专利名称：新型二嗪衍生物、它们的制备及作为药剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型二嗪衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(如结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505、EP 1 270 571、WO01/77107、WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性，更好的溶解性和改善的药物动力学性能，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物， 式(I)，其中R1是卤素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任选被卤素取代一次或数次；并且R2是氢；或卤素；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环的碳原子一起形成5元或6元杂环；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明的目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用。
此处使用的术语“烷基”是指含有1到4个、优选1到2个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选被一个或几个卤原子、优选氟所取代。其实例为二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
此处使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
此处使用的由R1和R3形成的杂环是指具有5或6个环原子的饱和或不饱和烃环，环原子中有1或2个原子被选自S、N或O、优选选自N或O的杂原子取代，并且在可能的情况下，其余的碳原子任选被卤素、优选被氟取代一次或几次。优选地，所述的“5或6元杂环”是由位于它们所连接的苯环的两个相邻碳原子上的R1和R3形成的。“5或6元杂环”的实例，包括其所连接的苯环，为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，1H-苯并咪唑，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪等。
如此处使用的，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如此处使用的，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保持了通式I化合物生物效力和性质的常规酸加成盐，这些盐是从合适的无毒有机或无机酸形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸，水杨酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，其目的是获得改善的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和化合物的溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选药用盐，它们是与对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸和盐酸形成的。
R1中的优选取代基是三氟甲基，五氟硫基，三氟甲烷亚磺酰基，三氟甲烷磺酰基，三氟甲硫基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯和氟，特别是三氟甲基，三氟甲氧基和氯。
当“R1和R3与它们连接的苯环的碳原子一起形成5元或6元杂环”时，得到的双环体系，包括R1和R3连接的苯环，优选是2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基。
本发明一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是卤素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任选被卤素取代一次或数次；并且R2是氢；或卤素；并且R3是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；
-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
再一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
这样的化合物是例如3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪；和3-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；并且A是 本发明再一个实施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
这样的化合物是例如2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；和2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；并且A是 本发明再一个实施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
这样的化合物是例如5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；2-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶；和2-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；并且A是
本发明另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A是 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
这样的化合物是例如2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶。
另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是氯；-O-CF3；或-CF3；并且R2是氢；或氟或氯；并且R3是氢；并且
A是 本发明的再一个实施方案是制备式(I)化合物的方法，其中(a)式(XII)的化合物 式(XII)，其中A是 且X是溴或碘；与丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应， (b)如果需要，在(a)中得到的式(I)化合物(其中W是-C≡C-)再在还原步骤中反应，得到相应的式(I)化合物，其中W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；(c)将所述的式(I)化合物从反应混合物中分离；和(d)如果需要，转变成药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式(I)的二嗪衍生物或其药用盐。当用于制备式(I)的二嗪衍生物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，且通过下列方案1至4的代表性实例加以说明，其中，除非另有说明，R1、R2、R3、A和W具有如上所给出的含义。必需的原料可商购或可通过有机化学的标准方法获得。在US 03/069419或WO 03/091247中，所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。备选地，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
式(I)化合物的制备根据式(I)中“A”的性质而改变。其中“A”是哒嗪的本发明化合物可以根据方案1制备，并且称作(Ia)。
方案1合成式(Ia)化合物的一种优选方法始于相应的式(II)的苯甲醛，其中R1，R2和R3具有如上面对于式I给出的含义。反应次序(方案1)的步骤1是与丙二酸的Knoevenagel缩合和伴随的脱羧作用，得到式(III)的丙烯酸衍生物。该反应典型地在溶剂如吡啶，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它们的混合物中，在高达140℃的温度或在回流下进行。典型使用的碱是哌啶，三乙胺和二异丙胺。
在方案1的步骤2中，采用本领域技术人员周知的方法，将得到的式(III)化合物转变成它们相应的式(IV)的酰胺，例如，通过将所述式(III)化合物中的羧基用草酰氯在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及它们的混合物中在-30℃至40℃变化的温度下活化。氨的加入得到式(IV)的酰胺。
由方案1的步骤3，使用公知方法合成式(V)的氯化物。式(IV)的酰胺与1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水程序，得到式(V)的化合物。用于这种反应的典型溶剂是甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，该反应可以在没有溶剂的条件下进行。反应温度可以在50℃至150℃变化。
在方案1的步骤4中，得到式(VI)的羟基甲基噁唑衍生物。该反应典型地以两步程序进行，由式(V)的氯化物与乙酸钠或钾的反应开始，该反应典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜及它们的混合物中，在50℃和140℃之间的温度下或在回流下进行。在第二步中，对于本领域技术人员，通过标准方法实现得到的乙酸酯的水解。典型使用的碱是例如氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钾(KOH)或氢氧化锂(LiOH)，在溶剂如水，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇或它们的混合物中，在0℃和150℃之间的温度下，得到式(VI)的羟甲基衍生物。
方案1的步骤5是式(VI)的羟甲基衍生物和3-氯-6-碘哒嗪的加成-消去反应，该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它们的混合物中，在-20℃和50℃之间的温度下进行，得到式(VII)的碘-哒嗪。该反应在非亲核碱如叔丁醇钠，叔丁醇钾，N-乙基-N，N-二异丙胺，三乙胺等的存在下进行。备选地，该反应可以用3，6-二碘-哒嗪代替3-氯-6-碘哒嗪在类似的反应条件下进行。
在方案1的步骤6中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，得到的式(VII)的碘-哒嗪与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至100℃之间变化的温度下进行，得到式(Ia)的衍生物，其中W是-C≡C-(反应a)，步骤6)。
在步骤6中由还原步骤b)进一步进行合成时，得到式(Ia)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。优选地，对于还原反应，使用不同的催化物质如Lindlar催化剂或某些镍硼化物(得到化合物，其中W是-HC＝CH-)，活性炭负载的钯，镍或铂(得到化合物，其中W是-CH2-CH2-)，进行催化氢化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，采用在液氨中的钠金属将炔基(W是-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
备选地，方案1中的步骤5和6可以以相反的顺序进行，得到式(Ia)的产物。
方案2中描述了合成式(I)衍生物的一种优选方案，式(I)中A是嘧啶，其通过在2位的氧原子和在5位的W基连接。式(I)的衍生物，其中A表示这样的嘧啶，在方案2中称作Ib。
方案2原料是相应的方案1的式(VI)的羟基甲基衍生物，其中R1、R2和R3具有如上所给出的含义。反应次序的方案2步骤1是式(VI)的羟甲基衍生物和5-溴-2-氯-嘧啶的加成-消去反应，该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它们的混合物中，在0℃和50℃之间的温度下进行，得到式(VIII)的溴-哒嗪。该反应在非亲核碱如叔丁醇钠，叔丁醇钾，N-乙基-N，N-二异丙胺，三乙胺等的存在下进行。
在方案2的步骤2中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，式(VIII)的溴-哒嗪与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至100℃之间变化的温度下进行，得到式(Ib)的衍生物，其中W是-C≡C-(反应a)，步骤2)。
在步骤2中由还原反应b)进一步进行反应，得到式(Ib)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步骤2中的一种优选还原反应b)是催化氢化，所述的催化氢化使用不同的催化物质如Lindlar催化剂或某些镍硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭负载的钯，镍或铂(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)进行。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，采用在液氨中的钠金属将炔基(W是-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
备选地，方案2中的步骤1和2可以以相反的顺序进行，得到式(Ib)的产物。
方案3中描述了式(I)衍生物的合成，式(I)中A是嘧啶，其通过在5位的氧原子和在2位的W基连接。式(I)的衍生物，其中A表示这样的嘧啶，其在方案3中称作Ic。
方案3在反应次序的方案3的步骤1中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，5-溴-2-碘-嘧啶与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应。该反应在碱如三乙胺或二异丙胺并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至80℃之间变化的温度下进行，得到式(IX)的化合物，其中W是-C≡C-(反应a)，步骤1)。
在方案3的步骤1中，由还原反应b)进一步进行反应，得到式(IX)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步骤1中的一种优选还原反应b)是催化氢化，所述的催化氢化使用不同的催化物质如Lindlar催化剂或某些镍硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭负载的钯，镍或铂(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)进行。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，采用在液氨中的钠金属将炔基(W是-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
在方案3的步骤2中，得到式(X)的嘧啶-5-醇衍生物。该反应典型地以两步程序进行，在催化量的钯配合物和任选的各种膦或咪唑鎓配体存在下，开始于式(IX)的化合物与双(频哪醇根合)二硼的反应，所述的钯配合物如二氯[1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(PdCl2(dppf))，双(二亚苄基-丙酮)-钯(Pd(dba)2)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(Pd2(dba)3)或乙酸钯(Pd(OAc)2)，所述的各种膦或咪唑鎓配体如三环己基膦，2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基-氨基)联苯，1-丁基-3-甲基-1H-咪唑鎓四氟硼酸盐，1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1H-咪唑鎓氯化物。该反应典型地在溶剂如二甲亚砜，二噁烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二甲氧基乙烷及它们的混合物中，在50℃和140℃之间的温度下或在回流下，在碱如乙酸钾、磷酸钾或碳酸钾的存在下进行。备选地，使用正丁基锂和各种有机硼酸酯如硼酸二异丙酯或硼酸三甲酯等，在-100℃和30℃之间的温度下，在溶剂如甲苯，己烷和四氢呋喃以及它们的混合物中，得到所得到的硼酸衍生物。在第二步骤中，对于本领域技术人员而言，由标准方法实现所得到硼酸衍生物的氧化。典型使用的氧化剂是例如过氧化氢或过一硫酸钾(2KHSO5 KHSO4 K2SO4)，在溶剂如水，四氢呋喃，丙酮或它们的混合物中，在0℃和80℃之间的温度下，得到式(X)的嘧啶-5-醇衍生物。
可以由本领域技术人员周知的反应得到式(Ic)的衍生物，例如根据方案3的反应步骤3，通过用式(V)的氯化物烷基化式(X)的嘧啶-5-醇衍生物得到，在式(V)中，其中R1，R2和R3具有如上对于式I所给出的含义。典型地，烷基化在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。用于此反应的典型碱是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，氢化钠，二异丙氨基化锂。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
本发明的化合物，其中“A”是吡嗪，可以根据方案4制备，并且称作(Id)。
方案4原料是相应的方案1的式(V)的氯化物，其中R1，R2和R3具有如上给出的含义。可以由本领域技术人员周知的反应得到式(XI)的噁唑衍生物，例如根据方案4的反应步骤1的反应，通过用所述式(V)的氯化物O-烷基化5-溴-吡嗪-2-醇得到，在式(V)中，R1，R2和R3具有如上对于式I所给出的含义。典型地，烷基化在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。用于此反应的典型碱是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，氢化钠，二异丙氨基化锂。反应温度可以在50℃至150℃之间变化。
在方案4的步骤2中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，式(XI)的溴-吡嗪与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至120℃之间变化的温度下进行，得到式(Id)的衍生物，其中W是-C≡C-(反应a)，步骤2)。
在步骤2中由还原反应b)进一步进行反应，得到式(Id)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步骤2中的一种优选还原反应b)是催化氢化，所述的催化氢化使用不同的催化物质如Lindlar催化剂或某些镍硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭负载的钯，镍或铂(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)进行。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，采用在液氨中的钠金属将炔基(W是-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
备选地，可以根据方案5制备式(Id)的吡嗪衍生物。
方案5方案5中，W，R1，R2和R1具有如上给出的含义。方案5中式Id的化合物的合成开始于相应的5-溴-2-碘-吡嗪，所述的5-溴-2-碘-吡嗪可以根据WO 2004/000811，由5-氨基-2-碘-吡唑来制备。
在方案5的步骤1中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，5-溴-2-碘-吡嗪与1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至120℃之间变化的温度下进行，得到式(XII)的溴-吡嗪衍生物，其中W是-C≡C-(反应a)，步骤1)。
在步骤1中由还原反应b)进一步进行反应，得到式(XII)的化合物，其中W是-HC＝CH-或-CH2-CH2-。步骤2中的一种优选还原反应b)是催化氢化，所述的催化氢化使用不同的催化物质如Lindlar催化剂或某些镍硼化物(得到其中W是-HC＝CH-的化合物)，活性炭负载的钯，镍、铂或钯(IV)的氧化物(得到其中W是-CH2-CH2-的化合物)进行。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度，在1至4atm的氢气压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，采用在液氨中的钠金属将炔基(W是-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
反应次序的方案5的步骤2是式(VI)的羟甲基衍生物和式(XII)的溴-吡嗪衍生物的加成-消去反应，该反应典型地在溶剂如四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及它们的混合物中，在0℃和50℃之间的温度下进行，得到式(Id)的化合物。该反应在非亲核碱如叔丁醇钠，叔丁醇钾，N-乙基-N，N-二异丙胺，三乙胺等的存在下进行。
式VII，VIII，IX，X，XI和XII的化合物是新的，并且也是本发明的主题。
式(I)的化合物可以包含一个或几个手性中心，然后可以以外消旋或光学活性形式存在。可以根据已知的方法将外消旋体分离成对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体盐是从外消旋混合物通过和光学活性酸反应而形成的，所述光学活性酸如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。作为选择，可以使用基于可商购的手性HPLC相的色谱来实现对映异构体的分离。
式(I)化合物和它们的药用盐具有有价值的药学性质。已经发现所述化合物抑制HER-信号途径并且显示出抗增殖活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防疾病，所述疾病具有已知的HER-家族的受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)的过度表达，特别是可用于治疗和/或预防上述疾病。本发明化合物作为HER-信号途径抑制剂的活性是通过如下生物试验证明的Calu3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后，将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液一起温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联的抗兔抗体一起温育后，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。
检测到所有化合物显著抑制HER2-磷酸化，这是由表1中所示的化合物所示例的。此处所用的参照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
表1
肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(例如Calu-3(ATTC HTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷综合征/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)的左肋腹。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积基于实际体重为10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行的。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及它们的药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
优选的药物组合物包含下列各项
a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I-A化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法同样也是，其制备方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗人或动物的癌症，并且用于生产相应的药剂。其剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
提供如下实施例和参考文献是为了有助于理解本发明，本发明的真正范围由所附权利要求阐述。应当理解，可以在不偏离本发明精神的情况下对所述的方法进行改进。
实施例A原料3-氯-6-碘-哒嗪的制备于0℃向3，6-二氯-哒嗪(1.0g，6.71mmol)和NaI(1.35g，9.0mmol)在氯仿(2.5ml)中的悬浮液中，加入氢碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。将混合物于室温(r.t.)搅拌20小时，然后倾倒入100ml冰水和20ml 10N氢氧化钠(NaOH)的混合物中。加入氯仿(50ml)，并且将混合物搅拌10分钟(min)。分离有机相，并且用氯仿(1×50ml)萃取水层，并且合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，真空浓缩，得到3-氯-6-碘-哒嗪，为灰白色固体。产量1.16g(72％)MSM＝340.6(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)5-溴-2-氯-嘧啶的制备将2-嘧啶醇盐酸盐(13.26g，100mmol)溶解于2N NaOH(50ml)中，并且加入溴(17.98g，112.5mmol)，历时15分钟。将混合物于室温搅拌45分钟，然后真空浓缩，得到浅褐色固体。
将该固体悬浮在磷酰氯(125ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(9.35g，77mmol)，并且将混合物加热回流3小时。在冷却后，将反应混合物在搅拌下慢慢地倾倒在1L冰水上，并且将得到的混合物用二乙醚(3×200ml)萃取。将萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩，得到5-溴-2-氯-嘧啶，为淡黄色固体。产量10.85g(56％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.70(s，2H)5-溴-2-碘-嘧啶的制备于0℃向5-溴-2-氯-嘧啶(5.80g，30mmol)和碘化钠(7.5g，50mmol)在氯仿(20ml)中的悬浮液中，加入氢碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。在除去冷却后，将反应混合物于室温搅拌20小时，然后倾倒在200ml冰水和30ml 10N NaOH的混合物中。加入氯仿(150ml)，并且将混合物搅拌10分钟。分离有机相，用氯仿(2×100ml)萃取水层，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到5-溴-2-碘-嘧啶，为淡黄色固体。产量6.29g(84％)
MSM＝284.8(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.54(s，2H)7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.59-7.66(m，4H)。
1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑的制备在氮气氛下，将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，用KOH干燥)溶解于无水二氯甲烷(500mL)中，并且冷却至0℃。在保持温度低于5℃的同时，将溶解于500mL的无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)在90分钟内加入。将混合物于室温搅拌3.5小时，然后倾倒在2.5L的冰水上。分离有机相，并且用2×500mL的水和1×250mL的盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去挥发物，得到94.18g的甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
在惰性气氛下，将NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的悬浮液回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入所述的甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后，将得到的悬浮液加热回流3小时，冷却至室温，并且于45℃真空浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)，分离有机相，用硫酸钠干燥，并且于30℃除去挥发物。将剩余物在1mm Hg下蒸馏。于20-70℃收集初馏物。主要馏分于123-129℃蒸馏，为无色、混浊液体。在用硅藻土过滤后，得到1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.77g，38.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(t，1H)，2.75(dt，2H)，4.5(t，2H)，7.65(s，1H)，7.7(s，1H){2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制备将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.300g，0.99mmol)和乙酸钠(0.162g，1.976mmol)在乙酸(5ml)中的溶液回流48小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并且将得到的残余物溶解于乙醇(2ml)和5M氢氧化钾(KOH)(5ml)。将溶液回流5小时，并且冷却至室温。加入饱和氯化铵(NH4Cl)，并且将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，为无色固体。产量200mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.64(s，2H，CH2-O)，6.85(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.49-7.57(m，4H)。
{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制备将4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(1.000g，3.27mmol)和乙酸钠(0.536g，6.54mmol)在乙酸(10ml)中的溶液回流55小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并且将得到的残余物溶解于乙醇(5ml)和7M氢氧化钾(KOH)(12ml)。将溶液回流5小时，并且冷却至室温。加入饱和氯化铵(NH4Cl)，并且将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，为无色固体。产量0.791g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.65(s，2H，CH2-O)，7.09(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，Ph)，7.42(d，1H，Ph)，7.61(s，1H，噁唑)，7.63(d，1H，＝CH)，7.66(dd，1H，Ph)。
{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇的制备将2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑(0.800g，2.94mmol)和乙酸钠(0.482g，5.88mmol)在乙酸(10ml)中的溶液回流55小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并且将得到的残余物溶解于乙醇(4ml)和5M氢氧化钾(KOH)(15ml)。将溶液回流5小时，并且冷却至室温。加入饱和氯化铵(NH4Cl)，并且将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，为无色固体。产量0.582g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.63(s，2H，CH2-O)，6.95(d，1H，＝CH)，7.11-7.15(m，2H，Ph)，7.47(t，1H，Ph)，7.57(d，1H，＝CH)，7.58(s，1H，噁唑)。
B.产品实施例13-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪将4-羟基甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.090g，0.33mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)中，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.048g，0.5mmol)。在室温搅拌10分钟后，将混合物冷却至0℃，在15分钟的期限内，慢慢地加入在THF(3ml)中的3-氯-6-碘-哒嗪(0.060g，0.33mmol)，并且于0℃再搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(30ml)；将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2-＞2∶3)后，可以分离出3-碘-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为淡黄色固体。产量0.12g(77％)。
MSM＝382.0(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.50(s，2H)，6.76(d，J＝9.1Hz，1H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(s，1H)。
将3-碘-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪(0.114g，0.25mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.040g，0.30mmol)和三乙胺(NEt3)(0.125ml)溶解于THF(1ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.0048g，0.025mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.088g，0.0125mmol)，并且于室温继续搅拌3小时。加入乙酸乙酯(30ml)；将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶3-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为无色固体。产量93mg(64％)。
MSM＝467.1(ESI+)实施例23-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪将3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭载钯(10％，20mg)存在下，于室温氢化3小时。在过滤和真空浓缩后，将剩余物由快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇19∶1)纯化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为灰白色固体。产量30mg(63％)MSM＝471.2(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.76-1.87(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.63(m，4H)，7.70(s，1H)，7.87(s，1H)。
实施例2a3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪将3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭载钯(10％，5mg)存在下，于室温氢化1小时。在过滤和真空浓缩剩余物后，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为灰白色固体。粗产品含有60％的产品和40％离析物。该比率由HPLC-MS(高效液相色谱-质谱；洗脱液H2O/CH3CN，梯度在20分钟从0％(体积比体积(v/v))至5％(v/v)CH3CN，于226nm UV-检测)检测。
MSM＝469.2(ESI+)
实施例35-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶将4-羟基甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.538g，2.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(10ml)，接着加入NaOtBu(0.231g，2.4mmol)。在室温搅拌15分钟后，将在THF(5ml)中的5-溴-2-氯-嘧啶(0.426g，2.2mmol)在10分钟的期限内慢慢地加入，并且于室温再搅拌30分钟。加入氯仿(25ml)；将混合物用0.5N盐酸(HCl)和水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(100％氯仿)后，可以分离出5-溴-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-嘧啶，为灰白色固体。产量0.60g(71％)。
MSM＝426.0(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.40(s，2H)，7.00(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.66(m，4H)，7.74(s，1H)，8.57(s，2H)。
向5-溴-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶(0.213g，0.50mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.067g，0.55mmol)和二异丙胺(iPr2NH)(2ml)在DMF(4ml)和THF(2ml)的溶液中，在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.0048g，0.025mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(0.029g，0.025mmol)，并且将混合物于80℃加热3小时。加入乙酸乙酯(150ml)，将得到的混合物用氯化铵(NH4Cl)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，为淡黄色固体。产量138mg(59％)。
MSM＝467.1(ESI+)实施例45-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶将5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶(0.047g，0.1mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭载钯(10％，20mg)存在于，于室温氢化1小时。在过滤和真空浓缩后，粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶3-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，为白色固体。产量35mg(74％)MSM＝471.0(API+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.60-1.70(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.04(d，J＝16.4Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.61-7.67(m，4H)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，8.39(s，2H)。
实施例52-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶将5-溴-2-碘-嘧啶(1.14g，4.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.533g，4.4mmol)和三乙胺(NEt3)(2ml)溶解于DMF(1ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.38g，0.2mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.140g，0.2mmol)，并且于室温继续搅拌3小时。加入氯仿(300ml)；将混合物用1N HCl和水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。将剩余物由快速柱色谱(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，为米色固体。产量0.96g(86％)。
MSM＝277.9(ESI+)将5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(0.350g，1.26mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)，并且在炭载钯(10％，175mg)存在下，于室温氢化2小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为米色固体。产量290mg(82％)MSM＝281.8(ESI+)
向三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.027g，0.03mmol)的二噁烷(6ml)溶液中，加入三环己基膦(0.084g，0.30mmol)，并且将混合物在氩气下搅拌30分钟。加入5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.282g，1.0mmol)，双(频哪醇根合)二硼(0.279g，1.1mmol)和乙酸钾(0.147g，1.5mmol)的溶液，并且将混合物于80℃加热5小时。冷却后，将混合物真空浓缩，并且粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯(100％)-＞乙酸乙酯/四氢呋喃1∶1)纯化，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-硼酸，为米色固体。产量140mg(57％)。
MSM＝248.2(ESI+)将2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-硼酸(0.099g，0.40mmol)溶解于THF(0.5ml)和水(0.5ml)，并且加入过氧化氢(30重量％)(0.054g，0.48mmol)。在将溶液于室温搅拌2小时后，加入盐水(3ml)，并且将混合物用THF(2×10ml)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且真空浓缩，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-醇，为灰白色固体。产量85mg(97％)。
MSM＝219.9(ESI+)将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.144g，0.50mmol)，2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶-5-醇(0.078g，0.357mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(0.175g，0.536mmol)在DMF(10ml)中的混合物于80℃保持2小时。在冷却后，加入乙酸乙酯(25ml)，并且将混合物用饱和NH4Cl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯(100％)-＞乙酸乙酯/甲醇9∶1)纯化，可以分离出2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，为白色固体。产量40mg(24％)。
MSM＝471.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.82-1.92(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.02(d，J＝16.4Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.65-7.69(m，4H)，7.71(s，1H)，7.76(s，1H)，8.47(s，2H)。
实施例62-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪将4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑(0.345g，1.2mmol)，5-溴-吡嗪-2-醇(0.175g，1.0mmol)和碳酸铯(Cs2CO3)(0.489g，1.5mmol)在DMF(4ml)中的混合物于80℃保持1小时。冷却后，加入乙酸乙酯(40ml)，将混合物用饱和NH4Cl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶9-＞乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，得到2-溴-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-吡嗪，为白色固体。产量122mg(29％)。
MSM＝425.9(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.34(s，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.73(s，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)。
将2-溴-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪(0.128g，0.30mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.044g，0.36mmol)和三乙胺(NEt3)(0.60ml)溶解于THF(1.5ml)和DMF(1.5ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.006g，0.03mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(0.017g，0.015mmol)，并且将混合物于80℃加热1.5小时。冷却后，加入乙酸乙酯(40ml)，将混合物用饱和HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟-甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪，为淡黄色固体。产量134mg(96％)。
MSM＝467.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.47(t，J＝7.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，7.57(d，J＝16.4Hz，1H)，7.63-7.68(m，4H)，7.74-7.77(m，3H)，8.16(s，1H)，8.23(s，1H)。
实施例7
2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪将2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪(0.060g，0.129mmol)溶解于乙酸乙酯(30ml)，并且在炭载钯(10％，30mg)存在下，于室温氢化30分钟。在过滤和真空浓缩后，将剩余物由制备型HPLC纯化，得到3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为灰白色固体。产量38mg(63％)MSM＝471.1(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.71-1.81(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.05(d，J＝16.4Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.64-7.67(m，4H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.1Hz，1H)。
实施例85-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶将5-溴-2-氯-嘧啶(0.500g，2.53mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.368g，3.03mmol)和三乙胺(NEt3)(5.0ml)溶解于DMF(10ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.052g，0.27mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(O)(0.149g，0.13mmol)，并且于80℃继续搅拌4小时。加入二氯甲烷(125ml)，将混合物用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，为无色固体。产量373mg(63％)。
MSM＝234(API+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.63(t，2H，CH2-N)，7.64(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)8.54(s，2H，嘧啶)。
将2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(2.52g，10.8mmol)溶解于乙酸乙酯(210ml)，并且在碳酸钙载钯(10％，2.55g)存在下，于室温氢化2.5小时。将反应混合物过滤并且真空浓缩，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。产量2.15g(84％)MSM＝236.2，238.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.68(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.62(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.50(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)，8.41(s，2H，嘧啶)。
将{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.097g，0.34mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(4ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.040g，0.41mmol)。在室温搅拌15分钟后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.090g，0.38mmol)，并且于室温再搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(20ml)；将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯)后，得到5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶，为无色固体。产量0.104g(63％)。
MSM＝487.5(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.58-1.65(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.00(m，2H，CH2-CH2-N)，2.57(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.41(t，2H，CH2-N)，5.37(s，2H，CH2-O)，6.88(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.48(d，1H，＝CH)，7.50-7.53(m，3H)，7.69-7.71(m，2H)，8.32(s，2H，嘧啶)。
实施例92-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶将{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.35mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.041g，0.42mmol)。在室温搅拌15分钟后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.075g，0.32mmol)，并且于室温再搅拌3小时。加入乙酸乙酯(20ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇97∶3)后，得到2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。产量0.104g(75％)。
MSM＝489.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.58-1.65(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.58(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，5.39(s，2H，CH2-O)，7.07(d，1H，＝CH)，7.35(d，1H，Ph)，7.41(d，1H，Ph)，7.51(s，1H，三唑)，7.61(d，1H，＝CH)，7.65(dd，1H，Ph)，7.71(s，1H)，7.74(s，1H)，8.33(s，2H，嘧啶)。
实施例102-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶将{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.39mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.046g，0.47mmol)。于室温搅拌15分钟后，慢慢地加入2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶(0.085g，0.36mmol)，并且于室温再搅拌3小时。加入乙酸乙酯(20ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。产量0.125g(77％)。
MSM＝455.2，457.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.66(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.95-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.59(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.40(s，2H，CH2-O)，7.02(d，1H，＝CH)，7.12-7.18(m，2H，Ph)，7.46(t，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.57(d，1H，＝CH)，7.72-7.74(m，2H，三唑，噁唑)，8.35(s，2H，嘧啶)。
实施例113-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪将3-氯-6-碘-哒嗪(11.56g，48.1mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(6.99g，57.7mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.981g，5.15mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(O)(2.836g，2.43mmol)，并且于室温继续搅拌6小时。加入二氯甲烷(300ml)，将混合物用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪，为无色固体。产量9.52g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.12(t，2H，CH2-C≡)，4.67(t，2H，CH2-N)，7.39(d，1H，哒嗪)，7.45(d，1H，哒嗪)，7.70(s，1H，三唑)，7.73(s，1H，三唑)。
将3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪(2.50g，10.7mmol)溶解于乙酸乙酯(450ml)，并且在炭载钯(10％，2.50g)存在于，于室温氢化3.5小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩。将剩余物溶解于THF(10ml)中，并且加入至苄醇(0.94ml，9.0mmol)和叔丁醇钠(NaOtBu)(0.842g，8.76mmol)的THF(80ml)溶液中。在搅拌2小时后，加入乙酸乙酯(100ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯)后，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量1.14g(45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，哒嗪)，7.40(d，1H，哒嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
将{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.050g，0.17mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(2ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.019g，0.19mmol)。于室温搅拌15分钟后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪(0.035g，0.15mmol)，并且于60℃再搅拌4小时。加入乙酸乙酯(20ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇97∶3)后，分离出3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪，为无色固体。产量0.049g(69％)。
MSM＝487.5(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.98-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.96(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.49(s，2H，CH2-O)，6.89(d，1H，＝CH)，7.02(d，1H，哒嗪)，7.20-7.26(m，3H)，7.48-7.54(m，4H)，7.68(s，1H)，7.76(s，1H)。
实施例123-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪将{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.114g，0.40mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.043g，0.43mmol)。于室温搅拌15分钟后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪(0.075g，0.32mmol)，并且于60℃再搅拌4小时。加入乙酸乙酯(20ml)；将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到3-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量0.115g(75％)。
MSM＝489.1(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.98-2.08(m，2H，CH2-CH2-N)，2.95(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，5.50(s，2H，CH2-O)，6.99(d，1H，哒嗪)，7.11(d，1H，＝CH)，7.24(d，1H，哒嗪)，7.36(d，1H，Ph)，7.42(d，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.63(d，1H，＝CH)，7.64(dd，1H，Ph)，7.68(s，1H)，7.80(s，1H)。
实施例133-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪将{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.100g，0.40mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.043g，0.43mmol)。于室温搅拌15分钟后，慢慢地加入3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪(0.075g，0.32mmol)，并且于60℃再搅拌4小时。加入乙酸乙酯(20ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，分离出3-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量0.105g(73％)。
MSM＝455.02，457.01(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.04(m，2H，CH2-CH2-N)，2.93(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，5.49(s，2H，CH2-O)，6.98(d，1H，哒嗪)，7.00(d，1H，＝CH)，7.11-7.15(m，2H，Ph)，7.21(d，1H，哒嗪)，7.43(t，1H，Ph)，7.53(s，1H，三唑)，7.56(d，1H，＝CH)，7.68(s，1H)，7.77(s，1H)。
实施例142-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪将2-溴-5-碘-吡嗪(13.69g，48.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(7.01g，57.9mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.984g，5.17mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(O)(2.844g，2.46mmol)，并且于室温继续搅拌5小时。加入二氯甲烷(300ml)；将混合物用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷7∶3)纯化，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪，为无色固体。产量9.99g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.66(t，2H，CH2-N)，7.70(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)，8.31(d，1H，吡嗪)，8.60(d，1H，吡嗪)。
将2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(2.50g，9.0mmol)溶解于甲醇(700ml)，并且在氧化铂(IV)×H2O(0.840g，3.40mmol)的存在下，于室温氢化2小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，为无色固体。产量1.63g(64％)MSM＝282.1，284.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
将{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇(0.067g，0.23mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)(3ml)，接着加入叔丁醇钠(NaOtBu)(0.025g，0.25mmol)。于室温搅拌15分钟后，慢慢地加入2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪(0.055g，0.19mmol)，并且于60℃再搅拌4小时。加入乙酸乙酯(20ml)；将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。在快速柱色谱(乙酸乙酯/甲醇98∶2)后，得到3-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量0.079g(83％)。
MSM＝487.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.71-1.78(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.93-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.76(t，2H，CH2-CH2-C＝)，4.41(t，2H，CH2-N)，5.31(s，2H，CH2-O)，6.89(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，Ph)，7.50(d，1H，＝CH)，7.51-7.53(m，3H)，7.68-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.20(s，1H，吡嗪)。
参考文献清单Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(suppl.1)(2002)17-24US 03/069419Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 03/031442WO 03/059907WO 03/091247WO 2004/000811WO 98/03505Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式(I)的化合物 式(I)，其中R1是卤素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5；-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任选被卤素取代一次或数次；并且R2是氢；或卤素；并且R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的，并且与它们连接的苯环的碳原子一起形成5元或6元杂环；并且A是 或 并且W是-CH2-CH2-；-CH＝CH-或-C≡C-；和其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氟或氯；-SF5；-O-CF3；-OCHF2；-S(O)-CF3；-S(O)2-CF3；-S-CF3；或-CF3；并且R2是氢，或氟或氯，R3是氢；或备选地R1和R3是相邻的，并且与它们连接的苯环一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环基部分，并且R2是氢；并且A和W具有如权利要求1中所定义的含义；和其药用盐。
3.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中A是 和其药用盐。
4.根据权利要求3的化合物3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪；和3-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪。
5.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中A是 和其药用盐。
6.根据权利要求5的化合物2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；和2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪。
7.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中A是 和其药用盐。
8.根据权利要求7的化合物5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；2-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶；和2-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶。
9.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中A是 和其药用盐。
10.根据权利要求9的化合物2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶。
11.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中(a)式(XII)的化合物 式(XII)，其中A是 或 X是溴或碘；并且R1，R2和R3具有权利要求1中给出的含义；与丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑反应， 得到相应的式(I)化合物，其中W是-C≡C-；(b)如果需要，在(a)中得到的式(I)化合物(其中W是-C≡C-)再在还原步骤中反应，得到相应的式(I)化合物，其中W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；(c)将所述的式(I)化合物从反应混合物中分离；和(d)如果需要，转变成药用盐。
12.一种药物组合物，其含有一种或多种如权利要求1-6中任何一项要求保护的化合物，以及药用赋形剂。
13.用于抑制肿瘤生长的按照权利要求8的药物组合物。
14.权利要求1-6中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
15.权利要求1-6中任何一项的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应的药物中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，其对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/422GK1934106SQ200580009529
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年4月2日
发明者B·博森梅尔, W-G·弗里贝, W·珍妮, M·吕特, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司