含奈必洛尔的组合物的制作方法

专利名称：含奈必洛尔的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含奈必洛尔及一种或多种其他活性剂的组合物。更特别地，本发明涉及用于治疗或预防心血管疾病的包含奈必洛尔及一种或多种心血管药的组合物。
背景技术：
在美国，高血压是主要的健康忧虑。大约5000万的美国人血压已经升高，定义为收缩压(SBP)≥140mmHg或舒张压(DBP)≥90mmHg。此外，具有120/80mmHg或更高的血压的个体增加了发展成高血压风险，且被认为处于“前高血压”状态。高血压的严重性目前通过阶段分类，阶段1高血压跨越的血压范围是140/90-159/99mmHg和阶段2包括血压≥160/100mmHg。
高血压的发病(单独舒张期或与收缩期联合)通常在25-55岁之间发生。随着年龄的增加，发展成高血压的风险更显著地增加。根据CDC，在美国68.3％的65-74岁的男人患有高血压。(HealthUnited States，2003，CDC/National Center for HealthStatistics)，70.7％的超过75岁的男人患有高血压(Health UnitedStates，2003，CDC/National Center for Health Statistics)。而且，在美国，73.4％的65-74岁的妇女患有高血压(Health UnitedStates，2003，CDC/National Center for Health Statistics)，84.9％的超过75岁的妇女患有高血压(Health United States，2003，CDC/National Center for Health Statistics)。
刺激、兴奋或加强内皮的一氧化氮的产生的药物制剂，特别是产生增加一氧化氮浓度的制剂，在黑人中需要的。
发明概述 在一个方面，本发明特征是一种含有奈必洛尔和至少一种其他的活性剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，至少一种活性剂是心血管药。在进一步的实施方案中，至少一种心血管药选自ACE抑制剂(血管紧张素II转化酶抑制剂)、ARB′s(血管紧张素II受体拮抗剂)、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心律不齐药、抗血小板剂(antiplatelet agents)、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂(direct thrombininhibitors)、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂(高级糖基化最终产物交联阻断剂，如alagebrium，参见USP 6,458,819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制剂，如匹马吉定)及其混合物。在一个实施方案中，其他的心血管药是ACE抑制剂或ARB。在进一步的实施方案中，其他的心血管药包括ACE抑制剂和ARB。在进一步的实施方案中，ACE抑制剂选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。在进一步的实施方案中，ACE抑制剂是依那普利、雷米普利或雷米普利拉。在进一步的实施方案中，其他的心血管药是选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦的ARB。
在进一步的实施方案中，药物组合物含有介于约0.125mg和约40mg之间量的奈必洛尔。在进一步的实施方案中，ACE抑制剂的量的范围可以介于约0.5mg至约80mg之间，和/或ARB的量的范围可以介于约1mg和约1200mg之间。
在进一步的实施方案中，药物组合物含有奈必洛尔和唯一的一种另外的活性剂。在进一步的实施方案中，药物组合物含有奈必洛尔和唯一的一种心血管药。在进一步的实施方案中，心血管药选自ACE抑制剂(血管紧张素II转化酶抑制剂)、ARB′s(血管紧张素II受体拮抗剂)、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂(高级糖基化最终产物交联阻断剂，如alagebrium，参见USP 6,458,819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制剂，如匹马吉定)。在进一步的实施方案中，活性剂是ACE抑制剂或ARB。
在另一个方面，本发明特别描述了一种治疗患者心血管病症的方法，包括向患者给药与至少一种其他的心血管药组合的有效量的奈必洛尔。在进一步的实施方案中，心血管病症选自动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症(hype rhomocysteinemia)、心力衰竭和肾衰竭。
在另一个方面，本发明特别描述了一种预防心血管病症的方法，包括向患者给药与有效量的至少一种其他的心血管药组合的有效量的奈必洛尔。在进一步的实施方案中，心血管病症选自充血性心力衰竭、高血压、肺动脉高压、心肌梗死和脑梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病、肾衰竭、稳定、不稳定和变异的(普林兹迈托)心绞痛、心源性水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、中风、短暂脑缺血发作、脑血管意外、再狭窄、正在控制血压中的高血压、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿以及与使用医学装置相关的血管并发症。
在另一个方面，本发明特别描述了一种包含与有效量的另一种心血管药组合的有效量的奈必洛尔的试剂盒。
虽然奈必洛尔具有β-阻断性质，奈必洛尔不同于其它传统的β-阻断剂，因为其对于β1肾上腺素能受体有高度的选择性，而且还具有血管舒张效应，与其对于内皮的一氧化氮的作用有关。据认为，奈必洛尔通过L-精氨酸-一氧化氮途径增加血管内皮内的一氧化氮水平，并且已经表明改善了内皮的机能障碍和提高了血管的顺应性(compliance)。奈必洛尔已表明具有抗氧剂特征，其有利于血管内皮的正常功能。这些特征使奈必洛尔成为一种有效的抗高血压药，对血管内皮和心血管系统具有良好的作用。奈必洛尔已表明在心血管疾病如高血压，充血性心力衰竭、动脉僵硬和内皮功能障碍的治疗中是有益的。部分地，本发明特别描述了一种组合物，含有奈必洛尔和另外一种据认为是通过不同的机理起作用的心血管药。
本发明的这些实施方案，其它实施方案，及其特征和特性，由说明书、附图和随后的权利要求看将是显而易见的。
附图简述

图1描述了用雷米普利拉长期治疗，接着用奈必洛尔(1μM)治疗之后，黑人和白人供体的内皮细胞释放的NO的比较。
图2描述了用雷米普利拉长期治疗，接着用奈必洛尔(1μM)治疗之后，黑人和白人供体的内皮细胞释放的NO的增加的比较。
图3描述了用依那普利长期治疗，接着用奈必洛尔(1μM)治疗之后，黑人和白人供体的内皮细胞释放的NO的比较。
图4描述了用依那普利长期治疗，接着用奈必洛尔(1μM)治疗之后，黑人和白人供体的内皮细胞释放的NO的增加的比较。
发明详述定义 为了方便，进一步说明本发明之前，在此收集在说明书、实施例和附加的权利要求书中的使用的确定的术语。应当根据公开留下的和本领域技术人员理解的来阅读这些定义。除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有本领域普通技术人员平常理解的含义。
本文所用的冠词“a”和“an”涉及一个或不止一个(即，至少一个)的文章的语法对象。作为实施例，“一个成分”意思是一个成分或不止一个成分。
本发明所用的术语“血管紧张素转化酶抑制剂”或“ACE抑制剂”涉及抑制任何把血管紧张素转化成任何其它形式的酶的化合物。
术语“血管紧张素II受体拮抗剂”或“ARB”涉及化合物，其结合血管紧张素II上的受体位点，但是不引起任何生理学上的变化，除非另一种受体配体存在。
术语“拮抗剂”是现有技术公认的，涉及结合受体位点但是不引起生理学上的变化的化合物，除非存在另一种受体配体。
术语“生物有效的”是现有技术公认的，涉及允许其或给药的一部分量被给予其的患者或病人吸收、并入，或者对给予其的患者或病人是生理学上有效的主题发明形式。
术语“心血管剂”或“心血管药”涉及用于治疗或预防心血管疾病的治疗化合物。适合的心血管药的非限制性实例包括ACE抑制剂(血管紧张素II转化酶抑制剂)、ARB′s(血管紧张素II受体拮抗剂)、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂(高级糖基化最终产物交联阻断剂如alagebrium，参见USP 6,458,819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制剂，如匹马吉定)及其组合。
心血管疾病或障碍涉及本领域已知的任何心血管疾病或障碍，包括但不限于，其中心血管疾病选自充血性心力衰竭、高血压、肺动脉高压、心肌梗死和脑梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病、肾衰竭，稳定、不稳定和变异的(普林兹迈托)心绞痛，心源性水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、中风、短暂脑缺血发作、脑血管意外、再狭窄、控制血压中的高血压、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿和与医学装置的使用有关的血管并发症。
术语“组合”涉及两种或多种不同的活性剂，其大致在约相同的时间给药(例如，其中活性剂是在单一药物制剂中)或在不同的时间给药(例如，一种药剂在另一种之前给予患者)。
术语“药物”、“药物活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”和“活性剂”可以互换地使用，而且涉及一种物质如化学上的化合物或复合物，当以有效量给药时，对于身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应。进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性剂通过名称或种类明确识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性剂本身以及其药物上可接受的药理学活性衍生物或涉及其显著相关的化合物，包括不限于盐、药物上接受的盐、N-氧化物、前药、活性代谢产物、异构体、片段、类似物、溶剂合物、水合物、放射性同位素等。
术语“有效量”涉及可适于任何治疗的在合理的利益/风险比下产生一些期望的局部或全身效应物质的量。这样物质的有效量将根据物质和要治疗的病症、患者的体重和年龄、病症严重性、给药的方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。
“内皮功能障碍”涉及在任何生理学过程中由内皮实现的损伤能力，特别地，不管原因的一氧化氮的产生。其可以通过例如侵入性技术如冠状动脉对于乙酰胆碱或乙酰甲胆碱等的反应性，或者通过非侵入性技术如血流测量、使用肘以上或以下臂的套囊阻塞肱动脉流扩张、肱动脉超声检查法，成像技术、循环生物标记的测量如不对称的二甲基精氨酸(ADMA)等评估。对后面的测量方法，在诊断患有内皮功能障碍的患者中内皮依赖性流动介导dialation将是更低。
术语“内皮的一氧化氮合酶”或“eNOS”涉及产生一氧化氮的酶。
术语“奈必洛尔组合物”涉及含有奈必洛尔的组合物。奈必洛尔是α，α′-[亚氨基二亚甲基]二[6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的d和l型异构体的混合物。该组合物可以包含至少一种其他的心血管药或至少一种药物上可接受的载体或者两者。
″病人″、″患者″或″宿主″可以是人类或非人类的动物。
术语“药物可接受的盐”是本领域公认的并指的是化合物有关的无毒的无机和有机的酸加成盐类，包括例如本发明组合物中含有的那些。
术语“药物上可接受的载体”是本领域公认的并指的是与运载或转运任何主题组合物或其组分从某个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分有关的药物上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分相适合的意义上，每个载体必须是可接受的并对患者是无毒的。可以用作药物上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素类及其衍生物类，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)辅料，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)注射液，包括但不限于格氏溶液，含5％葡萄糖的水和不完全的生理盐水；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
术语“预防性的”或“治疗性的”治疗是本领域公认的并指的是向一种或多种宿主给药主题组合物。如果在讨厌症状的临床出现(例如，疾病或其他讨厌的宿主动物的状态)之前给药，那么治疗是预防性的，即其防止宿主发展讨厌的症状，反而如果在讨厌症状出现之后给药，治疗是治疗性的(即，预期减少、改善或维持存在讨厌的症状或副作用)。
术语“构效关系”或“SAR”是本领域公认的并指的是改变药物或其他化合物的分子结构来改变其与受体、酶、核酸或其他靶点等的相互关系的方式。
应当理解的，“取代”和“用……取代”包括暗示的条件，这种取代是与被取代原子合取代基容许的化合价相一致的，取代结果是稳定的化合物，例如其不自发的进行转化如通过重排、环化、消除或其他反应。
术语“取代的”还打算包括有机化合物所有容许的取代基。在一个概括的方面，容许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的或无支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的取代基。例证性的取代基包括，例如，本文以上描述的那些。容许的取代基可以是用于适合有机化合物的一个或多个，相同或不同的。就本发明的目的而言，杂原子如氮可以有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任何容许的取代基，其满足杂原子的化合价。这个发明不是想限制于有机化合物容许的取代基的任何方式。
术语“合成的”本领域公认的并指的是通过在体外化学或酶合成的产生。
术语“治疗效应”是本领域公认的，并指的是药理学活性物质引起的动物特别是哺乳动物，且更特别是人的局部或全身效应。因此该术语的意思是在动物或人中预期用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病或者用于促进期望的身体或精神发展和/或状况的任何物质。术语“治疗有效量”指的是这种物质适于任何治疗以合理的收益/风险比产生一些期望的局部或全身效应的量。这种物质的治疗有效量将根据要治疗的患者和病症、患者的体重和年龄、病症的严重性、给药的方式等等改变，其可以由本领域普通技术人员很容易确定。
术语“治疗”是本领域公认的并指的是治愈和改善至少任何病症或疾病的其中一种症状。
奈必洛尔 奈必洛尔是β-受体阻断药，是d-和1-对映异构体，其中d-奈必洛尔是高选择性的β1-受体拮抗剂。
除了其β-受体阻断性质之外，奈必洛尔还表现出在血压正常和高血压患者中产生内皮依赖性血管舒张。Cockcroft JR，Chowienczyk PJ，Brett SE，Chen CP，Dupont AG，Nueten LV，WoodingSJ，Ritter JM.，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics.1995；2741067-1071；Tzemos N，Lim PO，MacDonaldTM.，Circulation，2001；104511-514；Broeders MA，DoevendansPA，Bekkers BC，Bronsaer R，van Gorsel E，Heemskerk JW，EgbrinkMG，van Breda E，Reneman RS，van Der Zee R.，Circulation.2000；102677-684。在实验模型中，奈必洛尔已经被证明通过β2-肾上腺素能受体-介导的NO产生和/或ATP流出刺激NO释放，必然刺激P2Y-嘌呤受体-介导的NO释放。Broeders MA，Doevendans PA，Bekkers BC，Bronsaer R，van Gorsel E，Heemskerk JW，Egbrink MG，van BredaE，Reneman RS，van Der Zee R.，Circulation，2000；102677-684；Kalinowski L，Dobrucki LW，Szczepanska-Konkel M，Jankowski M，Martyniec L，Angielski S，Malinski T.，Circulation，2003；1072747-2752。据报道，奈必洛尔抑制NO合酶解偶联并产生全身的抗氧效应。Mollnau H，Schulz E，Daiber A，Baldus S，Oelze M，August M，Wendt M，Walter U，Geiger C，Agrawal R，Kleschyov AL，Meinertz T，Thomas Münzel T.，Arteriosclerosis，Thrombosis andVascular Biology.2003；23615-621；Troost R，Schwedhelm E，Rojczyk S，Tsikas D，Frolich JC.，British Journal of ClinicalPharmacology，2000；50377-379。
包含奈必洛尔的组合物 部分地，本发明特别描述了包含奈必洛尔的组合物和至少一种其他的活性剂，其中至少一种其他的活性剂是心血管药。存在于组合物中的各种心血管药的量可以根据多种变量而变化，如年龄、体重、性别和健康相关的问题。通常，心血管药的剂量一般是处于每千克体重约0.01ng-约10g的范围，特别是约1ng-约0.1g/kg，更特别是约100ng-约10mg/kg。在另一个实施方案中，本发明组合物中奈必洛尔的量可以是约0.125mg-约40mg中的任何一点。在一个实施例中，当其他的心血管药是ACE抑制剂时，ACE抑制剂的量可以是约0.5mg-约80mg中的任何一点。当其他的心血管药是ARB时，ARB的量可以是约1mg-约1200mg中的任何一点。其它心血管药的量将视特定心血管药使用的部位而定。
除了ACE抑制剂和ARBs之外，另外的心血管药包括，但不限于肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管扩张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂(高级糖基化最终产物交联阻断剂，如alagebrium，参见USP 6,458,819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制剂，如匹马吉定)。属于这些一般范畴的心血管药以下举例“血管紧张素I转化酶(ACE′s)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB′s)” “血管紧张素II受体拮抗剂”(ARB′s)是通过结合血管紧张素II受体并干扰其活性，从而干扰血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素I和血管紧张素II是通过酶的肾素-血管紧张素途径合成。当酶肾素作用于血管紧张素原，血浆中的一种假球蛋白时，启动了该合成过程，产生了十肽血管紧张素I。血管紧张素I通过血管紧张素转换酶(ACE)转换成血管紧张素II(血管紧张素-[1-8]八肽)。后者是已经包含作为各种哺乳动物种类如人中的几种形式的高血压的成因剂的活性加压物质。
血管紧张素II受体拮抗剂(ARB′s)是熟知的，包括肽化合物和非肽化合物。大多数的血管紧张素II受体拮抗剂是轻微修饰的同源物，其中的拮抗剂活性是通过在位置8用其他的氨基酸取代苯丙氨酸来减弱的；稳定性可以通过放慢体内的退变的其他取代来增强。
血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括肽化合物(例如，saralasin及相关类似物)；N取代咪唑-2-酮(美国专利号5,087,634)；咪唑乙酸盐衍生物包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-邻二氯苯)咪唑-5-乙酸(参见Long等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-6-羧酸和类似衍生物(美国专利号4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利号5,085,992)；取代的吡咯、吡唑和tryazoles(美国专利号5,081,127)；酚和杂环衍生物如1，3-咪唑(美国专利号5,073,566)；咪唑融合的7-元环杂环(美国专利号5,064,825)；肽(例如，美国专利号4,772,684)；血管紧张素II的抗体(例如，美国专利号4,302,386)；和芳烷基咪唑化合物如联苯-甲基取代的咪唑(例如，EP 253,310，1988年1月20日)；ES8891(N-吗啉代乙酰基-(-1-萘基)-L-内氨酰-(4，噻唑基)-L-内氨酰(35，45)-4-氨基-3-羟基-5-环己戊基-N-己基酰胺，Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan)；SKF108566(E-α-2-[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]1H-咪唑-5-基[methylane]-2-噻吩丙酸，Smith Kline BeechamPharmaceuticals，Pa.)；氯沙坦(DUP753/MK954，DuPont MerckPharma ceutical Company)；Remikirin(R042-5892，F.HoffmanLaRoche A G)；A2激动剂(Marion Merrill Dow)和某些非肽类杂环(G.D.Searle and Company)。ARBs的其它非限制性实例包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。其它ARBs可以使用本领域普通技术人员已知的标准测量技术鉴别。
“血管紧张素转化酶”(ACE)是一种催化血管紧张素I转化成血管紧张素II的酶。ACE抑制剂包括氨基酸及其衍生物、肽类包括二-和三-肽和ACE的抗体，其介入肾素-血管紧张素系统，通过抑制ACE的活性因此减少或消除加压物质血管紧张素II的生成。ACE抑制剂在医学上用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死和肾病。已知用作ACE抑制剂的化合物类别包括酰巯基和巯基烷酰基脯氨酸如卡托普利(美国专利号4,105,776)和佐芬普利(美国专利号4,316,906)、羧基烷基二肽如依那普利(美国专利号4,374,829)、赖诺普利(美国专利号4,374,829)、喹那普利(美国专利号4,344,949)、雷米普利(美国专利号4,587,258和培哚普利(美国专利号4,508,729)、羧基烷基二肽模拟物如西拉普利(美国专利号4,512,924)和贝那普利(美国专利号4,410,520)、氧膦基烷酰基脯氨酸如福辛普利(美国专利号4,337,201)和群多普利。ACE抑制剂的其它非限制性实例包括，但不限于阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。
肾上腺素能神经阻断药 可用于本发明化合物的肾上腺素能神经阻断药α-和β-肾上腺素能神经阻断药，非限制性的实例，包括β-肾上腺素能受体阻断剂包括，但是不限于阿替洛尔、醋丁洛尔、阿普洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、hedroxalol、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、吲哚美辛(metindol)、美托洛尔、metrizoranolol、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、索他洛尔、替普洛尔、tomalolol、噻吗洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、美替洛尔、育亨宾、2-(3-(1，1-二甲基乙基)-氨基-2-羟基丙氧基)-3-pyridenecarbonitrilHCl、1-丁基氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-异丙基氨基-1-(7-甲基茚满-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙基硫)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基aminpropoxy)2-苯并[c]呋喃酮。以上鉴定的化合物可以同分异构体混合物使用，或者以它们的左旋或右旋形式使用。
肾上腺素能激动药 可用于本发明组合物的的肾上腺素能激动药的非限制性实例，α-和β-肾上腺素能激动药，包括阿屈非尼、肾上腺酮、沙丁胺醇、阿米福林(amidephrine)、阿可乐定、比托特罗、布屈嗪、卡布特罗、克仑特罗、可乐定、氯丙那林、可乐定、环喷他明、地诺帕明、地托咪定、二甲福林、双羟乙麻黄碱、地匹福林、多培沙明、麻黄碱，肾上腺素、乙非君、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、非诺唑啉、福莫特罗、胍那苄、胍法辛、海索那林、羟基苯丙胺、异波帕胺、茚唑啉、乙基异丙肾上腺素、异美汀、异丙肾上腺素、马布特罗、美芬丁胺、奥西那林、间羟胺、metazoline、甲氧明、甲己胺、甲氧那明、米多君、莫达非尼、莫索尼定、萘甲唑林、去甲肾上腺素、去甲苯福林、奥托君、奥克巴胺、奥昔非君、羟甲唑啉、盐酸脱羟肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、苯丙甲氨、福来君、吡布特罗、普瑞特罗、丙卡特罗、丙己君、普罗托醇、伪麻黄碱、瑞普特罗、利美尼定、利米特罗、利托君、沙美特罗、solterenol、昔奈福林、他利克索、特布他林、四氢唑啉、噻美尼定、曲马唑啉、曲托喹酚、异庚胺、妥洛特罗、泰马唑啉、酪胺、扎莫特罗、赛洛唑啉及其混合物。
治嗜铬细胞瘤药 包括但不限于化学疗法。
抗心绞痛药 包括但不限于氨氯地平苯磺酸盐、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸肉桂哌乙酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、硝酸酯类(包括但不限于三硝酸甘油酯(GTN、硝酸甘油、Nitro-Bid)、硝酸异山梨酯(ISDN，Isordil)、5-单硝酸异山梨醇酯(5-ISMN，Ismo)、亚硝酸异戊酯和尼可地尔(Icorel))、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬、盐酸维拉帕米)。
抗心律不齐药 可用于本发明的抗心律不齐药的非限制性实例包括醋丁洛尔、乙酰卡尼、阿糖腺苷、阿义马林、阿普洛尔、胺碘酮、克冠吗啉、阿普林定、aprotinolol、阿替洛尔、阿齐利特、贝凡洛尔、比地索胺、溴苄铵、布库洛尔、butetolol、丁萘夫汀、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、布托苯定、卡泊酸、卡拉洛尔、卡替洛尔、西苯唑啉、氯拉洛尔、丙吡胺、多非利特、恩卡尼、艾司洛尔、氟卡尼、二氢奎尼丁、伊布利特、英地卡尼、茚诺洛尔、异丙托溴铵、利多卡因、劳拉义明、劳卡尼、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、萘肟洛尔、尼芬那宗、氧烯洛尔、喷布洛尔、喷替索胺、吡西卡尼、吲哚洛尔、吡美诺、普拉洛尔、丙缓脉灵、盐酸普鲁卡因胺、丙萘洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、吡诺林、奎尼丁、司美利特、索他洛尔，他林洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、妥卡尼、维拉帕米、维喹地尔、希苯洛尔、及其混合物。
抗血小板剂 可用于本发明组合物的抗血小板剂的非限制性实例包括氯吡格雷、双嘧达莫、阿昔单抗和噻氯匹啶。
抗凝血剂 抗凝血剂这样的药物，通过消极地影响血凝块的形成中必需的因子的生成、沉淀、分裂和/或激活抑制凝血途径。可用于本发明组合物的抗凝血药(即，涉及血凝的治疗)的非限制性实例包括Aggrenox、阿那格雷、氨基己酸、磺吡酮、Arixtra、华法林、法安明、肝素钠、依诺肝素、维生素K1制剂、茴茚二酮、潘生丁、波立维、Pletal、抵克立得、巡能泰、华法林。其它“抗凝血药”和/或“溶解纤维蛋白的”药包括血纤蛋白溶解酶原(通过前激肽释放酶的相互作用的纤溶酶、激肽酶、因子XII、XIIIa、血纤蛋白溶解酶原激活剂前体和组织血纤蛋白溶解酶原激活剂[TPA])链激酶；尿激酶茴香酰血纤蛋白溶解酶原-链激酶激活剂复合物；尿激酶原；(Pro-UK)；rTPA(阿替普酶或阿太普酶(activase)；r表示重组体)；rPro-UK；雅激酶、依米那酶、Sreptase阿那格雷盐酸化物、比伐卢定、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、伊非曲班、伊非曲班钠、亭扎肝素钠、retaplase、三苯格雷、华法林、右旋糖酐。
而其它抗凝血剂包括，但不限于安克洛酶、抗凝血药柠檬酸葡萄糖溶液、抗凝血药柠檬酸磷酸葡萄糖腺嘌呤溶液、抗凝血药柠檬酸磷酸溶液、抗凝血药肝素溶液、抗凝血药柠檬酸钠溶液、阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、肝素钙、肝素钠、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠。
血小板功能的抑制剂是损伤成熟血小板完成其正常生理学作用(即，它们的正常功能)能力的试剂。血小板通常与大量的生理学过程如，例如与细胞和非细胞实体的粘连、例如形成血凝块的聚集、因子如生长因子(例如，血小板衍生的生长因子(PDGF))和血小板颗粒状组分的释放有关。血小板功能抑制剂的一个子范畴是血小板聚集的抑制剂，其是减少或停止血小板物理上自己结合或与其他细胞或非细胞成分结合的能力的化合物，借此排除血小板形成血栓的能力。
血小板功能的有用的抑制剂的实例，包括但不限于阿卡地新、阿那格雷(如果以超过10mg/天的剂量给予)、阿尼帕米、阿加曲班、阿斯匹林、氯吡格雷、环氧合酶抑制剂如非类固醇类的抗炎药和合成的化合物FR-122047、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、二腺苷5′，5-P1，P4-四磷酸盐(Ap4A)类似物、difibrotide、二盐酸地拉卓、1，2-和1，3-二硝酸甘油酯、双嘧达莫、多巴胺和3-甲氧基酪胺、硫酸依非加群、依诺肝素钠、胰高血糖素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂如Ro-43-8857和L-700，462、伊非曲班、伊非曲班钠、伊洛前列素、isocarbacyclin methyl ester、5-单硝酸异山梨醇酯、伊他格雷、酮色林和BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE；血小板激活因子拮抗剂如来昔帕泛、前列环素(PGI2)、吡嗪酰胺、吡醇氨酯、ReoPro(即，阿昔单抗)、磺吡酮，合成的化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612和ZK-36374，2，4，5，7-四硫辛烷、2，4，5，7-四硫辛烷2，2-二氧化物、2，4，5-三硫己烷、茶碱、己酮可可碱、血栓素和血栓素合成酶抑制剂如吡考他胺和磺曲苯、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔和噻氯匹定、三苯格雷、三亚麻油酸甘油酯、3-取代的5，6-二(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪、和糖蛋白IIb/IIIa的抗体以及美国专利号5,440,020中描述的那些，抗血清素药、Clopridogrel、磺吡酮、阿司匹林、双嘧达莫、氯贝丁酯、吡醇氨酯、PGE、胰高血糖素、抗5-羟色胺剂、咖啡因、茶碱、己酮可可碱、噻氯匹定。
抗高血压药 可用于本发明组合物的抗高血压药的非限制性实例包括氨氯地平、贝尼地平、benezepril、坎地沙坦、卡托普利、达罗地平、dilitazem HCl、二氮嗪、盐酸多沙唑嗪、依那普利、头孢他啶、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非诺多泮、fosenopril、乙酸胍那苄、厄贝沙坦、伊拉地平、赖诺普利、美卡拉明、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、盐酸酚苄明、布拉唑嗪盐酸盐、喹那普利、利舍平、盐酸特拉唑嗪、替米沙坦和缬沙坦。
抗血脂剂 可用于本发明组合物的抗血脂剂的非限制性实例包括阿昔莫司、烟酸铝、阿托伐他汀、考来烯胺、考来替泊、降胆葡胺、苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、溶酶体酸酯酶、尼可贝特、烟酸、吡贝特、普伐他汀钠、氯烟贝特、双贝特、益多酯、辛伐他汀、戊四烟酯、尼可氯酯、尼可莫尔、氧烟酸、依塞罗酯、thyopropicacid、甲状腺素、阿昔呋喃、阿扎胆醇、三氟胺苯酯、β-benzalbutyramide、卡尼汀、硫酸软骨素氯雌酮甲醚、detaxtran、右旋糖酐硫酸酯钠、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸、香茹嘌呤、夫拉扎勃、美格鲁托、甲亚油酰胺、双甲雌三醇、鸟氨酸、γ-谷维素、泛硫乙胺、季戊四醇四醋酸酯、α-苯基丁酰胺、吡扎地尔、普罗布考、β-谷甾醇、磺托酸(哌嗪盐)、硫地醇、曲帕拉醇、联苯丁酸及其混合物。
抗糖尿病药 可用于本发明组合物的抗糖尿病药的非限制性实例包括双胍如丁福明、二甲双胍和苯乙双胍，激素类如胰岛素；磺酰脲类衍生物如醋酸己脲、1-丁基-3-metanilylurea、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶钠、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲；HDL激动剂，PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类如吡格列酮、罗西格列酮和曲格列酮和其他的包括阿卡波糖、丙酮二酸钙、米格列醇和瑞格列奈。
抗炎剂 可用于本发明组合物的抗炎剂的非限制性的实例包括阿氯芬酸、阿氯米松二丙酸盐、阿孕奈德、α淀粉酶、安西法尔、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍米松、丁氯倍他松、氯吡酸、氯硫卡松丙酸盐、醋酸三氟米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯酚酸钠、双醋二氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、甲地松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、苯吡二酮、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡胺、氟考丁酯、氟甲孕松醋酸酯、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、布洛芬吡啶甲醇、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋异氟龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替泼诺碳酸乙酯、甲氯灭酸钠、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、吗尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、甲氧萘丙酸钠、萘普索、尼马宗、奥柳氮钠、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟布宗、瑞尼托林盐酸盐、木聚硫钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、枸橼酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、Salycilates、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠(Tenidap Sodium)、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺、硫平酸、替可的松匹伐酯、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、糖皮质激素类、苯酰吡酸钠。一个优选的抗炎剂是阿司匹林。
钙通道阻滞药 钙通道阻滞药是在控制各种疾病中，包括几种心血管紊乱，如高血压、心绞痛，和心律失常时，具有重要治疗价值的化学上不同的类别的化合物(Fleckenstein，Cir.Res.v.52，(suppl.1)，p.13-16(1983)；Fleckenstein，Experimental Facts andTherapeutic Prospects，John Wiley，New York(1983)；McCall，D.，Curr Pract Cardiol，v.10，p.1-11(1985)).钙通道阻滞药是通过调节细胞钙通道防止或放慢钙进入的细胞的不同类的药物。(Remington，The Science and Practice of Pharmacy，NineteenthEdition，Mack Publishing Company，Eaton，Pa.，p.963(1995))。大多数目前可得的钙通道阻滞药，是本发明可利用的，属于三个主要的药物的化学物组之一，二氢吡啶类如硝苯地平，苯基烷基胺类如维拉帕米，苯并噻氮卓类如地尔硫卓。可用于本发明组合物的钙通道阻滞药的非限制性实例包括苄普地尔、克仑硫卓、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidpine，马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林、及其混合物。
CETP抑制剂类 可用于本发明组合物的CETP抑制剂的非限制性实例包括torcetrapib。
COX-2抑制剂类 可用于本发明组合物的COX-2抑制剂的非限制性实例包括以下的化合物在Winokur的WO99/20110的第8页开始的所有的化合物和物质，作为三个清楚结构分类的选择性COX-2抑制剂化合物的成员；以及在题目为“Combination therapy for treating，preventing，or reducing the risks associated with acutecoronary ischemic syndrome and related conditions”的Nichtberger的2000年10月24日的美国专利号6,136,804中为选择性的COX-2抑制剂的化合物和物质；以及题目为“Combination of aCyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 ReceptorAntagonist for the Treatment of Inflammations.”的Isakson等人，1996年11月27日公布的PCT申请WO/09641645，1995年6月12日提交的PCT/US 9509905中为选择性COX-2抑制剂的化合物和物质。在本发明中COX-2抑制剂的含义应当包括参考在此的现有技术引用和并入Winokur的WO99/20110的化合物和物质，参考在此的现有技术引用和并入Nichtberger的2000年10月24日的美国专利号6,136,804的化合物和物质，以及引用和并入Isakson等人的1996年12月27公布的PCT申请WO/09641645、1995年6月12日提交的PCT/US9509905，题目为“Combination of a Cyclooxygenase-2Inhibitor and a Leukotriene B4 Receptor Antagonist for theTreatment of Inflammations.”中为COX-2抑制剂的化合物和物质。在本发明中的COX-2抑制剂的含义还包括罗非考昔和塞来考昔，由Merck和Searle/Pfizer分别以商品名VIOXX和CELEBREX出售。罗非考昔在Winokur的W099/20110中讨论，第9页的化合物3。塞来考昔在相同的参考文献中描述为SC-58635，而且在T.Penning，1，5-二芳基吡唑类环氧化酶-2抑制剂的合成和生物学评价4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-pyrozol-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，塞来考昔)的鉴别″，J.Med.Chem.Apr.25，199740(9)1347-56。在本发明中COX-2抑制剂的含义还包括SC299，提及为荧光二芳基唑。C.Lanzo等人″Fluorescence quenching analysis of theassociation and dissociation of a diarylheterocycle tocyclooxygenasel-1 and cyclooxygenase-2dynamic basis ofcycloxygenase-2 selectivity″，Biochemistry May 23，2000，vol.39(20)6228-34，和J.Talley等人，″4，5-Diaryloxazoleinhibitors of cyclooxygenase-2(COX-2)″，Med.Res.Rev.May1999；19(3)199-208。本发明COX-2抑制剂的含义还包括伐地考昔，参见″4-[5-甲基-3-苯基异唑-1-基]苯磺酰胺，伐地考昔A Potentand Selective Inhibitor of COX-2″，J.Med.Chem.2000，Vol.43775-777，和帕瑞考昔，钠盐或帕瑞考昔钠，参见N-[[(5-甲基-3-苯基异唑-4基)-苯基]磺酰]丙亚酰胺，钠盐，帕瑞考昔钠A Potentand Selective Inhibitor of COX-2 for Parenteral Administration″，J.Med.Chem.2000，Vol.431661-1663。本发明的COX-2抑制剂还包括磺酰胺部分作为适当取代部分取代甲磺酰部分。参见，J.Carter等人，Synthesis and activity of sulfonamide-substituted4，5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2inhibitors.″Bioorg.Med.Chem.Lett Apr.19，1999Vol.9(8)1171-74，和文章″Design and synthesis ofSulfonyl-substituted 4，5-diarylthiazoles as selectivecyclooxygenase-2inhibitors″，Bioorg.Med.Chem.Lett Apr.19，1999Vol.9(8)1167-70中引用的化合物。本发明的含义包括COX-2抑制剂，在两篇文中引用的NS398Attiga等人的″Inhibitors ofProstaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor CellInvasiveness and Reduce the Release of MatrixMetalloproteinases″，60 Cancer Research 4629-4637，Aug.15，2000和″The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib inducesapoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancercells independently of Bc1-2，″Hsu等人，275(15)J.Biol.Chem.11397-11403(2000)。本发明中COX-2抑制剂含义包括引用在Mitchell等人″Cyclo-oxygenase-2pharmacology，physiology，biochemistry and relevance to NSAID therapy″，Brit.J.ofPharmacology(1999)vol.1281121-1132中的环-加氧酶-2选择化合物，特别参见第1126页。本发明中COX-2抑制剂的含义包括所谓的NO-NSAIDs或一氧化氮-释放-NSAIDs，在L.Jackson等人的″COX-2Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory DrugsDo They ReallyOffer Any Advantages？″，Drugs，June，2000 vol.59(6)1207-1216中和脚注27和28的文章中提及。包括于本发明的COX-2抑制剂的含义中的是任何物质，其以大于10-1的比例且优选以至少40-1的比例选择性地抑制COX-2同工酶超过COX-1同工酶，如Winokur的WO99/20110中提及的，而且具有一个位于环状的环上的取代基，根据传统的化合价-壳-电子-对-推斥理论，其具有两个含自由电子的原子(如位于塞来考昔的sulfylamine)，第二个取代基位于足够地远离该第一个取代基的不同的环，与第一个取代基没有显著的电子相互作用。第二个取代基在大于0.5的这样的取代基内应当具有电负性，或者第二个取代基应当是位于化合物的外周的原子，其选自卤素F、Cl、Br或I，或是VI元素S或O。因此，就COX-2抑制剂这个最后包括的意义而言，COX-2抑制剂的某一部分应当是亲水的和其他部分是亲脂的。还包括作为COX-2抑制剂的是在药物治疗的第553页列出的化合物APathophysiologic Approach，Depiro等人(McGraw Hill 1999)，包括萘丁美酮和依托度酸。承认，在这段提出的选择性COX-2抑制剂中存在重叠，术语COX-2抑制剂的目的是要全面地包括所有选择性的COX-2抑制剂，在抑制COX-2超过COX-1的意义上选择。发明人增加用于本发明的此类COX-2抑制剂，该药物的名字是艾托考昔，在WallStreet Journal，Dec.13，2000引用，由Merck生产。还参见，Chauret等人的″In vitro metabolism considerations，including activitytesting of metabolites，in the discovery and selection of theCOX-2 inhibitor etoricoxib(MK-0663)，″Bioorg.Med.Chem.Lett.11(8)1059-62(Apr.23，2001)。另一种选择性的COX-2抑制剂是DFU[5，5-二甲基-3-(3-氟代苯基)-4-(4-甲基磺酰)苯基-2(5H)-呋喃酮]，引用在Yergey等人的Drug Metab.Dispos.29(5)638-44(May2001)中。发明人还认为选择性的COX-2抑制剂包括黄酮类抗氧剂水飞蓟素，和水飞蓟素中的活性成分，silybinin，其证明相对于COX-1抑制有显著的COX-2抑制。水飞蓟素还表现出对谷胱甘肽过氧化物酶衰竭的保护。Zhao等人的″Significant Inhibition by the FlavonoidAntioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatoryenzymes，and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alphaexpression in SENCAR mouse epidermisimplications in theprevention of stage I tumor promotion，″Mol.Carcinog.December1999，Vol 26(4)321-33 PMID 10569809.水飞蓟素已经用于治疗欧洲人肝疾病。
大量以上鉴定的COX-2抑制剂是选择性COX-2抑制剂的前药，通过在体内转化成活性和选择性COX-2抑制剂发挥其作用。由以上鉴定的COX-2抑制剂前药形成的活性和选择性的COX-2抑制剂详细描述于1995年1月5日公开的WO 95/00501，1995年7月13日公开的WO 95/18799和1995年12月12日公布的美国专利号5,474,995。在美国专利号5,543,297，授权的″Human cyclooxygenase-2 cDNAand assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity，″的教导下，本领域普通技术人员将是能够确定试剂是否是选择性的COX-2抑制剂或COX-2抑制剂的前体，因此是本发明的部分。
直接的凝血酶抑制剂”″ 直接的凝血酶抑制剂的实例包括水蛭素、hirugen、水蛭肽、agatroban、PPACK和凝血酶适体。
利尿药 可用于本发明组合物的利尿药的非限制性实例包括烯硫噻二嗪、苄氟噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、环噻嗪、氟硫噻嗪、乙噻嗪、芬喹唑、吲达帕胺、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、美替克仑、美托拉宗、对氟噻嗪、泊利噻嗪、喹乙宗、四氯噻嗪、三氯噻嗪、氯汞君、美拉鲁利、汞罗茶碱、硫汞林钠、汞香豆林钠、氯化亚汞、汞撒利、acefylline、7-吗啉代甲基-茶碱、帕马溴、丙可可碱、可可碱、坎利酮、夹竹桃苷、螺内酯、乙酰唑胺、安布赛特、阿佐塞米、布美他尼、布他唑胺、氯帕胺、clrexolone、disufamide、依索唑胺、呋塞米、美夫西特、醋甲唑胺、吡咯他尼、托塞米、曲帕胺、希帕胺、氨美啶、阿米美啶、阿马诺嗪、阿米洛利、熊果甙、氯拉扎尼、依他尼酸、依托唑啉、肼卡巴嗪、异山梨醇、甘露醇、美托查酮、莫唑胺、哌克昔林，氯噻苯氧酸、氨苯蝶啶、脲、及其混合物。
内皮缩血管肽受体拮抗剂 可用于本发明组合物的内皮缩血管肽受体拮抗剂的非限制性实例是波生坦。
HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素) HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A)还原酶是微粒体酶，催化胆固醇生物合成(HMG-CoA6Mevalonate)中的速率限制反应。HMG-CoA还原酶抑制剂抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的合成。多种HMG-CoA还原酶抑制剂已用于治疗患有血胆脂醇过多的个体。最近，HMG-CoA还原酶抑制剂已表现出在中风的治疗中是有益的(EndresM，等人的Proc Natl Acad Sci USA，1998，958880-5)。
用于与本发明的药物同时给药的HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不限于辛伐他汀(美国专利号4,444,784)，洛伐他汀(美国专利号4,231,938)，普伐他汀钠(美国专利号4,346,227)、氟伐他汀(美国专利号4,739,073)、阿伐他汀(美国专利号5,273,995)，西立伐他汀和多种其他的描述于美国专利号5,622,985、5,135,935、5,356,896、4,920,109、5,286,895、5,262,435、5,260,332、5,317,031、5,283,256、5,256,689、5,182,298、5,369,125、5,302,604、5,166,171、5,202,327、5,276,021、5,196,440、5,091,386、5,091,378、4,904,646、5,385,932、5,250,435、5,132,312、5,130,306、5,116,870、5,112,857、5,102,911、5,098,931、5,081,136、5,025,000、5,021,453、5,017,716、5,001,144、5,001,128、4,997,837、4,996,234、4,994,494、4,992,429、4,970,231、4,968,693、4,963,538、4,957,940、4,950,675、4,946,864、4,946,860、4,940,800、4,940,727、4,939,143、4,929,620、4,923,861、4,906,657、4,906,624和4,897,402，所述专利公开的内容在此并入作为参考。
可用于本发明组合物的HMG-CoA还原酶抑制剂的其它非限制性实例包括美伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、gemcabene、和普罗布考。
正性肌力药 可用于本发明组合物的正性肌力药的非限制性实例包括醋茶碱(acefylline)、醋洋地黄毒苷、2-氨基-4-甲基吡啶、氨力农、苯呋地尔琥珀酸酯、布拉地新、樟吡他胺、铃兰毒苷、磁麻甙、地诺帕明、去乙酰毛花苷、洋地黄苷、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、多巴酚丁胺、多卡巴胺、多巴胺、多培沙明、依诺昔酮、红皮素、fenalsomine、吉他林、羟基洋地黄毒甙、胍基乙酸、辛胺醇、白毛莨分碱、异波帕胺、毛花(洋地黄)甙、洛普力农、米力农、黄夹次甙B、夹竹桃苷、毒毛旋花子甙、奥昔非君、匹莫苯、普瑞特罗、海葱次苷、蟾力苏、海葱苷、海葱任宁、毒毛花苷K、硫马唑、可可碱、维司力农、扎莫特罗、及其混合物。
“肾素抑制剂” 肾素抑制剂是干预肾素活性的化合物。肾素抑制剂包括氨基酸及其衍生物，肽类及其衍生物，和肾素的抗体。是肾素抑制剂美国专利的主题的实例如下肽的尿衍生物(美国专利号5,116,835)；通过非肽键结合的氨基酸(美国专利号5,114,937)；二-和三-肽衍生物(美国专利号5,106,835)；氨基酸及其衍生物(美国专利号5,104,869和5,095,119)；二醇磺胺和亚磺酰(美国专利号5,098,924)；改性的肽(美国专利号5,095,006)；β-氨基乙酰氨基二醇氨基甲酸肽基酯(美国专利号5,089,471)；吡唑咪唑酮(美国专利号5,075,451)；含肽的氟和氯他汀或statone(美国专利号5,066,643)；肽基氨基二醇类(美国专利号5,063,208和4,845,079)；N-吗啉代衍生物(美国专利号5,055,466)；抑胃酶素衍生物(美国专利号4,980,283)；N-杂环乙醇(美国专利号4,885,292)；肾素的单克隆抗体(美国专利号4,780,401)；和多种其它肽及其类似物(美国专利号5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437)。
血管扩张剂 可用于本发明组合物的非限制性的血管扩张剂的实例包括苄环烷、桂利嗪、胞磷胆碱、环扁桃酯、环烟酯、二氯乙酸二异丙胺、ebumamonine、法舒地尔、非诺地尔、氟桂利嗪、异丁司特、艾芬地尔、洛美利嗪、萘呋胺酯、烟胺乙酯、尼麦角林、尼莫地平、罂粟碱、喷替茶碱、替诺非君、vancamine、长春西丁、维喹地尔、胺氧三苯、地巴唑、苯呋地尔琥珀酸酯、苯碘达隆、氯酚嗪、乙胺香豆素、氯苯呋醇、硝氯甘油、氯克罗孟、地拉卓、双嘧达莫、氢普拉明、乙氧黄酮、赤鲜醇四硝酸酯、依他苯酮、芬地林、夫洛地尔、更利芬、心肌浸膏、己烷雌酚双(β-对二乙氨乙基醚)、海索苯定、甲苯磺酸硝乙醇胺凯林(itramin tosylate khellin)、利多氟嗪、六硝酸甘露醇、美地巴嗪、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯和其它硝酸酯类、硝酸戊四醇酯、戊硝醇、哌克昔林、匹美茶碱、普尼拉明、硝二羟甲丁醇、吡哆茶碱、曲匹地尔、3-甲色酮、曲美他嗪、磷酸三硝乙醇胺、维司那定、烟酰胺铝、巴美生、苄环烷、倍他司汀、缓激肽、溴长春胺、丁苯碘胺、丁咯地尔、布他拉胺、西替地尔、环烟酯、桂哌齐特、桂利嗪、环扁桃酯、二氯乙酸二异丙胺、章鱼唾腺精、非诺地尔、flunazine、癸烟酯、艾芬地尔、伊洛前列素、烟酸肌醇酯，苯氧丙酚胺、血管舒张素、激肽释放酶、莫西赛利、萘呋胺酯、烟胺乙酯、尼麦角林、尼可呋糖、烟醇、苄丙酚胺、喷替茶碱、己酮可可碱、吡贝地尔、前列腺素E1、硫辛苄醇、妥拉唑林、脑脉康及其混合物。
血管加压药 可用于本发明组合物的血管加压药的非限制性实例包括甲基硫酸氨甲氧苯嗪、血管紧张素酰胺、二甲福林、多巴胺，依替非明、依替福林、吉培福林、间羟胺、甲氧明、米多君、去甲肾上腺素、福来君、昔奈福林、及其混合物。
AGE交联阻断剂(高级糖基化终产物交联阻断剂) 可用于本发明组合物的AGE交联阻断剂的非限制性实例包括Alagebrium。
AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制剂) 可用于本发明组合物的AGE生成抑制剂实例包括匹马吉定。
其它活性剂 可与奈必洛尔组合的其它活性成分的非限制性实例包括，但不限于代表性分类的化合物，以及其药物上可接受的盐、异构体、酯、醚和其它衍生物。
镇痛药和消炎药，如阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、辣椒辣素、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、苯氧布洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、羟基保泰松、保泰松、吡罗昔康、罗非考昔、舒林酸、四氢大麻酚、曲马多和氨丁三醇； 驱虫药，如阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯达唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、间酚嘧啶、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和噻苯咪唑； 抗哮喘药，如弃白通、扎鲁司特、硫酸特布他林、孟鲁司特和沙丁胺醇； 抗菌药，如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯芬、苄星青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、地红霉素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、盐酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、利福平、rifabutine、利福喷汀、司帕沙星、螺旋霉素、苯甲酰磺胺、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、ulphacetamide、磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺甲基异唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶、曲伐沙星和万古霉素； 抗病毒药，如阿巴卡韦、安泼那韦、地拉韦啶、依法韦仑、茚地那韦、拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦、和司他夫定； 抗抑郁药，如阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普兰、氯米帕明、盐酸氟西汀、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明和盐酸文拉法辛； 抗癫痫剂，如贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻美、盐酸噻加宾，托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸； 抗真菌剂，如两性霉素、盐酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酯硫康唑、奥昔康唑、盐酸特比萘芬(Terbinafine HCl)、特康唑、噻康唑和十一烯酸； 抗痛风药，如别嘌醇、丙磺舒和磺吡酮； 抗疟药，如阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙胍、盐酸氯氟菲醇、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎宁； 抗偏头痛药，如甲磺酸双氢麦角胺、麦角胺、夫罗曲普坦、马来酸二甲麦角新碱、盐酸那拉曲坦、马来酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲坦、琥珀酸舒马普坦、和佐米曲坦； 抗毒蕈碱剂，如阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸普罗吩胺、茛菪碱、溴美喷酯、盐酸羟苄利明和托吡卡胺； 抗肿瘤药和免疫抑制剂，如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比生群、白消安、喜树碱、卡培他滨、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、艾力替新、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、吗乙基麦考酚酯(mofetil mycophenolate)、尼鲁米特、紫杉醇、盐酸丙卡巴肼、西罗莫司、他克莫司、枸橼酸他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酪、盐酸托泊替康和枸橼酸托瑞米芬； 抗原虫药，如阿托伐醌、苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、呋喃抗阿米巴、二硝托胺、呋喃唑酮、双唑泰栓(metronidazole)、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑和替硝唑； 抗精神病药，如阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、氟哌啶醇丁、吗茚酮、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、匹莫齐特、氟奋乃静、利培酮、美索达嗪、喹硫平、三氟拉嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪、奥氮平； 抗甲状腺药，如卡比马唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶； 镇咳药，如苯佐那酯； 抗焦虑剂、镇静药、安眠药和安定药，如阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、氯氮卓、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、氟桂利嗪、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸酯、fluphenthixol癸酸盐、氟西泮、加巴喷丁、氟哌啶醇丁、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、甲丙氨酯、美索达嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪达唑仑、吗茚酮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、伪麻黄碱、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、唑吡坦和佐匹克隆； 皮质激素，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸皮质酮、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙； 抗震颤麻痹药，如阿扑吗啡、甲磺酸溴隐亭、马来酸麦角乙脲、普拉克索、盐酸罗平尼咯和托卡朋； 胃肠药，如双醋苯啶、西咪替丁、西沙必利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、lanosprazole、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸奥坦西隆、雷贝拉唑钠、盐酸雷尼替丁和柳氮磺吡啶；
角质层分离剂，如乙酰色胺、卡泊三烯(calciprotriene)、骨化二醇、骨化三醇、维他命D3、麦角钙化醇、依曲替酯、类视黄醇、targretin和他佐罗汀；
调血脂药，如阿伐他汀、苯扎贝特、西立伐他汀、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、普伐他汀、普罗布考和辛伐他汀；
肌肉松弛药，如硝苯呋海因钠和盐酸替扎尼定；
营养剂，如骨化三醇、胡萝卜素、双氢速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氢维生素K1(phytonadiol)、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E和维生素K；
阿片样镇痛药，如可待因、右丙氧芬、二醋吗啡、双氢可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡和喷他佐辛；
性激素类，如枸橼酸氯米芬、醋酸皮质酮、达那唑、脱氢表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氢可的松、氟甲睾酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、结合雌激素、孕酮、利美索龙、司坦唑醇、己烯雌酚、睾酮和替勃龙；
兴奋药，如安非他明、右旋安非他命、右芬氟拉明、芬氟拉明和马吲哚；
治风湿性关节炎的药，如甲氨蝶呤、金诺芬、金硫葡糖和硫代苹果酸金钠；
治骨质疏松的药，如阿伦膦酸盐和雷洛昔芬；
局部麻醉药；
治疱疹药，如阿昔洛韦、伐昔洛韦和famcyclovir；
止吐药如昂丹司琼和格拉司琼；
可适于本发明的其他的活性剂进一步的实例，包括不限于阿贝卡尔、acamprostate、acavir、醋丁洛尔、醋氯芬酸、阿西美辛、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、醋酸己脲(acetohexamide)、马来酸乙酰奋乃静、醋奋乃静、acetoxolone、乙酸孕烯醇酮、乙酰色胺、吖啶琐辛、阿伐斯汀、阿昔洛维、阿地唑仑、盐酸阿地芬宁、阿屈非尼、肾上腺酮(adrenolone)、agatroban、阿米三嗪(ahnitrine)、美金刚胺、阿拉曲沙星、阿苯达唑、沙丁胺醇、尿囊素铝、阿伦膦酸盐、阿芬太尼、阿利苯多、阿利维A酸、别嘌醇、丙烯胺、烯丙雌醇、阿明洛芬、阿莫曲坦、阿洛司琼、阿洛普令、阿普唑仑、阿普洛尔、金刚烷胺、氨布醋胺、阿米福林、粘病毒霉素、阿米洛利、氨基芳基羧酸衍生物、氨鲁米特、氨基糖甙类、胺戊酰胺、氨丙嗪、阿米雷司、胺碘酮、阿米苯唑、氨普立糖、氨普立糖、阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、阿莫地喹、氨磺洛尔、胺氧三苯、阿莫沙平、阿莫西林、胺苯氯醛、安非他明、安福霉素、两性霉素、氨苄西林、安吡昔康、安泼那韦、氨力农、安吖啶、亚硝酸异戊酯、异戊巴比妥、醋酸阿那孕酮、阿那曲唑、anditinocillin、雄烯二醇、雄烯二醇-17-醋酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-醋酸酯、雄烯二醇-3-醋酸酯-17-苯甲酸酯、雄甾烯二酮、醋酸雄酮、苯甲酸雄酮、丙酸雄酮、雄酮、血管紧张素、anidulatungin、茴拉西坦、阿扎丙宗、阿哌环素、阿朴阿托品、阿扑吗啡、阿可乐定、阿瑞吡坦(aprepitant)、抑肽酶、阿巴前列素、阿地肝素(ardeparin)、阿立哌唑、阿米卡星、阿罗洛尔、arstiinol、芳基乙酸衍生物、芳基烷基胺、芳基丁酸衍生物、芳基羧酸、芳基哌嗪、芳基丙酸衍生物、阿斯匹林、阿司咪唑、阿替洛尔、阿托西汀、阿伐他汀、阿托伐醌、阿托品、橙色菌素、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、氮卓斯汀、azetazolamide、阿奇霉素、巴氯芬、班布特罗、巴美生、巴比妥、巴尼地平、basalazide、贝克拉胺、苄氯贝特、befimolol、贝美格、贝那普利、苄环烷、苄达酸、地巴唑、苄氟噻嗪、苯明西林、盐酸苄萘酸酯、苯呋地尔琥珀酸酯、贝尼地平、贝诺酯、苯他西泮，苯海索、苯碘达隆、苄硝唑、苯佐他明、苯并二氮卓类衍生物、苯并二氮卓、苯佐那酯、苄非他明、苄吗啡、双环己丙醇、羟萘苄芬宁、苄普地尔、倍他司汀、倍他米松、倍他洛、贝凡洛尔、甲硫酸苯醇哌酯、贝沙罗汀、bezadoxifine、苯扎贝特、比拉米可、比阿培南、比卡鲁胺、苯哌乙胺酯、联苯苄唑、苯奈达林、比尼贝特、比立考达、双醋苯啶、比生群、比索洛尔、比托特罗、波吲洛尔、乳香酸、缓激肽、溴苄胺、溴西泮、溴隐亭、溴哌利多、溴替唑仑、溴长春胺、布氯酸丁环甲酸酯、布库洛尔、布屈嗪、buieniode、布非洛尔、丁咯地尔、丁呋洛尔、布美他尼、布尼洛尔、布拉洛尔、丁丙诺啡、安非他酮(buproprion)、丁螺环酮、白消安、布他拉胺、butarphenol、布他维林、布替萘芬、butenatme、盐酸布替君、丁巴比妥、硝酸布康唑、布康唑、丁非洛尔、布托啡诺(butorphenol)、布托溴铵、卡麦角林、骨化二醇、卡泊三烯、骨化三醇、caldibine、坎苯达唑、camioxirole、卡莫司他、camposterol、喜树碱、坎地沙坦、坎沙曲、卡培他滨、葵酸盐、辣椒辣素、卡托普利、卡拉洛尔、碳头孢烯类、氨基甲酸酯类、carbamezepine、碳青霉烯类、卡巴胂、carbatrol、甘珀酸、卡比马唑、卡溴脲、卡布特罗、卡立普多、胡萝卜素、卡罗维林、卡替洛尔、卡维地洛、头孢克洛、头孢唑林、头孢拉宗、头孢吡肟、头孢噻利、头孢布烯、celcoxib、塞来考昔、塞利洛尔、吐根酚碱、头孢菌素C、先锋霉素类、头霉素、西立伐他汀、舍托肝素、塞他洛尔、西替地尔、西替利嗪、西曲酸酯、氯酚嗪、苯丁酸氮芥、氯倍他胺、氯海因、氯氮卓、醋酸氯地孕酮、氯美噻唑、氯喹、氯噻嗪、氯苯那敏、克痢酰胺、对氯苯丁胺、氯丙胍、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻吨、金霉素、氯噻酮、维他命D3、乙胺香豆素、环索奈德、环烟酯、西多福韦、环格列酮、西兰司琼、西洛他唑、西咪替丁、西托溴铵、马来酸肉桂哌乙酯、桂美君、桂利嗪、西诺西泮、西诺沙星、环丙贝特、环丙沙星、西沙必利、顺铂、西酞普兰、胞磷胆碱、克拉霉素、氯波必利、氯马斯汀、克仑特罗、环氯茚酸、克利贝特、氯碘羟喹、氯巴占、氯苯呋醇、氯苄雷司、氯法齐明、氯贝丁酯、氯贝酸、氯福雷司、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、硝氯甘油、氯吡格雷、氯吡酸吲哚美辛、氯拉洛尔、氯克罗孟、氯丙那林、氯特胺、氯噻西泮、克霉唑、氯唑西林、氯氮平、cmepazide、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可待因、胶体次枸橼酸铋、cromafiban、色甘酸钠、克罗丙胺、克罗乙胺、姜黄、环扁桃酯、环拉氨酯、环佐辛、环己异丙甲胺、赛克力嗪、环苯扎林、环戊君、碘化环宁、环喷他明、环孢菌素、环戊丙酸盐、赛庚啶、醋酸环丙氯地孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达尔福普汀(dalfopristine)、硝苯呋海因钠、达哌唑、达罗地平、癸酸、地西他滨、地考喹酯、去氢依米丁、地拉韦啶、地拉韦定、地美环素、地诺帕明、deramciclone、descitalopram、地昔帕明、地氯雷他定、3-酮基去氧孕烯、地素吗啡、去氧米松、地托咪定、右旋安非他命、地塞比诺、右氯苯那敏、右芬氟拉明、dexmethylphenidate、右雷佐生、硫酸右旋苯异丙胺、右旋苯丙胺、右丙氧芬、DHEA、维生素K4、二醋吗啡、diazemine、地西泮、地吖醌、二氮嗪、双溴丙脒、双氯酚、双氯芬酸、双香豆素、去羟肌苷、双脱氧腺苷、二乙氨苯丙酮、双苯美林、二苯米唑、二氟尼柳、洋地黄毒苷、地高辛、dihidroergotamine、双氢可待因、diLydrocodeinone enolacetate、甲磺酸双氢麦角胺、氢化麦角胺、二氢孕酮、双氢吗啡、二氢吡啶衍生物、双氢链霉素、双氢速甾醇、乙酰水杨酸二羟基铝、双碘喹啉、二异丙二苯丙胺、地拉卓、地来洛尔、“ditazem、呋喃抗阿米巴、二氯尼特、地尔硫卓、二甲弗林、茶苯海明、地美炔酮、dimetotrine、地莫拉明、二硝托胺、吗苯丁酯、双羟乙麻黄碱、二苯甲哌啶乙醇、溴苯醇胺、地芬诺酯、双苯他胂、地匹福林、地泊溴铵、双嘧达莫、地红霉素、丙吡胺、正丙基戊酸钠二聚物、多非利特、多潘立酮、多奈哌齐(donezepil)、多培沙明、dopradil、多司马酯、多沙普仑、多沙唑嗪、度氟西泮、多塞平、多西环素、六氢芬宁、丙酸甲雄烷酮、屈他雄酮、屈大麻酚、氟哌利多、氢普拉明、d-苏-哌甲酯、度洛西汀、乙溴替丁、长春西汀、依卡倍特、依生沙星、益康唑、edavarone、依度尿苷、依法韦仑、effivarenz、乙氧黄酮、章鱼唾腺精、依来曲普坦、依高地平、艾力替新、依美溴铵、依米丁、依那普利、庚酸盐、恩卡尼、enlopitat、依诺昔酮、恩前列素、恩他卡朋、依泮洛尔、麻黄碱、依匹斯汀、肾上腺素、表柔比星、epleronone、头孢他啶、麦角钙化醇、喜得镇、麦角胺、ertapenum、红霉素、erytlirityltetranitrate、艾沙拉唑、依他普仑、艾司洛尔、艾美拉唑、艾那莫德、艾司唑仑、苯甲雌二醇、雌莫司汀、eskiol琥珀酸盐、醋酸雌酮、硫酸雌酮、乙非君、依他苯酮、依他尼酸、香草二乙胺、炔己蚁胺、ethinyleskadiol 3-acetate、ethinyleskadiol 3-benzoate、炔雌醇、乙硫异烟胺、炔孕酮(17a-ethinyltestosterone)、普罗吩胺、乙苯妥英、乙氧苯丙胺、乙雌烯醇、去甲吗啡、乙基去甲肾上腺素、双醋炔诺醇、依托度酸、依托贝特、依托泊苷、艾托考昔、依曲替酯、依维莫司、依沙酰胺、examestane、艾沙瑞林、ezemitibe、氟骨三醇、泛昔洛韦、法莫替丁、泛托法隆、farapenum、法格立他扎、法舒地尔、非尔氨酯、非洛地平、非那拉胺、fenbuLen、芬布酯、芬地林、芬氟拉明、非诺多泮、非诺洛芬、非诺特罗、非诺维林、非诺唑啉、非诺地尔、芬哌丙烷、芬普雷司、芬司匹利、芬太尼、非索非那定、黄酮哌酯、氟卡尼、夫洛丙酮、夫洛地尔、氟尿苷、氟康唑、氟胞嘧啶、氟达拉滨、fludiazopam、氟氢可的松、flulenamic acid、氟桂利嗪、氟桂利嗪、氟尼缩松、氟硝西泮、氟可龙、氟西汀、三氟噻吨癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静、氟丙喹酮、氟西泮、氟比洛芬、醋酸氟孕酮、丙酸氟替卡松、氟伐他汀、氟伏沙明、福米诺苯、福莫特罗、膦甲酸、福辛普利、磷苯妥英、夫罗曲普坦、弗多司坦、烟曲霉素、呋喃唑酮、呋喃唑酮、糠基甲基糠基、呋塞米、加巴喷丁、加贝酯、加波沙朵、氢溴酸加兰他敏、戈洛帕米、伽马肝素(gammaparin)、鸟嘌呤、更利芬、吉法酯、吉西他滨、吉非贝齐、吉哌隆、孕诺二烯醇、ghrelin、格拉默、格劳卡苷、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、葡糖酸、谷氨酸、格列本脲、三硝酸甘油酯、glymepiride、格拉司琼、格帕沙星、灰黄霉素、愈创蓝油烃、胍那苄、胍法辛、氯氟菲醇、氟哌啶醇丁癸酸酯、氟哌啶醇丁、卤沙唑仑、癸烟酯、庚酸盐、海索苯定、海索那林、肼双二乙胺三嗪、酰肼、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基苯丙胺、羟甲基孕酮醋酸酯、羟基甲基孕酮、羟基孕酮醋酸酯、羟基孕酮己酸酯、羟基孕酮、羟甲香豆素、茛菪碱、异波帕胺、异丁司特、ibutenac、布洛芬、伊布利特、碘苷、艾芬地尔、伊格美新、伊洛前列素、imatinib、咪达普利、咪唑、亚胺培南、丙米嗪、伊莫拉明、英卡膦酸培高利特、茚唑啉、茚诺洛尔、茚地那韦、吲哚美辛、吲哚拉明、异丙肌苷、烟酸肌醇酯、双碘喹啉、ipidracine、异丙烟肼、厄贝沙坦、伊立替康、伊索格拉定、异丁氯倍他松、异葵酸酯类、乙基异丙肾上腺素、异美汀、异丙肾上腺素、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯，苯氧丙酚胺、伊拉地平、伊他司琼、伊曲康唑、硝乙醇胺对甲苯磺酸盐、伊维菌素、血管舒张素、激肽释放酶、卡那霉素、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸，酮替芬、拉贝洛尔、拉呋替丁、拉米非班、拉米夫定、拉莫三嗪、毛花(洋地黄)甙、兰索拉唑、拉索昔芬、来氟米特、来明拉唑、乐卡地平、来索吡琼、来曲唑、亚叶酸、左沙丁胺醇、左洛啡烷、左乙拉西坦、左乙拉西坦、左布诺洛尔、左旋多巴、左氧氟沙星、左芬氟拉明、左啡诺、利多卡因、利多氟嗪、利非贝罗、利马前列、利奈唑胺、林替曲特、利拉萘酯、赖诺普利、麦角乙脲、洛贝林、洛布卡韦、洛度沙胺、洛美沙星、洛美利嗪、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韦、甲烷磺酸、氯碳头孢、氯雷他定、劳拉西泮、lorefloxacin、氯甲西泮、氯沙坦、洛伐他汀、洛伐他汀、琥珀酸洛沙平、洛沙平、1-苏哌甲酯、鲁米昔布(lumiracoxib)、赖氨酸乙酰水杨酸、溶菌酶、麦角乙脲、马布特罗、磺胺米隆、阿司匹林镁、malgramostin、六硝酸甘露醇、马普替林、马吲哚、甲苯达唑、美克洛嗪、甲氯芬那酸、甲氯氧胺戊哌啶酯、美达西泮，美地巴嗪、美地高辛、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲芬那酸，美芬雷司、甲氟喹、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、mematine、溴美喷酯、哌替啶、美芬诺酮、美芬丁胺、甲吲洛尔、甲哌呫诺、甲丙氨酯、美普他酚、巯嘌呤、merropenum、美沙拉秦、美沙拉秦、苯磺酸美索达嗪、美索达嗪、美他西泮、甲胺苯丙酮、美坦西林、奥西那林、间羟胺、美他环素、盐酸美沙酮、美沙酮、去氧麻黄碱、甲喹酮、去氧麻黄碱、美芬妥英、甲氨蝶呤、甲氧明、甲琥胺、甲己胺、哌甲酯d-苏-哌甲酯、哌甲酯、甲苯比妥、甲泼尼龙、美西麦角、甲噻吩嗪乙酸、美替唑啉、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛尔、甲氧塞平、metripranolol、甲硝唑、美西律、慢心利、美他沙酮、米安色林、米贝拉地尔、咪康唑、咪达唑仑、米多君、米格列醇、米那普仑、米力农、米诺地尔、米氮平、米索前列醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、咪唑斯汀、莫达非尼、莫非布宗、吗乙、盐酸吗茚酮、吗茚酮、吗多明、莫那匹尔、孟鲁司特、孟替普酶、莫普洛尔、莫雷西嗪、盐酸吗啡、硫酸吗啡、吗啡、水杨吗啉、莫沙帕明、莫西沙星、莫西赛利、莫索尼定、麦考酚酯、萘丁美酮、纳多洛尔、萘肟洛尔、那屈肝素、萘莫司他、萘呋胺酯、萘哌地尔、纳布啡、萘啶酸、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、苯甲酸诺龙、环已羧酸诺龙、环已丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、苯丙酸诺龙、萘甲唑林、萘普生、那拉曲坦、那他霉素、那格列奈、奈比洛尔、奈多罗米、萘法唑酮、奈福泮、那非那韦、奈莫必利、十一烯酸新霉素、新霉素、neokofin、奈西立肽、n-乙基苯丙胺、nevibulol、奈韦拉平、奈索帕米、烟胺乙酯、尼卡地平、尼麦角林、尼可贝特、尼可呋糖、尼可吗啡、尼可地尔、烟醇、醋硝香豆素、硝苯地平、硝苯洛尔、尼可刹米、尼鲁米特、尼伐地平、尼莫地平、尼莫唑、尼普地洛、尼索地平、nitisonone、硝西泮、呋喃妥因、呋喃西林、硝酸甘油、尼扎替丁、去甲阿司咪唑，去甲肾上腺素、异炔诺酮、去甲苯福林、诺氟沙星、诺孕酯、norgeskel、诺孕烯酮、去甲美沙酮、甲诺酮、去甲吗啡、去甲伪麻黄碱、去甲替林、诺消灵、苄丙酚胺、制霉菌素、辛戊胺、奥托君、奥克巴胺、氧氟沙星、奥氮平、奥氮平、olapatadine、奥美沙坦、olopatidine、奥沙拉秦、奥马曲拉、奥美拉唑、ondasetron、阿片、oprevelkin、奥利斯特、奥硝唑、奥诺前列素、奥塞米韦、奥沙利铂、奥沙尼喹、氧雄龙、间酚嘧啶、奥沙普秦、哌罗来斯、奥沙米特、oxazopam、奥卡西平、奥芬达唑、奥昔康唑、奥拉西坦、奥索利酸、氧烯洛尔、羟考酮、奥昔非君、羟甲唑啉、羟吗啡酮、羟基保泰松、羟苄利明、心得平、奥扎格雷、紫杉醇、帕洛诺司琼、泮托拉唑，罂粟碱、旁卡西醇、甲乙双酮、帕瑞考昔、帕里拉唑(pariprazole)、巴龙霉素、帕罗西汀、帕沙米特、帕秦克隆、匹莫林、喷布洛尔、喷昔洛韦、苄星青霉素G、普鲁卡因青霉素G、青霉素V、青霉素类、硝酸戊四醇酯、硝酸戊四醇酯、戊哌立特、喷他佐辛、喷替茶碱、喷替吉肽、戊巴比妥、喷托雷司、己酮可可碱、戊硝醇、perbuterol、perenzepine、培高利特、哌克昔林、培哚普利特丁胺、perospone、奋乃静匹莫齐特、奋乃静、泛喹酮、苯乙酰脲、非那西丁、非那吡啶、苯卡巴胺、苯甲曲秦、苯乙肼、苯茚二酮、芬美曲秦、苯巴比妥、苯哌利定、酚噻嗪类、酚苄明、苯琥胺、芬特明、酚妥拉明、水杨酸苯酯、乙酸苯酯、保泰松、盐酸脱羟肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、苯丙醇胺盐酸盐、苯丙基甲胺、苯妥英、间苯三酚、福来君、水杨酸physostigwine、毒扁豆碱、二氢维生素K1、植物固醇、piapenum、匹西雷司、吡拉米司特、木防己苦毒素、哌香豆司特、哌法宁、吡西卡尼、匹马吉定、哌美克隆、吡美莫司、匹美茶碱、匹莫齐特、匹维溴铵、吲哚洛尔、吡格列酮、哌拉西林、硫酸哌嗪雌酮、哌嗪衍生物、哌苯乙醇、吡拉西坦、吡布特罗、哌仑西平、吡贝地尔、吡贝特、吡罗昔康、匹伐他汀、苯噻啶、普劳诺托、聚普瑞锌、聚苯胂酸、polyestrol phosphate、普拉洛尔、pralnacasan、普拉克索、普仑司特、普伐他汀、普拉西泮、吡喹酮、哌唑嗪、普加巴林、普瑞特罗、普尼拉明、普立地诺、吡芬溴铵、扑米酮、primipramine、丙磺舒、普罗布考、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙卡特罗、丙氯拉嗪、氯胍、丙萘洛尔、普罗帕酮、普罗帕脒、硝二羟甲丁醇、丙戊茶碱、丙酸盐、丙吡兰、丙氧酚、普萘洛尔、丙己君、丙硫氧嘧啶、普罗托醇、普罗替林、普罗沙唑、伪麻黄碱、嘌呤类、双羟萘酸噻嘧啶、吡唑类、吡唑酮类、吡哆茶碱、乙胺嘧啶、嘧啶类、吡咯酮类、四氟硫安定、喹硫平、quetuapine、喹高利特、喹那普利、炔雌醚、喹法米特、奎尼丁、硫酸奎宁、喹诺酮类、quinupritin、rabalzotan、雷贝拉唑钠、雷贝拉唑、racefimine、雷马曲班、雷米普利、雷尼替丁、雷诺嗪、ransoprazole、雷沙吉兰、瑞巴派特、来匹卢定、瑞格列奈、repinotan、瑞吡司特、瑞普特罗、利舍平、类视黄醇、利巴韦林、rifabutine、利福平、利福喷汀、利美尼定、利鲁唑、金刚乙胺、利米特罗、利奥前列素、利培酮、ritanovir、ritapentine、利替培南、利托君、利托那韦、rivastigrnine、利扎曲普坦、罗西维林e、罗非考昔、氟硝西泮、咯利普兰、romoxipride、氯烟贝特、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗沙前列醇、罗西格列酮、罗苏伐他汀、rotinolol、罗曲酸、乙酸罗沙替丁、罗克吲哚、卢比替康、乙酰水杨酰胺、水扬苷、水杨酰胺、水杨酸衍生物、沙美特罗、沙奎那韦、沙奎那韦、东莨菪碱、塞克硝唑、司来吉兰、司莫地尔、舍吲哚、舍曲林、西布曲明、昔多芬、simBibrate、辛伐他汀、西拉美新、西罗莫司、sitaxsentan、索法酮、somotiadil、索立夫定、索他洛尔、索特瑞醇、司帕沙星、解痉醚、大观霉素、螺旋霉素、螺佐呋酮、司他夫定、链霉素、琥珀磺胺噻唑、硫糖铝、舒芬太尼、硝酯硫康唑、磺胺醋酰磺胺嘧啶、磺胺洛西酸、磺胺苯胂、硫氧洛尔、舒林酸、硫辛苄醇、苯甲酰磺胺，磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺异唑、磺胺甲嘧啶、磺胺甲基异唑、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、磺吡酮、舒必利、舒噻美、舒托必利、sulbroponium、sumanirole、sumahriptan、sunepihon、超氧化物歧化酶、suplatast、舒拉明钠、昔奈福林，他克林、他克莫司、他克莫司、他达拉非，他林洛尔、他利克索、他莫昔芬、坦洛新、targretin、阿扎司特、他佐罗汀、tazobactum、tecastimezole、替克洛占、替地沙米、替加色罗、替仑西平、替米沙坦、替马西泮、替尼泊苷、替普瑞酮、特拉唑嗪、特必萘芬、特比萘芬、硫酸特布他林、特布他林、特康唑、特非那定、特罗地林、特罗芬那酯、特他洛尔、睾内酪、4-二氢睾丸酮、四环类、四环素、四氢大麻酚、妥拉唑林(tehrahydrozoline)、沙利度胺、羟乙茶碱安妥明、噻苯咪唑、thiazinecarboxamides、硫代氨基甲酸酯、硫柳脲苯胂、硫代卡巴胂、硫利达嗪、替沃噻吨、噻加宾、噻美尼定、噻奈普汀、噻洛芬酸、噻拉米特、噻氯匹定、惕各假托品、替利洛尔、噻吗洛尔、替硝唑、替诺非君、tinzaparin、噻康唑、替拉那韦、替拉扎明、替罗非班、苯酰胺桂胺、titanicene、替扎尼定、替扎尼定、tizinadine、妥卡尼、妥拉磺脲、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托西拉酯、托芬那酸、托利洛尔、托特罗定、托特罗定、tonaberstat、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、托瑞米芬cibrate、托瑞米芬、托氟沙星、曲马多、曲马唑啉、群多普利、曲尼司特、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲呫诺、曲唑酮、曲托喹酚、三醋汀、曲安西龙、曲安吡嗪、氨苯蝶啶、三唑仑、盐酸三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、苯海索、曲马唑嗪、曲美布汀、曲美他嗪、甲氧苄啶、trimgestone、曲米帕明、曲莫前列素、三甲硫苯嗪、曲格列酮、磷酸三硝乙醇胺、氨丁三醇、托吡卡胺、曲伐沙星、曲昔派特、异庚胺、妥洛特罗、泰马唑啉、酪胺、十一酸酯、十一烷酸、尿抑制素、伐昔洛韦、伐地考昔、戊酸酯、缬更昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、文拉法辛、venorelbine、维拉帕米、verapimil、阿糖腺苷、氨己烯酸、长春胺、长春西丁、紫霉素、维喹地尔、维司那定、维生素A衍生物、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K、伏格列波糖、伏立康唑、扎利罗登、扎莫特罗、脑脉康、溴苯苄托品、希苯洛尔、ximelagatran、赛洛唑啉、育亨宾、扎考必利、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、扎替雷定、齐考诺肽、叠氮胸苷、弃白通、齐美定、丙酸锌、齐拉西酮、佐利米定、佐米曲坦、唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、及其混合物。
制剂
本发明的奈必洛尔的组合物可以通过多种方式给药，取决于它们的预期用途，这是本领域熟知的。例如，如果本发明的组合物将用于口服给药，其可以配制为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂或糖浆剂。此外，本发明的制剂可以胃肠外给药，如注射(静脉、肌内或皮下)，滴注制剂或栓剂。对于眼粘膜途径施用而言，本发明的组合物可以配制为滴眼剂或眼用软膏剂。这些制剂可以通过常规的方法制备，并且如果需要，组合物可以混合任何常规的添加剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫正剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂或包衣剂。
在主题发明的制剂中，润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂，可以存在于配制的药剂中。
主题组合物可以适于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或胃肠外给药。该制剂可以单位剂型存在，而且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物质组合得到单个剂量的组合物的量可随治疗的患者、给药的具体方式而变化。
制备这些制剂的方法包括，把载体和任选的一种或多种附加的成分带进本发明的相关组合物的步骤。一般地，制剂是通过均匀地和紧密地把液体载体或良好分散固体载体或两者带进组合药剂制得，而且到时如果需要，成型产品。
适于口服给药的制剂可以是为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用香味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂，或水性或非水性的液体的溶液或悬浮液，或为水包油或油包水的液体乳剂，或者为酏剂或糖浆剂，或为锭剂(使用惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)的形式，各自含有预定量的作为活性组分的主题化合物本身。本发明的组合物还可以作为推注、药糖剂或糊剂给药。
在口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，主题化合物可以混合一种或多种药物上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任何(1)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻止剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以含有缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以作为填充剂在软和硬-填充的明胶胶囊中使用，使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖(milk sugars)，以及高分子量的聚乙二醇等。
片剂可以通过压缩或模塑制得，任选地含有一种或多种附加成分。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制得。可以在适合的机器中模塑用惰性的液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物制得模制片。片剂和其它固体剂型如糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地压痕或用包衣和壳如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其它包衣来制得。
口服给药的液体剂型包括药物上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型可以包含本领域常规使用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、芝麻的油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物. 混悬液，除了主题组合物之外，可以包含助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇(polyoxyethylene sorbitol)和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。
直肠或阴道给药的制剂可以栓剂存在，其可以通过主题组合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合制得，所述赋形剂或载体含有例如可可油、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸酯，而且其在室温下是固体但在体温下是液体，因此，在体腔中融化并释放活性剂。适于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂、棉球、霜剂、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾制剂，含有本领域已知的适合的载体。
主题组合物经皮给药的剂型包括散剂、喷雾、软膏剂、糊剂、霜剂、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性组分可以在无菌条件下与药物上接受的载体混合，以及与需要的防腐剂、缓冲剂、抛射剂混合。
软膏剂、膏剂和凝胶剂，除了含有主题组合物之外，还含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂，除了含有主题组合物之外，含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂，如氯氟烃和挥发性的未取代的烃如丁烷和丙烷。
本发明的组合物可以选择性地通过气雾剂给药。其通过制备含有化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用非水的(例如碳氟化合物抛射剂)混悬液。可以使用声波雾化器，因为其使试剂暴露于可导致主题组合物中所用化合物降解的剪切最小化。
通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物和常规的药物上可接受的载体或稳定剂的水性溶液或混悬液来制得。载体和稳定剂可随特定的主题组合物而变化，但是典型地含有非离子的表面活性剂(吐温类、普流罗尼类工或聚乙二醇)、无毒的蛋白质样血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯类、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐类、糖类或糖醇类。气雾剂通常由等渗的溶液制得。
适于胃肠外给药的药物组合物含有与一种或多种药物上可接受的无菌等张的水性或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，或无菌粉末组合的主题组合物，所述无菌粉末在使用前恰好可重建成无菌的可注射的溶液或分散液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、致使制剂与预期受体的血液等渗的溶质或混悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其适合的混合物、植物油如橄榄油，和可注射的有机酯类如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情况下维持需要的粒度，以及使用表面活性剂，可以保持固有的流动性。
药物制剂还可以延长或延迟释放制剂，其中的活性剂在一段延长的时间内释放。
剂量
本发明的组合物的给药将为足以获得本领域普通技术人员公认的治疗效应的量。
本发明的任何组合物的剂量将根据患者的症状、年龄和体重，治疗或预防的病症的性质和严重性，给药的途径和主题组合物的形式而变化。任何的主题制剂可以单剂量或分开的剂量给药。通过本领域技术人员已知的技术或在此教导的技术，可以容易地确定本发明组合物的剂量。
在某些实施方案中，主题化合物的剂量通常处于每千克体重约0.01ng至约10g的范围，特别是每千克约1ng至约0.1g的范围，更特别地是每千克约100ng至约10mg。
对本发明的任何特定的组合物可以需要鉴定，有效剂量或含量，和对于制剂给药时间的任何可能的影响。这可以通过如本文所述的常规实验完成，使用一组或多组动物(优选每组至少5只动物)，或者如果适合采用人类试验。通过给予组合物，并通过测量一种或多种适用的指数和比较这些指数治疗后的值和相同指数治疗前的值来评价给药的效应，从而评估任何主题化合物和治疗或预防方法的有效性。
在被给予的患者中产生最大有效治疗的任何特定的主题组合物的精确给药时间和量将取决于主题组合物的活性、药动学和生物利用度，患者的身体状态(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、总的身体状态、对于给定的剂量和药物治疗类型的响应)、给药的途径等等。本文提出的指导方针可用于使治疗最佳化，例如确定给药的最佳时间和/或量，其将仅仅需要由监控患者和调整给药剂量和/或时间组成的常规实验
当患者正在被治疗时，通过在治疗期间的预定的时间测量一个或多个有关指数，可以监控患者的健康。治疗，包括给药的组合物、量和时间，而且可以根据这些监控的结果优化制剂。通过测量相同的参数，患者可以再评估来确定改善的程度。基于这些重新评估，可以安排调整给药的主题组合物的量和可能给药的时间。
治疗可以低于化合物的最适剂量的更小的剂量开始。此后，可以少量的增加剂量，直至获得最佳的治疗效果。
主题组合物的使用可能减少组合物中所含的一些个别药物的剂量(例如，类固醇抗炎药)，因为不同药物作用的开始和持续可以是互补的。
主题组合物的毒性和疗效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学操作确定，例如测定LD50和Ed50。
从细胞培养物试验和动物研究中获得的数据可以用于配制人用剂量范围。任何主题组合物的剂量优选处于循环浓度的范围之内，所述范围包括具有一点或没有毒性的ED50。根据所用的剂量和利用的给药途径，剂量可以在这个范围内变化。就本发明的组合物而言，治疗有效剂量早期可以由细胞培养物试验来推定。
通常，医师基于医学领域已知的年龄、身体状态、体重和其它因素选择活性剂的剂量。
治疗的效果 采用主题组合物的治疗效果可以是用大量的本领域技术人员已知的方式来测定。
在一个示例性的方法中，采用主题组合物治疗的炎症减少的中位数比(median rate)，可以同采用包含在主题组合物中的特定的心血管药或其他心血管药的其他形式的治疗比较。与采用另外的方法治疗相比，采用主题组合物治疗的炎症的减少可以是多于10、25、50、75、100、150、200、300、400％或甚至更大。观察任一这样减少的时间周期可以是约1、3、5、10、15、30、60或90小时或更长。对照可以这样进行的，对比采用包含在主题组合物中的特定心血管药的治疗，或采用其他心血管药的治疗，或通过其他方法给药相同或不同的药剂，或给药作为不同药物传送装置的部分同主题组合物比。对照可以是对比不用药剂的相同或不同的有效剂量进行。
选择性地，上述不同治疗法的比较可以是以治疗的效果为基础的，使用本领域技术人员已知的标准指数。其中的一种治疗方法可以是比另外的方法10％、20％、30％，、50％、75％、100％、150％、200％、300％更有效。
选择性地，通过比较它们各自的治疗指数，可以分析不同的治疗法，采用主题组合物的治疗同比使用相同或不同的心血管药的另外的方法具有2、3、5或7倍的治疗指数的另外的治疗法相比，或者同甚至比使用相同或不同的心血管药的另外的方法的1、2、3或更大等级的量相比。
试剂盒
本发明还提供方便有效实现本发明方法的试剂盒。这样的试剂盒包含任何主题组合物，和促进适应本发明方法的手段。这样的试剂盒提供了方便有效的工具，用于确保将要治疗的患者采用恰当方式恰当剂量的适合活性剂。这种试剂盒的顺应的手段包括促进给药根据本发明的方法的活性剂的任何手段。这样的顺应性手段包括说明书、包装和调剂手段，和组合物本身。试剂盒的构件可以是包装手册或部分或整体的上述方法的自动实施。在涉及试剂盒的其他实施方案中，这个发明关注包括本发明的组合物以及任选地指导它们使用的说明的试剂盒。
例证实施例1人内皮释放的NO的测量
现存的所有的测量是在体外使用敏感的卟啉探针，如先前描述的。Malinski T，Taha Z.，Nature.1992年；358676-678；Malinski T，Czuchajowski L.，Methods in Nitric Oxide Research.1996年319-339。使用HUVEC直接测量NO的释放。来自黑人和白人供体的HUVEC细胞在用2mM L-谷氨酰胺调节至含1.5g/L的碳酸氢钠并用0.1mg/ml的肝素和0.03-0.05mg/ml的内皮细胞生长添加剂(ECGS)+10％胎牛血清补充的Ham′s F12K培养基中生长。HUVEC细胞保持在提高CO2浓度(5％)的气氛中。奈必洛尔是从MylanLaboratories(Morgantown，WV)购得。
内皮的NO释放的所有测量方法是在37℃下的Hank′s平衡溶液中进行。Cell wells转移至Faraday cage中，使用倒置显微镜(Leica Microsystems，Wetzlar，Germany)和计算机辅助的显微操作器把卟啉的传感器(直径0.5mm)放置于距内皮细胞5±2μm的距离处。用三电极系统操作传感器毫微传感器(工作电极)、饱和的甘汞电极(基准电极)和铂导线(计数电极，0.5mm直径)。该三电极连接恒电位仪/恒电流仪PAR273。约20秒后稳定基线。试验化合物溶解于缓冲液后，用毫微注射器注射进细胞的表面。细胞用试验化合物孵育24小时的时间。然后，化合物在立即再输入系统之前，先冲洗掉，以便评估对细胞NO释放的慢性治疗的结果。对于附加的实验，细胞用ACE抑制剂孵育24小时，抑制剂从系统中洗去，加入奈必洛尔，测量NO释放。采用传感器测量与NO浓度成比例的电流，其在0.63V的固定电位的测量电流的模式下操作。通过使用安装定制软件的IBM电脑获得了数据，使用Guniry FAS1 Femtostat(Warminster，PA)记录下amperograms(电流对时间曲线)。使用钙激动剂(1μM)产生NO的最大释放。通过增加钙的细胞水平，离子可以结合钙调蛋白。Ca2+-钙调蛋白配位化合物连同FAD、FMN、Heme和BH4是内皮NO合酶的辅因子。
毫微传感器是由碳纤维制得。碳纤维顶端的尺寸通过电脑控制炭化从6μm减少至不到1μm。传感器通过电传导的聚合的卟啉的沉淀，对NO是敏化的，并用一个薄层的Nafion覆盖。卟啉的微传感器在一个微摩尔NO浓度下具有0.1ms的响应时间，在1nM的检测极限下是10ms。
NO的毫微传感器是用饱和溶液(浓度1.82mM，用电量分析法证实)校准的。线性校准曲线是从测量细胞活性之前或之后的5×10-9至3×10-6M NO的各个传感器推定。对于NO释放能力的奈必洛尔和某些ACE-抑制剂的浓度依赖效应是使用钙离子载体(A23187)来检测，其刺激NO释放，独立的G-蛋白-配对受体。数据表现为各自三次测量的均值±SEM。数据(计算和作图)转入Microcal OriginSoftware(OriginLab Corp.，Northampton，MA)。
HUVEC制品在这些实验的过程中是稳定的，培养基中细胞保持活性＞24小时。在非刺激性条件下，NO释放的基准水平是非常底的(＜30nM)。作为治疗功能的NO释放的测量是在个体内皮细胞中进行的。短暂的不应期后，NO释放的多种方面测量可以对单个细胞进行。就强的统计分析而言，分开的细胞用于这些分析中所用的各个浓度和类型的药物。
在图1中，来自黑人和白人供体的NO释放的程度是在用ACE抑制剂、雷米普利拉慢性治疗，接着用奈必洛尔(1μM)治疗后测量。在1、5和10μM雷米普利拉的浓度时，在奈必洛尔增加来自黑人和白人供体内皮细胞的NO释放的能力上有适度但是显著的效应。增加等级在来自黑人供体的内皮细胞中是更大的。
在图3中，来自黑人和白人供体NO释放的程度是使用ACE-抑制剂、依那普利慢性治疗后的奈必洛尔(1μM)来测量的。如用雷米普利拉(以上)所观察到的，依那普利显著地增强了奈必洛尔增强NO释放的能力，分别在5和10μM的黑人供体细胞，以及1、5和10μM的白人供体细胞中。来自黑人内皮细胞的增加的等级大于来自白人内皮细胞增加的等级(图4)。
对于奈必洛尔增加来自已经用ACE抑制剂慢性处理的黑人和白人供体内皮细胞的NO释放的能力，这里存在显著的浓度依赖效应。此外，药物的这种特性看起来是不依赖于β1-肾上腺素受体阻断起作用的。通过NO-依赖途径促进更多正常血管的生理学，奈必洛尔治疗具有更好的功效和更少的副作用，同只抑制交感神经系统的试剂相比。这些数据进一步支持假设，通过内皮功能和NO代谢的调节，奈必洛尔可以具有显著的药理学益处。
并入作为参考
本文引用的所有专利和出版物在此并入作为参考。
等同
本领域技术人员将认为或者仅仅使用常规实验法，能够确定本文描述的本发明的特定实施方案很多相同的技术方案。
权利要求
1)一种包含奈必洛尔和至少一种其他的活性剂的组合物。1)权利要求1的组合物，其中至少一种其他的活性剂是心血管药。
2)权利要求2的组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂、及其混合物。
3)权利要求2的组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB、及其混合物。
4)权利要求4的组合物，其中心血管药是ACE抑制剂。
5)权利要求5的组合物，其中ACE抑制剂是选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利、及其混合物。
6)权利要求5的组合物，其中ACE抑制剂是选自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。
7)权利要求4的组合物，其中心血管药是ARB。
8)权利要求8的组合物，其中ARB是选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦及其混合物。
9)权利要求2的组合物，其中心血管药是选自AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。
10)一种含有奈必洛尔和仅有一种另外的活性剂的组合物。
11)权利要求11的组合物，其中其他的活性剂是心血管药。
12)权利要求12的组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物.
13)权利要求12的组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s。
14)权利要求12的组合物，其中心血管药是ACE抑制剂，选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利和群多普利。
15)权利要求12的组合物，其中心血管药是ARB，选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。
16)权利要求12的组合物，其中心血管药是选自AGE交联阻断剂和AGE生成抑制剂。
17)一种含有奈必洛尔和至少一种其他的活性剂、及一种药物上接受的载体的药物组合物。
18)权利要求18的药物组合物，其中至少一种其他的活性剂是心血管药。
19)权利要求19的药物组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。
20)权利要求19的药物组合物，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB及其混合物。
21)权利要求21的药物组合物，其中心血管药是一种ACE抑制剂。
22)权利要求22的药物组合物，其中ACE抑制剂是选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利及其混合物。
23)权利要求23的药物组合物，其中ACE抑制剂是选自依那普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。
24)权利要求21的药物组合物，其中心血管药是ARB。
25)权利要求25的药物组合物，其中ARB是选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦及其混合物。
26)权利要求19的药物组合物，其中心血管药是选自AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。
27)一种治疗和/或预防心血管病症的方法，包括向患者给药治疗有效量的奈必洛尔和至少一种其他的活性剂。
28)权利要求28的方法，其中至少一种其他的活性剂是心血管药。
29)权利要求29的方法，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s、肾上腺素能神经阻断药、肾上腺素能激动药、治疗嗜铬细胞瘤的药、抗心律不齐药、抗血小板剂、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂剂、抗糖尿病药、抗炎剂、钙通道阻滞药、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张剂、血管加压药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。
30)权利要求28的方法，其中心血管病症是选自充血性心力衰竭、高血压、肺动脉高压、心肌梗死和脑梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病、肾衰竭、稳定、不稳定和变异的(普林兹迈托)心绞痛、心源性水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、中风、短暂脑缺血发作、脑血管意外、再狭窄、控制血压中的高血压、血小板粘附、血小板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿、与使用医学装置有关的血管并发症、与使用医学装置有关的创伤、肺血栓栓塞症、脑血栓栓塞症、血栓性静脉炎、血小板减少和出血障碍。
31)权利要求30的方法，其中心血管药是选自ACE抑制剂、ARB′s及其混合物.
32)权利要求32的方法，其中心血管药是ACE抑制剂。
33)权利要求32的方法，其中心血管药是ARB。
34)权利要求30的方法，其中心血管药是选自AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。
35)权利要求18和19所述的药物组合物，其中该组合物包含一个药用试剂盒。
全文摘要
奈必洛尔已经表现出在心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化和内皮功能障碍的治疗中是有益的。本发明特别描述了一种药物组合物，包含奈必洛尔和至少一种其他的活性剂，其中至少一种其他的活性剂是心血管药。
文档编号A61K31/155GK101022791SQ200580026162
公开日2007年8月22日 申请日期2005年6月1日 优先权日2004年6月4日
发明者E·戴维斯, J·奥唐奈尔, P·B·波提尼 申请人:麦兰实验室公司