专利名称：α 7烟碱乙酰胆碱受体的新颖 2 －( 1 －氮杂 －二环 [ 2 . 2 . 2 ]辛－ 3 －基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的异吲哚酮或其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明具体地涉及这样的异吲哚酮化合物，它们是α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的配体。
背景技术：
与烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor)结合的化合物用于治疗多种牵涉胆碱能功能减低的一系列障碍(例如焦虑症、抑郁症、精神分裂症、认知或注意力障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征)、促进吸烟戒断、提供神经保护和诱导痛觉缺失的应用在下列文献中已有讨论McDonald et al.(1995)″Nicotinic AcetylcholineReceptorsmolecular Biology，Chemistry and Pharmacology″，Chapter 5 inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams et al.(1994)″Neuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors，″Drug News & Perspectives，Vol.7，pp.205-223。
发明内容
本发明包括符合式I的烟碱乙酰胆碱受体-活性化合物 其中D表示O；E表示CH2、NH、O或S；
n是1或2；和R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
本发明具体的化合物是符合式II或III的烟碱乙酰胆碱受体-活性化合物 其中E表示CH2、NH、O或S；G表示CH或N；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mCR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
本发明也包括式II或III化合物的立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独或者与其他治疗活性化合物或物质联合使用它们治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的过程和中间体，它们作为药品的用途，它们在药品制造中的用途，和它们供诊断和分析目的的用途。
本发明具体的化合物是符合式II的烟碱乙酰胆碱受体-活性化合物、其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐 其中E表示CH2、NH、O或S；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，
R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
其他本发明化合物是符合式III的烟碱乙酰胆碱受体-活性化合物、其立体异构体、对映体、体内可水解的前体和药学上可接受的盐 其中G表示CH或N；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
本发明具体的化合物是符合式II或III的那些，其中R1选自氢；卤素；和取代或未取代的苯基、吡啶基、喹啉基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、哌嗪基或吗啉基在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2，其中m是0、1或2、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR2、-CH2OR2或-CO2R4。
本发明具体的化合物是符合式IV或V的式II或III化合物的R-立体异构体
其中E、G和R1是如本文所定义的。
本发明具体的化合物是本文所述那些及其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及本文所述的化合物，其中一个或多个原子是同一元素的放射性同位素。在这方面发明的具体方式中，该化合物是用氚标记的。这类放射性标记的化合物是这样合成的，掺入放射性标记的原料，或者在氚的情况下，借助已知方法将氢置换为氚。已知方法包括(1)亲电卤化，然后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂的存在下用氚气氢化反应，或者(2)在氚气和适合的有机金属(例如钯)催化剂的存在下将氢置换为氚。
用氚标记的本发明化合物可用于发现与α7烟碱乙酰胆碱受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用调控其活性的新药用化合物。这类氚-标记的化合物可以用在测量这类化合物置换的测定法中，以评估与α7烟碱乙酰胆碱受体结合的配体的结合力。
在另一方面，本发明涉及本文所述的化合物，另外包含一个或多个放射性同位素的原子。在这方面发明的具体方式中，该化合物包含放射活性的卤素。这类放射性标记的化合物是这样合成的借助已知方法掺入放射性标记的原料。这方面发明的具体实施方式
是这样的，其中该放射性同位素选自18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br的那些。这方面发明的最具体实施方式
是其中该放射性同位素是18F。
在另一方面，本发明涉及本文所述的化合物和它们在治疗中的用途，和含有它们的组合物。
在另一方面，本发明包括本文所述化合物用于治疗通过烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。更具体的发明方面涉及这些化合物用于治疗通过α7烟碱乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。
本发明的另一方面包括治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包含对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
这方面发明的一种实施方式是治疗或预防障碍的方法，其中该障碍是焦虑症(anxiety)、精神分裂症(schizophrenia)、躁狂症(mania)或躁狂性抑郁症(manic depression)。
这方面发明的另一种实施方式是治疗或预防神经障碍(neurologicaldisorders)、精神障碍(psychotic disorders)或智力缺陷疾病(intellectualimpairment disorders)的方法，该方法包含给药治疗有效量的本发明化合物。
这方面发明的另一种实施方式是治疗或预防障碍的方法，其中该障碍是阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、学习能力缺失(learning deficit)、认知缺陷(cognition deficit)、注意力缺陷(attention deficit，)、记忆丧失(memoryloss)或注意力缺陷伴多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。
这方面发明的另一种实施方式是治疗或预防障碍的方法，其中该障碍是帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)或者其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病(neurodegenerative disorders in which there is loss of cholinergic synapse)。
这方面发明的另一种实施方式是治疗或预防时差综合征(jetlag)、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、成癖(craving)、疼痛(pain)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)的方法，该方法包含给药治疗有效量的本发明化合物。
这方面发明的另外一种实施方式是诱导吸烟戒断(cessation of smoking)的方法，该方法包含给药有效量的本发明化合物。
这方面发明的另一种实施方式是药物组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。
本发明的另一方面涉及可用于治疗或预防哺乳动物、优选人类由烟碱乙酰胆碱受体神经传递功能障碍引起的本文提到的病症或障碍的药物组合物，包含有效治疗或预防这类障碍或病症量的本发明化合物、其对映体或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂载体。
这方面发明的另一种实施方式涉及本发明药物组合物的用途，用于治疗、改善或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症。
这方面发明的另一种实施方式是本发明药物组合物的用途，用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病。
这方面发明的另一种实施方式是本发明药物组合物的用途，用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症、帕金森氏病、亨延顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、吸烟戒断、尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)或成癖、疼痛和溃疡性结肠炎。
本发明的另一方面是本发明的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防本文提到的疾病或病症。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的人类疾病或病症。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防焦虑症、精神分裂症或者躁狂症或躁狂性抑郁症。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或者其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
这方面发明的另一种实施方式是本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎。
本发明的另一方面涉及本发明化合物在药品制造中的用途，该药品用于促进吸烟戒断或者治疗尼古丁成瘾或成癖--因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾或成癖。
就本文提到的用途、方法、药品和组合物而言，化合物的用量和给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式和所需治疗而异。不过一般而言，在按照约0.1mg至约20mg/kg动物体重的每日剂量给药本发明化合物时，获得令人满意的结果。这类剂量可以每天1至4次分剂给药或者以持续释放方式给药。就人类而言，总每日剂量在5mg至1,400mg的范围内，更优选10mg至100mg，适合于口服给药的单元剂型包含2mg至1,400mg化合物，混合有固体或液体药物载体、润滑剂和稀释剂。
本发明化合物、其对映体和其药学上可接受的盐可以使用它们本身或者适当的药用制备物的形式，供肠道或肠胃外给药。按照本发明的另一方面，提供了药物组合物，优选地包括小于80％、更优选小于50％重量的本发明化合物，以及混合有惰性的药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。稀释剂、润滑剂和载体的实例是-用于片剂和糖衣片乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；-用于胶囊酒石酸或乳糖；-用于注射液水、醇、甘油、植物油；-用于栓剂天然或硬化油或蜡。
本发明也提供了制备这样一种药物组合物的方法，该方法包含将各成分混合或混和在一起，使所混合的成分形成片剂或栓剂，将各成分包封在胶囊中或者溶解各成分以形成注射液。
本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。不受理论所限，相信α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的激动剂可用于治疗或预防神经障碍、精神障碍和智力缺陷疾病，优于能单独或同时激动α4nAChR亚型激动剂的化合物。因此，对α7nAChR亚型有选择性的化合物是优选的。本发明化合物可作为药物，具体而言治疗或预防神经障碍、心境障碍(mood disorder)、精神障碍和智力缺陷疾病。精神障碍的实例包括精神分裂症、躁狂与躁狂性抑郁症和焦虑症。智力缺陷疾病的实例包括阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失和注意力缺陷伴多动症。本发明化合物也可以用作止痛剂，用于治疗疼痛、慢性疼痛，和治疗或预防帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征和其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
本发明化合物进一步可以用于治疗或预防时差综合征，用于诱导吸烟戒断、成癖，用于治疗或预防尼古丁成瘾(因接触含尼古丁的产品所导致的成瘾)或成癖。
也相信根据本发明的化合物可用于治疗或预防溃疡性结肠炎。
本发明化合物的优点是它们更少毒性，更多有效性，更长作用，具有更宽的活性范围，更强效，产生更少的副作用，更容易吸收或者具有其他有用的药理性质。
本发明化合物存在互变体或对映体形式，所有它们都包括在本发明的范围内。利用常规技术，例如分级结晶或手性HPLC，通过分离出化合物的外消旋混合物可以分离各种旋光异构体。作为替代选择，在将不导致外消旋化的反应条件下使适当的旋光活性原料反应，可以制备单独的对映体。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明化合物可以与酸生成酸加成盐，如与常规的药学上可接受的酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。
药理学在下述试验中可以测量本发明化合物的药理活性试验A-α7nAChR亚型亲合力测定125I-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜结合的试验。将大鼠海马体在20倍体积的冷均浆缓冲液(HB成分浓度(mM)三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl2 1；NaCl 120；KCl 5pH 7.4)中均浆。将均浆液在1000g下离心5分钟，保存上清液，沉淀反萃取。汇集上清液，在12,000g下离心20分钟，洗涤，再悬浮在HB中。将膜(30-80μg)用5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、测试药物和2mM CaCl2或0.5mM EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙基醚))在21℃下温育2小时，然后过滤，利用Brandel细胞收获器经过Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)洗涤4次。用1％BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺)的水溶液预处理滤器3小时，这对低的滤器空白值(每分钟总计数的0.07％)而言是关键的。用100μM(-)-烟碱测定非特异性结合，特异性结合通常为75％。
试验B-对α4nAChR亚型亲合力测定[3H]-(-)-烟碱结合。利用从Martino-Barrows and Kellar(Mol Pharm(1987)31169-174)改进的方法，将大鼠的脑(皮层和海马体)如同[125I]α-BTX结合测定那样均浆，在12,000xg下离心20分钟，洗涤两次，然后再悬浮在含有100μM氟代磷酸二异丙酯的HB中。在4℃下20分钟后，将膜(大约0.5mg)用3nM[3H]-(-)-烟碱、测试药物、1μM阿托品和2mM CaCl2或0.5mM EGTA于4℃下温育1小时，然后利用Brandel细胞收获器经过Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)(用0.5％PEI预处理1小时)过滤。用100μM碳酰胆碱测定非特异性结合，特异性结合通常为84％。
试验A和B的结合数据分析利用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235E97-E102)计算IC50值和伪Hill系数(nH)。利用非线性回归程序ENZFITTER将饱和曲线拟合成单位点模型(one sitemodel)(Leatherbarrow，R.J.(1987))，得到[125I]-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体的KD值，分别为1.67和1.70nM。利用通用Cheng-Prusoff方程估计Ki值Ki＝IC50/((2+(配体/KD)n)1/n-1)其中当nH＜1.5时，n＝1，当nH≥1.5时，n＝2。样品测定采用一式三份进行，通常±5％。使用6种或以上药物浓度测定Ki值。
在试验A和/或试验B中，本发明化合物具有小于1μM的结合亲合力(Ki)。
试验C-P-糖蛋白-介导的流出作用测定如下在表达人P-糖蛋白的Madin-Darby犬肾细胞(MDR1-MDCK)细胞中测定P-糖蛋白(Pgp)-介导的转运。
在37℃和5％CO2下，在含有10％胎牛血清(FBS)的杜尔贝科氏极限必需培养基(DMEM)中培养MDR1-MDCK细胞系，每周传代两次。
为了进行测定，将细胞接种在12孔Costar板的顶端(A)，每孔0.5mL，细胞密度300,000细胞/mL，或者接种在24孔Falcon板中，每孔0.4mL，细胞密度150,000细胞/mL，将1.5mL(12孔板)或1mL(24孔板)加入到跨孔(transwell)底侧(B)室中。每日更新培养基，在接种3天后单细胞层用于转运测定。在进行转运测定之前，饲喂单细胞层2h。
固定筷式电极(chopstick electrode)，以接触单层两侧上的培养基，测定跨越该单细胞层的阻抗。跨越单层的阻抗的正常值为130至160Ohms/cm2。
用12孔板手工进行转运测定，按照底侧到顶端(B到A)和顶端到底侧(A到B)方向一式三份。将供试化合物溶于DMSO，用HBSS稀释至供试浓度，测试溶液中的最终DMSO浓度＜1％。将跨孔用HBSS在37℃下洗涤20至40min，制备补充板。
就A到B实验而言，将1.5mL HBSS加入到孔中，然后向插件(insert)加入0.5mL测试溶液。就B到A实验而言，将1.5mL测试溶液加入到孔中，然后向插件加入0.5mL HBSS。将插件转移至互补板，在37℃水浴中温育，以70rpm振荡60min。在每次实验结束时，从板上除去插件，将来自供体和受体室的样品转移至HPLC瓶中，借助常规LC/MS/MS方法分析。使用0、0.005、0.05和0.5μM的校正标准。
结果计算按照下列方程计算表观渗透性Papp＝[(Vr×Cr)÷(A×t×Co)]×1,000,000(10-6cm/sec)流出率＝Papp(B至A)÷Papp(A至B)MB(回收％)＝{[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]÷(Vd×Co)}×100其中Vr＝接收室容量cm3；Cr＝60min时接收室中的浓度；Co＝供给室中的初始浓度；Vd＝供给室容量；Cd＝60min时供给室中的浓度；A＝跨孔的表面积；t＝60min。
在本试验中，本发明化合物一般具有小于2.5的A-B/B-A比。
本发明化合物的制备本发明化合物可以按照方案I制备。
一般实验方法和定义除非另有指示，卤代基包括氯、溴、氟和碘；C1-6烷基包括甲基、乙基和直链、环状或支链的丙基、丁基、戊基或己基；C2-6烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-丙烯基和直链、支链或环状的丁烯基、戊烯基或己烯基；C2-6炔基包括乙炔基或丙炔基；本文提到的C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，无论单独还是另一基团的一部分，可以是直链或支链的，C3-4烷基也可以是环状的，例如环丙基或环丁基。本文提到的烷基可以在其上具有一个、两个或三个卤原子取代基。
除非另有指示，芳基表示苯基环，它可以具有1、2或3个如本文所述的取代基。
除非另有指示，杂芳基表示5-或6-元芳族或杂芳族环，其含有零至三个氮原子、零或一个氧原子和零或一个硫原子，其条件是该环含有至少一个氮、氧或硫原子，它可以具有一个或多个如本文所述的取代基。
除非另有指示，在下列实施例中(i)操作是在环境温度下(即17至25℃的范围内)，在惰性气氛、例如氩或氮下进行的；(ii)蒸发是借助真空旋转蒸发进行的，处理工艺是在过滤除去残余固体之后进行的；(iii)柱色谱(快速步骤)和中压液相色谱(MPLC)是在ICN Ecochrom 60Angstrom硅胶上进行的。在采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)作为纯化方法的情况下，采用Gilson仪器(215注射器，333泵和155UV/Vis检测器)和Varian C8反相柱(60埃不规则的负载，8μm粒径，41.4mm ID×250mm)。用0.1％三氟乙酸水溶液/含有0.1％三氟乙酸的乙腈进行梯度洗脱。样品收集基于254nm信号，另有注解除外。在需要正相高效液相色谱(NP-HPLC)的情况下，采用带有Superprep Flow Cell的Dynamax仪器(Dual SD-1泵和UV-1UV/Vis检测器)和Rainin二氧化硅正相柱(60埃不规则的负载，8μm粒径，41.4mm ID×250mm)。用0.5％异丙醇的己烷溶液进行等度洗脱。超临界流体色谱(SFC)是在Berger Autoprep SFC系统上进行的，一般使用甲醇(含有0.5％二甲基乙胺)的二氧化碳溶液和Berger Diol柱(5微米，60孔径)；(iv)一般而言，化合物最终产物的结构是借助核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)技术确认的；AP/CI质谱数据是利用Waters Platform LCZ光谱仪获得的，适当时收集正离子数据或负离子数据；NMR化学漂移值是在δ级质子磁共振光谱中测量的，利用Bruker Avance 300光谱仪，在300MHz的场强度下操作测量的；使用下列术语s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，br宽峰；(v)中间体的结构和纯度是借助薄层色谱、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评估的；(vi)熔点是利用Meltemp 3.0熔点仪或油浴仪测定的；在从适当的有机溶剂或溶剂混合物中结晶之后测定化合物的熔点；(viii)DMSO是二甲基亚砜。
中间体和原料本文所述化合物的原料是从商业来源获得的或者是借助标准方法从已知原料制备的。例如，下列方法阐述但不限制中间体和原料的制备。
方法A2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮 一般按照Cappelli等的方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002)，10(3)，779-801)。使(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐(1.14g，5.72mmol)和碳酸钠(2.43g，23mmol)在乙醇(60mL)中回流1小时。将溶液在冰浴中冷却至0℃。加入烯丙基溴(657mg，5.43mmol)，将反应在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌15分钟，最后在回流下搅拌30分钟。然后将所得(R)-1-烯丙基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基胺直接用5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯(5.72mmol)在最少量乙醇中的溶液处理，在回流下加热过夜。趁热过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。将残余物溶于N，N’-二甲基甲酰胺(60mL)，先后用双三苯膦二氯化钯(110mg，0.16mmol)和二异丙胺(3.6mL，25.7mmol)处理。将溶液在100℃下加热1小时。HPLC表明完全转化为去保护的产物。在高真空下除去溶剂，使所得浆液在1N盐酸与氯仿(2×80mL)之间分配。剧烈振荡后，分离各层，水层用氯仿(2×80mL)萃取。将水层用5N氢氧化钠调至pH＞12，再次用氯仿萃取(3×80mL)。合并后一有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，得到固体。将该固体在丙酮/乙醚中研制，过滤，得到标题化合物，为黄褐色固体(490mg，27％)。一部分这种固体经过反相HPLC纯化供分析目的，使用梯度为20至60％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水作为洗脱剂。得到化合物，为白色固体(回收率58％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.79(s，1H)，7.77(dd，J＝6.6Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(q，J＝18.8Hz，2H)，4.19(t，J＝8.1Hz，1H)，3.12(ddd，J＝14.1，9.9，2.1Hz，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.73(t，J＝7.7Hz，3H)，2.00(q，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.47-1.34(m，1H)，1.24(s，1H)；MS m/z321/323(M+H)+.
5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯将5-溴-2-甲基-苯甲酸甲基酯(1.31g，5.72mmol)溶于四氯化碳(40mL)。加入过氧化苯甲酰(10-20mg)和NBS(1.01g，5.72mmol)，将反应混合物在100℃下加热至回流。借助HPLC跟踪反应过程，1.25小时后确定是完全的。加入硅胶，在减压下除去溶剂。产物经过硅胶纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷溶液作为洗脱剂，NMR测定是85％纯的(含有10％原料和5％5-溴-2，2-二溴甲基-苯甲酸甲基酯)，然后无需进一步纯化就可使用。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.90(s，3H).
5-溴-2-甲基-苯甲酸甲基酯将5-溴-2-甲基苯甲酸与3-溴-2-甲基苯甲酸的60∶40混合物(8.0g，0.037mol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(130mL)。在室温下按顺序加入甲基碘(2.28mL，2.3mol)和碳酸钾(5.11g，0.037mol)。将混合物在室温下搅拌2小时，此时根据HPLC确定反应是完全的。在高真空下除去溶剂，使所得残余物通过硅胶柱，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到异构体的混合物，为油状物，然后借助制备型正相HPLC分离，使用0.5％异丙醇的己烷溶液作为洗脱剂。得到标题化合物，为白色固体(1.38g，29％)。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.54(s，3H).
5-溴-2-甲基苯甲酸向圆底烧瓶装入溴(4mL，78mmol)和铁(300mg)，冷却至0℃。加入2-甲基苯甲酸(5.0g，37mmol)，将浆液在室温下搅拌过夜。将混合物小心地用水研制，得到红褐色固体，过滤分离，在50℃下干燥4小时。根据NMR测定产物(8.0g，定量)是5-溴异构体和3-溴异构体的60∶40混合物。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，2.61(s，3H).
如下对单独一批60∶40混合物进行进一步纯化，取12.5克混合物，将其溶于200mL甲醇。在室温下搅拌的同时，缓慢加入250mL 0.1N盐酸水溶液，生成白色固体。将该固体过滤，在60℃真空下干燥，得到4.31克灰白色固体，为单一的5-溴甲苯甲酸异构体。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17(s，1H)，2.47(s，3H).
方法B方法B采用方法A所述原料和实施例2所述方法。
方法C5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮 将2-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-甲基}-5-溴-呋喃-3-羧酸(3.92mmol)溶于吡啶(35mL)中，冷却至0℃。一次性加入亚硫酰氯(572μL，7.84mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。HPLC表明原料仍然存在。在0℃下加入另外的亚硫酰氯(286μL，3.92mmol)。在室温下1小时后，HPLC表明所有原料已被消耗。在减压下浓缩反应混合物，将所得残余物溶于氯仿，用1N盐酸洗涤。将水层用氯仿萃取，然后用5N氢氧化钠碱化至pH 12。碱性水层然后用氯仿萃取。合并后一有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，得到褐色油状物。将该油溶于乙醚中，蒸发两次，得到黄褐色粉状固体。将该固体用乙醚洗涤，过滤分离，在真空下干燥过夜，得到标题化合物，为褐色固体(509mg，41％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ6.91(s，1H)，4.67(q，J＝17.1Hz，2H)，4.09(t，J＝7.9Hz，1H)，3.09(t，J＝12.1Hz，1H)，2.93-2.79(m，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，3H)，1.93(d，J＝2.5Hz，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.45-1.31(m，1H)；MS m/z311/313(M+H)+.
2-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-甲基}-5-溴-呋喃-3-羧酸将2-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-甲基}-5-溴-呋喃-3-羧酸乙基酯(1.4g，3.92mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。加入氢氧化锂(94mg，3.92mmol)的水(30mL)溶液，将混合物在90℃下加热45分钟，在50℃下加热1小时，然后在80℃下加热0.5小时。加入另外的氢氧化锂(20mg，0.83mmol)和乙醇(1mL)，将反应在80℃下加热0.5小时，然后在回流下加热15分钟。此时HPLC分析表明反应已经达到完全。在减压下除去溶剂。从甲苯中汽提残余物(1次)，直接用于下一反应。MS m/z329/331(M+H)+.
2-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氨基]-甲基}-5-溴-呋喃-3-羧酸乙基酯 按照方法A所述方法，从(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐和5-溴-2-溴甲基-呋喃-3-羧酸甲基酯制备标题化合物。并非所预期的环化作用，发生甲基酯到乙基酯的酯交换作用。常规加工之后，一部分产物(4.66g，暗褐色油)经过反相HPLC纯化，使用梯度为10至30％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水作为洗脱剂(2英寸C8反相柱，Gilson系统)。合并各级分，浓缩，得到油状物，将其溶于1.0N氢氧化钠，用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为澄清的油。其余产物经过硅胶纯化，使用5％7N氨的甲醇/氯仿溶液作为洗脱剂。得到化合物，为白色固体。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ10.81(bs，1H)，6.99(s，1H)，4.48(bs，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.05(m，7H)，2.31-2.17(m，1H)，2.03-1.71(m，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，1H)；MS m/z357/359(M+H)+.
5-溴-2-溴甲基-呋喃-3-羧酸甲基酯如Khatuya(Tetrahedron Letters(2001)，42(14)，2643-2644)所述制备标题化合物。将2-甲基-呋喃-3-羧酸甲基酯(5.0g，35.7mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(10mL)，冷却至0℃。分批加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(15.88g，89.2mmol)。历经45分钟加入大约6.5克NBS，此时根据HPLC测定已经发生5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲基酯的完全转化。使反应升温至室温，历经1.5小时加入其余NBS。使反应混合物在乙醚与水之间分配。水层用醚萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。在高真空下除去N，N’-二甲基甲酰胺，使产物吸附到硅胶上，通过硅胶柱，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到标题化合物，为非常淡的绿色蜡状固体(4.86g，46％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ6.93(s，1H)，4.93(s，2H)，3.82(s，3H).
方法D方法D采用方法A所述原料和实施例4所述过程。
方法E方法E采用方法A产物作为原料和实施例5所述过程。
实施例实施例12-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮 将2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(200mg，0.62mmol)、苯基代硼酸(89.7mg，0.75mmol)、双三苯膦二氯化钯(56mg，0.08mmol)和碳酸铯(403mg，1.24mmol)合并在Smith微波小瓶中，溶于乙二醇二甲醚/水/乙醇(1∶1∶1，3mL)。将混合物在150℃ Smith微波中加热10分钟。将反应混合物冷却，用1N氢氧化钠处理，用氯仿萃取(3次)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，得到产物，为油状物。产物经过反相HPLC纯化，使用20至60％乙腈含有0.1％三氟乙酸的水历经25分钟的梯度。汇集含有产物的级分，在2N氢氧化钠与氯仿之间分配。合并有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，为白色固体(67mg，34％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.90(dd，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.72(t，J＝6.6Hz，2H)，7.70(q，J＝7.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，4.74(q，J＝18.5Hz，2H)，4.24(t，J＝8.3Hz，1H)，3.15(ddd，J＝14.7，10.1，1.7Hz，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.75(t，J＝8.1Hz，3H)，2.06-1.99(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.71-1.58(m，2H)，1.50-1.38(m，1H)；MSm/z319(M+H)+.
实施例22-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮 向50mL圆底烧瓶装入2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(250mg，0.778mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3)(15mg，0.016mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(30mg，0.047mmol)和甲苯(8mL)。反应混合物先后用叔丁醇钠(94mg，1.09mmol)和1-甲基哌嗪(0.104mL，0.934mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下除去溶剂，将残余物悬浮在5％甲醇的氯仿溶液，通过硅藻土塞过滤。在减压下除去溶剂，产物经过反相HPLC纯化，使用梯度为10至40％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水作为洗脱剂。合并各级分，浓缩，得到油状物，将其溶于1.0N氢氧化钠，用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(114mg，43％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，4.56(q，J＝18.1Hz，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，1H)，3.25(t，J＝5.2Hz，4H)，3.08(t，J＝11.8Hz，1H)，2.98-2.85(m，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，3H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，1.94(t，J＝3.0Hz，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.67-1.53(m，2H)，1.47-1.34(m，1H)；MS m/z341(M+H)+.
实施例35-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-苯基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮 除了在纯化期间的UV检测为280nm以外，按照与实施例A所述相似的方式，从5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮和苯基代硼酸(phenyl boronic acid)制备标题化合物，为淡绿色固体，收率28％。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.74(q，J＝17.3Hz，2H)，4.13(t，J＝8.1Hz，1H)，3.12(ddd，J＝13.4，9.9，1.8Hz，1H)，2.96-2.85(m，2H)，2.71(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(q，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.46-1.33(m，1H)；MS m/z309(M+H)+.
实施例42-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮 将2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(130mg，0.41mmole)、4-氯苯基代硼酸(70mg，0.45mmol)、双三苯膦二氯化钯(57mg，0.081mmole)和碳酸铯(395mg，1.21mmole)溶于乙醇/乙二醇二甲醚/水(7∶3∶2，5mL)。加热至80℃保持30分钟。冷却混合物，在减压下除去挥发物。将残余物溶于5％甲醇的氯仿溶液，通过0.2微米玻璃料(frit)过滤。在减压下除去溶剂，产物经过反相HPLC纯化，使用梯度为10至40％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水作为洗脱剂。合并各级分，浓缩，得到油状物，将其溶于1.0N氢氧化钠，用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(98mg，68％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.92-7.87(m，2H)，7.76(d，J＝10.2Hz，2H)，7.68(d，J＝11.3Hz，1H)，7.53(d，J＝16.2Hz，2H)，4.80 and 4.68(AB，J＝18.5Hz，2H)，4.24(t，J＝7.9Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，3.06-2.91(m，2H)，2.76(t，J＝11.1Hz，1H)，2.02(s，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)；MS m/z353(M+H)+.
实施例5N-[3-((R)-2-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-丁酰胺 将6-(3-氨基-苯基)-2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(84mg，0.252mmol)溶于四氢呋喃(4mL)。向该溶液一次性加入丁酰氯。然后在室温下搅拌该溶液。借助HPLC跟踪反应过程，1.5小时后确定是完全的。在减压下除去溶剂。产物经过硅胶纯化，使用5％7N氨化甲醇的氯仿溶液洗脱。得到标题化合物，为黄褐色固体(回收率58％)。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ9.98(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(s，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，4.82 and 4.69(AB，J＝18Hz，2H)，4.25(t，J＝7.9Hz，1H)，3.15(t，J＝11.6Hz，1H)，3.04-2.91(m，2H)，2.76(t，J＝9.6Hz，1H)，2.34(q，J＝8.6Hz，2H)，2.01(s，1H)，1.89-1.73(m，1H)，1.72-1.57(m，1H)，1.49-1.37(m，1H)，1.10(t，J＝10.5Hz，3H)；MS m/z390(M+H)+.
实施例6-23按照本文所述方法制备符合下式的实施例6至23化合物 实施例62-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮得到化合物，为白色固体，收率27％。(参见方法A.)1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.79(s，1H)，7.77(dd，J＝6.6Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(q，J＝18.8Hz，2H)，4.19(t，J＝8.1Hz，1H)，3.12(ddd，J＝14.1，9.9，2.1Hz，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.73(t，J＝7.7Hz，3H)，2.00(q，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.69-1.56(m，1H)，1.47-1.34(m，1H)，1.24(s，1H)；MS m/z321/323(M+H)+.
实施例72-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-吡啶基代硼酸制备化合物，为灰白色固体，22％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.15(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，4.76(q，J＝18.6Hz，2H)，4.24(t，J＝8.3Hz，1H)，3.16(ddd，J＝14.1，10.1，1.8Hz，1H)，3.06-2.89(m，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，3H)，2.05-2.00(m，1H)，1.89-1.75(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.50-1.38(m，1H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例82-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和4-吡啶基代硼酸制备化合物，为灰白色固体，23％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝5.9Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.03(dd，J＝5.9，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝4.5，1.6Hz，1H)，7.76(t，J＝8.3Hz，2H)，4.77(q，J＝18.9Hz，2H)，4.24(t，J＝8.3Hz，1H)，3.15(ddd，J＝14.3，10.1，1.7Hz，1H)，3.06-2.89(m，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，3H)，2.03(q，J＝2.7Hz，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例92-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐和4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯制备化合物，为白色固体，30％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.63(q，J＝10.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.69(q，J＝18.7Hz，2H)，4.18(t，J＝7.9Hz，1H)，3.13(ddd，J＝14.9，10.2，1.6Hz，1H)，3.00-2.86(m，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，3H)，2.02-1.96(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.68-1.55(m，2H)，1.48-1.29(m，1H)；MS m/z321/323(M+H)+.
实施例102-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和苯基代硼酸制备化合物，为白色固体，17％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.51-7.37(m，3H)，4.65(dd，J＝22.8，16.6Hz，2H)，4.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.38(ddd，J＝14.8，10.3，2.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.2，6.9Hz，2H)，2.91(t，J＝7.7Hz，3H)，2.16(q，J＝2.9Hz，1H)，1.93-1.78(m，1H)，1.77-1.51(m，3H)；MS m/z319(M+H)+.
实施例112-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-吡啶基代硼酸制备化合物，为白色固体，38％收率*。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝1.9Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.41(dd，J＝8.2，4.9Hz，1H)，4.67(dd，J＝22.6，16.8Hz，2H)，4.45(t，J＝8.3Hz，1H)，3.39(ddd，J＝15.3，10.2，2.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.9，6.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，3H)，2.16(q，J＝2.9Hz，1H)，1.91-1.78(m，1H)，1.77-1.52(m，3H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例122-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和4-吡啶基代硼酸制备化合物，为黄褐色/白色残余物，17％收率*。1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.71(dd，J＝4.4，1.4Hz，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.52(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，4.67(dd，J＝24.4，16.6Hz，2H)，4.45(t，J＝8.3Hz，1H)，3.39(ddd，J＝14.6，10.1，1.9Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.7，6.7Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，3H)，2.16(q，J＝2.8Hz，1H)，1.95-1.78(m，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例132-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐和3-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯制备化合物，为浅黄褐色固体，36％收率**。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，4.66(dd，J＝45.8，17.6Hz，2H)，4.50(t，J＝8.5Hz，1H)，3.65(d，J＝8.6Hz，2H)，3.50-3.11(m，4H)，2.45-2.40(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，2.21-2.04(m，2H)，2.01-1.70(m，1H)；MS m/z321/323(M+H)+.
实施例142-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和苯基代硼酸制备化合物，为白色固体，33％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.89-7.82(m，1H)，7.57-7.42(m，7H)，4.61(dd，J＝27.0，17.0Hz，2H)，4.40(t，J＝8.3Hz，1H)，3.35(ddd，J＝14.6，10.0，2.0Hz，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，3H)，2.13(q，J＝2.8Hz，1H)，1.86-1.64(m，3H)，1.55-1.45(m，1H)；MS m/z319(M+H)+.
实施例152-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-吡啶基代硼酸制备化合物，为白色泡沫，17％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.69(d，J＝4.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝24.4，16.9Hz，2H)，4.40(t，J＝8.3Hz，1H)，3.36(ddd，J＝14.1，10.1，1.9Hz，1H)，3.09-2.95(m，2H)，2.94-2.81(m，3H)，2.13(q，J＝2.9Hz，1H)，1.87-1.47(m，4H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例162-(R)-1-氯杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和4-吡啶基代硼酸制备化合物，为浅黄褐色固体，20％收率。1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝4.3，1.6Hz，2H)，7.93(dd，J＝6.5，2.1Hz，1H)，7.61(q，J＝6.7Hz，1H)，7.59(t，J＝6.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，4.63(dd，J＝27.0，17.0Hz，2H)，4.40(t，J＝8.4Hz，1H)，3.37(ddd，J＝13.9，9.9，2.1Hz，1H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.82(m，3H)，2.13(q，J＝2.9Hz，1H)，1.87-1.47(m，4H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例172-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐和2-溴-6-溴甲基-苯甲酸甲基酯制备化合物，为灰白色固体，54％收率**。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.63(dd，J＝17.1，7.7Hz，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，4.67(q，J＝18.2Hz，2H)，4.37(t，J＝8.0Hz，1H)，3.50(t，J＝11.7Hz，1H)，3.36(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.26(td，J＝11.8，4.8Hz，1H)，3.09(t，J＝7.7Hz，3H)，2.26(q，J＝3.1Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.90-1.79(m，2H)，1.69(t，J＝12.2Hz，1H)；MS m/z321/323(M+H)+.
实施例182-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和苯基代硼酸制备化合物，为淡黄色固体，26％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.47-7.36(m，5H)，4.61(dd，J＝22.2，16.6Hz，2H)，4.40(t，J＝8.3Hz，1H)，3.33(ddd，J＝14.5，10.3，2.3Hz，1H)，3.05-2.80(m，5H)，2.11(q，J＝2.8Hz，1H)，1.89-1.71(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)；MS m/z319(M+H)+.
实施例192-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和3-吡啶基代硼酸制备化合物，为淡黄色固体，22％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝23.8，16.8Hz，2H)，4.39(t，J＝8.1Hz，1H)，3.34(ddd，J＝14.3，9.9，2.2Hz，1H)，3.07-2.77(m，5H)，2.11(q，J＝2.8Hz，1H)，1.89-1.48(m，4H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例202-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和4-吡啶基代硼酸制备化合物，为灰白色固体，96％收率。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ8.67(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝23.6，17.0Hz，2H)，4.39(t，J＝8.2Hz，1H)，3.34(ddd，J＝14.3，10.3，2.0Hz，1H)，3.09-2.78(m，5H)，2.11(q，J＝2.8Hz，1H)，1.90-1.63(m，3H)，1.63-1.49(m，1H)；MS m/z320(M+H)+.
实施例21(R)-2-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮如实施例1所述，从(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)胺盐酸盐和2-溴-甲基-苯甲酸甲基酯制备化合物，为浅黄褐色固体，4％收率*。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.41(m，3H)，4.59(dd，J＝23.8，16.5Hz，3H)，4.43(t，J＝8.1Hz，1H)，3.36(ddd，J＝14.1，10.0，2.1Hz，1H)，3.05(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，3H)，2.13(q，J＝2.8Hz，1H)，1.91-1.76(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)，1.61-1.49(m，1H)；MS m/z243(M+H)+.
实施例222-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮得到化合物，为白色固体，43％收率。(参见实施例2.)1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，4.56(q，J＝18.1Hz，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，1H)，3.25(t，J＝5.2Hz，4H)，3.08(t，J＝11.8Hz，1H)，2.98-2.85(m，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，3H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，1.94(t，J＝3.0Hz，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.67-1.53(m，2H)，1.47-1.34(m，1H)；MS m/z341(M+H)+.
实施例232-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吗啉-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮按照与实施例2所述相似的方式，从2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和吗啉制备化合物，为白色固体，23％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.04(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，4.57(q，J＝18.3Hz，2H)，4.15(t，J＝8.0Hz，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.22(t，J＝4.8Hz，4H)，3.09(ddd，J＝13.9，10.1，1.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.2，6.7Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，3H)，1.96(q，J＝2.7Hz，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.62(dd，J＝8.6，2.9Hz，2H)，1.48-1.35(m，1H)；MS m/z328(M+H)+.
实施例24-27按照本文所述方法制备符合下式的实施例24至27化合物 实施例245-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮得到化合物，为褐色固体，41％收率。(参见方法B.)1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ6.91(s，1H)，4.67(q，J＝17.1Hz，2H)，4.09(t，J＝7.9Hz，1H)，3.09(t，J＝12.1Hz，1H)，2.93-2.79(m，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，3H)，1.93(d，J＝2.5Hz，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.45-1.31(m，1H)；MS m/z311/313(M+H)+.
实施例255-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-苯基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮得到化合物，为淡绿色固体，28％收率。(参见实施例3.)1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.74(q，J＝17.3Hz，2H)，4.13(t，J＝8.1Hz，1H)，3.12(ddd，J＝13.4，9.9，1.8Hz，1H)，2.96-2.85(m，2H)，2.71(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(q，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.46-1.33(m，1H)；MS m/z309(M+H)+.
实施例265-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮按照与实施例3所述相似的方式，从5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮和3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-吡啶(3-(5，5-dimethyl-[1，3，2]dioxaborinan-2-yl)-pyridine)制备化合物，为白色固体，30％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.12(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，4.76(q，J＝17.3Hz，2H)，4.14(t，J＝7.3Hz，1H)，3.12(ddd，J＝14.8，12.1，3.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝12.5，6.3Hz，2H)，2.71(t，J＝6.6Hz，3H)，1.97(q，J＝2.7Hz，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.66-1.57(m，2H)，1.47-1.33(m，1H)；MS m/z310(M+H)+.
实施例275-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮按照与实施例3所述相似的方式，从5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮和4-吡啶基代硼酸制备化合物，为白色固体，21％收率。1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ8.63(dd，J＝4.5，1.4Hz，2H)，7.70(dd，J＝4.7，1.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，4.78(q，J＝17.6Hz，2H)，4.14(t，J＝7.6Hz，1H)，3.12(ddd，J＝13.2，9.8，1.7Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.2，6.7Hz，2H)，2.72(t，J＝7.1Hz，3H)，1.97(q，J＝2.7Hz，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.61(septet，J＝3.7Hz，2H)，1.47-1.33(m，1H)；MS m/z310(M+H)+.
*-实施例11、12和21化合物经过制备型SFC纯化，使用38％甲醇(含有0.5％二甲基乙胺)的二氧化碳溶液和Berger Diol柱(5微米，60孔径)。
**-所得实施例13和17产物为油状物，溶于乙醚/氯仿中，用过量1.0盐酸的乙醚溶液处理，生成固体。过滤分离固体，然后在2N氢氧化钠和氯仿中洗涤，转化为游离碱。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到所需化合物，为固体。
其他本发明化合物是2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(3-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；N-[3-((R)-2-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-乙酰胺；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；和4-((R)-2-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
实施例28-72按照类似于上述实施例的方式合成符合下式的下表所示化合物
权利要求
1.符合式I的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐 其中D表示O；E表示CH2、NH、O或S；n是1或2；以及R1选自氢、卤素或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
2.符合式II或III的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐 IIIII其中E表示CH2、NH、O或S；G表示CH或N；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，符合式II 其中E表示CH2、NH、O或S；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
4.权利要求2的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，符合式III 其中G表示CH或N；R1选自氢；卤素；或者取代或未取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其具有0、1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子；或者选自取代或未取代的8-、9-或10-元稠合芳族或杂芳族环系，其具有0、1、2或3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子，所述芳族或杂芳族环或环系在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-CH2NR2R3、OR2、-CH2OR2、-C(O)NR2R3或-CO2R4；R2和R3在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-CO2R4或-SO2R4，或者R2和R3结合一起是-(CH2)jG(CH2)k-或-G(CH2)jG-，其中G是氧、硫、NR4或键，j是0、1、2、3或4，k是0、1、2、3或4，R4在每次出现时独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
5.权利要求3或4的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，其中R1选自氢；卤素和取代或未取代的苯基、吡啶基、喹啉基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、哌嗪基或吗啉基在被取代时具有选自如下的取代基-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)mR2--其中m是0、1或2、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR2、-CH2OR2或-CO2R4。
6.权利要求2的化合物或者其立体异构体、对映体、体内可水解的前体或药学上可接受的盐，其中所述化合物是符合式IV或V的R-立体异构体
7.化合物，选自2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-苯基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-4-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-苯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-7-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；(R)-2-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-5-吗啉-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-溴-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮；5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-苯基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮；5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-吡啶-3-基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮；5-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-呋喃并[2，3-c]吡咯-4-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(3-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(2-氯-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-(2-甲氧基-苯基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；N-[3-((R)-2-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-苯基]-乙酰胺；2-(R)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；或4-((R)-2-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
8.权利要求1或2的化合物，其中一个或多个原子是同一元素的放射性同位素。
9.权利要求1或2的化合物，另外包含选自氚、18F、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br或82Br中的一个或多个原子。
10.治疗或预防其中α7烟碱受体的激活是有益的疾病或病症的方法，该方法包含对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
11.权利要求10的治疗或预防方法，其中该疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂性抑郁症。
12.治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病的方法，该方法包含对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的治疗或预防方法，其中该疾病或病症是阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知力缺失、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症。
14.权利要求12的治疗或预防方法，其中该疾病或病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或者其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病。
15.治疗或预防时差综合征、尼古丁成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，该方法包含给药治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
16.诱导吸烟戒断的方法，该方法包含给药有效量的权利要求1的化合物。
17.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。
18.权利要求1的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐在药品制造中的用途，该药品用于治疗或预防神经障碍、精神障碍或智力缺陷疾病，其选自阿耳茨海默氏病、学习能力缺失、认知缺陷、注意力缺陷、记忆丧失或注意力缺陷伴多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂、躁狂性抑郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触缺失的神经变性疾病、时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎。
全文摘要
本发明包括符合式I的烟碱乙酰胆碱受体－活性化合物其中D表示O；E表示CH
文档编号A61K31/439GK1968951SQ200580019493
公开日2007年5月23日 申请日期2005年4月6日 优先权日2004年4月14日
发明者马克·查普德莱恩, 基思·J·赫佐格 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司