专利名称：芳基取代的杂环、其制备方法以及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基取代的杂环以及其生理学耐受的盐和生理学功能衍生物。
在现有技术中已经对总体结构与本文所述的杂环相似并具有一定药理学作用的化合物进行了描述。因此，例如，WO 03/097047描述了用于治疗肥胖和糖尿病的芳基取代的二唑类物质。
在现有技术(例如WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044)中公开了用于治疗肥胖的具有MCH-拮抗活性的化合物。
本发明的目的是要提供可降低哺乳动物重量并适用于预防和治疗肥胖和糖尿病的化合物。
令人吃惊地是，已经发现了一系列调控MCH受体活性的化合物。具体地讲，这些化合物具有出色的MCH1R拮抗作用。
因此，本发明涉及式I化合物， 其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；o是0、1、2、3、4、5、6；q、s彼此独立地是0、1、2、3、4；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R36)和S(O)u(R37)；u是0、1、2；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；R32、R33彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R32和R33任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4、R5彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基；R6、R7、R8、R9彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，或R6和R7、R8和R9彼此独立地是任选的氧代基团；n、m彼此独立地是0、1、2；A、B、D、G彼此独立地是N、C(R38)；
R38是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R39)(R40)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、N(R45)SO2(R46)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；R39、R40、R41、R42、R43、R45彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R44、R46、R47彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；R48、R49彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R50是H、(C1-C6)-烷基；x是1、2、3、4；Het是五元芳族杂环X是键、其中一个或多个-(CR51R52)-可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR51R52)y-的基团、C＝C、C≡C；Y是O、S、N(R53)、CO、SO、SO2；R51、R52彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中在y个基团中的R51和R52在各种情况中可以具有相同或不同的含义；y是1、2、3、4、5、6；
R53是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；R54、R55、R56、R57、R58、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；K是键、其中一个或多个-(CR63R64)-可以被Z代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR63R64)z-的基团、C≡C、C＝C；Z是O、S、N(R65)、CO、SO、SO2；R63、R64彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基，其中在z个基团中的R63和R64在各种情况中可以具有相同或不同的含义；z是1、2、3、4、5、6；优选是2、3、4、5、6；R65是H、(C1-C8)-烷基；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R69)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；或其N-氧化物以及其生理学耐受的盐。
本发明涉及其外消旋体、对映异构体富集的混合物和纯对映异构体以及其非对映异构体及其混合物形式的式I化合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链的或者可任选地被卤化。
在另一个实施方案中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62.R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79.R80、R81、R82、R83和R84中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链的和/或可任选地被诸如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素之类的取代基所取代。如果这些烷基、链烯基和炔基是其它基团的一部分，例如是烷氧基(如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))的一部分，其也是适用的。适宜的卤素有氟、氯、溴和碘，优选是氟、氯和溴，特别优选是氟。
烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中既包括这些基团的正异构体又包括其支链异构体如异丙基、异丁基、异戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非特别说明，否则术语烷基还包括未被取代或者被一个或多个另外的取代基，例如1、2、3或4个相同或不同的取代基如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素所取代的烷基。此外，在该烷基的任何位置还可以存在另外的取代基。
对于本申请的目的而言，环烷基指的是环烷基和环烷基-烷基(被环烷基取代的烷基，例如环丙基甲基)，其中环烷基具有至少3个碳原子。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。任选的可能还有多环系统如萘烷基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。该环烷基可以未被取代或者任选地被一个或多个上面所列举的另外的基团，例如关于烷基所述的基团所取代。
链烯基和炔基的实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基，2-丁炔基或3-丁炔基。
对于本申请的目的而言，环烯基指的是环烯基和环烯基-烷基(被环烯基所取代的烷基)，其包含至少三个碳原子。环烯基的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所说的链烯基和环烯基可以在直链或支链中具有一至三个共轭或不共轭的双键(因此也可以是链二烯基和链三烯基)，优选具有一个双键。其同样适用于炔基中的三键。该链烯基和炔基可以是未被取代的或者可以任选地被一个或多个上面所列举的基团例如关于烷基所列举的取代基所取代。
本发明中的芳基指的是得自不包含环杂原子的单环或二环芳族化合物的基团。在芳基涉及不是单环的系统的情况中，对于第二个环而言，其还可以是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢型或四氢型)，其中各形式是已知的并且是稳定的。本发明中的术语芳基还包括例如其中两个环都是芳族的二环基团和其中仅一个环是芳族的二环基团。芳基的实例有苯基、萘基、茚满基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。芳基特别优选是苯基或萘基。因此，术语“芳基”特别是指苯基或萘基。
杂芳基指的是得自包含环杂原子，优选N、O或S的单环或二环芳族化合物的基团。同样，在陈述芳基时进行的陈述也适用于杂芳基。
芳基和杂芳基可以是未被取代的或者可以被一个或多个另外的取代基所取代。适宜的取代基有例如如上关于烷基取代基所列举的基团。
式I化合物可以包含一个或多个不对称中心。因此，式I化合物可以为其外消旋体、对映异构体富集的混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构体混合物的形式。本发明包括式I化合物所有这些异构体形式。即使在一些情况中没有清楚地进行描述，这些异构体形式也可以用已知的方法获得。
单环、二环或螺环可以是饱和、部分饱和或不饱和的，并且还可以是桥连的环。
C＝C指的是式R’C＝CR”的基团，其中R’和R”彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，优选是H。
在R1和R2和与其结合的氮原子一起形成环的情况中，所述的环可以被一个或多个所述的取代基所取代。
可药用的盐特别适用于医学应用，这是因为其在水中的溶解度比初始或基础化合物高。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸和有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医学目的而言，特别优选地使用氯化物盐。适宜的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)以及氨基三丁醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐同样在本发明的范围内，其可用作制备可药用的盐或对其进行纯化的有用的中间体和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
这里所用的术语“生理学功能衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理学耐受的衍生物，例如酯，其在给药于哺乳动物如，例如人时能直接或间接地形成式I化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，如，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。该类前体药物可以在体内被代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性或无活性的。
本发明的化合物还可以以各种多晶形形式，例如无定形和结晶多晶形形式存在。本发明化合物所有的多晶形形式都在本发明的范围内并且是本发明的另一个方面。
下文在涉及“式(I)的化合物”时都指的是上述式(I)的化合物以及这里所述的其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
如果基团或取代基在式I化合物中出现一次以上，则其都可以彼此独立地具有所述的含义并且可以相同或不同。
在一个优选的实施方案中，在式I化合物中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基或N(R27)(R28)所取代；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基和COO(R36)；且R6、R7、R8、R9彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；其中式I化合物中另外的原子团和基团具有上文所述的含义和下文所述的优选含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物其含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成除该氮原子外还包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环或二环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、羟基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还包含0至2个选自氧和氮的另外的杂原子的4至10元单环或二环，其中所说的杂环环系还可以被F、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R22)、羟基、N(R27)(R28)所取代；o是0、1、2、3、4、5、6；优选是0、1、2、3、4；特别优选是0、1、2、3；q是1、2、3；优选是1或2；
s是0、1、2、3、4；优选是0、1、2、3；特别优选是0、1、2；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；该环优选是吡咯烷、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R36)、S(O)u(R37)；优选是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、可包含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或二环，并且该3-10元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基；特别优选是OH、O-(C1-C6)-烷基、可包含1-2个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或二环，并且该3-10元环可以包含另外的取代基如F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；u是0、1、2；优选是0或2；特别优选是2；R34、R35
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基；优选是H；R4、R5彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基；优选彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基；特别优选彼此独立地是H、OH、O-(C1-C6)-烷基，特别优选是H；R6、R7、R8、R9是H；或R6和R7、R8和R9彼此独立地是任选的氧代基团；R6、R7、R8、R9优选是H；n是1m是1或2；优选是1；A、B、D、G彼此独立地是N、C(R38)；或基团A和B或D和G在各种情况中是C(R38)并且一起形成一种邻-亚苯基单元从而使得总结果是1，4-二取代的萘系统；A、B、G和D优选彼此独立地是N、C(R38)；特别优选D和G是C(R38)并且A或B是N，同时另一个B或A是C(R38)；十分优选地B是N、C(R38)；且A、D、G是C(R38)；尤其优选地A、B、D、G是C(R38)；R38是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R39)(R40)、SO2-CH3、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、-(CR48R49)x-O(R50)；R39、R40、R41、R42、R43彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R44、R47彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立地是
H、(C1-C8)-烷基；R48、R49是H；R50是H、(C1-C6)-烷基；x是1、2；优选是1；Het是五元芳族杂环，优选是 其中A’是O、S、NR73，X’、Y’和Z’彼此独立地是CR74或N，且R73、R74彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；Het特别优选选自二唑、噻二唑、噻唑、唑、三唑、噻吩、呋喃和吡咯；Het特别优选选自二唑、噻二唑、噻唑和唑；X是键、其中一个或多个-(CR51R52)-可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式(CR51R52)y-的基团、C＝C、C≡C；优选是键、CH2-CH2、CH2Y、YCH2、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；C(R76)(R77)、C(R78)(R79)O、N(R75)、C＝C、C≡C；特别优选是键、CH2-CH2、C(R76)(R77)、N(R75)、CH2Y、CH2Y(R75)、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；C＝C；十分优选是键、CH2CH2、C(R76)(R77)、C＝C、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)；Y是O、S、N(R53)、CO；优选是O、S、N(R53)；R53是H、(C1-C8)-烷基；
R75、R76、R77、R78、R79彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；优选是含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、N(R58)CO(R59)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；特别优选含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、CO(R62)的取代基，并且其十分优选是单环；例如E是苯、吡啶、嘧啶、哌啶、吡咯烷、环戊烷、环己烷、哌嗪、高哌嗪、噻唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、1，2，3，6-四氢吡啶、4，5-二氢异唑、唑；R54、R55、R58、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；K是O、键、CH2O、OCH2、S、SO、SO2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C＝C、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选是O、键、CH2O、OCH2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C、SCH2；十分优选是O、键、CH2O、OCH2、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C；v是1、2、3、4；优选是1、2、3；特别优选是1、2；R80、R81、R82、R83、R84彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、COO(R69)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；优选是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；特别优选是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环或二环，其中该环还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；或其N-氧化物以及其生理学耐受的盐。
在本发明一个优选的实施方案中，基团R1、R2、R11、R38和基团X、E、K具有下面的含义R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o、R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、O(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基或N(R27)(R28)所取代；特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5至6元单环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基所取代；尤其优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；o是0、1、2、3、4；R22、R23、R24、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、可包括1至3个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、OH、CF3、CN、氧代、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、COO(R36)、CO(C1-C6)-烷基；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基；R36是H、(C1-C6)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R38是H、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基；X是键、CH2CH2、C(R76)(R77)、N(R75)、C＝C、(R75)YCH2、CH2NCO(R75)、CH2CON(R75)；Y是O、S、N(R53)、CO
R75、R76、R77彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R53是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0至3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CO(R65)的取代基；R65是H、(C1-C8)-烷基；K是O、键、CH2O、CH2、OCH2、S、SO2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选是O、键、CH2O、CH2、OCH2、N(R80)、C≡C；v是1、2、3；R80、R81、R82、R83、R84彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R11是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R66)、羟基、N(R70)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；R66、R70彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；其N-氧化物以及其生理学耐受的盐。
特别优选的式I化合物是如下化合物，其中A、B、D、G彼此独立地是N或C(R38)，并且该环中的氮原子总数为0-2，优选为0或1，并且在氮原子总数为1的情况中，特别优选A或B是N，并且十分优选B是N。
十分优选的式I化合物是如下化合物，其中n是1和m是1或2。
尤其优选的式I化合物是如下化合物，其中A、B、D、G彼此独立地是N或C(R38)，且该环中的氮原子总数为0-2，优选为0或1，并且在氮原子总数为1的情况中，特别优选A或B是N，并且十分优选B是N，n是1且m是1或2，基团R38具有上述含义。
尤其优选的式I化合物是如下化合物，其中Het选自二唑、噻二唑、噻唑、唑、三唑、噻吩、呋喃和吡咯；Het特别优选选自二唑、噻二唑、噻唑和唑。
另外的基团可具有上述优选实施方案中的上述含义。
在一个十分优选的实施方案中，本申请涉及式IA的化合物 其中的含义为Het是 其中A’是O、S，
X’和Y’彼此独立地是CR74或N，且R74彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；A、B是CH或CF，其中在CF的情况中，两个基团A或B中仅一个是CF，另一个基团是CH；R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)烷基、-CO(CH2)o-R12；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)所取代；特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、-CO-(CH2)o-R12；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至7元单环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)所取代；尤其优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5至6元单环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基所取代；还特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)烷基；o是0、1、2、3、4、5、6；优选是0、1、2、3、4；q、s彼此独立地是0、1、2、3、4；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C1-C6)烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R36)和S(O)u(R37)；
特别优选是OH、O(C1-C6)-烷基、CN、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环并且该3-7元环可以包含另外的取代基如F、Cl、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)和CO(C1-C6)-烷基；u是0、1、2；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且其可任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；R32、R33彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基或R32和R33任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，其除该氮原子外还包含0-1个选自NH、N(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；X是键、其中一个或多个(CR51R52)基团可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR51R52)y-的基团、C＝C、C≡C；优选是键、CH2CH2、CH2Y、YCH2、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；C(R76)(R77)、C(R78)(R79)O、N(R75)、C＝C、C≡C；特别优选是键、CH2-CH2、C(R76)(R77)、N(R75)、CH2Y、CH2Y(R75)、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；C＝C；十分优选是键、CH2CH2、C(R76)(R77)、C＝C；(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)；Y是O、S、N(R53)、CO、SO、SO2；特别优选是O、S、N(R53)、CO；十分优选是O、N(R53)；R51、R52彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中y个基团中的R51和R52在各种情况中可以具有相同或不同的含义；y是1、2、3、4、5、6；R53是H、(C1-C8)烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；优选是含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、OH、CN、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C3-C8)-环烷基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；特别优选是含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、O-(C3-C6)-环烷基、N(R54)(R55)、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；R54、R55、R56、R57、R58、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；K是键、其中一个或多个(CR63R64)可以被Z代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR63R64)z-的基团、C≡C、C＝C；优选是O、键、CH2O、CH2、OCH2、S、SO2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2；Z是O、S、N(R65)、CO、SO、SO2；R63、R64彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基，其中在z个基团中的R63和R64在各种情况中可以具有相同或不同的含义；z是1、2、3、4、5、6，优选是2、3、4、5、6；R65是H、(C1-C8)-烷基；R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R69)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、具有0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环，其中该环还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；特别优选是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、具有0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元单环，其中该环还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C8)-烷基所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；或其N-氧化物以及其生理学耐受的盐。
本发明的式I化合物以及其前体可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备。
在下面描述了本发明的式I化合物的制备，例如描述了[1，3，4]-二唑(Ia)、[1，3，4]-噻二唑(Ib)和[1，2，4]-二唑(Ic)的制备
其中R是H、(C1-C8)-烷基，且R1和R2具有上述含义； 或Burgess’试剂
其中R1、R2、R11和X、E以及K具有上述含义。
其中R1、R2、R11和X、E以及K具有上述含义。
应用本发明还涉及式I化合物以及其药物组合物作为MCH受体配体的应用。本发明的MCH受体配体特别适于用作MCH1R活性的调节剂。
现在已经很好地证明了MCH在调节能量平衡中的作用(Qu，D.等人；Nature 1996，380，243-7；Shimada，M.等人Nature 1998，396，670-4；Chen，Y等人Endocrinology 2002，143，2469-77；Endocrinology 2003，144，4831-40；ReviewG.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
还表明MCH拮抗剂对与中枢系统有关的病症，例如，抑郁具有有益影响(Borowsky，B.等人；Nature Medicine 2002，8，825-30；ReviewG.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
这种类型的化合物特别适用于治疗和/或预防1.肥胖2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括可预防与其有关的后遗症。
在这方面特定的情况有-高血糖症，-改善胰岛素耐受性，-改善葡萄糖耐受性，-保护胰腺β细胞-预防大血管-微血管病症3.血脂障碍以及其后遗症如，例如，动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，尤其是那些以一种或多种下面的因素为特征的病症(但并不限于这些病症)-高血浆甘油三酯浓度、高饭后血浆甘油三酯浓度，-低HDL胆固醇浓度4.可能与代谢综合征有关的各种其它病症，如-形成血栓、凝固性过高和促血栓形成(prothrombotic)状态(动脉和静脉)-高血压-心衰如，非限制性地例如，心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后的心衰5.精神病学适应症如-抑郁-焦虑状态-生理节律紊乱-情感障碍-精神分裂症-成瘾性病症制剂获得所需生物学作用所必须的式(I)化合物的数量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预期的应用、给药方式以及患者的临床情况。其日剂量一般为每天每公斤体重0.001mg至100mg，优选为0.3mg至100mg(典型地为0.01mg至50mg，优选为3mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天，优选为3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，优选为0.3mg至1.0mg/kg，其可以最适宜地以每公斤每分钟10ng至100ng输注的形式进行给药。用于这些目的的适宜输注溶液的含量可以为例如每毫升0.1ng至10mg，典型地为1ng至10mg。单剂量可包含例如1mg至10g活性成分。单剂量可包含例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可包含例如，1mg至100mg，并且可以被口服给药的单剂量制剂例如片剂或胶囊可包含0.05至1000mg，典型地为0.5至600mg，或者在另一个实施方案中1.0至1000mg，典型地为10至600mg。在可药用盐的情况中，上述重量数据是以基础游离化合物的盐的重量为基础的。为了预防和治疗上述病症，式(I)的化合物可以以该化合物本身的形式进行应用，但是其优选是具有可药用载体的药物组合物形式。当然，该载体必须是可接受的，即其能与该组合物的其它成分相容并且对患者的健康无害。该载体可以是固体或液体的或者是液体和固体，并且优选地与所说化合物一起被配制为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以用已知药学方法中的一种来进行制备，所说的方法基本是由将该活性成分与可药用的载体和/或赋形剂混合到一起所组成的。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的药物组合物，但是最适宜的给药方式在各个体的情况中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各情况中所用式(I)化合物的性质。被包衣的制剂和被包衣的缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。耐受胃液的适宜包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适宜药物制剂可以为独立单位如，例如胶囊、扁囊剂、可吮吸的片剂或片剂的形式，其各自包含确定数量的式(I)的化合物；可以为粉末或颗粒的形式；为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式；或者可以为油包水或水包油乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的药学方法来进行制备，所说的方法包括将活性物质和载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。该组合物通常是通过将活性成分与液体和/或分割得很细的固体载体均匀混合到一起，其后如果需要的话将该产品成型来进行制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况中还包含一种或多种另外的成分)压缩或模塑来进行制备。压缩片可以通过将自由流动形式，如，例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来进行制备。模塑片可以通过将粉末形式并用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模塑来进行制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括包含式(I)化合物和矫味剂(通常为蔗糖)以及阿拉伯胶或黄蓍胶的吮吸片以及在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所说化合物的软锭剂。
用于胃肠外给药的适宜药物组合物优选地包括式(I)化合物的无菌水性制剂，其优选地与所用领受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉内给药，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行给药。这些制剂优选是通过将所说的化合物与水进行混合并使所得溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量的活性化合物。
用于直肠给药的适宜药物组合物优选为单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式(I)的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可豆脂进行混合并将所得的混合物成型来进行制备。
用于局部应用于皮肤上的适宜药物组合物优选为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油状物的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。该活性成分的存在浓度通常为所说组合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％。
还可以进行经皮给药。用于经皮应用的适宜药物组合物可以为适于长期与患者的表皮紧密接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地包含被溶解和/或分散于胶粘剂中或被分散于聚合物中的位于任选地被缓冲的水溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。活性成分特别是可以，如例如，Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法被释放。
式I化合物以对脂质代谢的有益作用而著称，并且其特别是适用于降低哺乳动物体重和在其体重降低后维持被降低的体重并且可用作厌食药。这些化合物以其低毒性和副作用少而著称。这些化合物可以单独使用或者与其它降低体重或减食欲活性成分联用。可提及的这种类型的另外的减食欲活性成分有例如在Rote Liste，第01章，体重降低剂/食欲抑制剂中所述的成分，并且还包括增加有机体能量周转并从而降低体重的活性成分，或者那些以如下方式影响有机体的总代谢的活性成分热卡摄取量增加不会增大脂肪沉积而正常热卡摄取量使得有机体脂肪沉积减少。这些化合物适用于预防并且，特别是适用于治疗体重过度或肥胖。这些化合物还适用于预防，并且特别是适用于治疗II型糖尿病、动脉硬化和使脂质代谢正常化以及治疗高血压。
与其它药物的组合在本发明的另一个方面，式I化合物可以与一种或多种例如对代谢紊乱或常常与其有关的病症具有有利作用的药理学活性物质一起联合给药。
该类药物的实例有1.降低血糖的药物，抗糖尿病药，2.用于治疗血脂障碍的活性成分，3.抗动脉粥样硬化药，4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治疗高血压的活性成分，9.用于治疗心衰的活性成分和10.用于治疗和/或预防由糖尿病造成的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
其可以与本发明的式I化合物联用，特别是用于产生协同改善作用。活性成分联合给药可以通过将活性成分独立给药于患者来进行或者可以用多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
特别适用的其它药理学活性物质有抗糖尿病药例如在Rote Liste 2001，第12章中提及了所有抗糖尿病药。其都可以与本发明式I化合物联合，特别是用于产生协同改善作用。活性成分的联合给药可以通过将活性成分独立给药于患者来进行或者可以用多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。下面所列的大多数活性成分在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中进行了公开。
适宜的抗糖尿病药包括所以的胰岛素和胰岛素衍生物，如，例如，Lantus或HMR 1964或Apidra、以及其它速效胰岛素类物质(见，例如US 6 221 633)、糊精、GLP-1和GLP-2衍生物，如在WO 01/04146中所述的物质或者如，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的这些物质、以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类物质、双胍类物质、氯茴苯酸类物质、二唑烷二酮类物质、噻唑烷二酮类物质、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂如，例如，在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的这些物质、胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶活化剂、GSK3-β抑制剂、在刺激糖异生和/或糖原分解中所涉及的肝酶的抑制剂，例如糖原磷酸化酶的抑制剂、葡萄糖吸收和葡萄糖排泄调节剂、改变脂质代谢并导致血脂组成发生改变的化合物，如抗高血脂活性成分和抗血脂(antilipidemic)活性成分，例如HMGLoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、降低食物摄取和/或食物吸收的化合物、PPAR和RXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质如，例如，糖原磷酸化酶的抑制剂(见WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与磺酰脲类物质如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，如，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与双胍类物质如，例如，甲福明一起联合给药。
在另一个实施方案中，将式I化合物与氯茴苯酸如，例如，瑞格列奈一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与噻唑烷二酮类物质如，例如，曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s ResearchFoundation的WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与DPPIV抑制剂如，例如，在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的抑制剂，特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵(pentanammonium))、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPARγ激动剂如，例如，罗格列酮、吡格列酮一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物，如例如在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中直接或间接公开的化合物一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂如，例如，米格列醇或阿卡波糖一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与一种以上上述化合物一起联合给药，例如将其与磺酰脲类物质和甲福明一起联合给药、与磺酰脲类物质和阿卡波糖一起联合给药、与瑞格列奈和甲福明一起联合给药、与胰岛素和磺酰脲类物质一起联合给药、与胰岛素和甲福明一起联合给药、与胰岛素和曲格列酮一起联合给药、与胰岛素和洛伐他汀一起联合给药等。
脂质调节剂在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683773、EP 0683 774)一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与高分子胆汁酸吸收剂如，例如，消胆胺或考来维仑一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与胆固醇吸收抑制剂如例如在WO 0250027中所公开的化合物或依泽替米贝、替奎安、帕马苷一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如US 6,342,512)一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与充填剂，优选不溶性充填剂(见，例如角豆胶(carob)/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶果浆(Carob pulp)制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6.)Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties& Food Ingredients GmbH，Industriepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆胶的产品)一起联合给药。与Caromax的联合可以在一种制剂中进行或者可以通过将式I的化合物和Caromax独立给药来进行。就此而言，Caromax还可以以食品的形式被给药，如，例如其可以为面包店产品或牛奶什锦早餐棒(muesli bars)的形式。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与PPARα激动剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与贝特类物质(fibrate)如，例如，非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、苯扎贝特一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与烟酸(nicotinic acid)或尼克酸(niacin)一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与CETP抑制剂，例如CP-529,414(torcetrapib)一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与ACAT抑制剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与MTP抑制剂如，例如，英普他派一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合与抗氧剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂一起联合给药。
抗肥胖药在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与脂肪酶抑制剂如，例如，奥利斯他一起联合给药。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，所说的另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，所说的另外的活性成分是利莫那班。
在另一个实施方案中，将式I化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺-调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”Asakawa，A，等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑并-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；盐酸盐(SB-334867-A))、CB1拮抗剂/反相激动剂、H3拮抗剂/反相激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素)、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素重摄取抑制剂(例如右旋氟芬拉明)、混合血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、BR53激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素释放激素拮抗剂、MCH拮抗剂、mGluR5拮抗剂、阿片样物质拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、促生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、CNTF、CNTF衍生物(例如Axokine)、TRH激动剂(见，例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂(见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为用于治疗肥胖的可能方法的来普汀激动剂。Drugs ofthe Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(例如溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂一起联合给药。
在本发明的一个实施方案中，所说的另外的活性成分是来普汀。
在一个实施方案中，所说的另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、mazindole或苯丁胺。
在一个实施方案中，将式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物，如，例如，ACE抑制剂(例如雷米普利)、对血管紧张素-肾素(renine)系统有作用的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与具有抗炎作用的药物一起联合给药。
在一个实施方案中，将式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物一起联合给药。
应当理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合都在本发明的保护范围内。
在同时出现于Nature(Nature 400，261-264，1999；Nature 400，265-269，1999)中的两篇文章中，两个研究小组独立地描述了对黑色素浓缩激素(melanin concentrating hormone)(MCH)具有很高特异性的受体。MCH在控制食物摄取量方面承担着重要功能。因此，作用于MCH受体的化合物具有减食欲作用并且适宜用来治疗肥胖。因此，如下那样对本发明式I化合物的减食欲作用进行了试验。
用于测定IC50值的功能测量克隆人MCH受体的cDNA，制备表达人MCH受体的重组HEK293细胞系，并用与Audinot等人(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)所述方法相似的方法来用钙重组细胞系进行功能测量。但是，所用方法与参考文献方法的差异在于用得自EDGE Biosystems(USA)的质粒pEAK8来构造表达载体。用于进行转染的宿主是被称为“PEAK稳定细胞”的被转化的HEK细胞系(同样得自EDGE Biosystems)。在存在本发明配体的情况下加入激动剂(MCH)后细胞钙流通的功能测量是借助于得自MolecularDevices(USA)的FLIPR装置，用该装置制造商的方案来进行的。
生物活性试验在上述条件下测得的实例化合物33、96和97的IC50值为0.01至10μM的数量级。
一般性说明a)结构式的绘制方式为了清楚，仅画出给定实施例的结构式中的非氢原子。碳原子未写成“C”的形式。
b)盐形式本发明的许多化合物是碱并且可以与适宜的强酸形成盐。在用使用包含三氟乙酸的流动相进行洗脱的HPLC色谱对化合物进行纯化后，其特别是可以以水合三氟乙酸盐(hydrotrifluoroacetate)的形式存在。可以通过对该盐溶液进行简单处理，例如用碳酸钠溶液进行处理来将这些盐转化成所示的游离碱。
c)定性数据的单位所示分子量的单位为“g/mol”。在质谱中所观察到的峰是以摩尔分子离子质量的积分商数和分子离子(m/z)上的电荷的形式来进行表示的。
缩写除非特别说明，否则在下面实施例中的缩写具有下面的含义NaBH3CN＝氰基硼氢化钠DMF＝N，N-二甲基甲酰胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺THF＝四氢呋喃DMSO＝二甲基亚砜HOBt＝1-羟基苯并三唑HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HCl＝盐酸HPLC＝高效液相色谱PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐TOTU＝O[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐eq＝当量实施例1(1-{4-[5-(4-丁氧基苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]苯基}吡咯烷-3-基)二甲基胺
方法A将4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼(benzohydrazide)(100mg)、4-丁氧基-苯甲酸(78mg)、2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑六氟磷酸盐(112mg)、N，N-二异丙基乙基胺(0.14ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物搅拌12小时。除去挥发性物质，然后将残余物用制备HPLC进行纯化。用这种方式得到分子量为406.53的产物(C24H30N4O2)；MS(ESI)407(M+H+)。
4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼将4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(2.0g)、水合肼(3.8g)和乙醇(7ml)的混合物在回流下煮沸15小时。在将其冷却至5℃后，将所得的沉淀抽滤滤出。用这种方式得到分子量为248.33的产物(C13H20N4O)；MS(ESI)249(M+H+)。
4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯将4-氟苯甲酸乙酯(4.47g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(3.04g)、碳酸钾(3.68g)和二甲基亚砜(20ml)的混合物在130℃下加热7小时。在冷却后，将该混合物用水稀释并用甲基叔-丁基醚进行萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并对其进行浓缩。以这种方式得到分子量为262.35的产物(C15H22N2O2)；MS(ESI)263(M+H+)。
实施例2二甲基-(1-{4-[5-(2-苯氧基乙硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]苯基}-吡咯烷-3-基)胺
用方法A使4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼与(2-苯氧基-乙硫基)乙酸进行反应。以这种方式得到了分子量为424.57的产物(C23H28N4O2S)；MS(ESI)425(M+H+)。
实施例3二甲基-(1-{4-[5-(4-苯氧基苯基)[1，3，4]二唑-2-基]苯基}吡咯烷-3-基)胺 方法B将N’-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4-苯氧基苯甲酰肼(178mg)、甲氧基羰基氨磺酰基三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)(96mg)和5ml甲苯的混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完全后，将该反应混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯洗涤两次。随后，将所合并的有机相用5％浓度的碳酸钠溶液进行洗涤，然后将其用Chromabond XTR进行干燥。除去挥发性物质并将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为426.21的产物(C26H26N4O2)；MS(ESI)427.21(M+H+)。
N’-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4-苯氧基苯甲酰肼将4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼(100mg)、4-苯氧基苯甲酸(77.5mg)、50％位于二氯甲烷中的1-丙烷膦酸酐(256mg)、N，N-二异丙基乙基胺(0.208ml)和DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌72小时。然后，将该反应混合物过滤，将其用乙酸乙酯洗涤两次并将其与0.5N NaOH一起进行振摇。除去挥发性物质并将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为444.54的产物；MS(ESI)445.24(M+H+)。
4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼是如方法A中所述的那样，在环化步骤中加热1小时后在一些情况中再加入1eq Burgess试剂，然后将其在60℃下继续加热1小时来进行制备的。
用方法B来合成表1中的化合物4-93。
实施例93二甲基-(1-{4-[5-(4-苯氧基丁基)[1，3，4]二唑-2-基]苯基}吡咯烷-3-基)胺 在0℃下，将PyBOP(25.2mg)加入到4-苯氧基丁酰肼(10mg)、4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸(12.1mg)、HOAt(6.6mg)、三乙胺(13.5μl)和DMF(0.15ml)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。随后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，并在真空下除去溶剂。
然后，将残余物吸收于THF(0.4ml)中，向其中加入EDC(6.1mg)和三乙胺(5.5μl)，将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。随后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次并将其用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为406.53的产物(C24H30N4O2)；MS(ESI)407.15(M+H+)。
4-苯氧基丁酰肼将苯酚(100mg)、5-溴戊酸乙酯(222.2mg)、碳酸铯(693mg)和DMF(1.6ml)的混合物在室温下搅拌12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，并用2N HCl溶液将水相的pH调至6。将水相再用乙酸乙酯萃取两次。将所合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
将以这种方式获得的产物吸收于无水乙醇(0.5ml)中，向其中加入37.3μl水合肼，并将该混合物在回流下加热12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将水相用2N HCl溶液中和。将水相用乙酸乙酯萃取两次。然后，将所合并的有机相用水洗涤两次并用硫酸钠对其进行干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为208.11的产物(C11H16CIN2O2)；MS(ESI)209.1(M+H+)。
4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸将1M氰基硼氢化钠溶液(1.32ml)加入到4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg)、乙酸(81μl)、甲醛(0.113ml)和THF(3ml)的混合物中。将该反应在室温下搅拌1小时，然后在真空下除去溶剂，将残余物再次吸收于乙酸乙酯/水中。将有机相用水洗涤并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
将以这种方式获得的产物溶解于THF/水混合物(1∶1)(3.1ml)中，向其中加入氢氧化钾(66.2mg)。将该反应在70℃下加热4小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将水相用2N HCl溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取两次。然后，将所合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。以这种方式得到了分子量为234.17的产物(C13H18N2O2)；MS(ESI)235.10(M+H+)。
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯将3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(1g)、4-氟苯甲酸甲酯(0.83ml)、碳酸铯(1.7g)和DMF(10ml)的混合物在100℃下加热12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用水洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
将以这种方式获得的产物溶解于二氯甲烷(12ml)中，向其中加入三氟乙酸(6ml)并将该混合物在室温下搅拌90分钟。在真空下除去溶剂并将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为220.12的产物(C12H16N2O2)；MS(ESI)221.10(M+H+)。
实施例94(1-{4-[5-(4-丁氧基苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]苯基}吡咯烷-3-基)二甲基胺 将N′-(4-丁氧基苯甲酰基)-4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼(100mg)、Lawesson试剂(191mg)和甲苯(5ml)的混合物在回流下煮沸4小时。除去挥发性物质，然后将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为422.60的产物(C24H30N4OS)；MS(ESI)423(M+H+)。
N′-(4-丁氧基苯甲酰基)-4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼将4-丁氧基苯甲酸(156mg)和DMF(10ml)的混合物与TOTU(264mg)和N，N-二异丙基乙基胺(104mg)混合到一起。在10分钟后，向其中加入4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯甲酰肼(200mg)。在1小时后，将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并对其进行浓缩。以这种方式得到了分子量为424.55的产物(C24H32N4O3)；MS(ESI)425(M+H+)。
实施例95((R)-3-{4-[5-(4-氯苯氧基甲基)[1，2，4]二唑-3-基]苯基}环戊基)-甲基胺 在0℃下，将PyBOP(558mg)、HOAt(146mg)和三乙胺(0.299ml)加入到{(R)-1-[4-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(358.5mg)、(4-氯苯氧基)乙酸(200mg)和3ml DMF的混合物中，将该反应混合物在该温度下搅拌10分钟。然后，将其在室温下搅拌2小时并向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，在真空下除去溶剂。
然后，将残余物吸收于10ml THF中，向其中加入EDC(160mg)和三乙胺(0.144ml)，将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。
将该粗品吸收于二氯甲烷(7.2ml)中，向其中加入三氟乙酸(1.8ml)。将该反应在室温下搅拌5小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为384.14的产物(C20H21ClN4O2)；MS(ESI)385.26(M+H+)。
(4-氯苯氧基)乙酸将4-氯苯酚(500mg)、溴乙酸甲酯(0.368ml)、碳酸铯(1.9g)和5ml丙酮的混合物在室温下搅拌12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。将该粗品溶解于1∶1的THF/水混合物(10ml)中并向其中加入氢氧化钾(417mg)。将该反应在室温下搅拌12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将水相pH调至2并将其用乙酸乙酯萃取几次。将所合并的有机相用水洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。以这种方式得到了分子量为186.6的产物(C8H7ClO3)；MS(ESI)227.0(M+CH3CN)。
{(R)-1-[4-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔-丁酯在0℃下，将氢化钠(253.4mg)分批加入到[(R)-1-(4-氰基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁酯(1.06g)在12ml DMF中的溶液中。在除去冰浴后，向该反应溶液中滴加碘甲烷(0.498ml)，将其在室温下搅拌4小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。
将该粗品溶解于无水乙醇(12ml)中并向其中加入羟胺(0.687ml)。将该反应溶液在回流下加热12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机相用水洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为334.42的产物(C17H26N4O3)；MS(ESI)335.20(M+H+)。氨基甲酸将(3R)-(+)-(叔-丁氧基羰基氨基吡咯烷(1.0g)、对-氟苄腈(650mg)、碳酸铯(1.75g)和5ml DMF的混合物在50℃下搅拌12小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为287.36的产物(C16H21N3O2)；MS(ESI)288.20(M+H+)。
实施例96((R)-1-{4-[5-(4-氯苄氧基甲基)[1，2，4]二唑-3-基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基胺 将(4-氯苄氧基)乙酸(70mg)在亚硫酰氯(1ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后向其中加入甲苯并在真空下除去溶剂。将这一操作再重复两次。然后，将该酰基氯吸收于二氯甲烷(1.4ml)中，向其中加入{(R)-1-[4-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔-丁酯(116.7mg)、三乙胺(0.05m1)并将该混合物在室温下搅拌12小时。在真空下除去挥发性组分，将残余物吸收于乙酸乙酯/水中。将有机相用水洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为398.15的产物(C21H23ClN4O2)；MS(ESI)399.41(M+H+)。
用与(4-氯苯氧基)乙酸相似的方式用4-氯苄基溴作为前体来制备(4-氯苄氧基)乙酸。以这种方式得到了分子量为200.62的产物(C9H9ClO3)；MS(ESI)222.95(M+Na-H)。
实施例974-氯-N-{3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基][1，2，4]二唑-5-基甲基}苯甲酰胺
方法C将TOTU(51.4mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.05ml)加入到{1-[4-(5-氨基甲基[1，2，4]二唑-3-基)苯基]吡咯烷-3-基}二甲基胺(75.3mg)、4-氯苯甲酸(23.5mg)和DMF(0.96ml)的混合物中并将该溶液在室温下搅拌12小时。将该粗品用制备HPLC(RP)进行纯化，然后再用硅胶色谱进行纯化(二氯甲烷/MeOH/AcOH/H2O＝90/10/1/1)。以这种方式得到了分子量为425.16的产物(C22H24ClN5O2)；MS(ESI)426.17(M+H)。
{1-[4-(5-氨基甲基[1，2，4]二唑-3-基)苯基]吡咯烷-3-基}二甲基胺在0℃下，将PyBOP(546.4mg)、HOAt(136.1mg)和三乙胺(0.279ml)加入到4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-N-羟基苄脒(248.3mg)、叔-丁氧基羰基氨基乙酸(175.2mg)和DMF(2.8ml)的混合物中并将其在该温度下搅拌10分钟。随后，将其在室温下搅拌2小时，然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次，用硫酸钠进行干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂。将残余物吸收于6.2ml THF中，向其中加入EDC(105mg)和三乙胺(0.09ml)并将该混合物在50℃下搅拌16小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
将粗品吸收于二氯甲烷(9.6ml)中，向其中加入三氟乙酸(2.3ml)。将该反应在室温下搅拌5小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为287.37的产物(C15H21N5O)；MS(ESI)288.05(M+H+)。
4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-N-羟基苄脒将3-(二甲基氨基)吡咯烷(1.1g)、对-氟苄腈(1.2g)、碳酸钾(2.8g)和乙腈(15ml)的混合物在80℃下搅拌12小时。然后，将该反应溶液过滤，将沉淀用乙腈洗涤，在真空下除去溶剂，将残余物再次吸收于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯相用水洗涤两次，然后用硫酸钠进行干燥，在真空下除去溶剂。
将以这种方式获得的产物溶解于无水乙醇(48.7ml)中并向该溶液中加入羟胺(1.4ml)。将该反应混合物在回流下加热12小时。将该反应冷却后所获得的沉淀滤出并用少量乙醇对其进行洗涤。
以这种方式得到了分子量为248.33的产物(C13H20N4O)；MS(ESI)249.15(M+H+)。
表2中的实施例98-110是用方法C来进行合成的。
实施例111[1-(4-{5-[(4-氯苄基氨基)甲基][1，2，4]二唑-3-基}苯基)吡咯烷-3-基]-二甲基胺 方法D将聚合物-结合的氰基硼氢化钠(5eq)加入到{1-[4-(5-氨基甲基[1，2，4]二唑-3-基)苯基]吡咯烷-3-基}二甲基胺(40.1mg)、4-氯苯甲醛(42.2mg)、乙酸(17.2μl)、三乙胺(27.9μl)和THF(1ml)的混合物中并将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将该聚合物结合的试剂滤出并在真空下除去溶剂。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式得到了分子量为411.18的产物(C22H26ClN5O)；MS(ESI)412.23(M+H+)。
实施例112[1-(4-{5-[(4-甲氧基苄基氨基)甲基][1，2，4]二唑-3-基}苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺 用方法D使{1-[4-(5-氨基甲基[1，2，4]二唑-3-基)苯基]吡咯烷-3-基}二甲基胺与对-茴香醛进行反应。以这种方式得到了分子量为407.23的产物(C23H29N5O2)；MS(ESI)408.30(M+H+)。
实施例113(1-{4-[5-(4-氟苄氧基甲基)[1，2，4]二唑-3-基]苯基}吡咯烷-3-基)二甲基胺 将4-氟苄基溴(18.9mg)和碳酸钾(27.6mg)加入到{3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基][1，2，4]二唑-5-基}甲醇(28.8mg)和DMF(0.3ml)的混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时，过滤并用制备HPLC对其进行纯化。以这种方式得到了分子量为396.20的产物(C22H25FN4O2)；MS(ESI)397.27(M+H+)。
{3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基][1，2，4]二唑-5-基}甲醇在0℃下将PyBOP(546.4mg)、HOAt(136.1mg)和三乙胺(0.139ml)加入到4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-N-羟基苄脒(248.3mg)、苄氧基乙酸(0.143ml)和DMF(3.0ml)的混合物中，将该混合物在该温度下搅拌10分钟。随后，将其在室温下搅拌1小时，然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
然后，将残余物吸收于3ml THF中并向其中加入EDC(170.8mg)和三乙胺(0.139ml)，将该混合物在80℃下搅拌16小时。然后，向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机相用10％浓度的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤两次并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下除去溶剂。
将该残余物溶解于二氯甲烷(4.4ml)中，将该溶液冷却至-78℃。在该温度下，向其中加入1M三氯化硼溶液(3ml)。使该反应升温至室温过夜，然后向其中加入乙酸乙酯和水。以这种方式得到了分子量为288.2的产物(C15H20N4O2)；MS(ESI)289.2(M+H+)。
可以类似地合成下面的实施例
权利要求
1.式I化合物、其N-氧化物以及其生理学耐受的盐， 其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；o是0、1、2、3、4、5、6；q、s彼此独立地是0、1、2、3、4；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R36)和S(O)u(R37)；u是0、1、2；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；R32、R33彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基或R32和R33任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4、R5彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基；R6、R7、R8、R9彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、或R6和R7、R8和R9彼此独立地是任选的氧代基团；n，m彼此独立地是0、1、2；A、B、D、G彼此独立地是N、C(R38)；R38是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R39)(R40)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、N(R45)SO2(R46)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；R39、R40、R41、R42、R43、R45彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R44、R46、R47彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；R48、R49彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R50是H、(C1-C6)-烷基；x是1、2、3、4；Het是五元芳族杂环X是键、其中一个或多个-(CR51R52)-可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR51R52)y-的基团、C＝C、C≡C；Y是O、S、N(R53)、CO、SO、SO2；R51、R52彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中在y个基团中的R51和R52在各种情况中可以具有相同或不同的含义；y是1、2、3、4、5、6；R53是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；R54、R55、R56、R57、R58、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R54和R55、R56和R57彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；K是键、其中一个或多个-(CR63R64)-可以被Z代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR63R64)z-的基团、C≡C、C＝C；Z是O、S、N(R65)、CO、SO、SO2；R63、R64彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基，其中在z个基团中的R63和R64在各种情况中可以具有相同或不同的含义；z是1、2、3、4、5、6；R65是H、(C1-C8)-烷基；R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R69)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基或N(R27)(R28)所取代；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、N(R32)(R33)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基和COO(R36)；且R6、R7、R8、R9彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；其中式I化合物中另外的原子团和基团具有权利要求1所述的含义。
3.如权利要求1所述的式I化合物、其N-氧化物以及其生理学耐受的盐，其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、COO(R25)、N(R26)CO(C1-C6)-烷基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；o是0、1、2、3、4、5、6；q是1、2、3；s是0、1、2、3、4；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R17和R18、R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R29)、CON(R30)(R31)、可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单环、二环或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R36)、S(O)u(R37)；u是0、1、2；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R29、R30、R31彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基；R4、R5彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基；R6、R7、R8、R9是H；或R6和R7、R8和R9彼此独立地是任选的氧代基团；n是1m是1或2；A、B、D、G彼此独立地是N、C(R38)；或在各种情况中基团A和B或D和G是C(R38)并且一起形成一种邻-亚苯基单元，从而使得总结果为一种1，4-二取代的萘系统；R38是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R39)(R40)、SO2-CH3、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；R39、R40、R41、R42、R43彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R44、R47彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；R48、R49是H；R50是H、(C1-C6)-烷基；x是1、2；Het是五元芳族杂环，优选是 或 其中A’是O、S、NR73，X’、Y’和Z’彼此独立地是CR74或N，且R73、R74彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；X是键、其中一个或多个-(CR51R52)-可以被Y代替从而得到一种化学合理的基团的式-(CR51R52)y-的基团、C＝C、C≡C；R51、R52彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中在y个基团中的R51和R52在各种情况中可以具有相同或不同的含义；Y是O、S、N(R53)、CO；R53是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3，N(R58)CO(R59)、N(R60)SO2(R61)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；R54、R55、R58、R60彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R59、R61、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；K是O、键、CH2O、OCH2、S、SO、SO2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C＝C、C≡C、SCH2、SO2CH2；v是1、2、3、4；R80、R81、R82、R83、R84彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述的环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、COO(R69)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子。
4.如权利要求1或3所述的式I化合物、其N-氧化物以及其生理学耐受的盐，其中的含义为R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))sO(R21)；或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成除该氮原子外还包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环或二环，其中所说的杂环环系还可以被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、羟基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还包含0至2个选自氧和氮的另外的杂原子的4至10元单环或二环，其中所说的杂环环系还可以被F、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R22)、羟基、N(R27)(R28)所取代；o是0、1、2、3、4；优选是0、1、2、3；q是1或2；s是0、1、2、3；优选是0、1、2；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R17和R18、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种选自吡咯烷、哌啶、N-甲基哌嗪和吗啉的5-6元环；R12是OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、可包含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或二环，并且该3-10元环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基；优选是OH、O-(C1-C6)-烷基、可包含1-2个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或二环，并且该3-10元环可以包含另外的取代基如F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；u是0或2；优选是2；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R34和R35任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子并且任选地被1-2个氧代基团所取代；R36、R37是H、(C1-C8)-烷基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R3是H；R4、R5彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基；优选彼此独立地是H、OH、O-(C1-C6)-烷基，特别优选是H；R6、R7、R8、R9是H；n是1m是1；A、B、D、G是C(R38)；R38是H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CON(R41)(R42)、N(R43)CO(R44)、CO(R47)、-(CR48R49)x-O(R50)；特别优选是H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、-(CR48R49)x-O(R50)；R41、R42、R43彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R39和R40、R41和R42彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R47是H、(C1-C8)-烷基；R48、R49是H；R50是H、(C1-C6)-烷基；x是1；Het是选自二唑、噻二唑、噻唑、唑、三唑、噻吩、呋喃和吡咯的杂芳族基团；Het特别优选选自二唑、噻二唑、噻唑和唑；X是键、CH2-CH2、CH2Y、YCH2、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；C(R76)(R77)、C(R78)(R79)O、N(R75)、C＝C、C≡C；优选是键、CH2-CH2、C(R76)(R77)、N(R75)、CH2Y、CH2Y(R75)、CH2-NCO(R75)、CH2-CON(R75)；C＝C；特别优选是键、CH2CH2、C(R76)(R77)、C＝C、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)；Y是O、S、N(R53)；R53是H、(C1-C8)-烷基；R75、R76、R77、R78、R79彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R54)(R55)、SO2-CH3，N(R58)CO(R59)、CO(R62)的取代基并且可以是单环或二环；优选含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R54)(R55)、SO2-CH3、CO(R62)的取代基，并且其特别优选是单环；例如E是苯、吡啶、嘧啶、哌啶、吡咯烷、环戊烷、环己烷、哌嗪、高哌嗪、噻唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、1，2，3，6-四氢吡啶、4，5-二氢异唑、唑；R54、R55、R58彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R59、R62彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；K是O、键、CH2O、OCH2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C、SCH2；优选是O、键、CH2O、OCH2、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C；v是1、2、3；优选是1、2；R80、R81、R83、R84彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R11是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、羟基、N(R70)CO(C1-C6)-烷基、N(R71)(R72)或SO2CH3所取代；优选是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环或二环，其中该环还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R66)、CON(R67)(R68)、N(R70)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；R66、R67、R68、R70、R71、R72彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；或R67和R68、R71和R72彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子。
5.如权利要求1或2至4中任意一项所述的式I化合物、其N-氧化物以及其生理学耐受的盐，其中基团R1、R2、R11、R38和基团X、E和K具有下面的含义R1、R2彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基、N(R27)(R28)或SO2CH3所取代；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR13R14)o、R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10元单环、二环或螺环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、O(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R22)、CON(R23)(R24)、羟基或N(R27)(R28)所取代；特别优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，或者R1和R2和与其结合的氮原子一起形成一种除该氮原子外还可以包含0至1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5至6元单环，其中所说的杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基所取代；尤其优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；o是0、1、2、3、4；R22、R23、R24、R27、R28彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；或R23和R24、R27和R28彼此独立地任选地和与其结合的氮原子一起形成一种5-6元环，该环除该氮原子外还可以包含0-1个选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子；R12 OH、O-(C1-C6)-烷基、CN、可包含1至3个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、二-或螺环，并且该3-12元环可以包含另外的取代基如F、OH、CF3、CN、氧代、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、COO(R36)、CO(C1-C6)-烷基；R34、R35彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基；R36是H、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基；R13、R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；R38是H、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基；X是键、CH2CH2、C(R76)(R77)、N(R75)、C＝C、(R75)YCH2、CH2-NCO(R75)、CH2CON(R75)；Y是O、S、N(R53)、CO；R75、R76、R77彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R53是H、(C1-C8)-烷基；E是含有0至3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CO(R65)的取代基；R65是H、(C1-C8)-烷基；K是O、键、CH2O、CH2、OCH2、S、SO2、N(R80)、N(R81)CO、CON(R82)、(C(R83)(R84))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选是O、键、CH2O、CH2、OCH2、N(R80)、C≡C；v是1、2、3；R80、R81、R82、R83、R84彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；R11是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环、二环或螺环，其中所述环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R66)、羟基、N(R70)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；R66、R70彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的式I化合物，其中A、B、D、G彼此独立地是N或C(R38)，并且该环中的氮原子总数为0-2，优选为0或1，并且对于其中氮原子总数为1的情况而言，特别优选A或B是N并且十分优选B是N。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的式I化合物，其中n是1且m是1或2。
8.包含一种或多种如权利要求1至7中任意一项所述的化合物的药物。
9.包含一种或多种如权利要求1至7中任意一项所述的化合物和一种或多种减食欲活性成分的药物。
10.用作预防或治疗肥胖的药物的如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物。
11.用作预防或治疗II型糖尿病的药物的如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物。
12.用作预防或治疗肥胖的药物的与至少另一种减食欲活性成分联合的如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物。
13.用作预防或治疗II型糖尿病的药物的与至少另一种减食欲活性成分联合的如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物。
14.制备包含一种或多种如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物的药物的方法，其包括将活性成分与可药用的载体混合，并将该混合物转化成适宜给药的形式。
15.如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物用于制备降低哺乳动物体重的药物的应用。
16.如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物用于制备预防或治疗肥胖的药物的应用。
17.如权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物用于制备预防或治疗II型糖尿病的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及被取代的芳基取代的杂环以及其生理学可接受的盐和生理学功能衍生物、其制备方法以及其用作药物的应用。公开了其中的基团具有所给出的含义的式I化合物、其N－氧化物和生理学可接受的盐以及其制备方法。该化合物表现出例如降低哺乳动物体重的作用，因此适用于例如预防和治疗肥胖和糖尿病。所说的化合物是MCH受体拮抗剂。
文档编号A61P3/10GK1934105SQ200580009553
公开日2007年3月21日 申请日期2005年1月25日 优先权日2004年1月25日
发明者L·施温克, S·施滕格林, T·伯梅, M·戈塞尔, G·黑斯勒, P·伦宁格 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司