苯氧基乙酸衍生物和包含其的药物的制作方法

专利名称：苯氧基乙酸衍生物和包含其的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可有效作为糖尿病的预防药/治疗药的苯氧基乙酸衍生物、其盐以及它们的溶剂合物。更具体地，本发明涉及过氧化物酶体增殖物活化受体α/γ激动剂(PPARα/γ激动剂)。
背景技术：
糖尿病是导致各种急性或者慢性并发症如典型的缺血性心脏病和脑血管障碍的发病和发展的疾病，从而严重干扰了日常生活。因此，有必要通过早期检测和严格控制血糖来预防这些并发症的发病和发展。
糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病，在I型糖尿病中用于血糖控制的胰岛素的产生和分泌发生障碍，在II型糖尿病中胰岛素的产生和分泌处在正常范围到高水平范围内，但是目标器官和组织的胰岛素敏感性降低(或者，也就是说，胰岛素耐受性增加)。
胰岛素靶向器官和组织主要是肌肉、脂肪组织和肝；在肌肉内，胰岛素促进葡萄糖摄取和糖原合成，在脂肪组织中，胰岛素促进葡萄糖摄取和消耗，在肝中，胰岛素抑制糖原异生和促进糖原合成。另外，胰岛素不仅如上所述控制葡萄糖代谢，而且参与脂肪组织内的脂肪代谢(促进脂肪合成和抑制脂肪分解)。
最近，噻唑烷二酮衍生物，如具有以下结构的吡格列酮，已被开发用作改善胰岛素耐受性的药物(非专利文献1)，并广泛用于治疗II型糖尿病患者，特别是与肥胖症有关的II型糖尿病患者。
已经揭示这些噻唑烷二酮衍生物是过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的激动剂(非专利文献2)。PPARγ改善胰岛素耐受性的机制尚未完全阐明，但是一种学说认为其促进肥大脂肪细胞的程序死亡，肥大脂肪细胞产生和分泌游离脂肪酸，游离脂肪酸引起胰岛素耐受性；通过促进前体脂肪细胞分化为脂肪细胞而促进游离脂肪酸的摄取和储存。
吡格列酮，作为PPARγ激动剂，已被明确地对与II型糖尿病有关的患者用药，以实现高的治疗结果，而在一些患者中观察到体重增加或者流体积聚(非专利文献3)。如上文所述，因为糖尿病引起诸如缺血性心脏病和脑血管障碍等并发症的发病和发展，这种体重增加和流体积聚是不利的。最近，通过对PPARγ增加PPARα激动剂效果获得的PPARα/γ激动剂正处在积极研究下，在动物模型中，据建议PPARα/γ激动剂作为糖尿病治疗药比PPARγ激动剂表现出更优异的性质。例如，在使用db/db小鼠的试验中，可以表明PPARα/γ激动剂KRP-297比吡格列酮显著抑制体重增加(非专利文献4)。另外，可以表明PPARα/γ激动剂LY465608剂量依赖性增加高密度脂蛋白(HDL)和降低血浆甘油三酯，从而减少缺血性心脏病的风险(非专利文献5)。
典型的PPARα/γ激动剂为以下的化合物(非专利文献6和7，以及专利文献1和2)
非专利文献1Chem.Pharm.Bull.，39，1440-1445(1991)，非专利文献2J.Biol.Chem.，270，12953-12956(1995)，非专利文献3Am.J.Med.，115(8A)，111S-115S(2003)，非专利文献4Am.J.Physiol.，284，E966-E971(2003)，非专利文献5Diabetes，51，1083-1087(2002)，非专利文献6Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，533-538(1999)，非专利文献7Chem.Pharm.Bull.，51，138-151(2003)，专利文献1WO2001-021602，专利文献2WO2004-000785。

发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的目的是提供具有与上述已知的PPARα/γ激动剂不同的化学结构并具有优异的PPARα/γ激动剂作用的化合物，该化合物具有药物所需的有利性质。
解决技术问题的方法本发明人进行各种研究，并因此发现了具有以下通式(I)的化合物，该化合物具有优异的PPARα/γ激动剂作用并可用作糖尿病的预防药/治疗药，因此完成了本发明。
特别地，本发明提供通式(I)的化合物 (其中Q表示苯环或吡啶环，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基；R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基或三唑基，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基、苯氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的氨基；R2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基或苯并三唑基，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基，或表示可被一个或两个相同或不同的低级烷基取代的氨基甲酰基；X、Y和Z各自独立地表示C、O、S或N(条件是X、Y和Z中至少任何一个为O、S或N)；R3到R6各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R3和R4，或R5和R6可与它们所取代的碳原子结合形成3-到6-元饱和环；R7、R8和R9各自独立地表示氢原子或低级烷基；n表示0到3的整数)，其盐，或其溶剂合物。
本发明还提供通式(I)的化合物或其盐或其溶剂合物，其中含X、Y和Z的5元环是唑环、噻唑环或二唑环。
本发明还提供通式(I)的化合物或其盐或其溶剂合物，其中Q为苯环，苯环可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基和取代或未取代的低级烷基。
本发明还提供通式(I)的化合物或其盐或其溶剂合物，其中R1为苯基，苯基可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子和取代或未取代的低级烷基。
本发明还提供通式(I)的化合物或其盐或其溶剂合物，其中R2为吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或者苯并唑基，它们可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的苯基。
本发明还提供通式(I)的化合物或其盐或其溶剂合物，其中R2为可被一个或两个相同或不同的低级烷基取代的氨基甲酰基。
本发明还提供包括通式(I)的化合物其盐或其溶剂合物作为活性成分的药物。
本发明还提供包括通式(I)的化合物其盐或其溶剂合物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供通式(I)的化合物其盐或其溶剂合物在制药中的应用。
本发明还提供治疗由胰岛素耐受性引起的疾病的方法，包括给用有效量的通式(I)的化合物、其盐或其溶剂合物。
发明效果本发明的通式(I)的化合物具有优异的PPARα/r激动剂作用，并可作用糖尿病的预防药/治疗药。
实施本发明的最佳方式通式(I)中的取代基如下所述。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
对于卤素原子，优选氟原子和氯原子。
未取代的低级烷基是指含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，通常包括，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基。1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基。其中，优选甲基、乙基和丙基。
取代的低级烷基是指被1-3个相同或不同的选自以下的基团取代的低级烷基羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基和低级烷酰基氨基；通常包括例如三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基、甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基乙基、3-甲基氨基甲酰基丙基、乙基氨基甲酰基甲基、2-乙基氨基甲酰基乙基、3-乙基氨基甲酰基丙基、二甲基氨基甲酰基甲基、2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-二乙基氨基甲酰基乙基、3-二乙基氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基氨基甲基、2-氨基甲酰基氨基乙基、3-氨基甲酰基氨基丙基、甲基氨基甲酰基氨基甲基、2-甲基氨基甲酰基氨基乙基、3-甲基氨基甲酰基氨基丙基、乙基氨基甲酰基氨基甲基、2-乙基氨基甲酰基氨基乙基、3-乙基氨基甲酰基氨基丙基、二甲基氨基甲酰基氨基甲基、2-二甲基氨基甲酰基氨基乙基、3-二甲基氨基甲酰基氨基丙基、二乙基氨基甲酰基氨基甲基、2-二乙基氨基甲酰基氨基乙基、3-二乙基氨基甲酰基氨基丙基、甲基磺酰基氨基甲基、2-甲基磺酰基氨基乙基、3-甲基磺酰基氨基丙基、甲氧基羰基氨基甲基、2-甲氧基羰基氨基乙基、3-甲氧基羰基氨基丙基、乙氧基羰基氨基甲基、2-乙氧基羰基氨基乙基、3-乙氧基羰基氨基丙基、乙酰基氨基甲基、2-乙酰基氨基乙基和3-乙酰基氨基丙基。优选三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基甲基、乙基氨基甲酰基甲基、2-乙基氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲酰基乙基、2-二甲基氨基甲酰基乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-二乙基氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基氨基甲基、2-氨基甲酰基氨基乙基、甲基氨基甲酰基氨基甲基、2-甲基氨基甲酰基氨基乙基、乙基氨基甲酰基氨基甲基、2-乙基氨基甲酰基氨基乙基、二甲基氨基甲酰基氨基甲基、2-二甲基氨基甲酰基氨基乙基、二乙基氨基甲酰基氨基甲基、2-二乙基氨基甲酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基甲基、2-甲基磺酰基氨基乙基、甲氧基羰基氨基甲基、2-甲氧基羰基氨基乙基、乙氧基羰基氨基甲基、2-乙氧基羰基氨基乙基、乙酰基氨基甲基和2-乙酰基氨基乙基；更优选三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-氟乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲酰基甲基、2-二甲基氨基甲酰基乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基氨基甲基、甲基氨基甲酰基氨基甲基、乙基氨基甲酰基氨基甲基、二甲基氨基甲酰基氨基甲基、二乙基氨基甲酰基氨基甲基和甲基磺酰基氨基甲基；特别优选三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基和2-氟乙基。
低级烯基是指含2-6个碳原子的直链或支链烯基，通常包括例如乙烯基、烯丙基和丁烯基。
低级烷氧基是指含1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基氧基，通常包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和环戊氧基。其中，优选甲氧基和乙氧基；更优选甲氧基。
取代的氨基是指烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、二烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基氨基和低级烷酰基氨基，通常包括例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、1-甲基乙基氨基、1，1-二甲基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、甲基乙基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、乙酰基氨基和丙酰基氨基。在上述基团中，优选甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、乙酰基氨基。
取代的苯基是指被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代的苯基烷基、羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、苯氧基和取代或未取代的氨基。单取代苯基的例子包括甲基苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、羟基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、二乙基氨基苯基、甲氧基苯基、苯氧基苯基、甲氧基羰基氨基苯基、氨基甲酰基氨基苯基、甲基氨基甲酰基氨基苯基、二甲基氨基甲酰基氨基苯基、甲基磺酰基氨基苯基和乙酰基氨基苯基；二取代苯基的例子包括氟-甲基苯基、氯-甲基苯基、氟-羟基苯基、氯-羟基苯基、二氟苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氨基氟苯基、氨基氯苯基、氟-甲基氨基苯基、氯-甲基氨基苯基、二甲基氨基-氟苯基、二甲基氨基-氯苯基、二乙基氨基-氟苯基、氯-二乙基氨基苯基、氟-甲氧基苯基、氯-甲氧基苯基、氟-甲氧基羰基氨基苯基、氯-甲氧基羰基氨基苯基、氨基甲酰基氨基-氟苯基、氨基甲酰基氨基-氯苯基、氟-甲基氨基甲酰基氨基苯基、氯-甲基氨基甲酰基氨基苯基、二甲基氨基甲酰基氨基-氟苯基、氯-二甲基氨基甲酰基氨基苯基、氟-甲基磺酰基氨基苯基、氯-甲基磺酰基氨基苯基、乙酰基氨基-氟苯基和乙酰基氨基-氯苯基。对于单取代苯基，优选甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、苯氧基苯基、氟苯基、氯苯基和溴苯基；更优选甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、苯氧基苯基、氟苯基和氯苯基。对于二取代苯基，优选氟-甲基苯基、氯-甲基苯基、二氟苯基、二氯苯基、氯-氟苯基、氟-甲氧基苯基和氯-甲氧基苯基；更优选二氟苯基、二氯苯基和氯-氟苯基。
取代吡啶基是指被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代的吡啶基烷基、羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、苯氧基、取代或未取代的氨基。关于取代吡啶基的例子，单取代吡啶基的例子包括甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙基吡啶基、羟基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、溴吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、乙基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、二乙基氨基吡啶基、甲氧基吡啶基、苯氧基吡啶基、甲氧基羰基氨基吡啶基、氨基甲酰基氨基吡啶基、甲基氨基甲酰基氨基吡啶基、二甲基氨基甲酰基氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基和乙酰基氨基吡啶基；二取代吡啶基的例子包括氟-甲基吡啶基、氯-甲基吡啶基、氟-羟基吡啶基、氯-羟基吡啶基、二氟吡啶基、二氯吡啶基、氯-氟吡啶基、氨基氟吡啶基、氨基氯吡啶基、氟-甲基氨基吡啶基、氯-甲基氨基吡啶基、二甲基氨基-氟吡啶基、二甲基氨基-氯吡啶基、二乙基氨基-氟吡啶基、氯-二乙基氨基吡啶基、氟-甲氧基吡啶基、氯-甲氧基吡啶基、氟-甲氧基羰基氨基吡啶基、氯-甲氧基羰基氨基吡啶基、氨基甲酰基氨基-氟吡啶基、氨基甲酰基氨基-氯吡啶基、氟-甲基氨基甲酰基氨基吡啶基、氯-甲基氨基甲酰基氨基吡啶基、二甲基氨基甲酰基氨基-氟吡啶基、氯-二甲基氨基甲酰基氨基吡啶基、氟-甲基磺酰基氨基吡啶基、氯-甲基磺酰基氨基吡啶基、乙酰基氨基-氟吡啶基和乙酰基氨基-氯吡啶基。对于单取代吡啶基，优选甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、苯氧基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基和溴吡啶基；更优选甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、苯氧基吡啶基、氟吡啶基和氯吡啶基。对于二取代吡啶基，优选氟-甲基吡啶基、氯-甲基吡啶基、二氟吡啶基、二氯吡啶基、氯-氟吡啶基、氟-甲氧基吡啶基和氯-甲氧基吡啶基；更优选二氟吡啶基、二氯吡啶基和氯-氟吡啶基。
R1和R2如下所述。
R1优选为苯基、吡啶基或者噻吩基，它们可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基、苯氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的氨基。具体地，R1的优选例子为苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、苯氧基苯基和氟-甲基苯基、以及甲基噻吩基。
R2优选为吡啶基、咪唑基、二唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基或苯并异唑基，它们可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基；或氨基甲酰基，其任选被一个或两个相同或不同的低级烷基取代。具体地，R2的优选例子为吡啶基、咪唑基、甲基咪唑基、吡唑基、甲基吡唑基、噻唑基、甲基噻唑基、唑基、甲基唑基、甲氧基唑基、苯基唑基、甲基-苯基唑基、羟基二唑基、甲基二唑基、异噻唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、异唑基、甲基异唑基、二甲基异唑基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、吲唑基、甲基吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环丙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基-乙基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基；R2的更优选的例子为吡啶基、咪唑基、甲基咪唑基、噻唑基、甲基噻唑基、唑基、甲基唑基、甲氧基唑基、苯基唑基、甲基-苯基唑基、羟基二唑基、甲基二唑基、异唑基、甲基异唑基、二甲基异唑基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环丙基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和甲基-乙基氨基甲酰基。
Q描述如下。
Q的例子为单取代苯环，例如苯环、羟基苯环、氟苯环、氯苯环、溴苯环、乙烯基苯环、烯丙基苯环、甲氧基苯环、乙氧基苯环、甲基苯环、乙基苯环、甲氧基甲基苯环、氨基苯环、甲基氨基苯环、二甲基氨基苯环、吡咯烷基苯环、哌啶基苯环、哌嗪基苯环、吗啉基苯环、苯基苯环、吡啶基苯环；二取代的苯环，例如二甲基苯环、甲基-乙基苯环、甲基-甲氧基苯环、甲氧基-氟苯环、二氟苯环、二甲氧基苯环；和吡啶环、羟基吡啶环、氟吡啶环、氯吡啶环、溴吡啶环、乙烯基吡啶环、烯丙基吡啶环、甲氧基吡啶环、乙氧基吡啶环、甲基吡啶环、乙基吡啶环、甲氧基甲基吡啶环、氨基吡啶环、甲基氨基吡啶环、二甲基氨基吡啶环、吡咯烷基吡啶环、哌啶基吡啶环、哌嗪基吡啶环、吗啉基吡啶环、苯基吡啶环和吡啶基吡啶环。优选的例子为苯环、羟基苯环、氟苯环、氯苯环、烯丙基苯环、甲氧基苯环、甲基苯环、苯基苯环、吡啶基苯环、吡啶环、羟基吡啶环、氟吡啶环、氯吡啶环、烯丙基吡啶环、甲氧基吡啶环和甲基吡啶环。其中，更优选的例子为苯环、氟苯环、氯苯环、溴苯环、烯丙基苯环、甲氧基苯环、甲基苯环、二氟苯环、二甲基苯环、甲基-乙基苯环、甲基-甲氧基苯环、甲氧基-氟苯环、二甲氧基苯环和吡啶环。其中，特别优选苯环、烯丙基苯环、甲氧基苯环、甲基苯环、二甲基苯环、甲基-乙基苯环、甲基-甲氧基苯环和二甲氧基苯环。
R3到R9和n描述如下。
优选地，R3和R4各自为氢原子、甲基或者乙基，更优选氢原子或者甲基，更优选氢原子。
优选地，R5和R6各自为氢原子、甲基或乙基。还优选地，它们与R5和R6所连接的氢原子一起形成3-到6-元饱和环，更优选地，R5和R6各自为氢原子或甲基，更优选甲基。特别优选地，R5和R6都是甲基。
R7优选为氢原子、甲基、乙基或者叔丁基。
优选地，R8和R9各自为氢原子、甲基或者乙基，更优选为氢原子或者甲基。
n为0到3的整数，优选为0到2的整数，更优选为1到2的整数。
通式(I)中含X、Y和Z的环是指5元杂环，其例子为噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、唑环、异噻唑环、异唑环、二唑环和三唑环。当5元杂环为噻唑环、唑环、异噻唑环、异唑环或者三唑环时，则该杂环不被R9取代；当杂环为二唑环时，其不被R8和R9取代。
被R8和R9取代的5-元杂环的优选例子为噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、唑环、异噻唑环、异唑环和三唑环，它们被一个甲基或乙基取代；和噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环和吡唑环，它们被两个甲基取代。其中，更优选为噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、唑环、异噻唑环、异唑环和三唑环，它们被一个甲基取代；甚至更优选为噻唑环和唑环，它们被一个甲基取代。优选的不被R9取代的或不被R8和R9取代的5-元杂环为二唑环。
本发明的通式(I)的化合物包括由立体异构体由来的光学异构体或者不对称碳原子由来的光学异构体，并且所述的立体异构体、光学异构体及其混合物都处在本发明的范围内。
本发明的通式(I)的化合物的盐未具体定义，只要它们是可药用盐即可。具体地，可药用盐包括无机酸盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐；苯甲酸盐；有机磺酸盐，如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及有机羧酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸和苦杏仁酸盐。
当通式(I)的化合物具有酸性基团时，它们可为与碱金属离子或者碱土金属离子形成的盐的形式。未具体定义溶剂合物，只要它们是可药用的溶剂合物即可，并特别地包括水合物、乙醇化物。
如上文所述，PPARγ激动剂已知具有体重增加的不利作用等。另一方面，本发明的化合物可防止体重过度增加。原因可能是因为本发明的化合物对PPARα受体和PPARγ受体都具有强的激动剂作用，因此改善了由于PPARγ受体激动剂作用所致的胰岛素耐受性，并抑制了由PPARα受体激动剂作用所致的体重过度增加。为此，本发明的化合物具有优异的作为糖尿病治疗药的性质。
当在水中具有低溶解度的化合物经口服给用时，其通过胃肠道的吸收通常由于其低溶解度而较低。即使化合物通过胃肠道的吸收比较高，其可吸收性在给予化合物的动物和人中由于化合物的低溶解度而可能具有个体差异。关于这点，本发明的化合物在酸性到中性条件下通常可高度溶于水，因此它们具有优异的作为药物的性质。
具有高脂溶性的化合物通常可能缺乏代谢稳定性，可能对肝功能具有不希望的影响。然而，因为本发明的化合物具有中等脂溶性，它们可具有优异的作为药物的性质。
本发明化合物的典型的生产方法描述如下。
首先描述生产Ia和Ib型化合物(其中R2为任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基或苯并三唑基)方法。
生产方法1-1 (在上式中，R1、R2、R5到R9、Q、X、Y、Z和n具有与上述相同的定义。)化合物3通过化合物1与醛2在还原剂的存在下反应制备。在存在或不存在酸如乙酸的条件下，从化合物1和醛2形成席夫碱(Schiff base)，然后与还原剂反应，得到化合物3。在这种情况下，化合物1和醛2可溶于溶剂中，然后可与还原剂反应，无需证实席夫碱的形成，而得到化合物3。通常，相对于化合物1使用等摩尔量或摩尔过量的醛2。还原剂可以是金属氢化物复合物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，并且其通常相对于化合物1以等摩尔量或摩尔过量使用。优选地，使用3摩尔到5摩尔的还原剂。反应溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇；醚溶剂，如四氢呋喃；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿。反应温度可以为-20℃到所用溶剂的沸点温度，优选0℃到50℃；反应时间可以为15分钟到24小时，优选30分钟到约10小时。
从化合物3制备化合物Ia可以通过化合物3与醛4在还原剂的存在下反应获得。通常，相对于化合物3使用等摩尔量或摩尔过量的醛4。还原剂可以是金属氢化物复合物，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠，并且其通常相对于化合物3以等摩尔量或摩尔过量使用。优选地，使用2摩尔到3摩尔的还原剂。反应溶剂可以是卤代烃如二氯甲烷或者氯仿。反应温度可以为0℃到40℃，优选0℃到30℃；反应时间可以为1到48小时，优选1到约30小时。
尽管由于酯类型的不同，不同的化合物Ib可根据文献所述方法或其类似方法从化合物Ia制备[参见Protective Groups in OrganicSynthesis)，2nd Ed.，written by T.W.Green and P.G.M.Wuts，JohnWiley & Son出版(1991)]。可用方法是使用酸或者碱的水解方法，在催化剂如钯-碳的存在下的氢化方法，或使用三氟乙酸的方法。例如，在使用碱水解的方法中，等摩尔量或摩尔过量的金属氢氧化物如氢氧化锂或者氢氧化钠，或碳酸盐如碳酸钠或者碳酸钾与化合物Ia反应。溶剂包括醇类如甲醇、乙醇；醚溶剂如四氢呋喃；水；及其混合溶剂。反应温度可以为0℃到100℃，优选0℃到60℃；反应时间可根据酯类型的不同而不同，但通常为1到72小时，优选1到约24小时。在Ia中的R7为叔丁基时，该化合物可与酸如三氟乙酸或者盐酸反应，得到预期化合物。可使用摩尔过量的三氟乙酸或者盐酸。溶剂包括二氯甲烷和二氧杂环己烷；反应温度可以为0℃到所用溶剂的沸点温度，优选0℃到30℃；反应时间可以为1到48小时，优选1到24小时。
在生产方法1-1中，可根据以下的生产方法1-2从化合物3制备化合物Ia，在生产方法1-2中化合物5与化合物3反应。
生产方法1-2
(在式中，R1、R2、R5到R9、Q、X、Y、Z和n具有与上述相同的定义。)对于从化合物3制备化合物Ia，化合物3与等摩尔量或摩尔过量的化合物5，优选与等摩尔量到2摩尔量的化合物5在碱的存在下反应，如果需要，可使用反应促进剂如四丁基碘化铵或者碘化钾。碱包括叔胺如三乙胺，碳酸盐如碳酸钾、碳酸铯，碱的量可为等摩尔量或摩尔过量。反应溶剂包括醇类如甲醇、乙醇；醚溶剂如四氢呋喃；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈。反应温度可以为20℃到所用溶剂的沸点温度，优选为室温到80℃；反应时间可以为1小时到7天，优选1到约48小时。
对于制备化合物Ia，优选生产方法1-1。
下面描述生产Ic和Id型化合物(其中R2为任选被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基)的方法。
生产方法2
(在上式中，R1、R2、R5到R9、X、Y、Z和n具有与上述相同的定义；R10和R11各自表示氢原子或低级烷基。)对于从化合物3制备化合物7，金属氢化物复合物如三乙氧基硼氢化钠、硼氢化钠或者氰基硼氢钠，优选三乙氧基硼氢化钠与化合物3以及乙醛酸6反应。通常，相对于化合物3使用等摩尔量或摩尔过量的乙醛酸。金属氢化物复合物通常相对于化合物3以等摩尔量或摩尔过量使用，优选相对于化合物3以2到3摩尔的量使用。反应溶剂可以为惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿；反应温度可以为0℃到40℃，优选0℃到30℃；反应时间可以为1到48小时，优选1到约10小时。
对于从化合物7制备化合物Ic，胺8与化合物7在缩合剂的存在下反应。例如，等摩尔量或摩尔过量的胺8与化合物7在惰性溶剂中、在-50℃到所用溶剂的沸点温度下、优选在0℃到30℃下、在缩合剂的存在下反应。反应时间可以为10分钟到48小时，优选30分钟到12约小时。缩合剂包括N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、氰基磷酸二乙基酯、苯并三唑基氧基-三[吡咯烷基]-磷六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐。相对于化合物7使用等摩尔量或摩尔过量的，优选1到5摩尔量的缩合剂。惰性溶剂包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合物。如果需要，反应也可在碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或者4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。另外，N-羟基化合物如1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺，或酚类化合物如4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚可作为反应促进剂被添加到反应体系中。
可以从化合物Ia制备化合物Ib的生产方法1-1所述的同样的方法从化合物Ic制备化合物Id。
在生产方法1-1中使用的化合物2可根据以下的生产方法3制备。
生产方法3 (在上式中，R5到R7和Q具有与上述相同的定义。)对于制备化合物2，化合物10与化合物在碱的存在下反应。化合物10与化合物9在摩尔过量的碳酸盐如碳酸铯、碳酸钾或者叔胺如三乙胺的存在下反应。溶剂可以为惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷。反应温度可以为室温到所用溶剂的沸点温度；反应时间可以为1小时到3天，优选1小时到约1天。
对于给用作为糖尿病预防药/治疗药的本发明的化合物，可使用各种给药途径如经口给药途径。对于经口给药，化合物可为游离形式或其盐形式。在制备含有本发明的化合物的药物组合物时，根据药物组合物的给药方式选择适当的组合物形式，它们可根据药物制剂生产中通常使用的各种方法制备。在本发明的通式(I)的化合物、其盐及其溶剂合物用于制备药物组合物的情况中，组合物的形式可以为经口制剂，包括例如片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊。其中优选片剂。固体制剂含有可药用的添加剂以及活性物质。例如，添加剂可以适当地选自填料、增充剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂和润滑剂，它们混合在药物制剂中。
化合物作为糖尿病的预防药或治疗药的给药剂量优选为0.1毫克到1500毫克/病例/天，更优选1毫克到500毫克/病例/天。所述剂量可一天一次给予，也可在一天内被分成2或3个部分分别给用。
实施例本发明通过以下实施例进行说明。
(1)4-叠氮基甲基-2-(3-溴苯基)-5-甲基唑 2-(3-溴苯基)-4-氯甲基-5-甲基苯基唑(5.0g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)，在室温下将叠氮化钠(1.71g)和碘化钾(2.17g)添加到其中，得到的溶液在80℃加热并搅拌7小时。
冷却到0℃后，将水添加到反应溶液中并搅拌，过滤收集沉淀的固体，获得标题化合物(5.3g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，4.28(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝7.9Hz，1.3Hz)，8.16(1H，s)。
MS m/z293(M+H)+。
(2)[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯 将参考例1-(1)的化合物(5.3g)溶于四氢呋喃(150ml)，在0℃将三苯基膦(6.0g)和水(1.0ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌一天。减压蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，将二叔丁基二碳酸酯(8.0ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌，用二氯甲烷提取后，有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)(6.0g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.41(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.4 Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.56(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，8.13(1H，s)。
MS m/z369(M+H)+。
(3)C-[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基]甲基胺 将参考例1-(2)的化合物(6.0g)溶于二氯甲烷(100ml)，将三氟乙酸(10ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌一天，减压蒸发溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残余物中，然后用乙酸乙酯提取，有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(4.12g)，为浅黄色固体。
MS m/z296(M+H)+。
2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯 将4-羟基苯甲醛(20g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(40ml)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，将碳酸铯(100g)和三乙胺(50ml)添加到其中，得到的溶液在80℃搅拌一天，反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(15.4g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.64(6H，s)，6.91(2H，d，J＝8.82 Hz)，7.78(2H，d，J＝8.82Hz)，9.88(1H，s)。
2-[4-[[[2-(3-溴苯基-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
将参考例1-(3)的化合物(2.0g)和参考例2的化合物(2.4g)溶于氯仿(30ml)，得到的溶液加热回流5小时，减压蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(40ml)，然后在0℃将硼氢化钠(0.85g)添加到其中，溶液搅拌1小时，使温度升高到室温，减压蒸发溶剂，将水添加到其中，溶液用乙酸乙酯提取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿-甲醇)，得到标题化合物(4.21g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.56(6H，s)，2.32(3H，s)，3.66(2H，s)，3.75(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.55Hz)，7.20(2H，d，J＝8.79Hz)，7.30(1H，t，J＝7.81Hz)，7.52(1H，d，J＝8.06Hz)，7.91(1H，d，J＝7.81Hz)，8.15(1H，s)。
MS m/z517(M+H)+。
2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 与参考例2同样的方法，从4-羟基苯甲醛(10g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(18ml)，得到标题化合物(8.91g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.67(6H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)。
2-4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例3同样的方法，从参考例1-(3)的化合物(1.42g)与参考例4的化合物(1.51g)，得到标题化合物(3.02g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58(6H，s)，2.31(3H，s)，3.66(2H，s)，3.75(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.61(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.15(1H，s)。
MS m/z489(M+H)+。
2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]羧甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
将参考例3的化合物(3.0g)和乙醛酸(696mg)溶于四氢呋喃(30ml)，将三乙氧基硼氢化钠(2.47g)添加到其中，得到的溶液搅拌一天，减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿-甲醇)，并从丙酮-己烷结晶，得到标题化合物(2.1g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.56(6H，s)，2.44(3H，s)，3.59(2H，s)，4.24(2H，s)，4.37(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s)。
MS m/z575(M+H)+。
2-(2-烯丙基-4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例2同样的方法，从3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(5.0g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(10ml)，得到标题化合物(3.6g)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.68(6H，s)，3.43(2H，d，J＝6.6Hz)，5.05-5.13(2H，m)，5.93-6.05(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，9.87(1H，s)。
2-[2-烯丙基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与参考例3同样的方法，从参考例7的化合物(304.4mg)和5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基胺(188.2mg)，得到标题化合物(420.1mg)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.56(6H，s)，1.55-1.70(1H，brs)，2.30(3H，s)，3.35(2H，d，J＝6.6Hz)，3.62(2H，s)，3.75(2H，s)，4.97-5.01(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.97-8.03(2H，m)。
2-[2-烯丙基-4-[[羧甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例6同样的方法，从参考例8的化合物(420.1mg)和乙醛酸(81.0mg)，得到标题化合物，该化合物直接用于下面的反应。
2-[2-烯丙基-4-[[[5-甲基-2-(3-溴苯基)唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与参考例3同样的方法，从参考例7的化合物(304.4m)和参考例1-(3)的化合物(267.1mg)，得到标题化合物(212.0mg)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.56(6H，s)，1.55-1.70(1H，brs)，2.30(3H，s)，3.35(2H，d，J＝6.6 Hz)，3.62(2H，s)，3.75(2H，s)，4.97-5.01(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.15-8.17(1H，m)。
2-[2-烯丙基-4-[[羧甲基-[5-甲基-2-(3-溴苯基)唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例6同样的方法，从参考例10的化合物和乙醛酸(81.0mg)，得到标题化合物，其直接用于下面的反应。
2-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
将3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(5.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，将碳酸铯(10g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(10ml)添加到其中，得到的溶液在80℃搅拌12小时，使温度升高到室温，将乙酸乙酯(200ml)和水(40ml)添加到溶液中。收集分离的有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将其进行减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(6.2g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(6H，s)，2.31(6H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(2H，s)，9.85(1H，s)。
(1)唑-2-甲醛 将唑(3.0g)溶于四氢呋喃(120ml)，在-78℃冷却并搅拌下，将正-丁基锂(1.6M的己烷溶液，41ml)滴加到其中。反应溶液在-10℃搅拌10分钟，再次冷却到-78℃并搅拌6小时。将4-甲酰基吗啉(22ml)滴加到反应溶液中，溶液在室温下搅拌15小时，用冰-水冷却，将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释，将饱和酒石酸钠钾水溶液添加到其中，获得有机层，有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，得到标题化合物的乙酸乙酯溶液，其直接用于下面的反应。
(2)(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯
将C-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基胺(2.05g)溶于四氢呋喃(30ml)，将参考例13-(1)得到的唑-2-甲醛(乙酸乙酯溶液)添加到其中，得到的溶液加热回流6小时，减压蒸发溶剂，然后将残余物溶于甲醇，在冰-水冷却下将硼氢化钠(1.24g)添加到其中，然后在室温下搅拌5小时，将水添加到反应溶液，其进行减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，在冰-水冷却下，将二-叔丁基二碳酸酯(2.86g)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)添加到其中，混合物在室温下搅拌12小时，反应溶液用乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到标题化合物(1.51g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(9H，s)，2.35-2.39(3H，m)，4.45-4.49(2H，m)，4.64-4.73(2H，m)，7.06(1H，s)，7.41-7.44(3H，m)，7.59(1H，s)，7.96-7.98(2H，m)。
MS m/z370(M+H)+。
(3)(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基胺 将参考例13-(2)的化合物(1.51g)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰-水冷却下，将三氟乙酸(10ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌12小时，在冰-水冷却下，将反应溶液通过添加50％的氢氧化钠溶液进行碱化，然后用乙醚提取，有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.87g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.74(2H，s)，3.97(2H，s)，7.07(1H，s)，7.40-7.45(3H，m)，7.61(1H，d，J＝0.7Hz)，7.98-8.01(2H，m)。
MS m/z270(M+H)+。
(1)2-[4-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例12的化合物(15.8g)溶于四氢呋喃(300ml)，将甘氨酸叔丁基酯(9ml)和硫酸镁(50g)添加到其中，得到的溶液加热回流4小时，反应溶液恢复到室温，通过硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩，将残余物溶于甲醇(100ml)，在冰-水冷却下，将硼氢化钠(2.3g)添加到其中，然后溶液在室温下搅拌4小时，将水添加到反应溶液中，其进行减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝19/1)，得到标题化合物(21.6g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(6H，s)，1.48(9H，s)，2.18(6H，s)，3.30(2H，s)，3.65(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(2H，s)。
MSm/z380(M+H)+。
(2)2-[4-[[叔丁氧基羰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基唑(1.87g)和参考例14-(1)的化合物(3.9g)溶于乙腈(30ml)，将碳酸钾(2.5g)添加到其中，得到的溶液加热回流24小时，反应溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(4.0g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，1.48(9H，s)，2.17(6H，s)，2.30(3H，s)，3.30(2H，s)，3.71(2H，s)，3.75(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1 Hz)，6.99(2H，s)，7.38-7.46(3H，m)，8.00-8.02(2H，m)。
MS m/z551(M+H)+。
(3)2-[4-[[羧甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例14-(2)的化合物(4.0g)溶于二氯甲烷(30ml)，在冰-水冷却下，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(30ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌14小时，反应溶液减压浓缩，将残余物从己烷结晶，得到标题化合物的盐酸盐(3.17g)，为浅黄色固体。
MS m/z495(M+H)+。
(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)噻唑-2-基甲基胺 将C-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基胺(5.17g)和噻唑-2-甲醛(3.11g)溶于氯仿(50ml)，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于甲醇(100ml)，将硼氢化钠(1.5g)添加到其中，反应溶液在室温下搅拌10小时，加入乙酸乙酯和水，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物进行硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到标题化合物(4.8g)，为浅黄色油状物。
(1)2-[4-[[[2-(N′-叔丁氧基羰基肼基)-2-氧代乙基]-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例14-(3)的化合物(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，将肼羧酸叔丁基酯(400mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(776mg)和1-羟基苯并三唑(622mg)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌过夜，反应溶液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、10％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物，其直接用于下面的反应。
MS m/z609(M+H)+。
(2)2-[4-[[肼基羰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例16-(1)的化合物溶于二氯甲烷(5ml)，将三氟乙酸(5ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌14小时，减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.14g)，为黄色油状物。
MS m/z509(M+H)+。
2-[4-[[[2-(N′-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例16-(1)同样的方法，从参考例14-(3)的和乙酰肼(77mg)，得到标题化合物(503mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.02(3H，s)，2.18(6H，s)，2.23(3H，s)，3.40(2H，s)，3.60(2H，s)，3.65(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(2H，s)，7.42-7.45(3H，m)，8.00-8.02(2H，m)。
MS m/z551(M+H)+。
2-(4-甲酰基苯氧基)己酸乙酯
与参考例12同样的方法，从2-羟基苯甲醛(1.22g)和2-溴己酸乙酯(2.23g)，得到标题化合物(2.24g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.60(6H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.42(1H，m)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，9.85(1H，s)。
2-[2，6-二甲基-4-[[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 将2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基胺(400mg)和参考例12的化合物(523mg)溶于四氢呋喃(10ml)，将硫酸镁(5g)添加到其中，得到的混合物在室温下搅拌17小时，其通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残余物溶于甲醇(10ml)，在冰-水冷却下，将硼氢化钠(225mg)添加到其中，溶液在室温下搅拌3小时，反应溶液减压浓缩，将水添加到残余物中，用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物进行硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(1.0g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.33(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.91(2H，s)，7.40-7.44(3H，m)，7.96-7.99(2H，m)。
2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯氧基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例19同样的方法，从C-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基胺(1.43g)和参考例12的化合物(2.0g)，得到标题化合物(2.9g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.31(3H，s)，3.67(2H，s)，3.70(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(2H，s)，7.40-7.45(3H，m)，7.98-8.00(2H，m)。
MS m/z437(M+H)+。
(1)2-(4-羟基亚胺基甲基-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 将参考例12的化合物(3.0g)、盐酸羟胺(3.15g)和N-甲基吗啉(5ml)溶于甲醇(100ml)，将硫酸镁(20g)添加到其中，得到的混合物加热回流5小时，冷却后，混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5N盐酸水溶液然后用饱和盐水洗涤。
用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(2.8g)，为浅黄色油状物。
MS m/z280(M+H)+。
(2)2-(4-氨基甲基-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 将参考例21-(1)的化合物(2.8g)溶于乙醇(50ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，将10％的钯-碳(2g)添加到其中，混合物在室温下在约30个氢气氛下放置12小时，过滤除去催化剂，滤液经减压浓缩，然后将乙酸乙酯和己烷加入到残余物中，过滤收集固体，得到标题化合物(1.72g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(6H，s)，2.13(6H，s)，3.88(2H，brs)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15(2H，s)，8.37(2H，brs)。
(1)2-[4-[[[(2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基)甲基](5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例14-(3)中得到的化合物(0.200g)和2-氨基-1-丙醇(0.063ml)溶于甲醇(3ml)，将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n-水合物(0.224g)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌24小时，再次将2-氨基-1-丙醇(0.063ml)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n-水合物(0.224g)添加到其中，溶液再搅拌16小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.292g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(6H，s)，2.14(6H，s)，2.32(3H，s)，3.02-4.01(9H，m)，4.10(1H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(1H，s)，6.85(2H，s)，7.45-7.52(3H，m)，8.00-8.05(3H，m)。
MS m/z552(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[(1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)甲基](5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将草酰氯(0.45ml)的氯甲烷(10ml)溶液冷却到-78℃并在-78℃搅拌，滴加含二甲基亚砜(0.52ml)的二氯甲烷(1ml)，10分钟后，将参考例22-(1)中得到的化合物(0.292g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液添加到其中，并搅拌1小时，将三乙胺(1.7ml)添加到其中，然后使得到的溶液回温到室温，并搅拌1小时，将水添加到反应溶液，其用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/19)，得到标题化合物(0.247g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.36(6H，m)，1.44(6H，s)，2.17(6H，s)，2.29(3H，s)，3.29(2H，s)，3.54(1H，d，J＝13.9Hz)，3.59(1H，d，J＝13.9Hz)，3.61(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(1H，quin，J＝7.3Hz)，6.95(2H，s)，7.42-7.45(3H，m)，7.95-7.97(2H，m)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，9.51(1H，s)。
MS m/z550(M+H)+。
2-[2，6-二甲基-4-[[(唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例21-(2)中得到的化合物(2.70g)和N-甲基吗啉(1.7ml)溶于甲醇(10ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，将唑-2-甲醛的乙酸乙酯溶液(其与参考例13-(1)同样的方法从唑(1.73g)制备)和硫酸镁(30g)添加到其中，得到的混合物加热回流14小时，冷却后，通过硅藻土过滤除去不溶性物质，滤液减压浓缩，将残余物溶于甲醇(30ml)，在冰-水冷却下，将硼氢化钠(2.84g)添加到其中并在室温下搅拌2小时，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.35g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，3.71(2H，s)，3.93(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.93(2H，s)，7.07(1H，s)，7.61(1H，d，J＝1.0Hz)。
MS m/z347(M+H)+。
(1)2-[4-[(羧甲基唑-2-基甲基氨基)甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例6同样的方法，从参考例23得到的化合物(0.5g)和乙醛酸(0.2g)，得到标题化合物，将其溶于少量的二氯甲烷中，将过量的4N盐酸-二氧杂环己烷溶液添加到其中，得到的溶液减压浓缩，将残余物从乙醚/乙酸乙酯/己烷的混合溶剂结晶，得到标题化合物的盐酸盐(0.43g)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(6H，s)，2.23(6H，s)，4.27-4.21(4H，m)，4.43(2H，s)，4.60(2H，s)，7.24(2H，s)，7.33(1H，s)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz)。
MS m/z405(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(N′-苯甲酰基肼基)-2-氧代乙基]唑-2-基甲基氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例24-(1)得到的化合物(0.15g)、苯甲酰肼(0.070g)和1-羟基苯并三唑(0.079g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.098g)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌5小时，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，然后用水、柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.115g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45(6H，s)，2.20(6H，s)，3.45(2H，s)，3.71(2H，s)，3.95(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，7.03(2H，s)，7.12(1H，s)，7.47(2H，t，J＝7.7Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.67(1H，s)，7.83(2H，d，J＝7.1Hz)，8.54(1H，br s)，10.00(1H，br s)。
MS m/z523(M+H)+。
2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-[(2-氧代-2-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例24-(2)同样的方法，从参考例24-(1)得到的化合物(0.15g)、2-氨基苯乙酮盐酸盐(0.064g)和N-甲基吗啉(0.083ml)，得到标题化合物(0.122g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(6H，s)，2.21(6H，s)，3.35(2H，s)，3.68(2H，s)，3.91(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，d，J＝4.7Hz)，7.08(2H，s)，7.09(1H，s)，7.51(2H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝6.7Hz)，7.65(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS m/z522(M+H)+。
2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-[[2-氧代-2-[N′-(噻吩-2-羰基)肼基]乙基]氨基]甲基]氨基]甲基]苯氧基-2-甲基丙酸乙酯 与参考例24-(2)同样的方法，从参考例24-(1)得到的化合物(0.15g)和2-噻吩羧酰肼(0.053g)，得到标题化合物(0.12g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.20(6H，s)，3.43(2H，s)，3.69(2H，s)，3.94(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，s)，7.12-7.10(2H，m)，7.55(1H，d，J＝4.9Hz)，7.62(1H，d，J＝3.7Hz)，7.66(1H，s)，8.31(1H，s)，9.81(1H，s)。
MS m/z529(M+H)+。
(1)N-羟基噻吩-2-脒
将2-噻吩腈(1.0g)溶于乙醇(20ml)，将50％的羟胺(1.2ml)添加到其中，得到的溶液加热回流18小时，冷却后，反应溶液减压浓缩，然后将乙醚-己烷添加到残余物中，通过过滤收集不溶性物质，得到标题化合物(1.1g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.05-7.02(1H，m)，7.37-7.40(2H，m)。
MS m/z143(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-[2-氧代-2-[(噻吩-2-羧酰胺基亚氨基(carboximidoyl))氨基氧基(aminoxy)]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例24-(2)同样的方法，从参考例24-(1)得到的化合物(0.15g)和参考例27-(1)得到的化合物(0.053g)，得到标题化合物，为褐色油状物，其直接用于下面的反应。
MS m/z529(M+H)+。
2-(2-氟-4-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
与参考例12同样的方法，从3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(0.50g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.8g)，得到标题化合物(0.78g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(6H，s)，3.86(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，7.22-7.26(2H，m)，9.85(1H，d，J＝1.2Hz)。
MS m/z285(M+H)+。
2-(4-甲酰基-2-甲氧基-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 与参考例12同样的方法，从4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(11.5g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(30ml)，得到标题化合物(21.5g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50(6H，s)，2.30(3H，s)，3.78(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，7.22(1H，s)，7.30(1H，s)，9.78(1H，s)。
MS m/z281(M+H)+。
(1)2-[4-[[叔丁氧基羰基甲基-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例14-(1)得到的化合物(3.5g)溶于乙腈(30ml)，在冰-水冷却下，将N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.74g)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌4小时，反应溶液减压浓缩，然后将残余物用乙酸乙酯提取，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液、饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(5.24g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.38(3H，m)，1.43-1.54(15H，m)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，3.78(1H，s)，3.84(1H，s)，4.26-4.30(3H，m)，4.44-4.49(4H，m)，6.77(1H，s)，6.85(1H，s)，7.25-7.31(2H，m)，7.41-7.35(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.4Hz)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS m/z624(M+Na)+。
(2)2-[4-[[羧甲基-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例30-(1)得到的化合物(5.24g)溶于二氯甲烷(60ml)，在冰-水冷却下，将三氟乙酸(20ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌16小时，反应溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯提取，有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(5.70g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.38(3H，m)，1.45(3H，s)，1.46(3H，s)，2.17(6H，s)，3.77(1H，s)，3.98(1H，s)，4.25-4.32(3H，m)，4.44(2H，s)，4.52-4.55(2H，m)，6.75(1H，s)，6.82(1H，s)，7.23-7.31(2H，m)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz)，7.56-7.53(2H，m)，7.74(2H，d，J＝7.3Hz)。
MS m/z568(M+H)+。
(3)2-[4-[[[2-(N′-乙酰基肼基)-2-氧代乙基]-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例17同样的方法，从参考例30-(2)得到的化合物(1.5g)和乙酰肼(0.31g)，得到标题化合物(1.1g)，为无色固体。
MS m/z602(M+H)+。
(4)2-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例18-(1)同样的方法，从参考例30-(3)得到的化合物(1.1g)，得到标题化合物(1.0g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(6H，s)，2.16(6H，s)，2.46，2.49(3H，每个为s)，4.26-4.31(3H，m)，4.39-4.44(3H，m)，4.55-4.59(3H，m)，6.73，6.85(2H，每个为s)，7.36-7.40(2H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.53-7.57(3H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.75-7.73(2H，m)。
MS m/z584(M+H)+。
(5)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基-2-甲基丙酸乙酯
将参考例30-(4)得到的化合物(1.0g)溶于四氢呋喃(50ml)，在冰-水冷却下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2％的四氢呋喃溶液，42.2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后反应溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯提取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.54g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(7H，s)，2.19(6H，s)，2.53(3H，s)，3.73(2H，s)，3.98(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(2H，s)。
MS m/z362(M+H)+。
2-[2，6-二甲基-4-[[(噻唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例21-(2)得到的化合物(盐酸盐，1.0g)、2-噻唑甲醛(0.46g)和N-甲基吗啉(0.40ml)添加到四氢呋喃(20ml)，得到的溶液加热回流2小时，冷却后，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于甲醇(30ml)，将硼氢化钠(0.38g)添加到其中，溶液在室温下搅拌18小时，反应溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(1.2g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(7H，s)，2.19(7H，s)，3.76(2H，s)，4.14(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(2H，s)，7.28(1H，d，J＝3.4Hz)，7.73(1H，d，J＝3.2Hz)。
MS m/z363(M+H)+。
4-氯甲基-5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑 将5-甲基-2-噻吩甲醛(1.07ml)和2，3-丁二酮单氧化物(2.0g)混合，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(10ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌14小时，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(10ml)添加到其中，溶液再搅拌3天，在冰-水冷却下，将乙醚添加到其中，过滤收集固体，得到4，5-二甲基-2-(2-甲基噻吩-5-基)唑3-氧化物盐酸盐(2.3g)，为褐色固体。将其溶于氯仿(30ml)，将三氯氧化磷(2ml)添加到其中，得到的溶液加热回流4小时，冷却后，用氯仿稀释，溶液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到标题化合物(1.34g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.52(3H，s)，4.51(2H，s)，6.74(1H，d，J＝3.7Hz)，7.42(1H，d，J＝3.7Hz)。
MS m/z228(M+H)+。
(1)2-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-[(2-羟基丙基氨基甲酰基)甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例30-(2)得到的化合物(1.70g)溶于甲醇(30ml)，将4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n-水合物(1.29g)和1-氨基-2-丙醇(0.36m)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌20小时，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(1.89g)，为浅黄色油状物。
MS m/z603(M+H)+。
(2)2-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-[(2-氧代丙基氨基甲酰基)甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例22-(2)同样的方法，从参考例33-(1)得到的化合物(1.89g)得到标题化合物(1.1g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.16-2.18(9H，m)，3.69-4.13(4H，m)，4.26-4.31(3H，m)，4.42(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6.6Hz)，6.73(1H，s)，6.83(1H，s)，7.23-7.29(9H，m)，7.38(2H，t，J＝7.5Hz)，7.56-7.54(2H，m)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz)。
MS m/z601(M+H)+。
(3)2-[4-[[(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-(5-甲基唑-2-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将三苯基膦(1.01g)溶于二氯甲烷(50ml)，在冰-水冷却下，将六氯乙烷(0.78g)和三乙胺(0.51ml)添加到其中，然后将参考例33-(2)得到的化合物(1.10g)添加到其中，得到的溶液搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2天，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到标题化合物(0.71g)，为浅黄色油状物。
MS m/z583(M+H)+。
(4)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例33-(3)得到的化合物(0.71g)溶于四氢呋喃(10ml)，在冰-水冷却下，将二乙基胺(1.26ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌23小时，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.44g)，为浅黄色油状物。
MS m/z361(M+H)+。
(1)2-[4-[[叔丁氧基羰基甲基-5-(甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将4-氯甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑(0.127g)和参考例14-(1)得到的化合物(0.198g)溶于乙腈(5ml)，将碳酸钾(0.087g)添加到其中，得到的混合物在50℃过夜搅拌，然后在70℃搅拌4天，冷却后，通过过滤除去不溶性物质，滤液减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1.3％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.258g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，1.47(9H，s)，2.17(6H，s)，2.29(3H，s)，2.38(3H，s)，3.30(2H，s)，3.71(2H，brs)，3.74(2H，br s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(2H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS m/z565(M+H)+。
(2)2-[4-[[羧甲基-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例34-(1)得到的化合物(0.258g)溶于二氯甲烷(5.2ml)，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(5.2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌2天，其经过减压浓缩得到标题化合物(0.232g)，为无色油状物。
(1)2-[4-[[叔丁氧基羰基甲基-[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例34-(1)同样的方法，从4-氯甲基-2-(4-氯苯基)-5-甲基唑(0.146g)和参考例14-(1)得到的化合物(0.208g)得到标题化合物(0.289g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s)，1.47(9H，s)，2.17(6H，s)，2.29(3H，s)，3.29(2H，s)，3.71(2H，br s)，3.73(2H，br s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(2H，s)，7.36-7.42(2H，m)，7.90-7.96(2H，m)。
MS m/z585(M+H)+。
(2)2-[4-[[羧甲基-[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例34-(2)同样的方法，从参考例35-(1)得到的化合物(0.289g)得到标题化合物(0.261g)，为无色油状物。
(1)2-[4-[[叔丁氧基羰基甲基-[2-(3-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例34-(1)同样的方法，从4-氯甲基-2-(3-氯苯基)-5-甲基唑(0.134g)和参考例14-(1)得到的化合物(0.190g)得到标题化合物(0.236g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，1.48(9H，s)，2.18(6H，s)，2.30(3H，s)，3.30(2H，s)，3.71(2H，br s)，3.75(2H，br s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(2H，s)，7.34-7.38(2H，m)，7.85-7.91(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)。
MS m/z585(M+H)+。
(2)2-[4-[[羧甲基-[2-(3-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例34-(2)同样的方法，从参考例36-(1)得到的化合物(0.236g)得到标题化合物(0.214g)，为无色油状物。
(1)2-(4-甲酰基-2-甲氧基-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯 将4-羟基-3-甲基-5-甲氧基苯甲醛(7.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(110ml)，将碳酸钾(17.4g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(23.5ml)添加到其中，得到的混合物在80℃搅拌27小时，冷却后，通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到标题化合物(4.25g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(6H，s)，2.31(3H，s)，3.80(3H，s)，7.24-7.30(2H，m)，9.84(1H，s)。
MS m/z309(M+H)+。
(2)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例19同样的方法，从C-[5-甲基-2-苯基唑-4-基]甲基胺(1.0g)和参考例37-(1)得到的化合物(1.63g)得到标题化合物(2.3g)，为褐色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(6H，s)，1.51(9H，s)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，3.73(2H，s)，6.70-6.73(2H，m)，7.38-7.49(3H，m)，8.01-7.97(2H，m)。
MS m/z481(M+H)+。
(3)2-[4-[[羧甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-6-甲基苯氧基-2-甲基丙酸酯 与参考例6同样的方法，从参考例37-(2)得到的化合物(0.20g)得到标题化合物(0.12g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(6H，s)，1.50(9H，s)，2.21(3H，s)，2.27(3H，s)，3.44(2H，s)，3.67(2H，s)，3.68(3H，s)，3.76(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，s)，7.43-7.47(3H，m)，7.97-8.01(2H，m)。
MS m/z539(M+H)+。
2-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 与参考例2同样的方法，从3-氟-4-羟基苯甲醛(2.5g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(7.0g)得到标题化合物(1.54g)，为无色油状物。
MS m/z255(M+H)+。
5-苯基异唑-3-基甲基甲磺酸酯 将3-羟基甲基-5-苯基异唑(0.101g)溶于二氯甲烷(4ml)，在冰-水冷却下，将甲磺酰氯(0.048ml)和三乙胺(0.094ml)添加到其中，得到的溶液搅拌1小时，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到其中，然后用二氯甲烷提取三次，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂得到标题化合物，为油状物，该标题化合物直接用于下面的反应。
2-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 与参考例12同样的方法，从3-乙基-4-羟基-5-甲基苯甲醛(2.08g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(7.0g)得到标题化合物(2.46g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(6H，s)，2.28(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.58(1H，d，J＝2.2Hz)，9.90(1H，s)。
MS m/z279(M+H)+。
(1)2-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例37-(1)同样的方法，从3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(15.0g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(56ml)在碳酸钾(55.3g)存在下在80℃反应2天得到标题化合物(4.47g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，s)，1.47(9H，s)，2.25(6H，s)，7.48(2H，s)，9.83(1H，s)。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例19同样的方法，从C-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲基胺(1.94g)和参考例41-(1)得到的化合物(3.0g)得到标题化合物(5.8g)，为浅黄色油状物。
MS m/z465(M+H)+。
(3)2-[4-[[羧甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例6同样的方法，从参考例41-(2)得到的化合物(1.00g)得到标题化合物(0.90g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(6H，s)，1.51(9H，s)，2.21(6H，s)，2.25(3H，s)，3.45(2H，s)，3.67(2H，s)，3.74(2H，s)，6.92(2H，s)，7.44-7.47(3H，m)，8.01-7.98(2H，m)。
MS m/z523(M+H)+。
(4)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-[N′-(2，2，2-三氟乙酰基)-肼基羰基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与参考例16-(1)同样的方法，从参考例41-(3)得到的化合物(0.150g)三氟乙酰肼(0.046g)得到标题化合物(0.135g)，为浅黄色油状物。
MS m/z633(M+H)+。
(1)2-[4-[[[2-[N′-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-2-氧代乙基]-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例16-(1)同样的方法，从参考例41-(3)得到的化合物(0.350g)和9H-芴-9-基甲基肼羧酸(0.24g)得到标题化合物(0.48g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(6H，s)，1.50(9H，s)，2.04(2H，s)，2.18(6H，s)，2.23(3H，s)，3.40(2H，s)，3.57-3.65(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.43(2H，d，J＝7.3Hz)，6.90(2H，s)，7.26(2H，s)，7.42-7.40(5H，m)，7.56-7.58(2H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.97-7.99(2H，m)。
(2)2-[4-[[肼基羰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 将参考例42-(1)得到的化合物(0.48g)溶于四氢呋喃(20ml)，在冰-水冷却下，将二乙基胺(0.98ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌2小时，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.3g)，为黄色油状物。
MS m/z537(M+H)+。
2-(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
与参考例12同样的方法，从3，5-二氟-4-羟基苯甲醛(3.8g)和2-溴-2-甲基丙酸丁基酯(20g)在碳酸铯(12.6g)存在下在80℃反应3天得到标题化合物(6.68g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.59(6H，s)，7.44(2H，d，J＝7.8Hz)，9.85(1H，t，J＝1.6Hz)。
MS m/z323(M+H)+。
2-(3-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯 与参考例12同样的方法，从5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(2.1g)和2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯(9g)得到标题化合物(2.62g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.53(6H，s)，3.89(3H，s)，6.89(1H，d，J＝9.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝9.1，3.2Hz)，7.34(1H，d，J＝3.2Hz)，10.41(1H，s)。
MS m/z295(M+H)+。
(1)2-[4-[(苄氧基羰基-叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例14-(1)得到的化合物(1.0g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)混合，在冰-水冷却下，将苄氧羰基氯(0.49ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌18小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(1.35g)，为无色油状物。
MS m/z536(M+Na)+。
(2)2-[4-[(苄氧基羰基-氨基甲酰基甲基氨基)甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例45-(1)得到的化合物(1.35g)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰-水冷却下，将三氟乙酸(5ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌18小时，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/19)，得到2-[4-[(苄氧基羰基-羧甲基氨基)甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(1.2g)，为无色油状物。将其溶于乙腈(20ml)中，将氯化铵(0.28 g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.76g)、1-羟基苯并三唑(0.61g)和N-甲基吗啉(0.58ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌4小时，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于乙酸乙酯，用水、10％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(1.1g)，为无色油状物。
MS m/z457(M+H)+。
(3)2-[4-[[苄氧基羰基-(3-甲基[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例19-(2)同样的方法，从参考例45-(2)得到的化合物(1.10g)得到标题化合物(0.73g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.12，2.16(6H，每个为s)，2.35，2.38(3H，每个为s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.51(2H，s)，4.55，4.60(2H，每个为s)，5.20，5.24(2H，每个为s)，6.75，6.86(2H，每个为s)，7.36-7.29(5H，m)。
MS m/z496(M+H)+。
(4)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例45-(3)得到的化合物(0.73g)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰-水冷却下，将溴化氢(30％的乙酸溶液，5ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌6小时。将其真空浓缩至干，得到标题化合物的氢溴酸盐(0.345g)，为褐色油状物。其直接用于下面的反应。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(6H，s)，2.13(6H，s)，2.32(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.22(2H，s)，4.77(2H，s)，7.10(2H，s)。
2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-[2-氧代-2-[N′-(吡啶-3-羰基)肼基]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例16-(1)同样的方法，从参考例14-(3)得到的化合物(0.200g)和烟酰肼(0.078g)得到标题化合物(0.170g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(6H，s)，1.89(6H，s)，1.96(3H，s)，3.16(2H，s)，3.35(2H，s)，3.39(2H，s)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，6.71(2H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.76-7.79(1H，m)，8.23-8.22(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)，8.70(1H，s).
MS m/z614(M+H)+。
(1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基-2-甲基丙酸叔丁基酯 将参考例3的化合物(75mg)和2-甲酰基噻唑(19μl)溶于二氯甲烷(1ml)，将三乙氧基硼氢化钠(62mg)添加到其中，得到的混合物搅拌一天，反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过制备性薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(64mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.57(6H，s)，2.27(3H，s)，3.64(2H，s)，3.69(2H，s)，4.06(2H，s)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.31(4H，m)，7.53(1H，d，J＝9.1Hz)，7.69(1H，d，J＝3.4Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)。
MS m/z614(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基-2-甲基丙酸盐酸盐
将实施例1-(1)的化合物(64g)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌一天，减压蒸发溶剂，将残余物从丙酮-己烷结晶，得到标题化合物(55mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(6H，s)，2.32(3H，s)，4.10(2H，s)，4.25(2H，s)，4.53(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.53(3H，m)，7.72-7.74(1H，m)，7.84-7.96(3H，m)，8.08(1H，s)。
MS m/z556(M+H)+。
(1)2-[4-[[[2-(3-溴苯氧基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例5的化合物(95mg)和1-甲基-2-咪唑甲醛(32mg)溶于二氯甲烷(2.0ml)，将三乙氧基硼氢化钠(83mg)添加到其中，得到的混合物搅拌一天，反应溶液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(76mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57(6H，s)，2.21(3H，s)，3.50(2H，s)，3.53(3H，s)，3.59(2H，s)，3.74(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77(1H，d，J＝1.2Hz)，6.79(2H，d，J＝7.0Hz)，6.89(1H，d，J＝1.0Hz)，7.19(12H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.1Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)。
MS m/z583(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯氧基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 将实施例2-(1)的化合物(70mg)溶于乙醇(10ml)，将1N氢氧化钠水溶液(1ml)和5N氢氧化钠水溶液(0.2ml)添加到其中，得到的溶液加热回流一天，减压蒸发溶剂，然后将残余物用加入其中的1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取，得到的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过制备性薄层色谱法纯化并从丙酮-己烷结晶，得到标题化合物(29mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(6H，s)，2.25(3H，s)，3.33-3.39(5H，m)，3.43-3.46(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，6.76-6.78(3H，m)，7.04(1H，s)，7.19-7.22(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)。
MS m/z555(M+H)+。
元素分析，为C27H29BrN4O4·H2O计算值C，56.75；H，5.47；N，9.80.
实测值C，57.01；H，5.47；N，9.30. (1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例2-(1)同样的方法，从参考例5的化合物(95mg)和1-甲基-2-甲酰基苯并咪唑(47mg)得到标题化合物(89mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(6H，s)，2.17(3H，s)，3.56(2H，s)，3.66，(2H，s)，3.73(3H，s)，3.99(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.32(6H，m)，7.53(1H，d，J＝6.0Hz)，7.70(1H，d，J＝5.8Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，s)。
MS m/z633(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例2-(2)同样的方法，从实施例3-(1)的化合物(85mg)得到标题化合物(26mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(6H，s)，2.25(3H，s)，3.33-3.39(5H，m)，3.43-3.46(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，6.76-6.78(3H，m)，7.04(1H，s)，7.19-7.22(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)。
MS m/z605(M+H)+。
元素分析，为C33H31BrN4O5·0.75H2O计算值C，60.34；H，5.31；N，9.08.
实测值C，60.74；H，5.31；N，8.63. (1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]吡啶-4-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例2-(1)同样的方法，从参考例5的化合物(75mg)和吡啶-4-甲醛得到标题化合物(69mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(6H，s)，2.22(3H，s)，3.52(2H，s)，3.59，(2H，s)，3.59(2H，s)，3.67(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.35(5H，m)，7.53(1H，d，J＝9.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)，8.53(2H，d，J＝5.9Hz)。
MS m/z580(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]吡啶-4-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例2-(2)同样的方法，从实施例4-(1)的化合物(67mg)得到标题化合物(51mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(6H，s)，2.24(3H，s)，3.48(2H，s)，3.56(2H，s)，3.64(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝5.4Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.1Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)，8.49(2H，d，J＝4.9Hz).
MS m/z550(M+H)+。
元素分析，为C28H28BrN3O4·0.25H2O·0.5EtOH计算值C，60.26；H，5.49；N，7.27.
实测值C，60.32；H，5.55；N，6.82. (1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]噻唑-4-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 将参考例3的化合物(300mg)和4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(129mg)溶于四氢呋喃(5ml)，将四丁基碘化铵(108mg)和三乙胺(3ml)添加到其中，得到的溶液加热回流5天，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(140mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.45(6H，s)，2.26(3H，s)，3.59(2H，s)，3.64(2H，s)，3.95(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.22-7.35(4H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.15(1H，s)，8.78(1H，s)。
MS m/z614(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]噻唑-4-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐 将实施例5-(1)的化合物(141mg)溶于二氯甲烷(3.0ml)，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(5ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌一天，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿-甲醇)，然后溶于4N盐酸-二氧杂环己烷溶液，得到的溶液减压浓缩，将残余物从结晶丙酮-乙酸乙酯-己烷得到标题化合物(83mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(6H，s)，2.34(3H，s)，4.19(2H，s)，4.39(2H，s)，4.49(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.57(3H，m)，7.76(1H，d，J＝4.7Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，s)，8.11(1H，s)，9.26(1H，s)。
MS m/z558(M+H)+。
(1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与实施例5-(1)同样的方法，从参考例3的化合物(300mg)和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(140mg)得到标题化合物(212mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.53(6H，s)，2.26(3H，s)，2.70(3H，s)，3.59(2H，s)，3.64(2H，s)，3.85(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，7.24(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.91-7.95(1H，m)，8.15(1H，s)。
MS m/z628(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐 与实施例5-(2)同样的方法，从实施例6-(1)的化合物(210mg)得到标题化合物(148mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(6H，s)，2.35(3H，s)，2.69(3H，s)，4.21(2H，s)，4.39(4H，bs)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.56(3H，m)，7.77(2H，d，J＝7.4Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，s)。
MS m/z570(M+H)+。
元素分析，为C27H28BrN3O4S·2H2O·HCl计算值C，50.44；H，5.17；N，6.54.
实测值C，50.44；H，5.28；N，6.12. (1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(3，5-二甲基异唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例5-(1)同样的方法，从参考例3的化合物(300mg)和4-氯甲基-3，5-二甲基异唑(111mg)得到标题化合物(324mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.54(6H，s)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.36(3H，s)，3.41(2H，s)，3.42(2H，s)，3.46(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，6.31(1H，t，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝9.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.13(1H，s)。
MS m/z626(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(3，5-二甲基异唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐
与实施例1-(2)同样的方法，从实施例7-(1)的化合物(141mg)得到标题化合物(237mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52(6H，s)，2.10(3H，s)，2.32-2.43(4H，m)，4.08-4.26(4H，m)，4.31-4.48(2H，m)，6.90(2H，bs)，7.54(3H，bs)，7.76(1H，bs)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，8.12(1H，s)。
MS m/z570(M+H)+。
元素分析，为C28H30BrN3O5·HCl计算值C，55.59；H，5.17；N，6.95.
实测值C，55.53；H，5.36；N，6.52. (1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 将参考例6的化合物(100mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)，将甲胺盐酸盐(20mg)、N-甲基吗啉(30μl)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg)和1-羟基苯并三唑(35mg)添加到其中，得到的溶液搅拌一天，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过制备性薄层色谱法纯化(氯仿-甲醇)，得到标题化合物(97mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，2.29(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，3.18(2H，s)，3.51(2H，s)，3.63(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63-7.69(1H，m)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)。
MS m/z588(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐 与实施例1-(2)同样的方法，通过处理实施例8-(1)的化合物(95mg)，随后将所得产物从丙酮-己烷结晶得到标题化合物(87mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(6H，s)，2.43(3H，s)，2.59(3H，d，J＝3.7Hz)，3.82(2H，s)，4.28-4.39(4H，m)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51-7.55(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，s)。
MS m/z532(M+H)+。
元素分析，为C25H28BrN3O5·2H2O·HCl计算值C，49.80；H，5.52；N，6.97.
实测值C，50.31；H，5.23；N，6.55.
(1)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]二甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例8-(1)同样的方法，从参考例6的化合物(100mg)得到标题化合物(75mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.58(6H，s)，2.29(3H，s)，2.89(6H，d，J＝5.9Hz)，3.36(2H，s)，3.66(2H，s)，3.71(2H，s)，6.81(2H，d，J＝6.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.89-7.94(1H，m)，8.15(1H，s)。
MS m/z602(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]二甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐 与实施例1-(2)同样的方法，从实施例9-(1)的化合物(70mg)得到标题化合物(60mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(6H，s)，2.46(3H，s)，2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，4.19-4.39(6H，m)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.60(3H，m)，7.76(1H，d，J＝9.1Hz)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，s)。
MS m/z546(M+H)+。
(1)2-[2-烯丙基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例8-(1)同样的方法，从参考例9得到的化合物和N-甲基胺盐酸盐(100mg)得到标题化合物(120.5mg)，为固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.56(6H，s)，2.30(3H，s)，2.77(3H，d，J＝6.6Hz)，3.20(2H，s)，3.35(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50(2H，s)，3.61(2H，s)，4.97-5.01(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.72-7.80(1H，m)，7.97-8.03(2H，m)。
(2)2-[2-烯丙基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1ml)添加到实施例10-(1)的化合物(125.0mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，得到的溶液搅拌4小时，减压蒸发溶剂得到标题化合物(122.0mg)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，2.36(3H，s)，2.64(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.6Hz)，3.87(2H，s)，4.25(2H，s)，4.36(2H，s)，5.00-5.10(2H，m)，5.87-5.98(1H，m)，6.60-7.05(3H，m)，7.34(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.92-7.98(2H，m)，8.17-8.27(1H，m)。
(1)2-[2-烯丙基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-[5-甲基-2-(3-溴苯基)唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例8-(1)同样的方法，从参考例11得到的化合物和N-甲基胺盐酸盐(100mg)得到标题化合物(140.1mg)，为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.56(6H，s)，2.30(3H，s)，2.77(3H，d，J＝6.6Hz)，3.20(2H，s)，3.35(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50(2H，s)，3.61(2H，s)，4.95-5.05(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.50-7.75(2H，m)，7.92-7.98(1H，m)，8.17-8.27(2H，m)。
(2)2-[2-烯丙基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-[5-甲基-2-(3-溴苯基)唑-4-基甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸三氟乙酸盐 与实施例10-(2)同样的方法，将三氟乙酸(1ml)添加到实施例11的化合物(141.0mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，得到的溶液搅拌4小时，减压蒸发溶剂得到标题化合物(122.0mg)为油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(6H，s)，2.37(3H，s)，2.71(3H，s)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，3.88(2H，s)，4.29(2H，s)，4.39(2H，s)，5.00-5.10(2H，m)，5.88-5.98(1H，m)，6.62-7.05(2H，m)，7.34(1H，s)，7.43-7.68(3H，m)，7.92-7.98(1H，m)，8.17-8.27(2H，m)。
(1)2-4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与实施例1-(1)同样的方法，从参考例3得到的化合物(1.3g)和唑-2-甲醛(244mg)得到标题化合物(193mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.56(6H，s)，2.30(3H，s)，3.65(2H，s)，3.68(2H，s)，3.88(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53(1H，d，J＝6.8Hz)，7.64(1H，s)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，s).
MS m/z598(M+H)+。
2-4-[[[2-(3-溴苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸盐酸盐 与实施例1-(2)同样的方法，从实施例12-(1)的化合物(190mg)得到标题化合物(50mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(6H，s)，2.36(3H，s)，4.07-4.25(6H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，bs)，7.44(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，bs)，8.20(1H，s).
MS m/z542(M+H)+。
元素分析，为C26H26BrN3O5·0.75H2O·HCl计算值C，52.90；H，4.87；N，7.12.
实测值C，52.91；H，4.94；N，6.77.
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例12的化合物(162mg)和参考例13-(3)的化合物(150mg)溶于二氯甲烷(3ml)，将三乙氧基硼氢化钠(180mg)添加到其中，得到的混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(307mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.27(3H，s)，3.63(2H，s)，3.65(2H，s)，3.93(2H，s)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，6.98(2H，s)，7.08(1H，s)，7.41-7.43(3H，m)，7.64(1H，s)，8.00-8.02(2H，m)。
MS m/z518(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 将实施例13-1的化合物(300mg)溶于甲醇(2ml)，将2N氢氧化钠水溶液(1ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌3天，反应溶液减压浓缩，得到的残余物用添加到其中的1N盐酸水溶液中和，其用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，如此得到的标题化合物溶于二氯甲烷，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液减压浓缩，将残余物从乙酸乙酯和己烷的混合物结晶，得到标题化合物的盐酸盐(201mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.14(6H，s)，2.32(3H，s)，4.11-4.35(6H，m)，7.14(2H，s)，7.30(1H，s)，7.51-7.55(3H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.19(1H，s)。
MS m/z490(M+H)+。
元素分析，为C28H31N3O5·HCl计算值C，63.93；H，6.13；N，7.99.
实测值C，63.63；H，6.42；N，7.58. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例14-(3)的化合物(3.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，将甲基胺(2M的四氢呋喃溶液，4.5ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.27g)和1-羟基苯并三唑(1.82g)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌13小时，反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用水、10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(2.59g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.25(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.9Hz)，3.22(2H，s)，3.49(2H，s)，3.60(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.89(2H，s)，7.43-7.47(3H，m)，7.80(1H，s)，7.99-8.01(2H，m)。
MS m/z508(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 将实施例14-(1)的化合物(2.59g)溶于甲醇(2.0ml)，将1N氢氧化钠水溶液(5ml)和5N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌13小时，反应溶液减压浓缩，将残余物用添加到其中的1N盐酸水溶液中和，其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(氯仿/甲醇＝7/1)然后从乙酸乙酯和己烷的混合物结晶，得到标题化合物(1.85g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(6H，s)，2.12(6H，s)，2.22(3H，s)，2.60(3H，d，J＝4.6Hz)，3.09(2H，s)，3.50(2H，s)，3.56(2H，s)，6.99(2H，s)，7.48-7.53(3H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.91-7.93(2H，m)。
MS m/z480(M+H)+。
元素分析，为C27H33N3O5计算值C，67.62；H，6.94；N，8.76.
实测值C，67.57；H，7.09；N，8.56. (1)2-[4-[[二甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例14-(1)同样的方法，从参考例14-(3)的化合物(2.37g)和二甲基胺(40％水溶液，0.76ml)得到标题化合物(1.80g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.26(3H，s)，2.89(6H，s)，3.39(2H，s)，3.66(4H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97(2H，s)，7.40-7.46(3H，m)，7.98-8.01(2H，m)。
MS m/z522(M+H)+。
(2)2-[4-[[二甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例13-(2)同样的方法，通过处理实施例15-(1)的化合物(1.8g)，随后将得到的产物从二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷的混合溶剂结晶，得到标题化合物(1.3g)的盐酸盐，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(6H，s)，2.18(6H，s)，2.42(3H，s)，2.84(3H，s)，2.89(3H，s)，4.11-4.40(6H，m)，7.31(2H，s)，7.54-7.59(3H，m)，7.97-7.99(2H，m)。
MS m/z494(M+H)+。
元素分析，为C28H35N3O5·H2O·HCl·0.2CH2Cl2计算值C，59.94；H，6.85；Cl，8.78；N，7.44.
实测值C，60.15；H，6.74；Cl，9.12；N，7.36. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例12的化合物(264mg)和参考例15的化合物(285mg)得到标题化合物(499mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，3.63(2H，s)，3.65(2H，s)，4.10(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(2H，s)，7.28(1H，d，J＝3.4Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.70(1H，d，J＝3.4 Hz)，7.96-8.00(2H，m)。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
将实施例16-(1)的化合物(499mg)溶于四氢呋喃(4ml)，将甲醇(2ml)和1N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌1小时，其用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂得到标题化合物(452mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，3.63(2H，s)，3.65-3.68(3H，br s)，4.10(2H，s)，7.05(2H，s)，7.28(1H，d，J＝3.4Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.78(1H，d，J＝3.4Hz)，7.98-8.02(2H，m)。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例16-(2)的化合物(200mg)溶于二氧杂环己烷(5ml)中，将三光气(234mg)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌过夜，将另外的三光气(234mg)添加到其中，溶液在60℃搅拌4小时，然后反应溶液减压浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到标题化合物(176mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57(6H，s)，2.18(6H，s)，2.28(3H，s)，3.65(2H，s)，3.67(2H，s)，3.73(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97(2H，s)，7.40-7.46(3H，m)，7.99-8.01(2H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z535(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例14-(2)同样的方法，从实施例17-(1)的化合物(170mg)得到标题化合物(100mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.12(6H，s)，2.26(3H，s)，3.57(2H，s)，3.59(2H，s)，3.62(2H，s)，6.95(2H，s)，7.46-7.53(3H，m)，7.90-7.92(2H，m)。
MS m/z505(M-H)-。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将三苯基膦(675mg)溶于二氯甲烷(15ml)，在冰-水冷却和搅拌下，将六氯乙烷(510mg)和三乙胺(716mg)添加到其中，然后将参考例17的化合物(0.5g)的二氯甲烷(5ml)溶液添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌13小时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到其中，溶液搅拌1小时，然后用二氯甲烷提取三次。其用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到标题化合物(577mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，3.67(4H，br s)，3.99(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(2H，s)，7.40-7.45(3H，m)，8.00-8.02(2H，m)。
MS m/z533(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例13-(2)同样的方法，从实施例18-(1)的化合物(0.57g)得到标题化合物的盐酸盐(315mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.13(6H，s)，2.29(3H，s)，2.46(3H，s)，3.66-4.26(6H，m)，7.05(2H，s)，7.50-7.52(3H，m)，7.91-7.93(2H，m)。
MS m/z505(M+H)+。
(1)2-[4-[[氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与参考例16-(1)同样的方法，从参考例14-(3)的化合物(400mg)和氯化铵(55mg)得到标题化合物(528mg)，其含有少量杂质，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.25(3H，s)，3.24(2H，s)，3.54(2H，s)，3.60(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(2H，s)，7.44-7.45(3H，m)，7.98-8.02(2H，m)。
MS m/z494(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(5ml)添加到实施例19-(1)的化合物(528mg)中，得到的混合物在120℃加热2小时，减压蒸发溶剂，将50％羟胺水溶液(70ml)和70％乙酸水溶液(6ml)添加到残余物中，溶液在室温下搅拌过夜，减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。其用饱和碳酸氢钠水溶液然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(379mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.67(2H，s)，3.70(2H，s)，4.04(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(2H，s)，7.40-7.46(3H，m)，7.99-8.01(2H，m)。
MS m/z533(M+H)+。
(3)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例13-(2)同样的方法，从实施例19-(2)的化合物(375mg)得到标题化合物的盐酸盐(273mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.13(6H，s)，2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，3.81(4H，br s)，4.15(2H，br s)，7.01(2H，s)，7.49-7.53(3H，m)，7.90-7.92(2H，m)。
MS m/z505(M+H)+。
元素分析，为C28H33ClN4O5·1.4H2O(HCl计算值C，61.65；H，6.19；N，10.27.
实测值C，62.02；H，6.53；N，9.87. (1)2-[4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]己酸乙酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例13-(3)的化合物(50mg)和参考例18的化合物(54mg)得到标题化合物(96mg)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.42(4H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.31(3H，s)，3.66(2H，s)，3.69(2H，s)，3.87(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54-4.58(1H，m)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝0.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.43(3H，m)，7.63(1H，d，J＝0.7Hz)，7.99-8.01(2H，m)。
MS m/z518(M+H)+。
(2)2-[4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]己酸
与实施例13-(2)同样的方法，从实施例20-(1)的化合物(95mg)得到标题化合物的盐酸盐(51mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14-1.45(4H，m)，1.74-1.93(3H，m)，2.34(3H，s)，4.03-4.23(6H，m)，4.67-4.70(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.43(2H，brs)，7.51-7.54(3H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.18(1H，s)。
MS m/z488(M-H)-。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例19的化合物(200mg)和2-甲酰基噻唑(0.06ml)溶于二氯甲烷(5ml)，将三乙氧基硼氢化钠(188mg)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌23小时，其用乙酸乙酯稀释。用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(223mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(6H，s)，2.15(6H，s)，2.24(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4Hz)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64(2H，s)，3.98(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97(2H，s)，7.22(1H，d，J＝3.4Hz)，7.38-7.44(3H，m)，7.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.93-7.95(2H，m)。
MS m/z548(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例13-(2)同样的方法，从实施例21-(1)的化合物(220mg)得到标题化合物的盐酸盐(167mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1 .35(6H，s)，2.15(6H，s)，2.34(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.34(2H，t，J＝7.8Hz)，4.41(2H，s)，4.82(2H，s)，7.28(2H，s)，7.50-7.54(3H，m)，7.88-7.90(2H，m)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.02(1H，d，J＝3.2Hz)。
MS m/z520(M+H)+。
元素分析，为C29H34ClN3O4S·2HCl计算值C，58.78；H，5.95；N，7.09.
实测值C，58.75；H，5.99；N，7.01.
(1)2-[4-[[苯并唑-2-基甲基-(甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例20的化合物(200mg)和2-氯甲基苯并唑(77mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，将碳酸铯(300mg)添加到其中，得到的混合物在70℃搅拌20小时，其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(100mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(6H，s)，2.17(6H，s)，2.26(3H，s)，3.74(2H，s)，3.76(2H，s)，4.11(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.02(2H，s)，7.31-7.33(2H，m)，7.40-7.43(3H，m)，7.52-7.54(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.98-8.00(2H，m)。
MS m/z568(M+H)+。
(2)2-[4-[[苯并唑-2-基甲基-(甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例13-(2)同样的方法，从实施例22-(1)的化合物(100mg)得到标题化合物的盐酸盐(49mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(6H，s)，2.13(6H，s)，2.33(3H，s)，4.02-4.46(6H，m)，7.15(2H，s)，7.38-7.45(2H，m)，7.51-7.53(3H，m)，7.73-7.79(2H，m)，7.87-8.00(2H，m).
MS m/z520(M+H)+。
元素分析，为C32H34ClN3O5·3/4H2O·HCl计算值C，65.19；H，6.07；N，7.13.
实测值C，65.31；H，6.11；N，7.00. (1)2-[4-[[双-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例21-(2)的化合物(50mg)和5-甲基-2-苯基唑-4-甲醛(75mg)溶于二氯甲烷(2ml)，将三乙氧基硼氢化钠(120mg)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌17小时，其用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到标题化合物(105mg)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(6H，s)，2.17(6H，s)，2.29(6H，s)，3.61(2H，s)，3.68(4H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(2H，s)，7.40-7.45(6H，m)，8.00-8.02(4H，m)。
MS m/z608(M+H)+。
(2)2-[4-[[双(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例13-(2)同样的方法，从实施例23-(1)的化合物(100mg)得到标题化合物的盐酸盐(57mg)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(6H，s)，2.15(6H，s)，2.38(6H，s)，4.32-4.51(6H，m)，7.29(2H，s)，7.53-7.57(6H，m)，7.96-7.98(4H，m)。
元素分析，为C35H38ClN3O5·5/4H2O(HCl计算值C，65.82；H，6.39；N，6.58.
实测值C，65.94；H，6.44；N，6.32. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(4-甲基唑-2-基甲基)(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
将三苯基膦(0.341g)、六氯乙烷(0.260g)和三乙胺(0.361ml)添加到二氯甲烷(10ml)中，之后在冰-水冷却下搅拌15分钟，将参考例22-(2)得到的化合物(0.242g)添加到其中，然后将溶液回温到室温并搅拌过夜，将水添加到反应溶液，用乙酸乙酯提取，用水然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到标题化合物(0.085g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.16(3H，s)，2.17(6H，s)，2.26(3H，s)，3.62(2H，s)，3.63(2H，s)，3.88(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(2H，s)，7.34(1H，s)，7.40-7.44(3H，m)，8.02-7.99(2H，m)。
MS m/z532(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(4-甲基唑-2-基甲基)(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 将实施例24-(1)得到的化合物(0.080g)溶于甲醇(5ml)，将1N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液加热回流3小时，反应溶液冷却，然后用加入到其中的1N盐酸水溶液中和，减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯提取，用水然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物，将其溶于4N盐酸-二氧杂环己烷(1ml)，并减压干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.060g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(6H，s)，2.09(3H，s)，2.16(6H，s)，2.33(3H，s)，3.54-3.60(4H，m)，4.07-4.32(3H，m)，7.14(2H，s)，7.52-7.55(3H，m)，7.86(1H，s)，7.96-7.92(2H，m)。
MS m/z504(M+H)+。
元素分析，为C29H33N3O5·HCl·2H2O计算值C，60.46；H，6.65；N，7.29.
实测值C，60.94；H，6.82；N，6.76. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-(5-苯基[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例24-(1)同样的方法，通过处理参考例24-(2)得到的化合物(0.115g)得到标题化合物(0.090g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝6.6Hz)，1.45(6H.s)，2.18(6H，s)，3.75(2H，s)，4.02(2H，s)，4.11(2H，d，J＝4.4Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00(2H，s)，7.08(1H，d，J＝1.0Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.64(1H，d，J＝1.0Hz)，8.07-8.05(2H，m)。
MS m/z505(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-(5-苯基[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例25-(1)得到的化合物(0.090g)得到标题化合物的盐酸盐(0.050g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(6H，s)，2.11(6H，s)，3.71(2H，s)，3.98(2H，s)，4.08(2H，s)，6.96(2H，s)，7.17(1H，d，J＝0.7Hz)，7.65-7.59(3H，m)，7.96-7.98(2H，m)，8.08(1H，d，J＝1.0Hz)。
MS m/z477(M+H)+。
元素分析，为C26H28N4O5·1/4HCl·3/4H2O计算值C，62.56；H，6.01；N，11.22.
实测值C，62.98；H，5.87；N，10.79. 2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-苯基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例24-(1)同样的方法，通过处理参考例25得到的化合物(0.12g)得到标题化合物(0.06g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，3.72(2H，s)，3.98(2H，s)，4.00(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(2H，s)，7.09(1H，s)，7.28(1H，s)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，7.44-7.40(2H，m)，7.63-7.65(3H，m)。
MS m/z504(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-苯基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例26-(1)得到的化合物(0.06g)得到标题化合物的盐酸盐(0.04g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.12(6H，s)，3.67(2H，s)，3.92(2H，s)，3.95(2H，s)，6.96(2H，s)，7.18(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.48(2H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，s)，7.70-7.68(2H，m)，8.08(1H，d，J＝0.7Hz)。
MS m/z476(M+H)+。
元素分析，为C27H29N3O5·3/4HCl计算值C，64.49；H，5.96；N，8.36.
实测值C，64.33；H，6.13；N，7.94. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例24-(1)同样的方法，通过处理参考例26得到的化合物(0.12g)得到标题化合物(0.09g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，3.74(2H，s)，4.00(2H，s)，4.08(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00(2H，s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.64(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝3.8，1.1Hz)。
MS m/z511(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例27-(1)得到的化合物(0.09g)得到标题化合物的盐酸盐(0.06g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(6H，s)，2.12(6H，s)，3.69(2H，s)，3.96(2H，s)，4.05(2H，s)，6.95(2H，s)，7.17(1H，d，J＝0.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.9，3.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝3.7，1.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz)。
MS m/z483(M+H)+。
元素分析，为C24H26N4O5S·1/2HCl·1/5C4H8O2计算值C，57.46；H，5.46；N，10.81；S，6.19.
实测值C，57.45；H，5.26；N，10.44；S，6.11. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例27-(2)得到的化合物溶于四氢呋喃(5ml)，将四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，0.034ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌3天，减压蒸发溶剂，得到的残余物溶于乙酸乙酯，溶液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到标题化合物(0.14g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.19(6H，s)，3.76(2H，s)，4.04(2H，s)，4.11(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.00(2H，s)，7.09(1H，d，J＝0.7Hz)，7.17-7.15(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝5.0，1.1Hz)，7.64(1H，d，J＝0.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝3.8，1.1Hz)。
MS m/z511(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[唑-2-基甲基-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例24-(2)同样的方法，从实施例28-(1)得到的化合物(0.14g)得到标题化合物(0.091g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.13(6H，s)，3.72(2H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，s)，6.96(2H，s)，7.17(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝4.9，3.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝3.7，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz)。
MS m/z483(M+H)+。
元素分析，为C24H26N4O5S计算值C，59.74；H，5.43；N，11.61.
实测值C，60.31；H，5.79；N，11.08.
(1)2-[2-氟-6-甲氧基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例28得到的化合物(0.11g)和参考例13-(3)得到的化合物(0.10g)得到标题化合物(0.14g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.49(6H，s)，2.31(3H，s)，3.68(2H，s)，3.70(2H，s)，3.78(3H，s)，3.91(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.76(1H，d，J＝9.8Hz)，7.09(1H，s)，7.23(1H，s)，7.40-7.44(3H，m)，7.64(1H，s)，7.98-8.02(2H，m)。
MS m/z538(M+H)+。
(2)2-[2-氟-6-甲氧基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例29-(1)得到的化合物(0.14g)得到标题化合物的盐酸盐(0.04g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(6H，s)，2.48(3H，s)，4.01(3H，s)，4.06-4.30(6H，m)，6.96(1H，d，J＝10.0Hz)，7.22(1H，s)，7.26(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.75(1H，s)，7.98-7.94(2H，m)。
MS m/z510(M+H)+。
元素分析，为C27H28FN3O6·HCl·1/4C2H8O2·1/2H2O计算值C，58.28；H，5.59；N，7.28.
实测值C，58.75；H，5.66；N，6.85. (1)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例13-(1)同样的方法，从参考例29得到的化合物(0.093g)和参考例13-(3)得到的化合物(0.10g)得到标题化合物(0.16g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43(6H，s)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，3.66(2H，s)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，3.91(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.4Hz)，6.74(1H，s)，6.82(1H，s)，7.08(1H，s)，7.39-7.45(3H，m)，7.63(1H，s)，8.02-7.98(2H，m)。
MS m/z534(M+H)+。
(2)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例30-(1)得到的化合物(0.154g)得到标题化合物的盐酸盐(0.112g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(6H，s)，2.26(3H，s)，2.48(3H，s)，3.93(3H，s)，4.08-4.66(6H，m)，6.93(1H，s)，7.23(1H，s)，7.26(1H，s)，7.43-7.47(3H，m)，7.76(1H，s)，7.98-7.93(2H，m)。
MS m/z506(M+H)+。
元素分析，为C28H31N3O6·HCl·1/4C4H8O2·1/2H2O计算值C，60.78；H，6.16；N，7.33.
实测值C，60.67；H，6.26；N，6.83. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 将参考例30-(5)得到的化合物(0.147g)和4-氯甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑(0.09g)溶于N，N-2甲基甲酰胺(3ml)，将碳酸铯(0.198g)和碘化钾(0.02g)添加到其中，得到的混合物在60℃搅拌3天，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/1)，得到标题化合物(0.15g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.26(3H，s)，2.39(4H，s)，2.51(3H，s)，3.66(4H，br s)，3.99(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.98(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS m/z547(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
将实施例31-(1)得到的化合物(0.15g)溶于甲醇(10ml)，将1N氢氧化钠水溶液(2ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌19小时，然后加热回流5小时，冷却后，将1N盐酸水溶液(2ml)添加到其中，减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯提取，用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/9)，得到标题化合物(0.082g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.14(6H，s)，2.25(3H，s)，2.36(3H，s)，2.45(3H，s)，3.57(2H，s)，3.61(2H，s)，3.91(2H，s)，6.96(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS m/z519(M+H)+元素分析，为C29H34N4O5·3/5H2O计算值C，65.79；H，6.70；N，10.58.
实测值C，66.10；H，6.75；N，10.10. (1)2-[4-[[[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例31-(1)同样的方法，从参考例30-(5)得到的化合物(0.147g)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)-5-甲基唑(0.098g)得到标题化合物(0.18g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(5H，s)，2.18(5H，s)，2.27(2H，s)，2.51(3H，d，J＝0.7Hz)，3.66(1H，s)，3.66(2H，s)，3.98(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS m/z567(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例32-(1)得到的化合物(0.18g)得到标题化合物(0.094g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.13(6H，s)，2.26(3H，s)，2.46(3H，s)，3.59(2H，s)，3.61(2H，s)，3.91(2H，s)，6.96(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz).
MS m/z540(M+H)+。
元素分析，为C28H31ClN4O5·3/4H2O计算值C，60.87；H，5.93；N，10.14.
实测值C，61.36；H，5.92；N，9.64. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-苯基[1，2，4]二唑-5-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例31-(1)同样的方法，从5-氯甲基-3-苯基[1，2，4]二唑(0.070g)和参考例31得到的化合物(0.13g)得到标题化合物(0.080g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.20(5H，s)，3.78(2H，s)，4.10(2H，s)，4.22(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(2H，s)，7.33(1H，d，J＝3.4Hz)，7.49-7.52(4H，m)，7.72(1H，d，J＝3.2Hz)，8.12-8.10(2H，m)。
MS m/z521(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-苯基[1，2，4]二唑-5-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例33-(1)得到的化合物(0.080g)得到标题化合物(0.038g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(6H，s)，2.14(6H，s)，3.74(2H，s)，4.15(2H，s)，4.17(2H，s)，7.03(2H，s)，7.61-7.57(3H，m)，7.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.74(1H，d，J＝3.4Hz)，8.01-8.03(2H，m)。
MS m/z493(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-苯基唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从2-氯甲基-5-苯基唑(0.045g)和参考例31得到的化合物(0.084g)得到标题化合物(0.053g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(4H，t，J＝7.1Hz)，1.45(7H，s)，2.19(6H，s)，3.73(2H，s)，3.96(2H，s)，4.16(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，s)，7.27-7.36(4H，m)，7.43(2H，t，J＝7.6Hz)，7.66-7.64(2H，m)，7.71(1H，d，J＝3.4Hz)。
MS m/z520(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-苯基唑-2-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例34-(1)得到的化合物(0.050g)得到标题化合物(0.034g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.14(6H，s)，3.66(2H，s)，3.91(2H，s)，4.10(2H，s)，7.04(2H，s)，7.40-7.36(1H，m)，7.49(2H，t，J＝7.7Hz)，7.62(1H，s)，7.67-7.73(4H，m)。
MS m/z492(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从参考例31得到的化合物(0.143g)和参考例32得到的化合物(0.090g)得到标题化合物(0.155g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(7H，s)，2.19(7H，s)，2.21(3H，s)，2.51(3H，s)，3.60(2H，s)，3.63(2H，s)，4.06(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.03(2H，s)，7.27(1H，d，J＝2.9Hz)，7.38(1H，d，J＝3.4Hz)，7.68(1H，d，J＝3.2Hz)。
MS m/z554(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例35-(1)得到的化合物(0.15g)得到标题化合物(0.114g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.15(6H，s)，2.19(3H，s)，3.29(2H，s)，3.53(2H，s)，3.57(3H，s)，3.99(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝3.6，1.1Hz)，7.03(2H，s)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.71(1H，d，J＝3.4Hz)。
MS m/z526(M+H)+。
元素分析，为C27H31N3O4S2·1/2H2O计算值C，60.65；H，6.03；N，7.86；S，11.99.
实测值C，60.70；H，5.90；N，7.66；S，11.68. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从参考例23得到的化合物(0.23g)和参考例32得到的化合物(0.15g)得到标题化合物(0.296g)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.23(3H，s)，2.51(3H，s)，3.61(4H，s)，3.90(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.73(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(2H，s)，7.07(1H，s)，7.39(1H，d，J＝3.7Hz)，7.63(1H，s)。
MS m/z538(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例31-(2)同样的方法，从实施例36-(1)得到的化合物(0.296g)得到标题化合物(0.150g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.13(6H，s)，2.21(3H，s)，3.51(2H，s)，3.56(2H，s)，3.57(3H，s)，3.79(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝3.7，1.0Hz)，6.95(2H，s)，7.18(1H，d，J＝0.7Hz)，7.39(1H，d，J＝3.7Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz)。
MS m/z510(M+H)+。
元素分析，为C27H31N3O5S·1/2H2O计算值C，62.53；H，6.22；N，8.10；S，6.18.
实测值C，62.73；H，6.15；N，7.77；S，6.00. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]-(5-甲基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从参考例32得到的化合物(0.090g)和参考例33-(4)得到的化合物(0.142g)得到标题化合物(0.16g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，2.51(3H，s)，3.61(2H，s)，3.61(2H，s)，3.82(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.65(1H，d，J＝1.2Hz)，6.73(1H，dd，J＝3.7，1.0Hz)，6.98(2H，s)，7.39(1H，d，J＝3.7Hz)。
MS m/z552(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]-(5-甲基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例37-(1)得到的化合物(0.16g)得到标题化合物，然后将4N盐酸-二氧杂环己烷添加到其中，并减压干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.11g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(6H，s)，2.16(6H，s)，2.27-2.28(6H，m)，2.49-2.51(3H，m)，4.21-4.01(6H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.12(2H，s)，7.45(1H，d，J＝3.7Hz)。
MS m/z524(M+H)+。
元素分析为C28H33N3O5S·HCl·1/2H2O计算值C，59.09；H，6.20；N，7.38；S，5.63.
实测值C，59.20；H，6.04；N，7.13；S，5.65. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基唑-2-基甲基)-(3-苯基[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从5-氯甲基-3-苯基[1，2，4]-二唑(0.070g)和参考例33-(4)得到的化合物(0.13g)得到标题化合物(0.12g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.19(6H，s)，2.29(3H，d，J＝1.2Hz)，3.77(2H，s)，3.98(2H，s)，4.12(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01(2H，s)，7.52-7.48(3H，m)，8.09-8.12(2H，m)。
MS m/z519(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基唑-2-基甲基)-(3-苯基[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例38-(1)得到的化合物(0.12g)得到标题化合物，然后将4N盐酸-二氧杂环己烷添加到其中，并减压干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.082g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.14(6H，s)，2.22(3H，s)，3.76(2H，s)，3.91(2H，s)，4.17(2H，s)，6.73(1H，d，J＝1.2Hz)，6.98(2H，s)，7.56-7.61(3H，m)，7.99-8.01(2H，m).
MS m/z491(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基唑-2-基甲基)-(5-苯基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例31-(1)同样的方法，从2-氯甲基-5-苯基唑(0.045g)和实施例33-(4)得到的化合物(0.084g)得到标题化合物(0.11g)，为浅黄色油状物。
MS m/z518(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基唑-2-基甲基)-(5-苯基唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例39-(1)得到的化合物(0.11g)得到标题化合物，然后将4N盐酸-二氧杂环己烷添加到其中并减压干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.033g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.13(6H，s)，2.25(3H，s)，3.76(2H，s)，3.95(2H，s)，4.00(2H，s)，6.78(1H，d，J＝1.2Hz)，6.99(2H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.62(1H，s)，7.68-7.72(2H，m)。
MS m/z490(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例14-(1)同样的方法，从参考例34-(2)得到的化合物(0.232g)和甲基胺盐酸盐(0.037g)以及三乙胺(0.172ml)得到标题化合物(0.084g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.25(3H，s)，2.41(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，3.26(2H，s)，3.55(2H，s)，3.66(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.92(2H，s)，7.26(2H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.94(3H，m)。
MS m/z522(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例16-(2)同样的方法，处理实施例40-(1)得到的化合物(0.084g)，然后通过硅胶柱色谱法纯化(11％甲醇-氯仿)，得到标题化合物(0.072g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，s)，2.20(6H，s)，2.27(3H，s)，2.40(3H，s)，2.78(3H，d，J＝4.9Hz)，3.24(2H，br s)，3.53(2H，br s)，3.63(2H，br s)，6.92(2H，s)，7.22-7.29(2H，m)，7.85-8.01(3H，m)。
MS m/z494(M+H)+。
元素分析，为C28H35N3O5·1/2H2O计算值C，66.91；H，7.22；N，8.36.
实测值C，67.10；H，7.28；N，8.09. (1)2-[4-[[[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例40-(1)同样的方法，从参考例35-(2)得到的化合物(0.261g)得到标题化合物(0.220g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.24(3H，s)，2.79(3H，d，J＝5.1Hz)，3.22(2H，s)，3.50(2H，s)，3.59(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.88(2H，s)，7.40-7.46(2H，m)，7.64-7.75(1H，m)，7.90-7.96(2H，m)。
MS m/z542(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例40-(2)同样的方法，从实施例41-(1)得到的化合物(0.220g)得到标题化合物(0.180g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，s)，2.20(6H，s)，2.28(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，3.24(2H，br s)，3.53(2H，br s)，3.63(2H，br s)，6.92(2H，br s)，7.40-7.47(2H，m)，7.76-7.89(1H，m)，7.90-7.97(2H，m)。
MS m/z514(M+H)+。
元素分析，为C27H32ClN3O5计算值C，63.09；H，6.27；Cl，6.90；N，8.17.
实测值C，63.02；H，6.30；Cl，6.97；N，8.10. (1)2-[4-[[[2-(3-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例40-(1)同样的方法，从参考例36-(2)得到的化合物(0.214g)得到标题化合物(0.194g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.25(3H，s)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，3.22(2H，s)，3.50(2H，s)，3.59(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.89(2H，br s)，7.36-7.43(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.84-7.91(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)。
MS m/z542(M+H)+。
(2)2-[4-[[[2-(3-氯苯基)-5-甲基唑-4-基甲基]甲基氨基甲酰基甲基氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例40-(2)同样的方法，从实施例42-(1)得到的化合物(0.194g)得到标题化合物(0.156g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，s)，2.20(6H，s)，2.29(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.9Hz)，3.24(2H，s)，3.53(2H，s)，3.62(2H，s)，6.92(2H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.76-7.92(2H，m)，7.97-8.01(1H，m)。
MS m/z514(M+H)+。
元素分析，为C27H32ClN3O5·1/4H2O计算值C，62.54；H，6.32；Cl，6.84；N，8.10.
实测值C，62.45；H，6.36；Cl，6.71；N，7.80. (1)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例14-(1)同样的方法，从参考例37-(3)得到的化合物(0.118g)得到标题化合物(0.109g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(6H，s)，1.50(9H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，3.22(2H，s)，3.52(2H，s)，3.62(2H，s)，3.68(3H，s)，6.65(1H，d，J＝1.7Hz)，6.68(1H，d，J＝1.7Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.85(1H，q，J＝4.9Hz)，7.97-8.02(2H，m)。
MS m/z552(M+H)+。
(2)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[甲基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例1-(2)同样的方法，处理实施例43-(1)得到的化合物(0.109g)，然后通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝8/92)，得到标题化合物(0.087g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(6H，s)，2.24(3H，s)，2.31(3H，s)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，3.21(2H，s)，3.55(2H，s)，3.65(2H，s)，3.77(3H，s)，6.73(1H，d，J＝1.7Hz)，6.76(1H，d，J＝1.7Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.90(1H，q，J＝4.6 Hz)，8.01-7.96(2H，m)。
MS m/z496(M+H)+。
元素分析，为C27H33N3O6·1/2H2O计算值C，64.27；H，6.79；N，8.33.
实测值C，64.34；H，6.71；N，8.16. (1)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
与实施例1-(1)同样的方法，从参考例37-(2)得到的化合物(0.100g)得到标题化合物(0.058g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(6H，s)，1.51(9H，s)，2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，3.66(2H，s)，3.68(2H，s)，3.76(3H，s)，4.08(2H，s)，6.77(1H，d，J＝1.7Hz)，6.90(1H，d，J＝1.7Hz)，7.28(1H，d，J＝3.2Hz)，7.38-7.45(3H，m)，7.69(1H，d，J＝3.4Hz)，7.97-8.02(2H，m)。
MS m/z578(M+H)+。
(2)2-[2-甲氧基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)噻唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例1-(2)同样的方法，从实施例44-(1)得到的化合物(0.058g)得到标题化合物(0.041g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，s)，2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，3.69(2H，s)，3.74(2H，s)，3.87(3H，s)，4.07(2H，s)，6.85(1H，s)，7.01(1H，s)，7.29(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40-7.47(3H，m)，7.70(1H，d，J＝3.2Hz)，8.01-7.97(2H，m)。
MS m/z522(M+H)+。
元素分析，为C28H31N3O5S·1/4H2O
计算值C，63.92；H，6.03；N，7.99；S，6.09.
实测值C，63.92；H，5.97；N，7.63；S，5.93. (1)2-[2-氟-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例38得到的化合物(0.094g)和参考例13-(3)得到的化合物得到标题化合物(0.082g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(6H，s)，2.31(3H，s)，3.67(2H，s)，3.70(2H，s)，3.89(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，t，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝11.8，1.7Hz)，7.38-7.46(3H，m)，7.64(1H，s)，8.03-7.98(2H，m).
MS m/z508(M+H)+。
(2)2-[2-氟-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例24-(2)同样的方法，从实施例45-(1)得到的化合物(0.082g)得到标题化合物的盐酸盐(0.059g)，为无色固体。
MS m/z450(M+H)+。
元素分析，为C26H26FN3O5·HCl计算值C，60.52；H，5.27；N，8.14.
实测值C，60.38；H，5.23；N，7.98. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从参考例23得到的化合物(0.100g)和2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基甲苯-4-磺酸酯(0.206g)得到标题化合物(0.069g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s)，2.15(6H，s)，2.28(3H，s)，2.67-2.74(2H，m)，2.81-2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.86(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(2H，s)，7.06(1H，d，J＝0.7Hz)，7.37-7.44(3H，m)，7.61(1H，d，J＝0.7Hz)，7.99-7.93(2H，m).
MS m/z532(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例31-(2)同样的方法，从实施例46-(1)得到的化合物(0.069g)得到标题化合物(0.026g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(6H，s)，2.16(6H，s)，2.30(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(2H，t，J＝7.2Hz)，3.63(2H，s)，3.88(2H，s)，6.93(2H，s)，7.08(1H，s)，7.44-7.38(3H，m)，7.63(1H，d，J＝0.7Hz)，7.95-7.90(2H，m)。
MS m/z504(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-苯基异唑-3-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，但是使用碳酸钾代替碳酸铯，从参考例23得到的化合物(0.166g)和参考例39得到的化合物得到标题化合物(0.142g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.19(6H，s)，3.64(2H，s)，3.81(2H，s)，3.85(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，s)，6.99(2H，s)，7.09(1H，s)，7.41-7.48(3H，m)，7.65(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS m/z504(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[二唑-2-基甲基-(5-苯基异唑-3-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例47-(1)得到的化合物(0.138g)得到标题化合物(0.083g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.15(6H，s)，3.59(2H，s)，3.80(2H，s)，3.81(2H，s)，6.98(2H，s)，7.01(1H，s)，7.19(1H，s)，7.48-7.57(3H，m)，7.88(2H，d，J＝7.3Hz)，8.08(1H，s)。
MS m/z476(M+H)+。
元素分析，为C27H29N3O5·1/4C4H8O2·3/4H2O计算值C，66.98；H，6.32；N，8.37.
实测值C，67.15；H，6.31；N，8.01. (1)2-[2-乙基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例13-(1)同样的方法，从参考例13-(3)得到的化合物(0.100g)和2-(2-乙基-4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(0.099g)得到标题化合物(0.107g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58(6H，s)，2.30(3H，s)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，3.66(2H，s)，3.67(2H，s)，3.89(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09-7.04(2H，m)，7.19(1H，d，J＝1.7Hz)，7.45-7.36(3H，m)，7.63(1H，s)，8.02-7.97(2H，m)。
MS m/z518(M+H)+。
(2)2-[2-乙基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例48-(1)得到的化合物(0.107g)得到标题化合物，然后将4 N盐酸-二氧杂环己烷添加到其中并减压浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(0.075g)，为无色固体。
MS m/z490(M+H)+。
元素分析，为C28H31N3O5·HCl计算值C，63.93；H，6.13；Cl，6.74；N，7.99.
实测值C，63.74；H，6.19；Cl，6.46；N，7.64. (1)2-[2-乙基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例13-(3)得到的化合物(0.120g)和参考例40得到的化合物(0.124g)得到标题化合物(0.156g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4 Hz)，1.44(6H，s)，2.18(3H，s)，2.28(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.5Hz)，3.66(2H，s)，3.66(2H，s)，3.93(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，s)，7.04(1H，s)，7.08(1H，s)，7.39-7.45(3H，m)，7.64(1H，s)，8.03-7.98(2H，m)。
MS m/z532(M+H)+。
(2)2-[2-乙基-6-甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例31-(2)同样的方法，从实施例49-(1)得到的化合物(0.154g)得到标题化合物，然后将4N盐酸-二氧杂环己烷添加到其中并浓缩至干，从乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物的盐酸盐(0.094g)，为无色固体。
MS m/z504(M+H)+。
元素分析，为C29H33N3O5·0.85HCl·0.5H2O计算值C，64.08；H，6.46；Cl，5.54；N，7.70.
实测值C，64.33；H，6.64；Cl，5.56；N，7.28. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例18同样的方法，从参考例41-(4)得到的化合物(0.135g)得到标题化合物(0.036g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，s)，1.51(9H，s)，2.21(6H，s)，2.28(3H，s)，3.70(2H，s)，3.72(2H，s)，4.12(2H，s)，6.96(2H，s)，7.42-7.44(3H，m)，8.00-7.98(2H，m)。
MS m/z615(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
将实施例50-(1)得到的化合物(0.035g)溶于二氯甲烷(5ml)，在冰-水冷却下，将三氟乙酸(1ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌15小时，蒸发溶剂，得到的残余物通过制备性薄层色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/19)，得到标题化合物，将其溶于4N盐酸-二氧杂环己烷溶液中，然后浓缩至干，得到标题化合物的盐酸盐(0.030g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.13(6H，s)，2.29(3H，s)，3.72(4H，s)，4.13(2H，s)，6.98(2H，s)，7.49-7.53(3H，m)，7.92-7.89(2H，m)。
MS m/z559(M+H)+。
(1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例17-(1)同样的方法，从参考例41-(2)得到的化合物(0.100g)得到标题化合物(0.052g)，为浅黄色油状物。
MS m/z563(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 将实施例51-(1)得到的化合物(0.052g)、甲醇(0.50ml)和三苯基膦(0.038g)溶于四氢呋喃(5ml)，在-78℃，将偶氮二羧酸二异丙基酯(0.03ml)滴加到其中，然后将得到的溶液回温到室温并搅拌19小时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到标题化合物(0.055g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，s)，1.51(9H，s)，2.21(6H，s)，2.28(3H，s)，3.37(3H，s)，3.64(2H，s)，3.65(2H，s)，3.72(2H，s)，6.97(2H，s)，7.42-7.45(3H，m)，8.01-7.98(2H，m).
MS m/z577(M+H)+。
(3)2-[2，6-二甲基-4-[[(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例50-(2)同样的方法，从实施例51-(2)得到的化合物(0.052g)得到标题化合物的盐酸盐(0.036g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(6H，s)，2.15(6H，s)，2.30(3H，s)，3.27(3H，s)，3.56-3.71(4H，m)，3.87-3.95(2H，m)，7.07(2H，s)，7.52-7.54(3H，m)，7.95-7.92(2H，m)。
MS m/z521(M+H)+。
元素分析，为C28H32N4O6·HCl·1/2H2O计算值C，59.41；H，6.05；N，9.90.
实测值C，59.60；H，6.15；N，9.69. (1)2-[2，6-二氟-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例43得到的化合物(0.223g)和参考例13-(3)得到的化合物(0.100g)得到标题化合物(0.201g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.49(6H，s)，2.32(3H，s)，3.68(2H，s)，3.71(2H，s)，3.90(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，s)，7.38-7.46(3H，m)，7.65(1H，d，J＝0.5Hz)，8.03-7.98(2H，m)。
MS m/z554(M+H)+。
(2)2-[2，6-二氟-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例5-(2)同样的方法，从实施例52-(1)得到的化合物(0.201g)得到标题化合物的盐酸盐(0.150g)，为无色固体。
MS m/z498(M+H)+。
元素分析，为C26H25F2N3O5·HCl计算值C，58.49；H，4.91；N，7.87.
实测值C，58.38；H，4.87；N，7.69. (1)2-[4-甲氧基-3-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁基酯 与实施例13-(1)同样的方法，从参考例44得到的化合物(0.219g)和参考例13-(3)得到的化合物(0.100g)得到标题化合物(0.183g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50(6H，s)，2.31(3H，s)，3.69(2H，s)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，3.92(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.06(1H，s)，7.17(1H，d，J＝2.9Hz)，7.45-7.36(3H，m)，7.62(1H，s)，8.02-7.98(2H，m)。
MS m/z548(M+H)+。
(2)2-[4-甲氧基-3-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-唑-2-基甲基氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 将实施例53-(1)得到的化合物(0.181g)溶于二氯甲烷(3ml)，将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(5ml)添加到其中，得到的溶液在室温下搅拌一天，减压蒸发溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿＝1/19)，得到标题化合物(0.090g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.35(3H，s)，3.57(2H，s)，3.75(3H，s)，3.81(2H，s)，3.86(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，s)，7.49-7.43(3H，m)，7.64(1H，s)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.99(2H，m)。
MS m/z492(M+H)+。
元素分析，为C27H29N3O6·1/2H2O计算值C，64.79；H，6.04；N，8.39.
实测值C，64.66；H，6.03；N，8.09. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-(5-甲基-2-对-甲苯基-唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例31-(1)同样的方法，从参考例45-(4)得到的化合物(0.150g)和4-氯甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑(0.075g)得到标题化合物(0.090g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.26(3H，s)，2.39(6H，br s)，3.66(2H，s)，3.69(2H，s)，4.02(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)。
MS m/z547(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-(5-甲基-2-对-甲苯基-唑-4-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例45-(1)得到的化合物(0.090g)得到标题化合物(0.047g)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.39(3H，s)，2.41(3H，s)，3.69(2H，s)，3.71(2H，s)，4.03(2H，s)，7.04(2H，s)，7.22-7.24(2H，m)，7.87-7.90(2H，m).
MS m/z519(M+H)+。
2-[2，6-二甲基-4-[[[5-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)唑-4-基甲基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例31-(1)同样的方法，从实施例45-(4)得到的化合物(0.150g)和参考例32得到的化合物(0.077g)得到标题化合物(0.055g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.23(3H，s)，2.41(3H，s)，2.51(3H，s)，3.64(2H，s)，3.66(2H，s)，4.01(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.73(1H，dd，J＝3.7，1.2Hz)，6.99(2H，s)，7.39(1H，d，J＝3.7Hz)。
MS m/z553(M+H)+。
(1)2-[4-[[环丙基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
与实施例14-(1)同样的方法，从参考例14-(3)得到的化合物(0.150g)和环丙基胺(0.030ml)得到标题化合物(0.110g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.48-0.52(2H，m)，0.71-0.76(2H，m)，1.26(1H，br s)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，s)，2.16(6H，s)，2.26(3H，s)，3.18(2H，s)，3.48(2H，s)，3.57(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(2H，s)，7.44-7.48(3H，m)，7.89(1H，br s)，8.00-8.02(2H，m)。
MS m/z534(M+H)+。
(2)2-[4-[[环丙基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例56-(1)得到的化合物(0.110g)得到标题化合物(0.076g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.36-0.40(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.32(6H，s)，2.11(6H，s)，2.25(3H，s)，2.66-2.68(1H，m)，3.06(2H，s)，3.53(2H，s)，3.57(2H，s)，6.94(2H，s)，7.50-7.55(3H，m)，7.83(1H，d，J＝4.2Hz)，7.95-7.92(2H，m)。
MS m/z506(M+H)+。
元素分析，为C29H35N3O5·3/4H2O计算值C，67.10；H，7.09；N，8.09.
实测值C，67.21；H，6.60；N，7.93. (1)2-[4-[[[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例14-(1)同样的方法，从参考例14-(3)得到的化合物(0.150g)和环丙基甲基胺(0.040ml)得到标题化合物(0.075g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19-0.21(2H，m)，0.44-0.48(2H，m)，0.92-0.97(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(6H，s)，2.17(6H，s)，2.27(3H，s)，3.10-3.13(2H，m)，3.22(2H，s)，3.53(2H，s)，3.60(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.93(2H，s)，7.42-7.46(3H，m)，7.81(1H，br s)，8.01-7.98(2H，m)。
MS m/z548(M+H)+。
(2)2-[4-[[[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例57-(1)得到的化合物(0.075g)得到标题化合物(0.058g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.12-0.16(2H，m)，0.34-0.39(2H，m)，1.32(6H，s)，2.13(6H，s)，2.26(3H，s)，2.66-2.68(1H，m)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10(2H，s)，3.54(2H，s)，3.58(2H，s)，7.00(2H，s)，7.49-7.55(3H，m)，7.85(1H，t，J＝5.6Hz)，7.95-7.92(2H，m)。
MS m/z520(M+H)+。
元素分析，为C30H37N3O5·1/2H2O计算值C，68.16；H，7.25；N，7.95.
实测值C，68.22；H，6.93；N，7.86. (1)2-[4-[[丁基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例14-(1)同样的方法，从参考例14-(3)得到的化合物(0.150g)和丁基胺(0.042ml)得到标题化合物(0.120g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.36(5H，m)，1.44(6H，s)，1.47-1.53(2H，m)，2.17(6H，s)，2.27(3H，s)，3.19-3.25(4H，m)，3.51(2H，s)，3.59(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，s)，7.43-7.46(3H，m)，7.78(1H，br s)，8.01-7.99(2H，m)。
MS m/z550(M+H)+。
(2)2-[4-[[丁基氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例31-(2)同样的方法，从实施例58-(1)得到的化合物(0.120g)得到标题化合物(0.069g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.28(2H，m)，1.32(6H，s)，1.33-1.41(2H，m)，2.12(6H，s)，2.26(3H，s)，3.04-3.09(4H，m)，3.54(2H，s)，3.58(2H，s)，6.98(2H，s)，7.50-7.55(3H，m)，7.79(1H，t，J＝6.1Hz)，7.92-7.95(2H，m)。
MS m/z522(M+H)+。
元素分析，为C30H39N3O5·1/2H2O计算值C，67.90；H，7.60；N，7.92.
实测值C，68.09；H，7.23；N，7.87. (1)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯 与实施例18同样的方法，从参考例46得到的化合物(0.170g)得到标题化合物，其为与三苯基氧化磷(0.62g)的混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(6H，s)，2.18(6H，s)，2.31(3H，s)，3.75(6H，br s)，4.28(2H，q J＝7.1Hz)，7.03(2H，s)，7.40-7.42(3H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.33-8.30(1H，m)，8.76(1H，dd，J＝4.7，1.7Hz)，9.26(1H，d，J＝1.5Hz)。
MS m/z596(M+H)+。
(2)2-[2，6-二甲基-4-[[(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸 与实施例31-(2)同样的方法，从实施例59-(1)得到的混合物得到标题化合物(0.065g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(6H，s)，2.10(6H，s)，2.29(3H，s)，3.69(2H，s)，3.71(2H，s)，4.06(2H，s)，7.00(2H，s)，7.44-7.46(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.86-7.84(2H，m)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz)，8.76(1H，d，J＝3.2Hz)，9.09(1H，s)。
MS m/z568(M+H)+。
2-[4-[[氨基甲酰基甲基-(5-甲基-2-苯基唑-4-基甲基)氨基]甲基]-2，6-二甲基苯氧基]-2-甲基丙酸
与实施例31-(2)同样的方法，从实施例19-(1)的化合物(0.119g)得到标题化合物(0.080g)，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，2.13(6H，s)，2.24(3H，s)，3.07(2H，s)，3.53(2H，s)，3.57(2H，s)，7.15(1H，br s)，7.31(1H，br s)，7.49-8.53(3H，m)，7.94-7.91(2H，m)。
MS m/z466(M+H)+。
GAL4-hPPAR反式激活试验(a)质粒用于GAL4 DNA结合区域-PPAR配体结合区域的融合蛋白表达的质粒pFA-hPPARα/GAL4和pFA-hPPARγ/GAL4的构建分别通过在CMV启动子下将hPPARα和hPPARγ的LBD cDNA插入到市售的具有酵母的GAL4 DNA结合区域(GAL4 DBD)的表达载体(pFA trans-activatorplasmid，得自STRATAGENE)中进行。对于报道蛋白的表达，使用市售的在分泌型碱性磷酸酶(SEAP)的cDNA上游具有GAL4应答区域(GAL4 UAS)的质粒(pFR-SEAP，得自STRATAGENE)。
(b)细胞培养和反式激活试验HEK293T细胞悬浮在高浓度葡萄糖的Dulbecco改性伊格尔培养基中(DMEM)，该培养基含有10％胎牛血清(得自Hyclone)、100U/mL青霉素G和100mg/mL硫酸链霉素，并以8×104个细胞/孔的密度接种在24孔细胞培养板中。将细胞在含5％CO2的湿润气氛下在37℃培养24小时，然后根据生产商的指导说明在无血清条件下使用Lipofectamine(得自Invitrogen)和Plus试剂(得自Invirogen)进行转染。具体地，将细胞培养在225μL的转染介质中(OPTI-MEM，得自Invitrogen)，该转染介质含有0.48μL的Lipofectamine、0.030μg的pFA-PPAR/GAL4表达质粒和0.13μg的pFR-SEAP，在5％CO2气氛下在37℃培养5小时。然后，将相同体积的新鲜的高浓度葡萄糖DMEM(含有10％的胎牛血清、100U/mL青霉素G、100mg/mL硫酸链霉素和为指定浓度两倍的试验化合物)添加到其中，细胞培养约48小时，将化合物溶于DMSO中后，将对照细胞与相等浓度的DMSO一起培养，最终的DMSO浓度为最多0.1％，并且已知该浓度不对反式激活活性有任何影响。在培养后，收集培养上清液，使用试剂盒(报道分子试验试剂盒-SEAP，得自TOYOBO)，根据生产商的指导说明测定SEAP活性。具体地，将相同量的固有碱性磷酸酶抑制剂添加到5μL的培养基上清液中，并在37℃培养30分钟，然后将100μL的化学发光基质(Lumiphos PLUS，得自Lumigen)添加到其中并在37℃培养15分钟，然后使用多标记计数器(ARVOsx，得自Perkin Elmer)测量发光水平。将上述操作所得的值和试验化合物的浓度进行绘图，得到EC50值。
<试验结果>
如下表所示，本发明的化合物具有强的GAL4-hPPAR反式激活活性。
表1
溶出度的测定<试验方法>
将1毫克的试验化合物置于试管中，将1毫升的JapanesePharmacopoeia Disintegration Test Method的第一液体(人工胃液，pH1.2以下简称JP-液体1)或Japanese Pharmacopoeia Disintegration TestMethod的第二液体(人工肠液pH6.8以下简称JP-液体2)添加到其中并振摇，然后在室温下静置12小时或更长时间，静置后，通过0.45-μm膜滤器过滤，滤液适当地用DMSO-纯净水(1/1)的混合物稀释，以制备溶出度测定用溶液。
除上述以外，将1mg试验化合物置于20毫升量瓶中，并溶于DMSO-纯净水(1/1)的混合物中，以制备50μg/mL的标准溶液，标准溶液经过逐级稀释，得到系列稀释物，使用所述稀释物绘制校准曲线。
上述的含JP-液体1或者JP-液体2的溶出度测定用溶液使用HPLC进行分析，基于以上形成的校准曲线，计算试验化合物的溶出度。
HPLC条件如下
Alliance分析用HPLC体系(得自Waters，USA)，进料泵2795分离模块UV检测器2996光二极管矩阵检测器柱ODS-型C18柱(3.5μm，3.0mm ID×30mm)，柱温60℃，流动相ApH4.5，10mM乙酸盐缓冲液，流动相B50％乙酸-乙腈混合物(1/999)，梯度条件流动相A/B的比，95/5到10/90，流速1.5mL/min，样品温度25℃，样品量5μL，检测波长在220到420纳米范围内的最大吸收波长。
<试验结果>
如下表所示，本发明的化合物在JP-液体1和JP-液体2中具有良好的溶出度。
表2
脂溶性
<试验方法>
将辛醇(以下简称辛醇)和pH7.4的等渗磷酸盐缓冲液(以下简称水相)的等体积的混合物在适当的容器中振摇，然后静置24小时或更长时间，分别收集上层(水-饱和辛醇)和下层(辛醇-饱和水)。
将1毫克的试验化合物置于试管中，将5毫升的水-饱和辛醇添加到其中，超声处理10分钟，然后搅拌约30秒。当观察到不溶物质时，将液体过滤通过0.45μm的膜滤器。将2毫升的试验化合物的水-饱和辛醇溶液置于试管中，将2毫升的辛醇-饱和水添加到其中并振摇30分钟。然后，对其进行离心处理以分离成为上层(辛醇相)和下层(水相)，然后分别收集各相。
辛醇相和水相用DMSO适当稀释，通过UV-检测HPLC或者MS-检测HPLC测定其中的试验化合物的浓度。
从各相中测量的浓度和各相的稀释比，通过计算得到分配系数。
当试验化合物在水中的溶解性据估计较高时，则将试验化合物溶于辛醇-饱和水中，然后向其中加入水-饱和辛醇、振摇并离心，分别收集上层(辛醇相)和下层(水相)，测定试验化合物的浓度。
HPLC仪器及其运行状态详述如下<UV检测HPLC系统>
Alliance分析用HPLC体系(by Waters，USA)，进料泵2795分离模块，UV检测器2996光二极管矩阵检测器<MS检测HPLC系统>
高通量LC/MS系统(得自Agilent，USA)，进料泵1100系列/二元泵MS检测器1100系列LC/MSD SL。
<实验条件>
柱ODS-型C18柱(3.5μm，3.0mm ID×30mm)，柱温60℃，流动相ApH4.5，10mM乙酸盐缓冲液，流动相B50％乙酸-乙腈混合物(1/999)，梯度条件流动相A/B的比，95/5到10/90，流速1.5mL/min，样品温度25℃，样品量5μL，检测波长在220到420纳米范围内的最大吸收波长MS检测条件如下模式SIM，干燥气体流速12L/min，喷雾器压力55psig.，毛细管电压3000V，干燥气体温度350℃，碎片电压100V。
<实验结果>
如下表所示，本发明的化合物具有药物所需的良好的脂溶性。
表3

已经参考本发明的具体方案详细描述了本发明，本领域的技术人员显然可进行各种变化和改进而不脱离本发明的精神和范围。
本申请基于2004年3月30日提交的日本专利申请(Tokugan2004-99201)和2005年1月24日提交的日本专利申请(Tokugan2005-15954)，其全部并入本文作为参考。
工业实用性本发明的化合物、其盐及其溶剂合物具有优异的PPARα/γ激动剂作用，可用作糖尿病的预防药/治疗药。
权利要求
1.由通式(I)表示的化合物 (其中Q表示苯环或吡啶环，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基；R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基或三唑基，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基、苯氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的氨基；R2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基或苯并三唑基，其可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基，或表示可被一个或两个相同或不同的低级烷基取代的氨基甲酰基；X、Y和Z各自独立地表示C、O、S或N(条件是X、Y和Z中至少任何一个为O、S或N)；R3到R6各自独立地表示氢原子或低级烷基，或R3和R4，或R5和R6可与它们所取代的碳原子结合形成3-到6-元饱和环；R7、R8和R9各自独立地表示氢原子或低级烷基；n表示0到3的整数)，其盐，或其溶剂合物。
2.通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物，其中含X、Y和Z的5-元环为唑环、噻唑环或二唑环。
3.权利要求1或2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中Q为苯环，苯环可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基。
4.权利要求1或2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中Q为苯环，苯环可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基和取代或未取代的低级烷基。
5.权利要求1到4中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中R1为苯基，苯基可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烯基、低级烷氧基、苯氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的氨基。
6.权利要求1到4中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中R1为苯基，苯基可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子和取代或未取代的低级烷基。
7.权利要求1到6中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中R2为吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基或苯并异唑基，它们可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代羟基、卤原子、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的吡啶基。
8.权利要求1到6中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中R2为吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并唑基，它们可被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代卤原子、低级烷氧基、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的苯基。
9.权利要求1到6中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中R2为可被一个或两个相同或不同的低级烷基取代的氨基甲酰基。
10.包括权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物作为活性成分的医药。
11.包括权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物以及可药用载体的药物组合物。
12.权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在制药中的应用。
全文摘要
本发明提供了新型的具有优异的PPARα/γ激动剂作用并具有医药所需性质的化合物。本发明提供了由通式(I)表示的过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂(其中Q为任选取代的苯环或吡啶环；R
文档编号A61K31/427GK1938287SQ200580009800
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月28日 优先权日2004年3月30日
发明者影近克治, 柴田宪宏, 碓井博幸 申请人:第一制药株式会社