新型哌啶取代的二氨基噻唑类化合物的制作方法

专利名称：新型哌啶取代的二氨基噻唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供新型的式(I)的二氨基噻唑类化合物 这些新型的二氨基噻唑类化合物能够选择性地抑制Cdk4的活性。这些化合物可以用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。本发明还提供含有这类化合物的药物组合物以及治疗或控制癌症，最特别的是治疗或控制乳腺、肺和结肠及前列腺肿瘤的方法。
不受控制的细胞增生是癌症的特点。癌性肿瘤细胞典型是对直接或间接调控细胞分裂周期的遗传基因具有某种形式的损伤。
细胞经过细胞周期不同时期的进展受到一系列多酶复合物的调控，其中所述多酶复合物由调节蛋白、细胞周期蛋白和激酶组成。这些激酶被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)。该Cdks在整个细胞周期表达，而细胞周期蛋白的水平随着细胞周期的阶段而变化。
从G1期到S期的转变受Cdk4与细胞周期蛋白D的复合物的调控。该复合物使肿瘤抑制剂蛋白成视网膜细胞瘤(pRb)磷酸化，释放转录因子E2F，使S期需要的基因表达(Nevins，J.R.Science 1992，258，424-429)。阻滞Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的活性阻止G1期的细胞周期。例如，阻滞Cdk4/细胞周期蛋白D复合物的激酶活性的INK4家族的蛋白，包括p16INK4a，导致G1的阻滞(Sherr，C.J.Science 1996，274，1672-1677)。
最近的实验表明Cdk4与细胞周期蛋白D3的复合物在经过G2期的细胞周期分化中也扮演重要的角色。通过p16或应用显性阴性Cdk4抑制这种复合物，导致不表达pRb的细胞G2期的抑制(Gabrielli B.G.等，J.Biol.Chem.1999，274，13961-13969)。
已显示pRb路径中的大量缺陷与多种癌症有关。例如，已在遗传的黑素瘤中发现Cdk4的过度表达(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；细胞周期蛋白D在许多人癌症中过度表达(Sherr，C.J.Science1996，274，1672-1677)；p16在许多肿瘤中变异或缺失(Webster，K.R.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，865-887)；和在许多人癌症的变异或缺失中pRb功能丧失(Weinberg，R.A.Cell 1995，81，323-330)。在该路径的缺陷已显示对预后有影响。例如p16的损耗与非小细胞肺癌(NSCLC)和恶性黑色素瘤的差的预后相关(Tsihlias，J.等Annu.Rev.Med.1999，50，401-423)。
由于涉及通过其在调控细胞周期从G1期到S期进展的作用的人癌症中的Cdk4/细胞周期蛋白D/pRb路径，以及调控该路径的潜在治疗效果，抑制或促进该路径要素的药物引起广泛的兴趣。例如，应用抗体、反义寡核苷酸，以及涉及该路径的蛋白的过度表达或加成，已显示对癌细胞产生作用。参见，例如，Lukas，J.等，Nature 1995，79，573-582；Nevins；J.R.Science1992，258，424-429；Lim，I.K.等，Molecular Carcinogenesis 1998，23，25-35；Tam，S.W.等，Oncogene 1994，9，2663-2674；Driscoll，B.等，Am.J.Physiol.1997，273(Lung Cell.Mol.Physiol)，L941-L949；及Sang，J.等，Chin.Sci.Bull.1999，44，541-544)。由此有很多文献验证抑制Cdk4路径中目标的化合物作为抗增殖治疗药物的用途。
已经找到了几种小分子作为Cdk抑制剂，并且是近来综述的主题(Webster，Exp.Opin.Invest.Drugs，vol.7，第865-887页(1988)，Stover，等，Curr.Opin.In Drug Discov.和Devel.，vol.2，第274-285页(1999)和Toogood，Med.Res.Rev.，vol.6，第487-498页(2001)。
因此，希望找到Cdk4激酶活性的化学抑制剂。特别希望找到可以容易合成并且对于抑制Cdk4或Cdk4/细胞周期蛋白复合物有效的小分子化合物，用于治疗一种或多种类型的肿瘤。
有包括Cdk4的几种细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂的实例(Rosania，G.R.等，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，215-230)。这些化合物的几种抑制多个靶。
例如，黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)(Aventis) 处于淋巴瘤和多发性骨髓瘤，以及治疗实体肿瘤的II期临床实验中。它抑制Cdk1、Cdk2和Cdk4，并阻滞G1和G2期的细胞。它还是较弱的PKC和EGFR抑制剂(Senderowicz，A.M.等J.Natl.Cancer Inst.2000，92，376-387)。
WO9716447(Mitotix)公开了与黄酮类抗肿瘤药相关的下列化合物 这些化合物的一些抑制Cdk4。
WO9943675和WO9943676(Hoechst)公开了下列嘌呤衍生物 其抑制Cdk2和Cdk4。
WO9833798(Warner-Lambert)公开了下列吡啶并嘧啶类化合物
这些化合物能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1、Cdk2和Cdk4。这些化合物中的一些还抑制受体酪氨酸激酶PDGFR和EGFR，以及细胞的Src蛋白激酶，c-Src。
WO9909030(Warner-Lambert)公开了二氮杂萘酮类(naphthyridinones)化合物 其抑制PDGFR、FGFR、c-Src和细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1、Cdk2和Cdk4。
WO0039101(AstraZeneca)公开了二氨基嘧啶类化合物 其抑制Cdk4和FAK3。
WO0012485(Zeneca)公开了二氨基嘧啶类化合物 其抑制Cdk4和FAK3。
WO9924416(Bristol-Myers Squibb)公开了下式的氨基噻唑抑制剂
这些化合物抑制Cdk1、Cdk2和Cdk4。
WO9921845(Agouron)公开了Cdk1、Cdk2和Cdk4的二氨基噻唑抑制剂，其具有下面的结构 其中R1和R2为环状系统。该专利申请指出，在其中R2环状系统不携带邻位取代基的情况下，所述的化合物缺乏作为Cdk4抑制剂的潜力和选择性。
WO0075120(Agouron)公开了蛋白质激酶的二氨基噻唑抑制剂，蛋白质激酶包括VEGF-R、FGF-R、CDK复合物、TEK、CHK1、LCK和FAK，该抑制剂具有下面的结构 WO0026202(Pharmacia & Upjohn S.p.A.，意大利)公开了下式的2-氨基-噻唑衍生物
宣称这些化合物是通过激酶依赖性机理操作的抗肿瘤抑制剂。
WO01056567(Novo Nordisk)公开了作为GSK-3抑制剂的下式的二氨基噻唑类化合物 这些化合物可以用于治疗II型糖尿病。
WO0160816(Amgen)公开了下式的嘧啶类化合物 宣称这些化合物调节激酶活性。
WO0179198(Agouron)公开了下式的氨基-吡唑类化合物 宣称这些化合物介导/抑制Cdks、VEGF和CHK1，并且可以用于治疗癌症。
WO02/12250A2(Agouron)公开了下式的吡唑-噻唑化合物 宣称这些化合物为Cdk4/Cdk2抑制剂。
WO2004/014904(Agouron)公开了下式的化合物 据称这些化合物为蛋白质激酶抑制剂，特别用于Cdk4和Cdk2的蛋白质激酶抑制剂。
WO03/097048(F.Hoffmann-LaRoche AG)公开了下式的化合物 据称这些化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)和选择性地抗Cdk2和Cdk1。
因此，希望提供Cdk4的小分子抑制剂，其优选选择性地抗其它Cdks。即，优选地，与抑制Cdk1或Cdk2相比，该小分子更选择性地抑制Cdk4，最优选地，与抑制Cdk1和Cdk2相比，更选择性地抑制Cdk4。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物对Cdk4的抑制性至少比对Cdk1或Cdk2的抑制性高5倍，最优选地，对Cdk4的抑制性比对Cdk1和Cdk2的抑制性高5倍。选择性是所希望的，原因在于潜在伴随的毒性和其它不需要的因素，其可以得自于抑制多种靶。因此，预期对于Cdk2和Cdk1显示选择性的化合物比在Cdk4、Cdk2和Cdk1之间没有选择性的化合物在安全性方面更好。本发明提供这种化合物，含有这些化合物的组合物，以及在治疗或控制乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤中使用这种化合物的方法。
本发明提供能够选择性抑制Cdk4活性的新型二氨基噻唑类化合物。这些化合物可以用于治疗或控制癌症，特别治疗或控制实体瘤。具体而言，本发明提供一种下式(I)化合物 其中，n是0或1；R1和R2各自独立地选自H、低级烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或备选地，R1和R2可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR6取代；R3选自H，低级烷基、O-低级烷基、卤素、OH、CN、NO2和COOH；R4选自H、低级烷基、环烷基、O-低级烷基、卤素、NO2、S-低级烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或备选地，R3和R4，与它们之间来自R3和R4连接的苯环的两个碳原子和键一起，可以形成具有5-7个环原子的环，所述的5-7个环原子包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或卤素；R5和R6各自独立地选自H、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和被低级烷氧基、卤素或CN取代的芳基；R7和R8各自独立地选自H、低级烷基、被OR5取代的低级烷基，和NR5R6；或备选地，基团NR7R8可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环原子除了包含R7和R8连接的氮外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其药用盐或酯。
本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物，以及药用载体或赋形剂。具体地，本发明提供适宜于肠胃外给药的药物组合物。
本发明进一步提供治疗实体乳腺和结肠肿瘤的方法，该方法包括对需要该治疗的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其盐和/或酯。
本发明还提供可以用于制备式(I)化合物的新型中间体化合物。
在本文中，下列术语应具有下列的定义。
″芳基″是指一价单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元的芳族系统。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基和甲苯基。
“环烷基”是指含有3至8个原子、优选3至6个原子的非芳族的、部分或完全饱和的环状脂肪族烃基。环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
“有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病的症状，或延长被治疗的患者生存的量。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子。优选杂原子是N和O。
“杂环”是指含有总共3-8个环原子的饱和或部分饱和的、非芳族环状基团，在3-8个环原子中，1-3个原子可以是独立地选自N、O和S中的杂原子，剩余的环原子是C。优选的杂环实例是哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、二氢吲哚、四氢吡喃基、硫代吗啉、硫杂己环和五亚甲基砜。
“IC50”是指对于抑制50％特定的测定活性所需要的根据本发明的具体化合物的浓度。IC50尤其可以如实施例所述测定。
“低级烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“药用酯”是指常规酯化的具有羧基的式(I)化合物，该酯保留了式(I)化合物的生物有效性和性质，并且在体内(生物体内)裂解成相应的活性羧酸。
低级烷基酯的实例有甲酯、乙酯和正-丙基酯等。低级烷基取代的酯的实例是二乙基氨基乙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯等。酰氧基烷基酯的实例是新戊氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和乙酰氧基甲基酯。碳酸酯的实例是1-(乙氧基羰基氧基)乙基和1-(环己氧基羰基氧基)乙基酯。氨基羰基甲基酯的实例是N，N-二甲基氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基甲基酯。
有关用于递送药用化合物的酯的实例和应用的进一步信息可以参见Design for Prodrugs，Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)。还参见，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)第152-191页。
“药用盐”是指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。样品酸加成盐包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的盐。样品碱加成盐包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物(例如氢氧化四甲铵)衍生的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第196和1456-1457页。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“环”，在描述化学环时，除非另外指明，可以是饱和或不饱和的。
“取代的”，如在“由…取代的低级烷基中”，是指取代可以在一个或多个位置发生，并且除非另外说明，在取代每个位置的取代基独立地选自具体的选项。
“治疗有效量”指能明显抑制人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的增殖和/或防止人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的分化的至少一种式I化合物或其药用盐或酯的量。
根据本发明，提供一种式(I)化合物
其中，n是0或1；R1和R2各自独立地选自H、低级烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或备选地，R1和R2可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR6取代；R3选自H、低级烷基、O-低级烷基、卤素、OH、CN、NO2和COOH；R4选自H、低级烷基、环烷基、O-低级烷基、卤素、NO2、S-低级烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或备选地，R3和R4，与它们之间来自R3和R4连接的苯环的两个碳原子和键一起，可以形成具有5-7个环原子的环，所述的5-7个环原子包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或卤素；R5和R6各自独立地选自H、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和被低级烷氧基、卤素或CN取代的芳基；R7和R8各自独立地选自H、低级烷基、被OR5取代的低级烷基，和NR5R6；或备选地，基团NR7R8可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环原子除了包含R7和R8连接的氮外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其药用盐或酯。
式(I)中，n是0或1，优选地，n是1。
R1和R2各自独立地选自H、低级烷基、CO2R5、SO2R6和COR6。优选地，R1和R2独立地选自H、低级烷基和CO2R5。备选地，R1和R2可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环包含碳原子，所述的碳原子任选被最多两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR6取代。优选地，R1和R2形成含有5-6个环原子的环。
R3选自H、低级烷基、O-低级烷基、卤素、OH、CN、NO2和COOH。优选地，R3选自H、低级烷基和O-低级烷基。
R4选自H、低级烷基、环烷基、O-低级烷基、卤素、NO2、S-低级烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN。优选地，R4选自H、低级烷基、卤素和O-低级烷基。
备选地，与它们之间来自R3和R4连接的苯环的两个碳原子和键一起，可以形成具有5-7个环原子的环，所述的5-7个环原子包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基和CO2R6取代。优选地，R3和R4形成含有5-6个环原子的环。
R4′是H或卤素。优选地，R4′是H。
R5和R6各自独立地选自H、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和被低级烷氧基、卤素或CN取代的芳基。优选地，R5和R6独立地选自H、低级烷基和环烷基。
R7和R8各自独立地选自H、低级烷基、被OR5取代的低级烷基，和NR5R6。优选地，R7和R8独立地选自H和低级烷基。
备选地，基团NR7R8可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环原子除了包含R7和R8连接的氮外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代。优选地，基团NR7R8可以形成总共5-6个环原子的环。
式(1)化合物的实例包括{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例24)
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例25){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例26){{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例27){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例28)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例29)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例31)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例32)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例34){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例35){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例36){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例37){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例38){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例39)
{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例40){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例41){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例42){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例44){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例46)4-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例47){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例48){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例50)4-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例51){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例52){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例53)4-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例54)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈(实施例55)联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例56)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例57)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例58)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例59)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例60)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例61)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例62)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸(实施例63)3-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈(实施例64)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例65){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例66){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例67){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例68)[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例69){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例70)
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例71)3-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例72){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例73){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例74){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例75){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例76){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例77){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例78)4-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸(实施例79)3-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例80){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例81){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例82){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例83){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例84){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例85)
{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例86){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例87)3-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例88)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例89){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例90){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例91){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例92)5-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺(实施例93)5-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺(实施例94){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例96){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例97){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例98){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例99){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例100){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例101)
{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例102){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例103)3-{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例104){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例105){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例106){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例107)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例108){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(实施例109){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(实施例110)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮(实施例111){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，与氢溴酸的化合物(实施例112){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例113){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例114){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例115){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例116)联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例117){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(实施例118){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例119){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例120){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例121){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(实施例122){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮(实施例123)6-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例124){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例132){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例133){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例134){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例135){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例136){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例137)优选的式(1)化合物包括
{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基-}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例26)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例34){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例36){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例50){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例90){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例91)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例117){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例132)本文公开的和上述式(I)涵盖的化合物可以表现出互变异构或结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任何互变异构型或结构异构型，或这些异构型的混合物，并且不限于上式描述的任何一种互变异构型或结构异构型。
可以通过任何常规的方法制备本发明的化合物。在实施例中提供了用于合成这些化合物的适合的方法。通常，式I化合物可以根据下面描述的合成路线之一制备。在所述的合成路线中，除非另外明确指出，所有取代基具有上面给出的含义。除非另外指出，符号“Ar”是指携带如上所定义的基团R3、R4和R4’的苯环；并且“X”是适宜的离去基团，其对于本领域的技术人员通常是已知的，并且也描述在下面所引用的文献中。
A.环的形成如方案I所示，应用已知的反应，可以通过多种硫脲衍生物的烷基化和环化制备本发明的化合物。在硫脲衍生物中，可以使用的是硝基脒基硫脲化合物(Binu，R.等，Org.Prep.Proced.Int.1998，30，93-96)；1-[(芳基硫代氨基甲酰基)氨基]-3，5-二甲基吡唑类化合物(Jenardanan，G.C.等，Synth.Commun.1997，27，3457-3462)；和N-(氨基亚氨基甲基)-N’-苯基硫脲化合物(Rajasekharan，K.N.等，Synthesis 1986，353-355)。
方案I通过烷基化和环化可用于制备本发明化合物的另一种硫脲衍生物为N-氰基硫脲(Gewald，K.等，J.Prakt.Chem.1967，97-104)。例如，依照下述方案IA，式4A的N-氰基硫脲可以与卤代甲基酮如式5的溴代甲基酮在约室温至约65℃的温度下反应，得到式6化合物。
方案IA备选地，如下述方案II所示，通过式8的树脂结合的取代的(氨基硫代甲基)氨基亚氨硫代酸(carbamimidothioic acid)甲酯与式5的溴代甲基芳基酮反应，同样方便地制备本发明的化合物。
方案II通过有机合成领域普通技术人员已知的任何常规技术可以制备式8的树脂结合的硫脲衍生物。例如，它可以通过式7的树脂结合的硫脲鎓(thiouronium)盐与式2的异硫氰酸酯在碱如叔胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下、在惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中反应而制备。在大约室温的温度下方便地进行该反应。然后，在适当的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、大约室温的温度下，通过用卤代甲基酮(例如，式5的溴代甲基酮)处理，将式8的树脂结合的硫脲衍生物转化成式6的产物。
B.将立体异构体的混合物分离成光学纯的立体异构体(当式I化合物为手性时)根据已知的方法，例如拆分或手性高压液相色谱(也被称为手性HPLC)，可以进行式I的异构体结构的任选分离。拆分的方法是众所周知的，且总结在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”(Jacques，J.等，JohnWiley and Sons，NY，1981)中。手性HPLC的方法也是众所周知的，且总结在“Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods”(Pirkle，W.H.和Finn，J.在“Asymmetric Synthesis”，Vol.1，Morrison，J.D.，Ed.，Academic Press，Inc.，NY 1983，第87-124页)中。
C.将带有碱性氮的式I化合物转化成药用酸加成盐带有碱性氮的式I化合物至药用酸加成盐的任选的转化可以通过常规方法进行。例如，可以用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或合适的有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等处理该化合物。
D.将带有羧酸基的式I化合物转化成药用碱金属盐可以通过常规方法将带有羧酸基的式I化合物任选转化成碱金属药用盐。例如，可以用无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等处理该化合物。
E.将带有羧酸基的式I化合物转化成药用酯可以通过常规方法将带有羧酸基的式I化合物任选转化成药用酯。
形成酯的条件将取决于分子中其它官能团对反应条件的稳定性。如果分子中的其它部分对酸性条件稳定，则可以在无机酸(例如硫酸)在醇的溶液中加热，来方便地制备酯。如果分子对酸性条件不稳定，则可以方便地制备酯的其它方法包括在偶合剂存在下，在其它可以促进反应的试剂任选存在下，用醇处理该化合物。许多这类偶合剂是有机化学领域技术人员所公知的。两个实例为二环己基碳二亚胺和三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯。在将二环己基碳二亚胺用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约室温的温度下，通过用醇、二环己基碳二亚胺和任选存在的催化量的(0-10摩尔％)N，N-二甲基氨基吡啶处理酸，可以方便地进行该反应。在将三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯用作偶合剂的情况下，在惰性溶剂如醚(例如，四氢呋喃)或芳香烃(例如，苯)中，在约0℃至约室温的温度下，优选在约0℃的温度下，通过用醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理酸，可以方便地进行该反应。
用于制备本发明化合物的式2的异硫氰酸酯中间体可以通过任何常规方法制备。例如，它们可以通过下述方案V所示的路线制备。
方案V应用本领域技术人员熟悉的多种方法，可以还原式12化合物中的硝基，得到式13的苯胺。这些方法包括(1)用铁/乙酸、用氯化锡(II)/盐酸、或用锌和氯化铵处理式12的硝基化合物；和(2)在贵金属催化剂如碳载钯存在下氢化。
应用有机合成领域技术人员熟悉的用于将式13的苯胺转化成式2的异硫氰酸酯的多种试剂的任何一种，可以从式13的苯胺制备式2的异硫氰酸酯。这些试剂有二硫化碳、硫光气、1，1’-硫代羰基二(2-吡啶酮)和硫代羰基二咪唑。在适合的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)中、约-20℃至约0℃的温度下，优选在约-15℃的温度下，用硫代羰基二咪唑处理式13的苯胺，可以进行该反应。
可以应用有机合成领域已知的多种方法制备式12的硝基化合物。例如，根据下述方案VI，通过在硝基的对位带有离去基团的硝基苯衍生物的亲核取代，可以制备它们 方案VI可以如下方便地进行式15的胺与式14的硝基苯(其中X为离去基团)之间的亲核取代反应得到式12的取代产物在惰性溶剂如乙腈的任选存在下，在约50℃至约100℃的温度下，优选在约80℃的温度下一起加热这些材料(方案VI)。式X的合适的离去基团包括氯和氟。
用于制备本发明化合物的溴甲基酮中间体5可以商业获得，或可以应用有机合成领域技术人员已知的多种方法中的一种制备，例如芳香烃与溴乙酰基溴化物或溴乙酰基氯化物的弗瑞德-克来福特反应；2-溴-1-苯乙基醇的氧化；重氮基甲基酮与HBr的反应；下述二溴甲基酮的还原(参见方案VIII)；或甲基酮与溴化剂如溴、溴化铜(II)、三溴四丁基铵或5，5-二溴巴比妥酸的反应(参见方案IX)。
根据Diwu等(Tetrahedron Lett.1998，39，4987-4990)的方法，通过应用在纯的硫酸中的溴处理，可以将式19的甲基酮类化合物转化成式20的二溴甲基酮类化合物。然后通过用亚磷酸二乙基酯还原，可以将式20的二溴甲基酮类化合物转化成所需的式5的溴甲基酮类化合物。
方案VIII应用有机合成领域普通技术人员已知的多种试剂，如上面提到的那些，还可以直接从式19的甲基酮类化合物直接制备式5的溴甲基酮类化合物。例如，在适当的惰性溶剂如卤代烃(例如，四氯化碳)中，在促进反应的其它试剂如布朗斯台德或路易斯酸催化剂(例如，氯化铝或乙酸)的任选存在下，用溴处理式19的甲基酮化合物，可以方便地进行该反应。最佳的反应温度取决于是否使用催化剂。在使用氯化铝的情况下，该反应方便地在约0℃下进行。在加入乙酸或者不使用催化剂的情况下，该反应方便地在约室温至约80℃的温度下，优选地在约室温的温度下进行。备选地，在适当的非反应性溶剂如乙酸乙酯中，优选在回流温度下，应用溴化铜(II)处理，可以将式19的甲基酮化合物转化成式5的溴甲基酮化合物。
方案IX在一个备选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包括至少一种式I化合物，或者其药用盐或酯。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬或软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式。它们还可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或非胃肠给药，例如以注射液的形式。
包含式I化合物和/或其盐或酯的本发明药物组合物可以用本领域已知的方法生产，例如通过常规的混合、制胶囊、溶解、制粒、乳化、捕集、制糖丸或冻干法制备。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体包括植物油、蜡和脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。生产溶液剂或糖浆所用的合适载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗或控制细胞增生疾病，特别是肿瘤学疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂特别可以用于治疗或控制实体肿瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
根据本发明化合物的治疗有效量是指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状或延长治疗患者生存时间的量。治疗有效量的确定在本领域的技能之内。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的疾病状况，以及被治疗的患者。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg应当是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。
下列实施例举例说明了合成本发明化合物的优选方法和配方。
实施例1二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺
将二甲基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(Aldrich，2.0g，9.95mmol)和4-氟-硝基苯(Aldrich，2.5g，17.7mmol)加入至甲醇(30mL)中。将混合物加热至90℃，并且搅拌3.5小时。将混合物用1N HCl处理至pH＝1，然后用二乙醚(2×10mL)萃取。将水层用饱和碳酸钠处理至pH＝10，然后用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并且除去溶剂，得到所需要的产物。1.25g，50％。MS(m+H)+250。
实施例2二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺 将二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(实施例1，1.25g，5.02mmol)溶解在甲醇中。加入Pd/C(10％，Aldrich，250mg)，并且将混合物在30psi下氢化2小时，通过硅藻土垫过滤，得到清液。除去溶剂得到棕色固体。1.18g，97％。MS(m+H)+220。
实施例3[1-(4-异硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺
将二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(实施例2，1.1g，5.0mmol)溶解在DMF(5mL)。向搅拌的溶液中，加入硫代羰基二咪唑(Aldrich，1.18g，90％，6mmol)，并且将溶液在室温搅拌80分钟。将混合物倾倒入水中，并且用二乙醚萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到淡黄色固体。1.12g，85％。MS(m+H)+262。
实施例44-哌啶-4-基-吗啉 向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Aldrich，3.0g，15mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中，相继加入吗啉(Aldrich，1.56g，18mmol)和Ti(OiPr)4(Aldrich，5.58mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。然后，加入15mL乙醇，之后加入氰基氢硼化钠(0.63g，10.05mmol)。将得到的混合物于室温搅拌过夜，并且将反应通过加入水(4mL)而猝灭。将混合物搅拌30分钟，并且过滤白色固体，蒸发滤液。将剩余物在乙醚和水之间分配，并且将有机层分离，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到白色固体，将白色固体用40mL在二氯甲烷中的50％TFA处理。将溶液在室温搅拌1小时，并且除去溶剂。将剩余物冻干，得到白色固体。5.48g，98％。MS(m+H)+171。
实施例54-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉 该化合物由4-哌啶-4-基-吗啉(实施例4)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根据实施例1中使用的程序制备。MS(m+H)+292。
实施例64-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯胺 该化合物由4-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉(实施例5)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+262。
实施例74-[1-(4-异硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-吗啉
该化合物由4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯胺(实施例6)根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+304。
实施例81′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]联哌啶 该化合物由4-哌啶-4-基-哌啶(Aldrich)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根据实施例1中使用的程序制备。MS(m+H)+290。
实施例94-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯胺 该化合物由1′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]联哌啶(实施例8)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+260。
实施例101′-(4-异硫氰酸根合苯基)-[1，4′]联哌啶
该化合物由二甲基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺(实施例9)根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+302。
实施例111-(4-硝基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶 该化合物由4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根据实施例1中使用的程序制备。MS(m+H)+276。
实施例124-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯胺 该化合物由1-(4-硝基-苯基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶(实施例11)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+246。
实施例13
1′-(4-异硫氰酸根合苯基)-[1，4′]联哌啶 该化合物由4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯胺(实施例12)根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+288。
实施例141′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]联哌啶-3-醇 该化合物由[1，4′]联哌啶-3-醇(ChemBridge)和4-氟-硝基苯(Aldrich)根据实施例1中使用的程序制备。MS(m+H)+306。
实施例151′-(4-氨基-苯基)-[1，4′]联哌啶-3-醇
该化合物由1′-(4-硝基-苯基)-[1，4′]联哌啶-3-醇(实施例14)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+276。
实施例161′-(4-异硫氰酸根合苯基)-[1，4′]联哌啶-3-醇 该化合物由1′-(4-氨基-苯基)-[1，4′]联哌啶-3-醇(实施例15)根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+318。
实施例17树脂结合的硫脲通用程序 根据Chu等的程序(WO2003097048)，制备树脂结合的硫脲。
下面的树脂结合的硫脲类化合物使用实施例17中所述的通用程序、由所示的异硫氰酸酯类化合物制备。

实施例23{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 将实施例20的树脂结合的硫脲(65mg，0.1mmol，1.6mmol/g)悬浮在DMF(5mL)中。向振摇的悬浮液中，加入1’-溴-3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048；49mg，0.2mmol)，并且将混合物在振摇机上于室温振摇过夜。加入聚合物结合的三胺(Argonaut Technologies)，并且将混合物振摇3.5小时，过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗品，将粗品由反相HPLC纯化，得到淡黄色固体。20.4mg，43％。MS(m+H)+496。
实施例24{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+466。
实施例25
{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮 该化合物由1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+492。
实施例26{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-乙酮(Maybridge International)和实施例20的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+506。
实施例27{{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+478。
实施例28{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(4-羟基-苯基)-乙酮(ChonTech)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+464。
实施例29[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(4-羟基-苯基)-乙酮(ChonTech)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+478。
实施例30[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮 该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例19的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+480。
实施例31[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
该化合物由1’-溴-3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+510。
实施例32[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮 该化合物由1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+506。
实施例33[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-乙酮(Maybridge International)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+520。
实施例34[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+492。
实施例35{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+496。
实施例36{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+526。
实施例37{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
该化合物由1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+522。
实施例38{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-乙酮(Maybridge International)和实施例21根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+522。
实施例39{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+508。
实施例40{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(4-羟基-苯基)-乙酮(ChonTech)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+494。
实施例41{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+440。
实施例42{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+470。
实施例43{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
该化合物由1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+466。
实施例44{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-乙酮(Maybridge International)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+480。
实施例45{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Maybridge International)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+452。
实施例46
{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(4-羟基-苯基)-乙酮(ChonTech)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+438。
实施例474-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈 该化合物由4-(2-溴-乙酰基)-苄腈(Aldrich)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+447。
实施例48{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+467。
实施例49{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+497。
实施例50{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(3-羟基-苯基)-乙酮(实施例95，还参见下面的程序Pasaribu，S.J.等Australian Journal of Chemistry.1973，26(6)，1327-31)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+438。
实施例514-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈 该化合物由4-(2-溴-乙酰基)-苄腈(Aldrich)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+503。
实施例52{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+523。
实施例53{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+493。
实施例544-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈
该化合物由4-(2-溴-乙酰基)-苄腈(Aldrich)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+473。
实施例554-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈 该化合物由4-(2-溴-乙酰基)-苄腈(Aldrich)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+487。
实施例56[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(Aldrich)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+507。
实施例57[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等WO2003097048所述的程序制备)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+498。
实施例58[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+497。
实施例59[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+498。
实施例60[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-二氯-苯乙酮(ABCR)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+529。
实施例61[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+480。
实施例62[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+541。
实施例634-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基-噻唑-5-羰基]-苯甲酸 该化合物由2-溴-4’-羟基羰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+506。
实施例643-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈 该化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+487。
实施例65[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-羟基-苯乙酮(实施例95)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+478。
实施例66{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等WO2003097048所述的程序制备)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+484。
实施例67{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+483。
实施例68{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+484。
实施例69[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-二氯-苯乙酮(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+516。
实施例70{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+466。
实施例71{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+527。
实施例723-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈
该化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+473。
实施例73{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等，WO2003097048所述的程序制备)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+514。
实施例74{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+512。
实施例75{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+514。
实施例76{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+546。
实施例77{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+496。
实施例78{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+557。
实施例794-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(Oakwood)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+522。
实施例803-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈
该化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+503。
实施例81{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-羟基-苯乙酮(Oakwood)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+494。
实施例82{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(由Chu，Xin-Jie等，WO2003097048所述的程序制备)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+458。
实施例83{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+456。
实施例84{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’，4’-二氟-苯乙酮(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+458。
实施例85{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’，4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+490。
实施例86{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-4’-氟-苯乙酮(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+440。
实施例87{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基
-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-氯-苯乙酮(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+501。
实施例883-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈 该化合物由2-溴-4’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+447。
实施例89[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+507。
实施例90{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+493。
实施例91{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和实施例21的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+523。
实施例92{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+467。
实施例935-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺 该化合物由5-(2-溴-乙酰基)-2-羟基-苯甲酰胺(ABCR)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+481。
实施例945-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺
该化合物由5-(2-溴-乙酰基)-2-羟基-苯甲酰胺(ABCR)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+507。
实施例952-溴-1-(3-羟基-苯基)-乙酮 向在-10℃的2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(Aldrich，3.44g，15mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中，慢慢地加入三溴化硼(Aldrich，16.5mmol，1M在CH2Cl2中的溶液，16.5mL)，并且将混合物搅拌1.5小时。用冰水猝灭反应，并且将有机层分离。将水层用EtOAc萃取，并且将萃取物合并，用硫酸钠干燥。除去溶剂得到浅绿色固体，将浅绿色固体由色谱(EtOAc/己烷，25％)纯化，得到灰白色固体。770mg，24％。将该化合物直接用于下一步骤。
实施例96{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-羟基-苯乙酮(实施例95)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+464。
实施例97{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-氨基-苯乙酮(由下面的程序制备Zhang，M.Q.，Journal of Heterocycle Chemistry，1991，28(3)，673-683)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+477。
实施例98{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮 该化合物由2-溴-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-乙酮(Maybridge International)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+522。
实施例99{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例22的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+482。
实施例100{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由1’-溴3-氟-4-甲氧基苯乙酮(Chu等WO2003097048)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+512。
实施例101{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮
该化合物由1-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-2-溴-乙酮(MaybridgeInternational)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+508。
实施例102{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮(Aldrich)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+494。
实施例103{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-羟基-苯乙酮(实施例95)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+480。
实施例1043-{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈 该化合物由2-溴-3’-氰基-苯乙酮(Oakwood)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+489.
实施例105{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-硝基-苯乙酮(Oakwood)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+509。
实施例106{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根据以下制备Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+539。
实施例107{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根据以下制备Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+523。
实施例108[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根据以下制备Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和实施例19的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+537。
实施例109{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮 该化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+462。
实施例110{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮
该化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+436。
实施例111[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮 该化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例19的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+476。
实施例112{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，与氢溴酸的化合物 该化合物由2-溴-3’-甲基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例22的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+478。
实施例113{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-硝基-4’-甲氧基-苯乙酮(根据以下制备Nam，Nguyen-Hai等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11(23)，3073-3076)和实施例18的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+497。
实施例114{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+476。
实施例115{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例18的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+450。
实施例116{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例22的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+492。
实施例117[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-乙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例19的树脂结合的硫脲，根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+490。
实施例118{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-乙氧基-苯乙酮(根据以下制备Azuma，Hiroshi等，WO 9902519)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+492。
实施例119{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮
该化合物由2-溴-3’-环丙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+488。
实施例120{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-环丙基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例18的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+462。
实施例121{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-氟-4’-甲基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+480。
实施例122{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-
氟-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-乙基-4’-氟-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+494。
实施例123{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮 该化合物由2-溴-3’-丙基-4’-羟基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+506。
实施例1246-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯
该化合物由2-溴-3’-丙基-4’-羟基-苯乙酮(根据以下制备Chu，Xin-jie等，WO2003097048)和实施例20的树脂结合的硫脲根据在实施例23中所使用的程序制备。MS(m+H)+559。
实施例125乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 向乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-胺{570mg，2.28mol，通过Lubisch，Wilfried等EP 19920422所述的类似程序，用乙胺和1-[4-硝基-苯基]-哌啶-4-酮(由以下程序制备Taylor，E.C等；synthesis，1981，(8)，606-608)制备}在1，4-二噁烷(30mL)的搅拌溶液中，加入Dipea(Aldrich，327mg，2.53mmol)和BOC酐(Aldrich，503mg，2.28mmol)，并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合物倾倒入600mL的冰水中，并且将新混合物搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤，并且干燥，得到固体。540mg，68％。MS(m+H)+350。
实施例126[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯 该化合物由乙基-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例125)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+320。
实施例127乙基-[1-(4-异硫氰酸根合苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 该化合物由[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(实施例126)根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+362。
实施例128乙基-[1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-胺
该化合物由3-乙基氨基-吡咯烷(TCI-US)和4-氟-硝基苯(Aldrich)，根据实施例1中使用的程序制备。MS(m+H)+236。
实施例129乙基-[1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 该化合物由乙基-{1-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-胺(实施例128)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+336.
实施例130[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯 该化合物由乙基-{1-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例129)根据实施例2中使用的程序制备。MS(m+H)+306。
实施例131
乙基-[1-(4-异硫氰酸根合苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 该化合物由{1-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯(实施例130)，根据实施例3中使用的程序制备。MS(m+H)+348。
实施例132{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 该化合物由3-氟苯基酰溴(Maybridge International)和实施例131的化合物根据Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+426。
实施例133{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
该化合物由3-氟-4-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和实施例131的化合物根据Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+456。
实施例134{4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由3-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和实施例131的化合物根据Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+438。
实施例135{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
该化合物由3-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和实施例127的化合物根据Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+452.
实施例136{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮 该化合物由3-氟-4-甲氧基-苯基酰溴(Maybridge International)和实施例127的化合物根据Chu，Xin-jie等WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+470。
实施例137{4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
该化合物由3-氟-苯基酰溴(Maybridge International)和实施例127的化合物根据Chu，Xin-jie等的WO2003097048所述的程序制备。MS(m+H)+440。
实施例138抗增殖活性本发明化合物的抗增殖活性如下所证明。这些活性表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体瘤，如乳腺和结肠肿瘤。
激酶检测为了测定Cdk4、Cdk2和Cdk1活性的抑制，应用FlashPlateTM检测(NENTM-Life Science Products)进行激酶检测。应用重组人细胞周期蛋白B-CDK1、人细胞周期蛋白E-CDK2或人细胞周期蛋白D1-CDK4复合物，进行FlashPlate检测。Baylor College of Medicine，Houston，TX的W.Harper博士提供在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白E(GST-cycE)、CDK2、GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)、CDK1、GST-CDK4和细胞周期蛋白D1(cycD1)cDNA克隆。在High FiveTM昆虫细胞中共表达蛋白质，如前所描述(Harper，J.W.等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化复合物。成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-组氨酸标记的截短型被用作cycD1-CDK4、cycB-CDK1和cycE-CDK2检测的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，RocheResearch Centre，Department of Molecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白为通过CDK4、CDK2和CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)第581-601页，及本文引用的参考文献)。
62Kd蛋白的表达受M15 E.Coli菌株中IPTG可诱导的启动子控制。通过超声处理裂解细胞，通过将pH 8.0的裂解产物结合到预先用1mM咪唑预处理的Ni-螯合的琼脂糖柱上，进行纯化。然后用逐渐降低至pH 6.0的pH缓冲液洗涤树脂几次，用500mM咪唑洗脱。将洗脱的蛋白用20mMHEPES pH 7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。纯化的Rb融合蛋白原液定量蛋白浓度，分成等份，在-70℃下储存。
对于本文报道的所有三种激酶的检测，Rb蛋白以10μg/ml的浓度，每孔使用100μl涂布96孔FlashPlate。在4℃下温育该板过夜，或在振摇器、室温下温育该板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔涂布缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)涂布。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20在磷酸盐缓冲盐水中)冲洗该板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×最终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mMHEPES，20mM MgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM33P-ATP)和足够量的酶引发反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振摇器、室温下温育该板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤该板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上计数。根据下式确定Rb磷酸化抑制百分数，其为CDK活性抑制的衡量标准100×1-(测试化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)其中“测试化合物”是指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入细胞周期蛋白D/Cdk4等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下放射标记的蛋白激酶诱导的掺入减少50％的测试化合物的浓度。
上述体外试验的结果在下表1中给出。IC50值总结于下表1中。
基于细胞的检测(四唑鎓染料增殖检测)根据Denizot和Lang(Denizot，F.和Lang，R.J Immunol Methods 1986，89，271-277)的方法，通过四唑鎓染料检测评价增殖。使用的细胞系为HCT 116，一种从American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)获得的结肠直肠癌细胞系。在用10％FCS和L-谷氨酰胺补充的McCoy’s5A培养基中生长细胞。
以适当的接种密度铺板细胞，获得在96-孔组织培养板内的检测期内的对数生长。在含有5％CO2的潮湿培养箱中、37℃下温育培养板过夜。第二天，在含有1.2％DMSO的适当培养基中，连续稀释测试化合物至终浓度的4倍。每种稀释液的四分之一终体积以一式两份加入到含有细胞的培养板中。在介质中1.2％DMSO的相同体积加入到一行“对照”孔中，以便每个孔中DMSO的终浓度为0.3％。没有加入细胞的孔作为“空白”。没有加入抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将培养板再放入到培养箱中，如下所述，在设定的时间点(根据生长曲线确定)，对培养板进行分析。
将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物(噻唑基兰；MTT；Sigma)加入到每孔中，得到1mg/ml的终浓度。将培养板再放入到培养箱中，在37℃下温育2.5-3小时。除去含有MTT的介质，在振摇、室温下用100％乙醇增溶所得到的甲 代谢物15分钟。在570nm波长下，650nm波长作为对照，在微量滴定板读数器(交替使用Dynatech和Molecular Devices板读数器)读取吸光度读数。通过从所有孔减去空白孔的吸光度，然后从1.00减去每个测试双份样品的平均吸光度(SAVE)与对照的平均值(CAVE)的比，计算百分比抑制(％INH)。最后的数再乘100(％INH＝(1.00-SAVE/CAVE)×100)。通过浓度/百分抑制的对数曲线的线性回归，确定获得细胞增殖50％抑制的浓度(IC50)。IC50值也示于下表1中。
表1该表示出了本发明实施例的化合物在CDK4、CDK2和CDK1激酶检测中的IC50值，以及还示出了基于细胞的(“MTT”)检测的IC50值。
Nd是指“未测定”。
实施例139片剂制剂
**化合物A代表本发明的化合物。
制备程序1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.将步骤1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(项目4)制粒。
3.在50℃干燥步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过合适的研磨设备。
5.将项目5加入研磨后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。
6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例140胶囊制剂
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊内。
实施例141注射液/乳剂制备
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
实施例142注射液/乳剂制备
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法1.将项目1溶于项目2中。
2.将项目3、4和5加入项目6并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化直至分散液澄清。
4.无菌滤过0.2μm过滤器并填充到小瓶内。
尽管通过参考特定的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员应该理解通过常规实验和本发明的实践可以进行各种变化和改进。因此，本发明不限于前面的说明，而由后附权利要求书及其等同来限定。
权利要求
1.一种式(I)化合物 其中，n是0或1；R1和R2各自独立地选自H、低级烷基、CO2R5、SO2R6和COR6；或备选地，R1和R2可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被OR6取代；R3选自H、低级烷基、O-低级烷基、卤素、OH、CN、NO2和COOH；R4选自H、低级烷基、环烷基、O-低级烷基、卤素、NO2、S-低级烷基、CF3、NR5R6、CONR7R8、CO2R6、OH和CN；或备选地，R3和R4，与它们之间来自R3和R4连接的苯环的两个碳原子和键一起，可以形成具有5-7个环原子的环，所述的5-7个环原子包含碳原子，所述的碳原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基和CO2R6取代；R4′是H或卤素；R5和R6各自独立地选自H、低级烷基、环烷基、杂环、芳基和被低级烷氧基、卤素或CN取代的芳基；R7和R8各自独立地选自H、低级烷基、被OR5取代的低级烷基，和NR5R6；或备选地，基团NR7R8可以形成总共具有5-7个环原子的环，所述的环原子除了包含R7和R8连接的氮外，还包含碳环原子，所述的碳环原子任选被一个或两个杂原子代替，并且所述的环原子任选被C1-C4烷基、COR6、CONR5R6或CO2R6取代；或其药用盐或酯。
2.权利要求1的化合物，其中n是1。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自H、低级烷基和CO2R5。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自H、低级烷基和CO2R5。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2形成具有总共5-6个环原子的环。
6.权利要求1的化合物，其中R3选自H、低级烷基和O-低级烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R4选自H、低级烷基、卤素和O-低级烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3和R4形成具有总共5-6个环原子的环。
9.权利要求1的化合物，其中R5选自H、低级烷基和环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R6选自H、低级烷基和环烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R7是H或低级烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R8是H或低级烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R7和R8形成具有总共5-6个环原子的环。
14.权利要求1的化合物，选自{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例24){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例25){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例26){{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例27){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例28)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例29)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例31)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例32)。
15.权利要求1的化合物，选自[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例34){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例35){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例36){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例37){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例38){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例39){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例40){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例41){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例42)。
16.权利要求1的化合物，选自{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例44){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-苯基)-甲酮(实施例46)4-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例47){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例48){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例50)4-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例51){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例52)。
17.权利要求1的化合物，选自{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例53)4-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例54)4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈(实施例55)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮(实施例56)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例57)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例58)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例59)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例60)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例61)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例62)。
18.权利要求1的化合物，选自4-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸(实施例63)3-[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈(实施例64)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例65){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例66){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例67){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例68)[{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例69){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例70){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例71)3-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例72)。
19.权利要求1的化合物，选自{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例73){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例74){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例75){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例76){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例77){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例78)4-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苯甲酸(实施例79)3-{4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例80){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例81){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氟-苯基)-甲酮(实施例82)。
20.权利要求1的化合物，选自{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-苯基)-甲酮(实施例83){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氟-苯基)-甲酮(实施例84){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例85){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例86){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-氯-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例87)3-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例88)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例89){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例90){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例91){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例92)。
21.权利要求1的化合物，选自5-{4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺(实施例93)5-{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2-羟基-苯甲酰胺(实施例94){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例96){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例97){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例98){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例99){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例100){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例101){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例102){4-氨基-2-[4-(4-吗啉4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例103)。
22.权利要求1的化合物，选自3-{4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-苄腈(实施例104){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例105){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例106){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例107)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例108){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(实施例109){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮(实施例110)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲苯基-甲酮(实施例111){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲苯基-甲酮，与氢溴酸的化合物(实施例112){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲酮(实施例113)。
23.权利要求1的化合物，选自{4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例114){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例115){4-氨基-2-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例116)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例117){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙氧基-苯基)-甲酮(实施例118){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例119){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-环丙基-苯基)-甲酮(实施例120){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲基-苯基)-甲酮(实施例121){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-乙基-4-氟-苯基)-甲酮(实施例122){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(4-羟基-3-丙基-苯基)-甲酮(实施例123)。
24.权利要求1的化合物，选自6-(4-氨基-2-{4-[乙基-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-羰基)-1-H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例124){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例132){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例133){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例134){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例135){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例136){4-氨基-2-[4-(4-乙基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例137)。
25.权利要求1的化合物，选自{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-4H-吡咯-3-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例23){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例26)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例30)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-甲酮(实施例33)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例34){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例36){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-甲酮(实施例43){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例45){4-氨基-2-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-羟基-苯基)-甲酮(实施例50){4-氨基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例90){4-氨基-2-[4-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-硝基-苯基)-甲酮(实施例91)[4-氨基-2-(4-[1，4′]联哌啶-1′-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-乙基-苯基)-甲酮(实施例117){4-氨基-2-[4-(3-乙基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-氟-苯基)-甲酮(实施例132)。
26.一种药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的权利要求1的化合物，或其药用盐或酯，以及药用载体或赋形剂。
27.权利要求26所述的药物组合物，其适宜于肠胃外给药。
28.用于治疗癌症的根据权利要求1的式(I)化合物。
29.用于治疗实体瘤的根据权利要求1的式(I)化合物。
30.用于治疗乳腺、结肠、肺或前列腺肿瘤的根据权利要求1的式(I)化合物。
31.一种治疗实体乳腺或结肠肿瘤的方法，该方法包括给需要其治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
32.根据权利要求1的式(I)化合物用于制备药剂的用途。
33.根据权利要求1的式(I)化合物用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。
34.根据权利要求1的式(I)化合物用于制备用于治疗实体瘤的药剂的用途。
35.根据权利要求1的式(I)化合物用于制备用于治疗乳腺、结肠、肺或前列腺肿瘤的药剂的用途。
36.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括a)使式(A)的化合物 在式(B)化合物存在下反应， b)将式(I)化合物从反应混合物中分离；其中R1，R2，R3，R4和R4’具有权利要求1中给出的含义。
37.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括a)使式(C)的化合物 在式(B)化合物存在下反应， b)将式(I)化合物从反应混合物中分离；其中R1，R2，R3，R4和R4’具有权利要求1中给出的含义；并且 表示式(C)的化合物结合的树脂。
38.如上文所述的本发明。
全文摘要
论述了式(I)的新型二氨基噻唑类化合物。这些化合物选择性地抑制Cdk4的活性，并且由此可以用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，并且涉及治疗或控制癌症，最特别的是治疗或控制乳腺、肺和结肠及前列腺肿瘤的方法。
文档编号A61K31/427GK1942464SQ200580011762
公开日2007年4月4日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月20日
发明者丁清杰, 姜楠, 金庆植, A·J·勒韦伊, W·W·麦科马斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司