专利名称：具有抑制病毒衣壳蛋白活性的硫脲类新化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的硫脲类化合物和其药学上可接受的酸或碱的盐；本发明也涉及这一系列新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这一系列化合物在制造抗病毒药物上的用途。
背景技术：
人类免疫缺陷病毒(HIV)具有变异快、缺乏有效的治疗药物的特点，致使艾滋病在全世界范围内迅速蔓延，于是开发有效治疗HIV感染药物已成为世界范围内最具挑战性的难题。目前用于临床和研究的抗HIV药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等为靶点的酶抑制剂药物。由于酶的结构的突变，HIV病毒对这类药物易产生耐药性，从而对治疗措施和疾病的结果造成明显的不良影响。这些都说明开发抗HIV药物的新靶点是非常必要的。
近期的研究揭示，在人类免疫缺陷病毒(HIV)复制周期的组装阶段，几千个病毒Gag多聚蛋白副本在细胞膜联合，出芽形成一个不成熟的、无感染力的病毒粒子。随后Gag被蛋白酶裂解，释放衣壳蛋白(CA)。衣壳蛋白组装成为衣壳，即成熟病毒中央核微粒的多聚蛋白壳。衣壳的形成和稳定性对于病毒的感染性是至关重要的，抑制衣壳组装的衣壳蛋白变化是致死性的，改变衣壳的稳定性会严重的减弱病毒复制，致使衣壳蛋白成为颇具吸引力的潜在的抗病毒靶点。
据研究(Chun Tang，Erin Loeliger，Isaac Kinde，Samson Kyere.Antiviral Inhibition of theHIV Capsid protein.J.Mol.Bio.327，1013-1020(2003))，化合物N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}脲(CAP-1)能与HIV-1衣壳蛋白N-末端结构域的一个顶端位点结合，体外抑制衣壳组装。并且细胞培养对该化合物良好耐受，所以对其进行体内抗病毒及机制研究是可行的。CAP-1以浓度依赖的方式抑制HIV-1感染。在CAP-1作用下，病毒表现出明显不一致的尺寸及反常的核形态，并且病毒组装和成熟阶段的衣壳蛋白-衣壳蛋白作用被抑制。这些发现为发展组装抑制剂成为一类新的艾滋病(AIDS)治疗制剂奠定了基础。
为此，我们根据CAP-1的结构，以电子等排原理及计算机模拟小分子与CA结合所得数据为依据，设计并合成了一系列硫脲类化合物，并就其对衣壳蛋白的影响、对HIV病毒复制的抑制进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抗HIV体外复制的作用。
发明内容
本发明确切地讲涉及式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
式(I)
其中R1、R2、R3代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3代表的基团可以相同也可以不同。
R4代表({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基中的一种基团。
n代表1、2、3、4、5、6。
本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
——“烃基”被定义为C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C1-C6的环状基团；苯环基团。
——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹。
——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
——“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
在药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝H，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝H，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝H，R3＝H，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝H，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝H，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基，n＝1、2、3、4、5、6。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
按照本发明，对于式(I)优选的化合物是是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2是R1＝甲基、甲氧基；R2＝H；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2是R1＝H；R2＝氯；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2是R1＝甲基、甲氧基；R2＝H；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2是R1＝H；R2＝氯；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
优选化合物以及它们与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。
具体实施例方式
按照本发明，对于式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)的化合物和式(III)化合物为原料 NH2-(CH2)n-R4式(II)式(III) 式(IV)该制备包括如下过程以式(IV)的化合物为原料，以二硫化碳、氨水、硫酸铜溶液为催化剂，制备式(II)的化合物。
以糠醇、盐酸二甲胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在多聚甲醛存在下，制备2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃。
2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃和盐酸半胱胺，在浓盐酸中，制备2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺。
以式(II)的化合物、2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}硫脲。
以石灰氮、二乙胺、硝酸为原料，水为溶剂中，制备N，N-二乙基硝酸胍。
以N，N-二乙基硝酸胍为原料，在无水乙醇溶剂中，在乙酰乙酸乙酯、氢氧化钠、氯化卞基三乙胺的存在下，制备2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇。
以2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇为原料，在硝酸、硫酸存在下，制备2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇。
以2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇为原料，在三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺存在下，制备4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺。
以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺、乙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺。
以N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲。
以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺、丙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺。
以N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{3-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]丙基}硫脲。
以2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇为原料，在三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺存在下，制备4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺。
以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺、乙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺。
以N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲。
以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺、丙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺。
以N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{3-[2-(二乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-氨基]丙基}硫脲。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌的那些，特别是片剂或糖衣丸、胶囊剂、锭剂、栓剂、皮肤凝胶、可注射制剂。
本发明化合物具有明显的抗病毒活性。含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分化合物的药物组合，因此可以用于病毒的治疗，特别是用于HIV病毒的治疗。
部分化合物经体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选试验，结果表明化合物具有一定的抑制HIV-1病毒复制的活性。
下列实施例用来进一步说明本发明而不是用来限制本发明。
所用原料和(或)试剂均为已知的产品，或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外，UV、NMR、MS)测定的。
实施例1 3-氯-4-甲基-异硫氰酸苯酯的制备冰盐浴冷却，机械搅拌下，向4.3ml二硫化碳、9.0ml氨水中，滴入溶于适量甲醇中的3-氯-4-甲基苯胺，搅拌约1h后，静置2h(静置时不进行冰盐浴)。加入适量水，微微加热使之溶解。将此溶液倒入五水硫酸铜24g的饱和硫酸铜溶液中，搅拌反应一定时间。将上部产物抽滤，滤渣自然干燥。
向干燥的滤渣中加入适量甲苯，机械搅拌3h，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂。减压蒸馏，得3-氯-4-甲基-异硫氰酸苯酯淡黄色液体5.21g。
实施例2 2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃的制备将糠醇20g、盐酸二甲胺19.8g、多聚甲醛4.6g置反应容器中，电磁搅拌加热回流1h，补加多聚甲醛3.1g，加热回流1h，减压蒸除溶剂。以氢氧化钠浓溶液(0.1g/ml)调至强碱性，分别用100ml无水乙醚提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥。提取液减压蒸除溶剂，减压蒸馏得2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃16.7g。
实施例3 2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺的制备冰浴冷却搅拌下，向盐酸半胱胺12g、浓盐酸40ml中，滴加实施例2中所得2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃16.7g，0摄氏度反应18h。向反应体系中加入碳酸钠及氢氧化钠粉末调节pH值至强碱性，分别用100ml无水乙醚提取3次，提取液用无水硫酸钠干燥。提取液减压蒸除溶剂，减压蒸馏得2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺。
实施例4 N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}硫脲的制备电磁搅拌下，向0.36g实施例1中所得的3-氯-4-甲基-异硫氰酸苯酯的3ml丙酮溶液、3g三乙胺中，滴加0.30g实施例3中所得的2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺3ml丙酮溶液，加热回流2～3h。减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化，得N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}硫脲。
实施例5 2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇的制备将氢氧化钠22g溶于250ml无水乙醇中，搅拌下加入1.5g氯化卞基三乙胺，冰水浴冷却5摄氏度下，分批加入44.5gN，N-二乙基硝酸胍，常温搅拌2.5h，滴加乙酰乙酸乙酯35ml，常温搅拌0.5h，加热回流4h，浓盐酸中和至pH＝7，于约80摄氏度热过滤，200ml无水乙醇洗滤渣，干燥，获得2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇粗品46.4g。
实施例6 2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇的制备以浓硝酸25ml、浓硫酸40ml配混酸，在冰盐浴控制温度0摄氏度左右的情况下，将实施例5中所得的以2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇25g分批加入混酸中，常温搅拌1h，保温30摄氏度约24h，以300g冰水水解，氨水中和至pH＝6，抽滤得2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇粗品黄色固体，乙醇重结晶得晶体8.8g。
实施例7 4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺的制备将实施例6中所得的2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇8.5g溶于40ml三氯氧磷中，慢慢升温至60摄氏度，补加N，N-二甲基苯胺15ml，加热至100摄氏度左右6h，减压蒸除多余的三氯氧磷，以约120ml碎冰水解，抽滤滤渣以稀盐酸洗后，溶于乙醚，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺黄色固体8.1g。
实施例8 N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺的制备于20ml无水乙醇中，加入乙二胺5.16g及适量碳酸钠，冰浴下，分批加入实施例7中所得的4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺7g，常温反应3到5小时。减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化，得N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺黄色固体4g。
实施例9 N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲的制备电磁搅拌下，向0.36g实施例1中所得的3-氯-4-甲基-异硫氰酸苯酯的3ml丙酮溶液、3g三乙胺中，滴加0.40g实施例8中所得的N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺3ml丙酮溶液，加热回流2～3h。减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析纯化，得N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲。
本发明化合物的药理研究。
实施例10 抑制HIV-1复制体外实验。
将生长状态良好的MT4细胞配成浓度为40×105个/毫升的细胞悬液，每孔100微升加入96孔板。待测药物过滤除菌，用RPMI1640培养液进行系列稀释(1.0μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.03125μM)，每孔50μL加入96孔板中。再加滴度分别是100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infection dose)的HIV-1 50μL，每种药物浓度和病毒滴度组合做4复孔。设阳性对照(AZT+MT4细胞+HIV-1)、阴性对照(水+MT4细胞+HIV-1)、药物毒性对照(药物+MT4细胞)和空白对照(MT4细胞+HIV-1)。在37℃、5％CO2条件下培养7天。每天定时观察细胞生长情况，培养第三天每孔补加50μL新鲜培养基，第六天观察细胞病变(CPE)。
全部实验按照操作规程在生物安全3级(BSL-3)实验室内进行，重复两次。计算抑制率和IC50。
权利要求
1.式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。 式(I)其中R1、R2、R3代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3代表的基团可以相同也可以不同。R4代表({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基、4-(2-二乙氨基-6-烷基-嘧啶)-氨基。n代表1、2、3、4、5、6。——“烃基”被定义为C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C1-C6的环状基团；苯环基团。——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹。——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。——“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝H；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝H；R2＝氯；R3＝H；R4＝({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝H；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，它是R1＝H；R2＝氯；R3＝H；R4＝4-(2-二乙氨基-6-烷基-5-硝基-嘧啶)-氨基；n＝2。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
8.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)化合物作为原料 NH2-(CH2)n-R4式(II)式(III) 式(IV)该类化合物制备包括如下过程以式(IV)的化合物为原料，以二硫化碳、氨水、硫酸铜溶液为催化剂，制备式(II)的化合物。以糠醇、盐酸二甲胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在多聚甲醛存在下，制备2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃。2-[(二甲氨基)-甲基]-5-羟甲基-呋喃和盐酸半胱胺，在浓盐酸中，制备2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺。以式(II)的化合物、2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]-乙胺为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}硫脲。以石灰氮、二乙胺、硝酸为原料，水为溶剂中，制备N，N-二乙基硝酸胍。以N，N-二乙基硝酸胍为原料，在无水乙醇溶剂中，在乙酰乙酸乙酯、氢氧化钠、氯化卞基三乙胺的存在下，制备2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇。以2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇为原料，在硝酸、硫酸存在下，制备2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇。以2-二乙基氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-醇为原料，在三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺存在下，制备4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺。以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺、乙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺。以N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲。以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-胺、丙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺。以N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{3-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-氨基]丙基}硫脲。以2-二乙基氨基-6-甲基嘧啶-4-醇为原料，在三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺存在下，制备4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺。以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺、乙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺。以N4-(2-氨乙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{2-[2-(二乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-氨基]乙基}硫脲。以4-氯-N，N-二乙基-6-甲基嘧啶-2-胺、丙二胺为原料，在无水乙醇溶剂中，在碳酸钠的存在下，制备N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺。以N4-(2-氨丙基)-N2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺、式(II)的化合物为原料，在甲醇溶剂中，在三乙胺存在下，制备N-(取代苯基)-N’-{3-[2-(二乙基氨基)-6-甲基嘧啶-4-氨基]丙基}硫脲。
9.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至7任意一项的式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
10.根据权利要求9的药物化合物，其特征在于是用于抗病毒治疗的组合物。
全文摘要
采用化学合成的方法得到式(I)的化合物其中，R
文档编号A61P31/00GK1793120SQ20051013002
公开日2006年6月28日 申请日期2005年12月12日 优先权日2005年12月12日
发明者杨铭, 何山杉, 袁德凯 申请人:北京大学