至多8个碳原子的烷基或卤原子，R4代表
基团，其中Rg和Rh彼此相同或不同且代表氢原子，含有至多8个碳原子的直链、支链、环状烷基，任选取代的芳基或杂芳基，或者Rg和Rh与它们所键连的氮原子一起形成杂环，该杂环还可以另外含有一个氧原子，硫原子或另一个氮原子，或者R4代表任选被一个或多个卤原子，一个或多个羟基，一个或多个含有至多8个碳原子的烷基或烷氧基基团取代的芳基或杂芳基基团，R5代表氢原子，含有至多4个碳原子的O-烷基基团，R6代表烷基或CH2-O-烷基基团，其中的烷基代表含有至多8个碳原子的烷基基团，R7代表氢原子或含有至多8个碳原子的烷基。
2．根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氢原子。
3．根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基。
4．根据权利要求1-3中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R6代表甲基。
5．根据权利要求1-4中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R7代表氢原子或甲基。
6．根据权利要求1-5中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R5代表OCH3基团。
7．根据权利要求1-6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表基团
8．根据权利要求1-6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表NH-环丙基基团。
9．根据权利要求1-8中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表氧原子。
10．根据权利要求1-8中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOR基团，R代表任选被一个或多个卤原子取代、并任选被氧、氮、硫原子间断和任选载有任意取代杂环基的烷基基团。
11．根据权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物，其中X代表NOCH3。
12．根据权利要求1-11中任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表任选被氧或硫原子间断的烷基基团，任选被氧或硫间断的O-烷基基团，NH2基团。
13．根据权利要求12所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1为CH3,
14．根据权利要求13所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表甲基或O-乙基。
15．下列式(Ⅰ)化合物-3-乙酰基-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-3-(1-(甲氧基亚氨基)-乙基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-3-(乙氧基乙酰基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-3-(环丙基羰基)-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯，-7-((6-脱氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸3′-酯。
16．制备权利要求1-15中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的方法
其中各取代基的定义同权利要求1，其特征在于使式(Ⅱ)化合物
其中R8代表游离或被保护羟基，Z代表氢或
基团，X,R1,R2和R3的定义同上，OR9代表游离或被保护羟基，与式(Ⅲ)化合物反应
其中R5,R6和R7的定义同上，OR′4代表被保护羟基，R″4代表氢原子，或者R′4和R″4与它们所键连的碳原子一起形成环
得到式(Ⅳ)化合物
其中各取代基的定义同上，然后将如此得到的式(Ⅳ)化合物进行下列全部或部分步骤-在任选保护OR′4邻位的糖羟基之后，释放位置4的羟基，-如果Z代表氢原子，在对能进行反应的羟基任选保护后引入
基团，-通过取代R′4基团引入基团
-修饰X基团。
17．新化学产品式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
18．用作药物的权利要求1-15中任一项所述的式(Ⅰ)化合物。
19．药物组合物，其中包含至少一种权利要求18中所述的药物作为活性成分。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)化合物R
文档编号A61P31/04GK1227564SQ9719722
公开日1999年9月1日 申请日期1997年6月10日 优先权日1996年6月11日
发明者M·克利奇, P·劳林, B·穆斯基, L·施奥 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司