专利名称：奥美拉唑滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)的药物组合物，特别涉及以奥美拉唑为原料制备而成的药物组合物口服制剂。
背景技术：
消化性溃疡在世界各国都是一种常见病。据国外学者报告。在人群中大约有10％的人患有溃疡病欧美文献报告的患病率并不相同。高者达13.5％。低者只有5.9％。差别较大在澳大利亚15岁以上人群中调查显示，十二指肠溃疡的发生率为3.8％、胃溃疡为0.7％消化性溃疡病在我国人群中的患病率尚无确切的调查资料不过已有不少医院对门诊或住院病例进行了统计分析。北京协和医院内科从1978年一1991年的14年间。经内镜检查证实的消化性溃疡的患者占同期内科就诊总病例数的0.31％.其中胃溃疡占0.08％、十二指肠溃疡占0.25％山东医科大学调查该省1949年一1977年期间的消化性溃疡病患者占同期住院病人的1.36％。其中胃溃疡占0.52％、十二指肠溃疡占0.79％。
奥美拉唑对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)，其作用效果显著，已成为消化道溃疡的常用治疗药物。有关资料如下通用名奥美拉唑英文名Omeprazole化学名5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑汉语拼音名Aomeilazuo Diwan结构式 分子式C17H19N3O3S分子量345.41性状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
其作用机理如下奥美拉唑为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后，与H+结合，失去膜通透性，造成局部的浓集，被称为“酸捕获”。与H+结合的奥美拉唑需要在酸的作用下，进一步形成活性产物，才能发挥抑制质子泵的作用，被称为“酸活化”，活化产物一般为活性磺酞胺基化合物，与质子＂泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使pH值24小时维持稳定，所以，奥美拉唑每日服1次药效可持续24小时。
由于奥美拉唑具有在胃酸的作用下极易分解的药物特性，临床上使用的奥美拉唑口服制剂都是肠溶制剂，如肠溶胶囊、肠溶片剂等。众所周知，片剂、胶囊等口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。但是利用现有技术制备的滴丸，并不具有控制药物只在肠道中溶解的能力，从而无法满足奥美拉唑需要在肠道溶解、吸收的特性，使得滴丸的众多优点无法应用于奥美拉唑。
申请号为200410040986.1的中国发明专利公开了一种奥美拉唑肠溶滴丸，采用在原有滴丸的表面包上一层肠溶衣的方法，使现有技术下制备的滴丸具有了控制溶解的性质，从而使滴丸的上述优点应用于奥美拉唑成为可能。但按照该专利所公开的制备方法，由于该发明专利中基质采用了PEG4000和PEG6000，PEG4000、PEG6000的熔点温度都在60℃以下，而包衣的最佳温度大多在60℃以上，采用上述基质制备而成的滴丸，在包衣时的温度状态下已经软化，甚至熔融，会严重影响包衣的质量，以及国家药典对滴丸所规定的质量指标——每丸重量差异、圆整率等，因此在工业生产中使得制备工艺难以同时满足滴丸和包衣的工艺条件，所制得的滴丸合格品率较低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，在工业生产中的实用性也随之降低。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)口服药物制剂之不足，提供一种适合于工业化生产的奥美拉唑肠溶滴丸。本发明所涉及的奥美拉唑滴丸，以奥美拉唑为原料，与聚乙二醇(10000～20000)、硬脂酸聚烃氧40酯一起制备成滴丸，再包上肠溶衣即得。
本发明所涉及的奥美拉唑肠溶滴丸，在工业化生产中产品质量好，合格率高，生产成本更低，同时还具有溶解、吸收较快，生物利用度高的有点。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的奥美拉唑滴丸 1.以g或kg为单位，按1∶(1～2)∶(1～2)的比例，取奥美拉唑、聚乙二醇(10000～20000)、硬脂酸聚烃氧40酯，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有奥美拉唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；2.采用通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(60～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～0)℃；3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有奥美拉唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得未包衣的滴丸；注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
1.按照每1000g滴丸，加入肠溶包衣粉140g～160g，80％的乙醇溶液1260g～1440g的比例，先将80％的乙醇溶液置于搅拌罐中，在搅拌的状态下缓慢将肠溶包衣粉加入，并搅拌45～60分钟，使充分均匀后备用；2.将奥美拉唑滴丸置于包衣锅中，设置好各温度参数，转动包衣锅对物料进行预热，然后在适当的转速、喷枪喷速及雾化压力下进行包衣操作；3.包衣完毕，停止喷液，继续转动包衣锅，使所包衣膜得到充分的干燥，即得。
注制备过程中所述的工艺参数——进风温度58℃～62℃，片床温度45℃～55℃，雾化压力0.20Mpa～0.25Mpa，转速每分18转～22转，喷枪喷速每分钟3g～4g。
有益效果奥美拉唑对于消化道溃疡具有良好的治疗作用，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)，其作用效果显著，已成为消化道溃疡的常用治疗药物。由于奥美拉唑具有在胃酸的作用下极易分解的药物特性，临床上使用的奥美拉唑口服制剂都是肠溶制剂，如肠溶胶囊、肠溶片剂等。众所周知，片剂、胶囊等口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。但是利用现有技术制备的滴丸，并不具有控制药物只在肠道中溶解的能力，从而无法满足奥美拉唑需要在肠道溶解、吸收的特性，使得滴丸的众多优点无法应用于奥美拉唑。
申请号为200410040986.1的中国发明专利公开了一种奥美拉唑肠溶滴丸，采用在原有滴丸的表面包上一层肠溶衣的方法，使现有技术下制备的滴丸具有了控制溶解的性质，从而使滴丸的上述优点应用于奥美拉唑成为可能。但按照该专利所公开的制备方法，由于该发明专利中基质采用了PEG4000和PEG6000，PEG4000、PEG6000的熔点温度都在60℃以下，而包衣的最佳温度大多在60℃以上，采用上述基质制备而成的滴丸，在包衣时的温度状态下已经软化，甚至熔融，会严重影响包衣的质量，以及国家药典对滴丸所规定的质量指标——每丸重量差异、圆整率等，因此在工业生产中使得制备工艺难以同时满足滴丸和包衣的工艺条件，所制得的滴丸合格品率较低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，在工业生产中的实用性也随之降低。
本发明所涉及的奥美拉唑滴丸具有以下有益效果本发明所涉及的奥美拉唑滴丸，利用聚乙二醇(10000～2000)熔点温度较高的特点，与硬脂酸聚烃氧40酯组成复合基质，较好的解决了滴丸制备温度和包衣温度的适配性，使得在工业生产中所制得的肠溶滴丸成品率高，成形好，因此使得生产成本大大降低，从而降低了广大患者的用药成本。同时本bbzi发明所涉及的奥美拉唑滴丸还具有只在肠道溶解，以及溶解、吸收较快，生物利用度较高的优点。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述奥美拉唑滴丸的制备方法作进一步说明。
1.制备滴丸的试验以g为单位，取奥美拉唑500g，分别取聚乙二醇10000、聚乙二醇20000各500g、750g、1000g，取硬脂酸聚烃氧40酯500g、750g、1000g，按照上述滴丸制备方法中规定的步骤进行制备，可得到6个奥美拉唑与不同复合基质的药物组合物实验，并得到6组不同的实验结果见表1。
2.包肠溶衣的试验取上述制得的滴丸1000g，分别称取肠溶包衣粉140g、150g、160g，80％的乙醇溶液1260g、1350g、1440g，按照上述包衣的制备过程进行制备，可得到3个滴丸的包衣试验，并得到3组不同的实验结果见表2。
表1 奥美拉唑与基质的组合实验
表2 包肠溶衣的实验
注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种奥美拉唑滴丸，以奥美拉唑为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其特征在于所述基质由熔点温度在60℃以上的聚乙二醇(10000～20000)与硬脂酸聚烃氧40酯混合而成，所述奥美拉唑与所述聚乙二醇与所述硬脂酸聚烃氧40酯的比例为1∶1∶1～1∶2∶2，在制得普通滴丸后，在其表面还需包一层肠溶衣。
2.一种用于权利要求1所述奥美拉唑滴丸的制备方法，其特征在于由一下步骤完成(1)以g或kg为单位，按1∶1∶1～1∶2∶2的比例，取奥美拉唑、聚乙二醇(10000～20000)、硬脂酸聚烃氧40酯，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有奥美拉唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；(2)调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在60℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～0℃；(3)待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有奥美拉唑和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得未包衣的滴丸；(4)取上述待包衣的滴丸1000g，加入肠溶包衣粉140g～160g，80％的乙醇溶液1260g～1440g，先将80％的乙醇溶液置于搅拌罐中，在搅拌的状态下缓慢将肠溶包衣粉加入，并搅拌45～60分钟，使充分均匀后备用；(5)将奥美拉唑滴丸置于包衣锅中，设置好各温度参数，转动包衣锅对物料进行预热，然后在适当的转速、喷枪喷速及雾化压力下进行包衣操作；(6)包衣完毕，停止喷液，继续转动包衣锅，使所包衣膜得到充分的干燥，即得。
3.如权利要求2所述奥美拉唑滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
4.如权利要求2所述奥美拉唑滴丸的制备方法，其特征在于包肠溶衣时的工艺参数如下进风温度58℃～62℃，片床温度45℃～55℃，雾化压力0.20Mpa～0.25Mpa，转速每分18转～22转，喷枪喷速每分钟3g～4g。
全文摘要
本发明涉及以奥美拉唑为原料制备而成的药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓－艾综合征(胃泌素瘤)口服药物制剂之不足，提供一种适合于工业化生产的奥美拉唑肠溶滴丸。本发明所涉及的奥美拉唑滴丸，以奥美拉唑为原料，与聚乙二醇
文档编号A61P1/00GK1823773SQ200510132609
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月27日 优先权日2005年12月27日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司