专利名称：适合用于治疗应答多巴胺d的制作方法
背景技术：
本发明涉及新型的6-氨基(氮杂)茚满化合物。所述化合物具备有价值的治疗性质并特别适合于治疗应答多巴胺D3受体调节的疾病。
神经元尤其通过G蛋白偶合受体得到它们的信息。大量的物质通过这些受体发挥它们的作用。其中之一为多巴胺。已证实的发现是关于多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能。多巴胺能递质系统障碍导致中枢神经系统疾病，例如包括精神分裂症、抑郁症和帕金森氏病。使用与多巴胺受体相互作用的药物治疗这些疾病和其他疾病。
直到1990年，才对多巴胺受体的两种亚型，即D1和D2受体下清楚的药理学定义。最近，发现第三种亚型，即D3受体，其表现出介导抗精神病和抗帕金森的一些作用(J.C.Schwartz等，”The DopamineD3Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs”，H.Y.Meltzer，Ed.Raven Press，New York 1992，第135-144页；M.Dooley等，Drugs and Aging 1998，12，495-514；J.N.Joyce，Pharmacology and Therapeutics 2001，90，第231-59页″The DopamineD3Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs″)。
自此以后，将多巴胺受体分为两大家族。在一方面为D2族，由D2、D3和D4受体组成，而在另一方面为D1族，由D1和D5受体组成。D1和D2受体广泛分布，而D3受体的表达表现出区域选择性。因而这些受体优先见于边缘系统和中缘多巴胺系统的投射区域，特别是伏核，但也在见于其他区域(如杏仁核)。因为表达具有相对区域选择性，认为D3受体作为靶位具有很少的副作用并假定尽管选择性D2配体具有已知抗精神病药的特性，但其不具有它们的多巴胺D2受体-介导的神经病学上的副作用(P.Sokoloff等，Localization andFunction of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res，42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等，Molecular Cloning and Characterizationof a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
WO 95/04713、WO 96/23760和WO 97/45403中描述了对多巴胺D3受体有亲和性的6-氨基茚满化合物。这些化合物中的一些对多巴胺D3受体具有高亲和性。因此其被建议适合于治疗中枢神经系统疾病。令人遗憾的是其与D3受体的亲和力和选择性或其药理学性质都不令人满意。因此，仍需要提供新的化合物，所述化合物具有高亲和力和改善的选择性。所述化合物还应具有优良的药理学性质，例如高脑血浆比率、高生物利用度、良好的代谢稳定性或减少线粒体呼吸的抑制。
发明概述本发明的目的在于提供为高选择性多巴胺D3受体配体的化合物。令人惊奇的是该目的通过式I的6-氨基(氮杂)茚满化合物和这些化合物的生理学上可耐受的酸加成盐达到， 其中Ar为苯基或芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，其中Ar可带有1个基团Ra且其中Ar可带有1或2个其他基团Rb；
Ra选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氟代C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基、氟代C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、苄氧基和3-至7-元杂环基团，其中后五个提及的基团可带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、OH、氧代基、CN和基团Ra的基团，Rb各自独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，基团Ra和一个基团Rb，如果存在并与苯基的两个相邻碳原子连接，则可形成5-或6-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与苯环稠合并且未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团卤素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基；条件是如果Ar为苯基，R2a为氢，R2b为氢且A为CH2，则Ar带有1个不同于甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团Ra和任选的1或2个基团Rb；X为N或CH；E为CR6R7或NR3；R1为C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基甲基、C3-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C4-环烷基、氟代C3-C4-环烷基甲基、氟代C3-C4-烯基、甲酰基或C1-C3-烷基羰基；R1a为H或R1a和R2或R1a和R2a一起为(CH2)n，n为1、2、3或4；R2和R2a各自独立为H、CH3、CH2F、CHF2或CF3R3为H或C1-C4-烷基；R4、R5各自独立地选自H、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基和氟代C1-C2-烷基，和R6、R7各自独立地选自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基，特别是氢。
因此本发明涉及通式I的6-氨基(氮杂)茚满化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐。
本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包含至少一种式I的6-氨基(氮杂)茚满化合物和/或至少一种或I化合物的生理学上可耐受的酸加成盐，在适当的情况下还包含，生理学上可接受的载体和/或辅料。
本发明还涉及治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂影响的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者有效量的至少一种式I6-氨基(氮杂)茚满化合物和/或至少一种式I化合物的生理学上可耐受的酸加成盐。
发明详述应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂影响的疾病包括，特别是中枢神经系统疾病和病症，具体为情感障碍、神经性障碍、应激障碍、心因性(somatoform)障碍和精神病，尤其精神分裂症和抑郁，另外还有肾功能障碍，特别是由糖尿病引起的肾功能障碍(参见WO00/67847)。
根据本发明，将至少一种具有在上文提及的含义的通式I的化合物用于上述适应症的治疗。条件是给出结构的式I化合物可以不同的空间排布存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键或作为不同的互变异构体，也可使用对映异构体混合物(特别是外消旋体)非对映异构体混合物和互变异构体混合物，但优选为式I化合物的基本上纯的各对映异构体、非对映异构体和互变异构体和/或其盐。
同样地可使用式I化合物的生理学上可耐受的盐，尤其是生理学上可耐受酸的加成盐。合适的生理学上可耐受的有机和无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(如甲磺酸)、芳族磺酸(如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。在Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224ff页，Birkhuser Verlag，Basel和Stuttgart，1966中描述了其他可使用的酸。
在各变量的上述定义中提及的有机部分(如术语卤素)为各基团成员的各种实例的统称。字首Cn-Cm表示基团中可能的碳原子数目。
在所有情况下术语卤素表示氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4烷基(以及在C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基等中的C1-C4烷基)为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。烷基实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。
C1-C6烷基(以及在C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基等中的C1-C6烷基)为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。实例包括以上提及的C1-C4烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；氟代C1-C6烷基(以及在氟代C1-C6烷基羰基、氟代C1-C6烷基羰基氨基、氟代C1-C6烷基羰基氧基、氟代C1-C6烷基硫基、氟代C1-C6烷基亚磺酰基、氟代C1-C6烷基磺酰基等中的氟代C1-C6烷基)为具有1-6个、特别1-4个、更优选1-3个碳原子的直链或支链的烷基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被氟原子代替，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等；支链的C3-C6烷基为含有至少一个为仲或叔碳原子的3-6个碳原子的烷基。实例有异丙基、叔丁基、2-丁基、异丁基、2-戊基、2-己基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基。
C1-C6烷氧基(以及在C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基和C1-C6羟基烷氧基中的C1-C6烷氧基)为具有1-6个、特别1-4个碳原子的直链或支链的烷基，其通过氧原子与分子的残余部分连接。实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；氟代C1-C6烷氧基(以及在氟代C1-C6烷氧基羰基中的氟代C1-C6烷氧基)为具有1-6个、特别1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被氟原子代替，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1，1-二氟丁氧基、2，2-二氟丁氧基、3，3-二氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基等；C3-C6环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基和环戊基。所述环烷基可未被取代或可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选甲基。一个烷基优选位于环烷基的1位，如1-甲基环丙基或1-甲基环丁基。
氟代C3-C6环烷基为具有3-6个碳原子的环脂族基团，如环丙基、环丁基和环戊基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被氟原子代替，例如1-氟环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、1，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基或1，2，2-三氟环丁基。
C2-C6-烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的简单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。特别是C3-C4-烯基为烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
氟代C2-C6-烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的简单不饱和烃基，其中至少一个(例如1、2、3、4个或所有)氢原子被氟原子代替，例如1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2，2-氟乙烯基、3，3，3-氟丙烯基、1，1-二氟-2-丙烯基、1-氟-2-丙烯基等。
C1-C6羟基烷基为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羟基代替。实例有羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基等。
C1-C6羟基烷氧基为如上定义的具有1-6个、优选2-4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被羟基取代。实例有2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-2-羟基乙基等。
C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基为如上定义的具有1-4个碳原子的烷基，其中一个氢原子被C1-C6烷氧基取代。实例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、1-甲基-1-乙氧基乙基等。
C1-C6烷氧基-C1-C4-烷氧基为如上定义的具有1-4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被C1-C6烷氧基取代。实例有甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
C1-C6烷基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基等。
C1-C6烷基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基、2，2-二甲基丙酰氨基等。
C1-C6烷基羰基氧基为式R-C(O)-O-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基、2，2-二甲基丙酰基氧基等。
C1-C6烷基硫基为式R-S-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2，2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、1，2-二甲基丁基硫基、1，3-二甲基丁基硫基、2，2-二甲基丁基硫基、2，3-二甲基丁基硫基、3，3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1，1，2-三甲基丙基硫基、1，2，2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；C1-C6烷基亚磺酰基为式R-S(O)-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1，2，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；C1-C6烷基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例有甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；氟代C1-C6烷基羰基为式R-C(O)-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、(R)-1-氟乙基羰基、(S)-1-氟乙基羰基、2-氟乙基羰基、1，1-二氟乙基羰基、2，2-二氟乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、(R)-1-氟丙基羰基、(S)-1-氟丙基羰基、2-氟丙基羰基、3-氟丙基羰基、1，1-二氟丙基羰基、2，2-二氟丙基羰基、3，3-二氟丙基羰基、3，3，3-三氟丙基羰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基、(R)-1-氟丁基羰基、(S)-1-氟丁基羰基、2-氟丁基羰基、3-氟丁基羰基、4-氟丁基羰基、1，1-二氟丁基羰基、2，2-二氟丁基羰基、3，3-二氟丁基羰基、4，4-二氟丁基羰基、4，4，4-三氟丁基羰基等；氟代C1-C6烷基羰基氨基为式R-C(O)-NH-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟乙酰氨基、二氟乙酰氨基、三氟乙酰氨基、(R)-1-氟乙基羰基氨基、(S)-1-氟乙基羰基氨基、2-氟乙基羰基氨基、1，1-二氟乙基羰基氨基、2，2-二氟乙基羰基氨基、2，2，2-三氟乙基羰基氨基、(R)-1-氟丙基羰基氨基、(S)-1-氟丙基羰基氨基、2-氟丙基羰基氨基、3-氟丙基羰基氨基、1，1-二氟丙基羰基氨基、2，2-二氟丙基羰基氨基、3，3-二氟丙基羰基氨基、3，3，3-三氟丙基羰基氨基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氨基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基氨基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基氨基、(R)-1-氟丁基羰基氨基、(S)-1-氟丁基羰基氨基、2-氟丁基羰基氨基、3-氟丁基羰基氨基、4-氟丁基羰基氨基、1，1-二氟丁基羰基氨基、2，2-二氟丁基羰基氨基、3，3-二氟丁基羰基氨基、4，4-二氟丁基羰基氨基、4，4，4-三氟丁基羰基氨基等，氟代C1-C6烷基羰基氧基为式R-C(O)-O-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、(R)-1-氟乙基羰基氧基、(S)-1-氟乙基羰基氧基、2-氟乙基羰基氧基、1，1-二氟乙基羰基氧基、2，2-二氟乙基羰基氧基、2，2，2-三氟乙基羰基氧基、(R)-1-氟丙基羰基氧基、(S)-1-氟丙基羰基氧基、2-氟丙基羰基氧基、3-氟丙基羰基氧基、1，1-二氟丙基羰基氧基、2，2-二氟丙基羰基氧基、3，3-二氟丙基羰基氧基、3，3，3-三氟丙基羰基氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基氧基、(R)-1-氟丁基羰基氧基、(S)-1-氟丁基羰基氧基、2-氟丁基羰基氧基、3-氟丁基羰基氧基、4-氟丁基羰基氧基、1，1-二氟丁基羰基氧基、2，2-二氟丁基羰基氧基、3，3-二氟丁基羰基氧基、4，4-二氟丁基羰基氧基、4，4，4-三氟丁基羰基氧基等；氟代C1-C6烷基硫基为式R-S-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、(R)-1-氟乙基硫基、(S)-1-氟乙基硫基、2-氟乙基硫基、1，1-二氟乙基硫基、2，2-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基、(R)-1-氟丙基硫基、(S)-1-氟丙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、1，1-二氟丙基硫基、2，2-二氟丙基硫基、3，3-二氟丙基硫基、3，3，3-三氟丙基硫基、(R)-2-氟-1-甲基乙基硫基、(S)-2-氟-1-甲基乙基硫基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基硫基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基硫基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基硫基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基硫基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基硫基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基硫基、2-氟-1-(氟甲基)乙基硫基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基硫基、(R)-1-氟丁基硫基、(S)-1-氟丁基硫基、2-氟丁基硫基、3-氟丁基硫基、4-氟丁基硫基、1，1-二氟丁基硫基、2，2-二氟丁基硫基、3，3-二氟丁基硫基、4，4-二氟丁基硫基、4，4，4-三氟丁基硫基等；氟代C1-C6烷基亚磺酰基为式R-S(O)-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、(R)-1-氟乙基亚磺酰基、(S)-1-氟乙基亚磺酰基、2-氟乙基亚磺酰基、1，1-二氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、(R)-1-氟丙基亚磺酰基、(S)-1-氟丙基亚磺酰基、2-氟丙基亚磺酰基、3-氟丙基亚磺酰基、1，1-二氟丙基亚磺酰基、2，2-二氟丙基亚磺酰基、3，3-二氟丙基亚磺酰基、3，3，3-三氟丙基亚磺酰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基亚磺酰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基亚磺酰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基亚磺酰基、(R)-1-氟丁基亚磺酰基、(S)-1-氟丁基亚磺酰基、2-氟丁基亚磺酰基、3-氟丁基亚磺酰基、4-氟丁基亚磺酰基、1，1-二氟丁基亚磺酰基、2，2-二氟丁基亚磺酰基、3，3-二氟丁基亚磺酰基、4，4-二氟丁基亚磺酰基、4，4，4-三氟丁基亚磺酰基等；氟代C1-C6烷基磺酰基为式R-S(O)2-的基团，其中R为如上定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例有氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、(R)-1-氟乙基磺酰基、(S)-1-氟乙基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、1，1-二氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、(R)-1-氟丙基磺酰基、(S)-1-氟丙基磺酰基、2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、1，1-二氟丙基磺酰基、2，2-二氟丙基磺酰基、3，3-二氟丙基磺酰基、3，3，3-三氟丙基磺酰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基磺酰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基磺酰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基磺酰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基磺酰基、(R)-1-氟丁基磺酰基、(S)-1-氟丁基磺酰基、2-氟丁基磺酰基、3-氟丁基磺酰基、4-氟丁基磺酰基、1，1-二氟丁基磺酰基、2，2-二氟丁基磺酰基、3，3-二氟丁基磺酰基、4，4-二氟丁基磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基等。
3-至7-元杂环基团包括通常具有3-、4-、5-、6-或7个成环原子(环成员)的饱和杂环基团、通常具有5-、6-或7个成环原子的不饱和非芳族杂环基团以及通常具有5-、6-或7个成环原子的杂芳基团。所述杂环基团可经碳原子(碳连接)或氮原子(氮连接)连接。优选的杂环基团包含一个作为环成员的氮原子和任选的1、2或3个作为环成员的另外各自独立地选自O、S和N的杂原子。同样优选的杂环基团包含一个作为环成员的选自O、S和N的杂原子和任选的1、2或3个作为环成员的另外的氮原子。
3-至7-元饱和杂环基团的实例有1-或2-氮杂环丙烷基；1-、2-或3-氮杂环丁烷基；1-、2-或3-吡咯烷基；1-、2-、3-或4-哌啶基；1-、2-或3-吗啉基；1-、2-或3-硫代吗啉基；1-、2-或3-哌嗪基；1-、2-或4-唑烷基；1-、3-或4-异唑烷基；2-氧杂环丙烷基；2-或3-氧杂环丁烷基；2-或3-氧杂环戊烷基；2-、3-或4-氧杂环己烷基；1，3-二氧杂环戊烷-2-或4-基等，所述基团可未被取代或可带有1、2或3个上述基团Ra和/或Rb。
不饱和的非芳族杂环基团为通常含5-、6-或7个成环原子并含1或2个不形成芳族的p-电子体系的双键的杂环基团。实例有2，3-二氢吡咯基、3，4-二氢吡咯基、2，3-二氢呋喃基、3，4-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基、3，4-二氢噻吩基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢吡啶基、3，4-二氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基等。
5-或6-元杂芳基团为杂芳环基，其中所述环基具有5或6个成环原子(环成员)并且其中通常1、2、3或4个环成员原子选自O、S和N，其他环成员原子为碳原子。所述杂芳基团可经碳原子(碳连接)或氮原子(氮连接)连接。优选的杂芳基团包含一个作为环成员原子的氮原子和任选的1、2或3个作为环成员的另外各自独立地选自O、S和N的杂原子。同样优选的杂芳基团包含一个作为环成员的选自O、S和N的杂原子和任选的1、2或3个作为环成员的另外的氮原子。5-或6-元杂芳基团的实例包括2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基；3-或4-哒嗪基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-或4-咪唑基；1-、3-或4-吡唑基；1-或3-[1，2，4]-三唑基；1-或4-[1，2，3]-三唑基；1-、2-或5-四唑基；2-、3-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；2-、3-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；4-或5-[1，2，3]-二唑基；[1，2，5]-二唑基(＝呋咱基)；3-或5-[1，2，4]-二唑基；[1，3，4]-二唑基；4-或5-[1，2，3]-噻二唑基；[1，2，5]-噻二唑基；3-或5-[1，2，4]-噻二唑基或[1，3，4]-噻二唑基，所述基团可未被取代或可带有1、2或3个以上提及的基团Ra和/或Rb。
优选Ar为苯基或芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，所述基团包括一个作为环成员的氮原子和0、1、2或3个作为环成员的各自独立地选自O、S和N的另外杂原子并可未被取代或可带有1、2或3个以上提及且不含Ra和/或Rb。在这些杂芳基团中优选包含1、2或3个氮原子且不含另外杂原子作为环成员，或包含1或2个氮原子和一个选自O和S的原子作为环成员。但是，同样优选噻吩基和呋喃基。特别优选基团Ar为2-或3-噻吩基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-、3-或5-噻唑基；1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基，特别是2-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基且更特别优选苯基，所述苯基可未被取代或可带有1、2或3个以上提及的基团Ra和/或Rb。
技术人员应当理解-E-SO2-Ar部分可与除桥头碳原子外的芳族部分的任一碳原子连接。优选-E-SO2-Ar部分位于茚满核的2-或3-位。
优选芳族基团Ar带有一个基团Ra和任选的一个或两个选自甲基、氟代甲基、卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
以上提及的5-元杂芳基团Ar优选带有一个在3-位(相对于SO2-基团的位置)的基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
苯基和以上提及的6-元杂芳基团Ar优选带有一个在4-位(相对于SO2-基团的位置)的基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
在本发明的一个非常优选的实施方案中，Ar为苯基，所述苯基在苯环4-位上带有基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
在本发明的其他优选的实施方案中，Ar为2-嘧啶基，所述2-嘧啶基在嘧啶环5-位上带有基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
在本发明的另一个优选的实施方案中，Ar为5-嘧啶基，所述5-嘧啶基在嘧啶环2-位上带有基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
在本发明的其他优选的实施方案中，Ar为2-噻吩基，所述2-噻吩基在噻吩环3-位上带有基团Ra和任选的一个或两个优选选自卤素(特别是氟或氯)的其他基团Rb。
优选Ar带有1个基团Ra，其不同于CH3、OCH3、CF3、OCF3、NH2、SO2NH2、乙酰氨基、C2-C6-烷氧基或乙酰基。
在一个优选的实施方案中，Ar带有一个基团Ra，所述基团Ra选自C2-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烷氧基、氟代C2-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C2-C6-烷氧基、NR4R5、1-氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中后四个提及的基团可被氟代，还可选自苯基和芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，其包含一个作为环成员的氮原子和0、1、2或3个各自独立选自O、S和N的另外杂原子，其中后两个提及的基团可带有1、2、3或4个选自卤素和基团Ra的基团，且其中Ar可带有1或2个其他基团Rb，所述基团Rb各自独立地选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在该实施方案中，优选R4、R5各自独立地选自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。优选基团R4或R5中的一个不同于氢。基团R4或R5中的一个还可为C1-C2-烷氧基。
在一个非常优选的实施方案中，基团Ar优选带有一个具有式Ra′的基团Ra， 其中Y为N、CH或CF，Ra1和Ra2各自独立地选自C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代C1-C2-烷基，条件是Y为CH或CF，基团Ra1或Ra2中的一个也可为氢或氟，或Ra1和Ra2一起形成基团(CH2)m，其中1或2个氢原子可被氟、羟基、氧代基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基代替，其中一个CH2部分可被O、S、S＝O、SO2或N-Rc(Rc为氢或C1-C2-烷基)代替，并且其中m为2、3、4、5或6；特别是Ra1和Ra2各自独立地选自C1-C2-烷基(特别是甲基)、氟代C1-C2-烷基(特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)，条件是Y为CH或CF，基团Ra1或Ra2中的一个也可为氢或氟，或者Ra1与Ra2形成基团(CH2)m，其中1或2个氢原子可被氟代替并且其中m为2、3或4，特别是CH2-CH2、CHF-CH2CF2-CH2、CH2-CH2-CH2、CHF-CH2-CH2、CF2-CH2-CH2、CH2-CHF-CH2、CH2-CF2-CH2。
如果Ra1和Ra2互不相同，则分上述式Ra′的基团相对于Y-部分可具有(R)-或(S)-构型。
优选的式Ra′基团的实例有异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基环丙基、环丁基、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基和2-氟环丙基。
还优选基团Ra′，其中Ra1或Ra2中的一个为C1-C2-烷氧基且另一个Ra1或Ra2选自H、C1-C2-烷基(特别是甲基)、氟代C1-C2-烷基(特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。实例有N-甲氧基-N-甲基氨基、N-甲氧基氨基和N-乙氧基氨基。优选的式Ra′的基团还包括这样的基团，其中Y为氮和其中Ra1与Ra2形成基团(CH2)m，其中1或2个氢原子可被氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或氧代基代替且其中m为2、3、4或5。实例有氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、(S)-2-氟吡咯烷-1-基、(R)-2-氟吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、(S)-3-氟吡咯烷-1-基、(R)-3-氟吡咯烷-1-基、2，2-二氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、2，2-二甲基吡咯烷-1-基、3，3-二甲基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
同样优选基团Ra′，其中Ra1与Ra2一起形成基团(CH2)m，其中1或2个氢原子可被氟、羟基、氧代基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基代替，其中一个CH2部分被O、S、S＝O、SO2或N-Rc(Rc为氢或C1-C2-烷基)代替，且其中m为2、3、4、5或6。优选式的Ra′的基团实例还包括4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-(1，1-二氧代(oxo))硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、吡咯烷-2-基、(S)-吡咯烷-2-基、(R)-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、(S)-吡咯烷-3-基、(R)-吡咯烷-3-基、2-氟吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、(S)-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基和(R)-1-甲基吡咯烷-3-基。
在式Ra′的基团中优选带有1、2、3或4个，特别是1、2或3个氟原子的那些基团。
在另一个优选的实施方案中Ar带有一个基团Ra，所述基团Ra选自含一个作为环成员的选自O、S和N的杂原子并还可含有1、2或3个作为环成员的氮原子的5-或6-元杂芳基团，且其中所述5-或6-元杂芳基团可带有1、2或3个选自以下基团的取代基卤素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基。在这些基团Ra中，优选基团选自2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基；3-或4-哒嗪基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-或4-咪唑基；1-、3-或4-吡唑基；1-或3-[1，2，4]-三唑基；1-或4-[1，2，3]-三唑基；1-、2-或5-四唑基；2-、3-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基、2-、3-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；4-或5-[1，2，3]-二唑基；[1，2，5]-二唑基(＝呋咱基)；3-或5-[1，2，4]-二唑基；[1，3，4]-二唑基；4-或5-[1，2，3]-噻二唑基；[1，2，5]-噻二唑基；3-或5-[1，2，4]-噻二唑基或[1，3，4]-噻二唑基，特别是2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；吡唑基；咪唑基；唑基；异唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，4-三唑基；1，2，3-三唑基以及四唑基，其中所述杂芳基团可未被取代或可带有1-3个以上给出的取代基。在杂芳基团Ra上的优选的取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟代C1-C4-烷基和氟代C1-C4-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，Ar带有1个基团Ra，所述基团Ra选自CHF2、CH2F、OCHF2和OCH2F，优选OCHF2。在该实施方案中Ar还可带有1或2个其他基团Rb，所述基团Rb各自独立地选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。优选Ar不带其他基团Rb。在该实施方案中Ar优选为苯基，所述苯基带有1个选自以下的基团RaCHF2、CH2F、OCHF2和OCH2F，优选OCHF2。在该实施方案中Ar优选为苯基，所述苯基在相对于SO2-基团的4位上带有Ra。
在本发明的另一个实施方案中，Ar带有1个基团Ra，所述基团Ra选自C2-C6-烯基、氟代C2-C6-烯基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷基羰基、氟代C2-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基、氟代C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯氧基、苄氧基和5-或6-元氮连接的杂芳基团，其中后四个提及的基团可带有1、2、3或4个选自以下的基团卤素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基。
在本发明的另一实施方案中，Ar为苯基，其带有1个基团Ra和至少一个基团Rb且其中Ra和一个基团Rb与苯基的两个相邻碳原子连接并形成5-或6-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与苯环稠合并未被取代或可带有1、2或3个以上给出的基团。稠合有饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环的苯基的实例有茚基、茚满基、萘基、四氢萘、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、色满基等，所述基团可未被取代或可带有1、2或3个以上提及的基团。与苯环稠合的饱和或不饱和的5-或6-元碳环或杂环上的优选的取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟代C1-C4-烷基和氟代C1-C4-烷氧基。
基团R1优选为C2-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基甲基、C3-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C4-环烷基、氟代C3-C4-环烷基甲基、氟代C3-C4-烯基、甲酰基或C1-C3-烷基羰基，特别是C2-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C4-环烷基，更优选正丙基、氟代直链C2-C3-烷基或1-丙烯-3-基，特别是正丙基或1-丙烯-3-基。
本发明的一个优选的实施方案涉及式I化合物，其中X为CH。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中X为N。
优选E为N-R3，其中R3如上定义。特别是R3为H或甲基且最优选为H。
本发明的一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R1a为氢且R2和R2a具有以上给出的含义。特别是R2和/或R2a也为氢。因为R2或R2a不为氢，基团R2(或R2a)和NR1R1a可处于顺式或反式。
本发明的另一个优选的实施方案涉及这样的化合物，其中R1a与R2或R1a与R2a一起形成(CH2)n，其中n如上定义并特别为2或3。从而形成可为反式或顺式稠合的稠合环。
带有基团NR1R1a的(氮杂)茚满核的碳原子可有(R)或(S)构型。
特别优选式I化合物，其中R2和R2a为氢且E为NH。下文中这些化合物称作化合物Ia(X＝CH)和化合物Ib(X＝N)。因此本发明一个的特别优选的目标为式Ia和Ib化合物及其药学上可接受的盐 包括它们的S-对映体(化合物S-Ia和S-Ib)、它们的R-对映体(R-Ia和R-1b)以及S-和R-对映体的混合物(R/S-Ia和R/S-Ib)。在式Ia和Ib中，R1a、R1和R2具有以上给出的含义。R1a优选为氢。
以下表A-1和A-2中给出了优选的式I化合物的实例。
表A-1式S-Ia、R-Ia和S/R-Ia化合物，其中R1和Ar具有表A对应栏中给出的含义。
表A-2式S-Ib、R-Ib和S/R-Ib的化合物，其中R1a为氢且R1和Ar具有表A的对应中给出的含义。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R1a和R2一起为1，3-丙烷二基，R2a为氢且E为NH。下文中这些化合物称作化合物Ic(X＝CH)和化合物Id(X＝N)。在下表A-3和A-4中给出了式Ic和Id化合物的实施例。
表A-3式Ic化合物，其中R1和Ar具有表A对应栏中给出的含义。
表A-4式Id化合物，其中R1a为氢和R1和Ar具有表A对应栏中给出的含义。
表A
其中E为NH和R1a为氢的式I化合物可采用与本领域熟知的类似方法制备，例如通过引言部分中引用的国际专利申请中的方法。在流程1中列出了制备化合物I的优选方法
流程1 在流程1中，R2、R2a、X和Ar具有以上给出的含义。R具有R1所给含义中的一种或也可为氢。PG为氨基-保护基团如叔丁氧基羰基。例如在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme-Verlag，Stuttgart2000，第6章中公开了适合的保护基团。
在流程1的步骤a)中，根据Organic Letters(2001)，3(17)，2729-2732中所述方法(所述方法，如下所述)，在钯(0)化合物如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和在三(取代)膦，例如三芳基膦(如三苯基膦或三甲苯基膦)、三(环)烷基膦(如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦))存在下，将化合物II与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应。
按照本领域的标准方法将由此得到的化合物III与芳基磺酰氯Cl-SO2-Ar反应得到化合物IV，优选在碱存在下。在流程1步骤b)中描述的反应在常规分别用于制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的条件下进行，且所述条件例如在J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，John Wiley & Sons，New York，1985，第444页和其中引用的文献；European Journal of MedicinalChemistry(1977)，12(1)，81-66；European J.Org.Chem.2002(13)，第2094-2108页；Tetrahedron 2001，57(27)，第5885-5895页；Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，2000，10(8)，第835-838页和Synthesis2000(1)，第103-108页中有所描述。该反应通常在惰性溶剂例如醚(如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃)、卤代烃(如二氯甲烷)、脂族或环脂族烃(如戊烷、己烷或环己烷)或芳族烃(如甲苯、二甲苯、枯烯)等或在以上提及溶剂的混合物中进行。III与Cl-SO2-Ar的反应通常在辅助性碱存在下进行。合适的碱为无机碱(如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾)和有机碱(例如三烷基胺，如三乙基胺；或吡啶化合物，如吡啶、二甲基吡啶等)。后一类化合物可同时作为溶剂使用。通常使用以胺化合物II计的至少等摩尔量的辅助性碱。
如果化合物I′或I″中的R为烯丙基，则所述烯丙基可解离得到R为氢的化合物I′或I″。烯丙基的解离例如通过I[R1＝烯丙基]与烯丙基捕获剂(如巯基苯甲酸或1，3-二甲基巴比妥酸)反应来完成，在催化量的钯(0)化合物或在反应条件下可形成钯(0)化合物的钯化合物(例如二氯化钯、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))存在下进行反应，所述钯化合物最好与膦配体(例如三芳基膦(如三苯基膦)、三烷基膦(如三丁基膦)和环烷基膦(如三环己基膦)，尤其与膦螯合配体(如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或1，4-双(二苯基膦基)丁烷)组合，使用文献已知方法(关于在巯基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，参见WO 94/24088；关于在1，3-二甲基巴比妥酸存在下的消除，参见J.Am.Chem.Soc.2001，123(28)，第6801-6808页和J.Org.Chem.2002，67(11)，第3718-3723页)。或者在铑化合物如三(三苯基膦)氯合铑(I)存在下使用由文献(参见J.Chem.Soc.，Perkin Transaction IOrganic andBio-Organic Chemistry 1999(21)，第3089-3104页和TetrahedronAsymmetry 1997，8(20)，第3387-3391页)已知的方法也可完成N-烯丙基的解离。
至于烷化，随后通过已知的方法可将得到的化合物I′或I″[R1＝H]与化合物R1-X反应。在该化合物中，R1为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基且X为亲核可代替离去基团，例如卤素、三氟乙酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基硫酸根等。烷基化所需的反应条件已在例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(7)，第2443-2446页以及2002，12(5)，第1917-1919页中充分公开。
至于还原氨化，在还原剂的存在下(如在硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下)，通过将I[R1＝H]与合适的酮或醛反应也可完成I′和I″[R＝H]的烷基化。技术人员熟知还原氨化所需反应条件，例如由Bioorganic and Medicinal ChemistryLett.2002，12(5)，第795-798页和12(7)，第1269-1273页可知。
在式I′或I″中的R为氢的情况下，则化合物I′可与酰卤反应得到式I化合物，其中R1为C1-C3-烷基羰基。在这些化合物中的羰基可用二硼烷还原得到通式I化合物，其中R为C2-C4-烷基。羰基还可与氟化剂反应得到化合物I，其中R1为1，1-二氟烷基。通过标准的方法可进行酰化和还原，其在J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，J.Wiley&Sons，New York 1985，第370和373页(酰化)和第1099f页，以及在该出版物引用的文献(关于酰化，还参见Synth.Commun.1986，16，第267页，关于还原，还参见J.Heterocycl.Chem.1979，16，第1525页)有所讨论。
或者，根据J.Org.Chem.，68(2993)，第8274-8276页所述方法在钯(0)化合物如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下并在三(取代)膦，例如三芳基膦(如三苯基膦或三甲苯基膦)、三(环)烷基膦(如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦))存在下，优选在碱(如氢化钠)存在下，化合物II还可与芳基磺酰胺Ar-SO2-NH2或其锂盐反应。
式I的化合物(其中R1a和R2一起为(CH2)n，其中n为2或3)可由式V化合物为原料以类似于流程1中列出的方法通过流程2中列出的方法制备流程2 在流程2中，R2a、n和Ar具有以上给出的含义。R为基团R1或氨基保护基团。具体R1为C1-C3-烷基羰基。
在流程2步骤a)中所述的反应在常规用于芳基硝化并例如在J.March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons，New York 1985，第468-470页以及该文引用的文献中所述的反应条件下进行。
在步骤b)中，将VI中的硝基还原为VII中的NH2基。随后在步骤c)中可将NH2基团转化为-NR3′H基团，其中R3′具有对R3所指定不同于氢的含义。步骤b)所需反应条件符合在文献(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第三版，J.Wiley&Sons，New-York，1985，第1183页以及在该参考文献中引用的文献)中详细描述的用于还原芳族硝基的常用条件。例如在酸性反应条件下通过硝基化合物VI与金属如铁、锌或锡进行反应，即使用新生态氢反应或使用络合的氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠，优选在镍或钴过渡金属化合物如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(参见Ono等，Chem.Ind.(London)，1983，第480页)存在下，或使用NaBH2S3(参见Lalancette等，Can.J.Chem.49，1971，第2990页)，取决于所给反应物，能在净物质中或溶剂或稀释剂中进行这些还原反应。或者，VI还原为VII可以用氢在过渡金属催化剂存在下进行，例如使用氢、在基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂的存在下。所述催化剂可包括元素形式、络合物形式、过渡金属的盐或氧化物形式的过渡金属，并为改变活性可使用常用助配体，例如有机膦化合物(如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸盐(酯))。催化剂通常用量为以催化剂金属计0.001-1mol每摩尔化合物VI。在优选变体中，使用氯化锡(II)完成该还原，类似于Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2002，12(15)，第1917-1919页和J.Med.Chem.2002，45(21)，第4679-4688页中所述方法。VII与氯化锡(II)的反应优选在惰性有机溶剂、优选醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)中进行。
流程2中的步骤c)对应流程1中的步骤b，其可采用类似的方法进行。因而得到通式VIII化合物，R＝R1时对应于式I，其中R1a和R2形成(CH2)n部分。
可将由此得到的VIII化合物中的基团R通过流程1中列出有关的方法转化为其他基团。
式V化合物为现有技术已知。所述化合物还可由(氮杂)茚根据Synlett.1993，第595-597页中列出的方法，任选随后进行脱苄基反应步骤和引入基团R制备。
通过流程3中列出的合成方法也可得到式I的化合物，其中X为N且E为NH流程3
由环戊-2-烯酮开始，在硝酸铋存在下氨基甲酸酯RxO-C(O)-NH2选择性的Michael加成，产生所需的β-氨基酮IX(步骤a，参见例如(J.Org.Chem.2003，68，第2109-2114页)。在步骤b)中，化合物IX与二硝基吡啶酮进行Tohda反应得到氮杂二环硝基衍生物X(步骤c)，参见例如Bull.Chem.Soc.Jpn.1990，63，第2820-2827页；J.Med.Chem.1996，39，第2844-2851页；Synth.Commun.2001，31，第787-797页；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，第529-532页)。这产生了5-和7-氨基异构体的混合物，其可以氨基产物或磺酰胺产物分离。随后可通过在流程2步骤b中公开的方法将该混合物还原为胺，例如经氯化锡或催化氢化(例如Pd-C/H2)，随后通过与如流程1步骤b)中所列的合适磺酰氯反应将其转化为所需的磺酰胺，得到式XI化合物。在酸(如三氟乙酸)存在下胺XII可通过氨基甲酸酯的解离产生随后通过如流程1所列烷化、酰化/还原或还原胺化过程将其转化为目标N-烷基衍生物。
式II化合物为现有技术已知。其还可由式XIII的6-氨基(氮杂)茚满通过流程4中列出的合成流程制备流程4
在流程4中，R1a、R2、R2a、PG和X具有以上给出的含义。R为基团R1，其不同于烯基或氟代烯基。在步骤a)中化合物XIII与溴反应得到化合物XIV。(S)-或(R)-氨基茚满XIV纯对映异构体通过例如使用(S)-或(R)-10-樟脑磺酸结晶消旋的溴-茚满-2-基-胺XIV来制备(Adv.Synth.Catal.，2001，343，5，第461-472页)。在步骤b)中通过标准方法引入保护基团PG。因为R1a为氢，基团R通过标准烷化或酰化方法引入(步骤c)。
E为CH2的式I化合物可如流程5a和5b所列制备流程5a 流程5b
在流程5a和5b中，n、R2、R2a、PG、Ar和X具有以上给出的含义。R为基团R1或氢。根据流程5a，将化合物XV中的甲基选择性溴化得到化合物XVI，在碱(如氢化钠或醇钠)存在下在步骤b)中其与巯基化合物HS-Ar或与其碱金属盐反应得到硫醚化合物XVII。例如用臭氧将化合物中的硫醚部分氧化为磺基部分，随后将保护基团PG解离从而得到化合物I′，其中可将基团R如流程1所列转化。同样的反应顺序可用于通式XVa的化合物(流程5b)。
技术人员将易于理解式I化合物也可由结构类似的化合物通过官能团互换得到。具体地可通过在碱存在下、还优选在钯催化剂存在下根据Buchwald-Hartwig反应将相应的卤素化合物即式I化合物(Ra为卤原子，具体为溴或碘原子)与伯胺或仲胺反应将氮连接基团Ra引入式I化合物中。
如无其他说明，则上述反应通常在溶剂中、在室温至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。或者，可使用微波将该反应所需的活化能引入至反应混合物中，具体地在由过渡金属催化的反应(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，第9199ff页、第9225ff页以及通用方法，″Microwaves in Organic Synthesis″，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002)的情况中一些被证实是有价值的。
磺酰氯Cl-SO2-Ar为市售或可根据标准合成方法制备。含氟代基团Ra的磺酰氯可由不同的合成路线制备，例如通过将合适的羟基或氧代基母体(例如带有羟基或氧代基取代基的化合物Cl-SO2-Ar)与氟化剂如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、吗啉-DAST、deoxo-fluor(三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫)、Ishikawa’s试剂(N，N-二乙基-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺；Journal of Fluorine Chemistry，1989，43，第371-377页)反应。更常规地，将带有羟基取代基的而不为氯磺酰基的芳族化合物的羟基转化为离去基团，该离去基团随后被氟离子代替(J.Org.Chem.，1994，59，第2898-22901页；Tetrahedron Letters，1998，第7305-6页；J.Org.Chem.，1998，63，第9587-9589页；Synthesis，1987，第920-21页)。随后用氯磺酸直接氯磺酰化(Heterocycles，2001，55，9，第1789-1803页；J.Org.Chem.，2000，65，第1399-1406页)或采用两步骤方法，首先制备磺酸衍生物随后使用例如氯磺酸、五氯化磷将其转化成磺酰氯(Eur.J.Med.Chem.，2002，36，第809-828页)等，得到所需的磺酰氯(Tetrahedron Letters，1991，33，507787-7788页)。磺酰氯还可在酸性条件下通过使用亚硝酸钠将合适的胺母体Ar-NH2重氮化制备，随后在乙酸中与二氧化硫反应(流程(iii)；J.Org.Chem.，1960，25，第1824-26页)；通过用氯氧化合适的杂芳基-硫醇HS-Ar或杂芳基-苄基-硫醚C6H5-CH2-S-Ar(Synthesis，1998，第36-38页；J.Am.Chem.Soc.，1950，74，第4890-92页)直接得到相应的磺酰氯。其他为现有技术已知或可通过标准方法制备。例如巯基-嘧啶或嘧啶基-苄基硫醚可根据例如文献(Chemische Berichte，1960，第1208-11页；Chemische Berichte，1960，95，第230-235页；Collection Czechoslow.Chem.Comm.，1959，24，第1667-1671页；Austr.J.Chem.，1966，19，第2321-30页；Chemiker-Zeitung，101，6，1977，第305-7页；Tetrahedron，2002，58，第887-890页；Synthesis，1983，第641-645页)制备。
在以下流程6-8中表示了适合于制备带有氟代丙基的苯磺酰氯的几条路线。
流程6
可由市售的2-苯基丙酸制备4-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯中间体。在第一步骤a)中在酸催化(例如HCl、SO2Cl2)下通过用醇(如甲醇或乙醇)酯化将2-苯基丙酸转化为烷基酯。通过还原剂(如DIBAL(氢化二异丁基铝))将该酯还原为相应的2-苯基丙醛。通过与合适的氟化剂如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、吗啉-DAST、deoxo-fluor(三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫)、Ishikawa’s试剂(N，N-二乙基-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺；Journal of Fluorine Chemistry，1989，43，第371-377页)反应将该醛转化为1，1-二氟-2-丙基衍生物(步骤b)。通过用氯磺酸直接氯磺酰化(Heterocycles，2001，55，9，第1789-1803页；J.Org.Chem.，2000，65，第1399-1406页)(步骤c)或通过首先制备磺酸衍生物(步骤d)随后通过与例如氯磺酸、五氯化磷反应将其转化为磺酰氯(Eur.J.Med.Chem.，2002，36，第809-828页)(步骤e)可将得到的1，1-二氟-2-苯基丙烷转化为4-(1，1-二氟-2-丙基)苯磺酰氯；在酸性条件下用亚硝酸钠将合适的母体胺重氮化随后在乙酸中与二氧化硫反应(J.Org.Chem.，1960，25，第1824-26页)；用氯氧化合适的杂芳基-硫醇或杂芳基-苄基-硫醚(Synthesis，1998，第36-38页；J.Am.Chem.Soc.，1950，74，第4890-92页)直接得到相应的磺酰氯。
在流程6中所示合成也可分别使用(R)-2-苯基丙酸和(S)-2-苯基丙酸得到相应的手性4-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。
流程7
可通过在流程7中所示的合成路线由市售2，2，2-三氟-1-苯基乙酮制备4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯中间体。可根据Wittig反应与合适的叶立德(如亚甲基-三苯基磷烷(phosphane)(通过甲基三苯基卤化鏻与合适的碱如二异丙基氨基锂或叔丁醇钾反应制备))反应或根据Horner-Emmons反应通过酮与合适的膦酸酯如甲基膦酸二乙酯和合适的碱如二异丙基氨基锂或叔丁醇钾反应将酮转化为3，3，3-三氟-2-苯基丙烯。随后可将至此得到的3，3，3-三氟-2-苯基丙烯通过催化氢化(例如Pd-C)还原为饱和的烷烃，随后通过流程6中所述方法转化为磺酰氯。
流程7的合成也可使用烯烃氢化用手性催化剂来制备相应的手性4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。氯磺酸流程8 由市售1-苯基-乙酮通过在流程8中所示的四个步骤过程也可制备4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。通过与三甲基-三氟甲基-硅烷反应可将酮转化为三氟甲基羟基中间体(Journal of OrganicChemistry，2000，65，第8848-8856页；Journal of Fluorine Chemistry，2003，122，第243-246页)，随后其可转化为三氟甲基溴化物(Journalof the American Chemical Society，1987，109，第2435-4页)。通过催化氢化(例如Pd-C)脱卤化后，可通过上述方法转化为磺酰氯。
可使用的溶剂的实例有醚类如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲氧基乙烷和乙腈；芳烃如甲苯和二甲苯；酮如丙酮或甲乙酮；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷；酯如乙酸乙酯和丁酸甲酯；羧酸如乙酸或丙酸以及醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如需要，为中和在反应中释放的质子可存在碱。合适的碱包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；还有醇盐如甲醇钠或乙醇钠；碱金属氢化物如氢化钠；以及有机金属化合物如丁基锂化合物或烷基镁化合物；或有机含氮碱如三乙基胺或吡啶。后者化合物可同时用作溶剂。
通过例如过滤、馏出溶剂或从反应混合物中萃取等常规方法将粗产物分离。得到的化合物可以按照常规方法纯化，例如借助从溶剂中重结晶、色谱或转化为酸加成盐的方法。
酸加成盐按照常规方法制备，将游离碱与相应的酸混合，酌情在有机溶剂的溶液中进行，例如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)、醚类(如甲基叔丁基醚或二异丙基醚)、酮类(如丙酮或甲乙酮)或酯类(如乙酸乙酯)。
令人惊奇地是本发明的式I化合物为高选择性多巴胺D3受体配体，由于它们对其他受体(如D1受体、D4受体、α1-肾上腺素能和/或α2-肾上腺素能受体、muscarinergic受体、组胺受体、阿片受体以及特别是多巴胺D2受体)的亲和性低，因此较典型的神经抑制剂(D2受体拮抗剂)引起更少的副作用。本发明的化合物可为多巴胺D3受体激动剂(包括部分激动活性)或多巴胺D3受体拮抗剂(包括部分拮抗活性)。
本发明化合物对D3受体的高亲和性反映在极低的体外受体结合常数(Ki(D3)值)，该结合常数通常小于50nM(nmol/l)、优选小于10nM、特别是小于5nM。[125I]-碘舒必利的置换作用例如可用于测定D3受体结合亲和性的受体结合研究中。
本发明化合物的选择性，即受体结合常数的比率Ki(D2)/Ki(D3)通常至少为50、优选至少100、甚至最好至少150。[3H]SCH23390、[125I]碘舒必利或[125I]螺哌隆的置换作用例如可用于进行D1、D2和D4受体的受体结合研究中。
由于它们的结合行为，所述化合物可以用于治疗应答多巴胺D3受体配体(或对各多巴胺D3受体配体治疗敏感)的疾病，即它们可有效治疗其中(调节)对多巴胺D3受体施加影响导致临床表现改善或所治疗疾病被治愈的那些疾病。这些疾病的实例有中枢神经系统的障碍或疾病。
中枢神经系统的障碍或疾病被理解为意指影响脊髓、特别是脑的障碍。在本发明的含义内，术语“障碍”表示失调和/或异常，它们通常被视为病理性状况或功能，本身可以表现为确切的体征、症状和/或机能障碍的形式。尽管本发明的治疗可以针对个别的障碍，即异常或病理状况，不过若干可能在原因上彼此联系的异常可能组合成能够按照本发明治疗的模式，即综合征。
能够按照本发明治疗的障碍具体地是精神病学和神经病学障碍。这些障碍具体地包括器质性障碍，包括症状性障碍，例如急性外源性反应型精神病或者器质性或外源性原因的伴发精神病，例如与代谢障碍、感染和内分泌病有关；内源性精神病，例如精神分裂症和分裂型与妄想型障碍；情感障碍，例如抑郁、躁狂和/或躁狂-抑郁障碍；以及上述障碍的混合形式；神经机能与心因性障碍，以及与应激有关的障碍；分裂性障碍，例如意识丧失、意识混浊、双重意识和人格障碍；注意力与觉醒/睡眠行为障碍，例如开始于儿童和青年期的行为障碍和情绪障碍，例如儿童多动、智力缺陷、特别是注意力障碍(注意缺陷性障碍)、记忆障碍和认知障碍，例如学习与记忆减退(认识功能减退)、痴呆、发作性睡症和睡眠障碍，例如腿不宁综合征；发育障碍；焦虑状态、妄想；性生活障碍，例如男性阳痿；进食障碍，例如食欲缺乏或食欲过剩；成瘾；和其他未指明的精神病学障碍。
根据本发明可治疗的障碍还包括帕金森氏病和癫痫，特别是与之有关的情感障碍。
成瘾疾病包括精神药物如制剂或麻醉剂滥用引起的精神障碍和行为障碍以及其他成瘾疾病，例如赌博成瘾(不另分类的冲动控制障碍)。成瘾性药物的实例有阿片样物质(例如吗啡、海洛因和可待因)；可卡因；烟碱；酒精；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质、镇静药、安眠药和安定剂(例如苯并二氮杂类)；LSD；大麻素类；精神运动兴奋剂(如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(入迷)；安非他明和安非他明样物质(如哌醋甲酯)以及其他兴奋药(包括咖啡因)。特别值得考虑的成瘾性物质为阿片类物质、可卡因、安非他明或安非他明样物质、烟碱以及酒精。
关于成瘾性疾病的治疗，特别优选本身无任何精神治疗作用的本发明的式I化合物。在大鼠试验中也能观察到这一点，在给予本发明可使用的化合物后，大鼠减少了它们精神治疗物质(如可卡因)的给予。
本发明的另一方面，本发明的化合物适合于治疗至少能够部分归因于多巴胺D3受体异常活性的障碍。
本发明的另一方面，在权宜药物治疗的意义内，治疗尤其针对能够受到优选外源性给予的结合配偶子(配体)与多巴胺D3受体结合的影响的那些障碍。
可用本发明化合物治疗的疾病通常是以进行性发展为特征，即上述病症随时间进程而变化；通常严重性增加，病症可能彼此合并，或者除了已存在的那些以外还可能出现其他病症。
本发明的化合物可用于治疗大量与中枢神经系统障碍有联系的体征、症状和/或功能障碍，具体为上述病症。这些体征、症状和/或功能障碍例如包括与现实的关系混乱、缺乏满足习惯性社会准则或生活需求的洞察力和能力、气质改变、个体原动力改变如饥饿、睡眠、渴感等改变以及心境改变、观察与组合能力障碍、人格改变、尤其为情绪不稳定、幻觉、自我紊乱、精神涣散、矛盾情绪、孤独、人格解体与虚假知觉、妄想观念、吟唱(chanting)言语、动联觉缺乏、短小步态(short-step gait)、躯干与四肢的弯曲体位、震颤、面部表情贫乏、言语单调、抑郁、淡漠、自发性(spontaneity)与果断性受阻、联想能力贫乏、焦虑、神经激动、口吃、社会恐怖、惊慌障碍、与依赖性有关的戒除症状、maniform综合征、兴奋和混乱状态、烦躁不安、运动障碍综合征和抽搐症如亨廷顿氏舞蹈病和Gilles-de-la-Tourette’s综合征、眩晕综合征如外周性位置性、转动性和振动性眩晕、忧郁、癔病、疑病等。
在本发明的含义中，治疗还包括预防性治疗(预防)，具体为复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能障碍。治疗可指向症状的，例如症状的抑制。其可以是短期起效、指向中期或者可以是长期治疗，例如在维持疗法的情况下。
因而本发明的化合物优选适合于治疗中枢神经系统疾病，具体用于治疗情感障碍、神经机能障碍、应激反应障碍和心因性障碍以及精神病，并特别用于治疗精神分裂症和抑郁。因为其对D3受体的高选择性，本发明化合物I也适合于治疗肾功能障碍，特别是由糖尿病所导致的肾功能障碍(参见WO00/67847)，尤其是糖尿病性肾病。
就治疗而言，本发明所述的化合物的用途涉及一种方法。在该方法中，将有效量的通常根据药学或兽医实践配制的一种或多种化合物对所治疗的个体给药，优选哺乳动物、具体为人、养殖性动物或家畜。是否适用这样一种治疗和以何种方式进行依赖于个体情况，取决于医学评估(诊断)，该评估考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍、发展为特定体征、症状和/或机能障碍发展的危险和其他因素。
通常以每日单剂量或重复给药进行治疗，酌情与其他活性化合物或含活性化合物的制剂一起与交替给药，以便向所治疗的个体提供下列优选的每日剂量，在口服给药情况下优选约0.1-1000mg/kg体重，或者在胃肠道外给药的情况下优选约0.1-100mg/kg体重。
本发明还涉及药物组合物的制备，该组合物用于治疗个体、优选哺乳动物、具体为人、养殖性动物或家畜。因此，这些配体通常以药物组合物的形式给予，这些组合物包括药学上可接受的赋形剂和至少一种本发明的化合物，在适当的情况下还包含其他活性化合物。这些组合物例如可通过口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物剂型的实例有固体药物形式，如散剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜衣片)、锭剂、药囊剂、扁囊剂、糖衣片、胶囊(如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体剂型，如软膏剂、乳膏剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，如溶液剂、乳剂(特别是水包油型乳剂)、混悬剂(如洗剂，注射制备物和输液制备物)、滴眼剂和滴耳剂。还可将植入释放装置用于给予本发明的抑制剂。此外还可用脂质体或微球体。
当制备所述组合物时，本发明的化合物任选与一种或多种赋形剂混合或用其稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，将其用作活性药物的媒介、载体或介质。
在专业的药学著作中列出了适合的辅料。此外，制剂可包括药学上可接受的载体或常用辅料，如助流剂；润湿剂；乳化剂与悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅料；乳化稳定剂；成膜剂；胶凝剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；促渗剂；色素；季铵化合物；refatting和overfatting剂；软膏、乳膏或油的原料；硅酮衍生物；展开助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂辅料，如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣料；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白色矿物油。在这一点上，制剂基于例如在Fiedler，H.P.，Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy，cosmetics andrelated fields]，第四版，AulendorfECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中所述的专业知识。
以下实施例用于阐述但不限制本发明。
所述化合物通过在d6-二甲基亚砜或d-氯仿中用400MHz或500MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)经质子-NMR，或通过质谱法通常经HPLC-MS在C18-材料上(电喷射-离子化(ESI)模式)以快速梯度记录，或通过熔点来表征。
核磁共振谱性质(NMR)参见化学位移(δ)，用百万分率(ppm)表示。1H NMR谱中位移的相对面积对应分子中特定类型官能团中氢原子的数目。就多重性而言，位移表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
制备实施例I.中间体a.磺酰氯的合成a.14-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯a.1.1甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯往20g(S)-(-)-2-苯基-1-丙醇的240ml二氯甲烷溶液中分批加入28g对甲苯磺酰氯(146.8mmol)。在室温下搅拌18小时后，有机相用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发，得到43g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.65(d，2H)，7.15-7.3(m，5H)，7.1(d，2H)，4.0-4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.4(s，3H)，1.3(d，3H).
a.1.2((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯将9.62g甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯(33.13mmol)溶解在80ml聚乙二醇400中。加入9.62g氟化钾(165.6mmol)并在50℃下将反应混合物搅拌3天，随后在55-70℃下再搅拌2天。用150ml饱和氯化钠水溶液处理该反应，用乙醚萃取三次，随后合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发。粗产物经硅胶色谱层析纯化(洗脱剂环庚烷(hexyane)/15％乙酸乙酯)。分离得到2.85g所需产物，含约25％的消除副产物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.3-4.6(several m，2H)，3.15(m，1H).1.3(m，3H).
a.1.34-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯将3.5g((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯(25.32mmol)溶解在80ml二氯甲烷中。在0-5℃下滴加溶解在20ml二氯甲烷中的11.81g氯磺酸(101.31mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟并在30℃下搅拌2小时。将溶剂蒸发。往残余物中加入150ml乙醚，用150ml水洗涤一次，随后有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发。粗产物经硅胶色谱层析(洗脱剂正庚烷∶二氯甲烷＝6∶4)得到1.5g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H).
a.24-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯a.2.1甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙酯采用与合成甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯类似的方法制备标题化合物，但使用(R)-2-苯基-1-丙醇。
a-2.2((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯采用上述合成((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯的方法制备标题化合物，但使用甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙酯代替甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.3-4.6(several m，2H)，3.15(m，1H).1.3(m，3H).
a.2.34-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯将1.3g((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯(9.4mmol)溶解在50ml二氯甲烷中。在0-5℃下滴加溶解在10ml二氯甲烷中的1.1g氯磺酸(9.4mmol)。在0-5℃下将反应混合物搅拌20分钟，随后将其加入2.15g五氯化磷的40ml二氯甲烷溶液中。在0-5℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，加入100ml乙醚，该混合物用150ml水洗涤一次，随后有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(洗脱剂正庚烷∶二氯甲烷＝1∶1)，得到0.261g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H).
a.34-(2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯采用与制备4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯类似的方法制备标题化合物，但在步骤a.3.1中使用2-苯基-1-丙醇作为原料。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H).
a.44-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯磺酰氯a.4.1(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯将4g 3-苯基戊二酸(19.21mmol)悬浮在350ml二氯甲烷中。在室温下，加入6.5g二氟化氙(38.42mmol)并在室温下将反应混合物搅拌18小时。有机相用975ml的6％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂蒸发。在浴温123℃、21mm的浴中将残余物蒸馏，得到0.78g含约50％4-(2-氟-1-甲基-乙基)-苯的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.6-4.8(dd，4H)，3.3(m，1H).
a.4.24-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯磺酰氯采用与制备4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯类似的方法得到0.12g标题化合物，但使用5当量的氯磺酸。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.05(d，2H)，7.55(d，2H)，4.75(dd，4H)，3.4(m，1H).
a.54-(3，3，3-三氟丙基)-苯磺酰氯采用上述用于合成4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的方法，由市售的(3，3，3-三氟丙基)-苯得到2.9g 4-(3，3，3-三氟丙基)-苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，3.0(t，2H)，2.45(m，2H).
a.64-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰氯采用J.Org Chem，1960，25，第1824-26页中所述的方法，由市售(2，2，2-三氟乙基)-苯得到产物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，2.85(m，1H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H).
a.93-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰氯将2.0g1-溴-2-(三氟-甲氧基)苯(8.3mmol)溶解在30ml二氯甲烷中。在0-5℃下滴加溶解在3ml二氯甲烷中的1.06g氯磺酸(9.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。加入另外的在二氯甲烷中的5.5当量氯磺酸促使反应完成。随后进行标准后处理，并经硅胶色谱纯化(洗脱剂正庚烷∶二氯甲烷＝6∶4)，得到2.19g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.3(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.5(dd，1H).
a.104-(2-氟乙基)-苯磺酰氯a.10.1(2-氟乙基)-苯采用用于合成(3-氟丙基)-苯的方法，由市售2-苯基-乙醇得到6.8g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.1-7.3(m，5H)，4.6(m，1H)，4.45(m，1H)，2.95(m，1H)，2.9(m，1H).
a.10.24-(2-氟乙基)-苯磺酰氯采用用于合成4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的方法，得到3.55g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.7(dt，2H)，3.05-3.2(dt，2H).
a.115-丙基噻吩-2-磺酰氯采用与制备(3-氟-丙基)-苯磺酰氯类似的方法制备标题化合物，但仅使用1当量的五氯化磷。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.7(d，1H)，6.85(d，1H)，2.9(t，2H)，1.75(m，2H)，1.0(t，3H).
a.124-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰氯a.12.11-甲基-4-苯基-1H-吡唑将1g 2-苯基丙二醛(6.75mmol)溶解在25ml乙醇中。加入0.36mlN-甲基-肼(6.75mmol)，将反应混合物在搅拌下回流4小时，将溶剂减压蒸发得到1.09g产物。
ESI-MS159.1[M+H]+1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]7.75(s，1H)，7.6(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(t，2H)，7.2(t，1H)，3.9(s，3H)a.12.24-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰氯将0.5g 1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(3.16mmol)溶解在20ml二氯甲烷中。在0℃下，加入0.232ml氯磺酸并在冰冷却下将反应混合物搅拌1小时。加入另外的0.7ml氯磺酸，在0℃下将该混合物搅拌30分钟，随后在50℃下搅拌90分钟。将两相分离并将下层置于冰上，用乙醚萃取两次，经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发，得到0.496g产物。
1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ[ppm]8.0(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，2H)，4.0(s，3H).
a.134-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯和2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯采用流程7中列出的方法制备14g标题化合物，反应副产物为2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯。
4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯MS(ESI)m/z273.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]7.62(d，2H)，7.33(d，2H)，3.81(m，1H)，1.42(d，3H).
2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯MS(ESI)m/z273.1[M+H]+a.144-(1，1-二氟丙-2-基)苯磺酰氯和2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯采用流程6中列出的方法制备11g标题化合物，反应副产物为2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。
4-(1，1-二氟丙-2-基)苯磺酰氯MS(ESI)m/z255.0[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]8.03(d，2H)，7.55(d，2H)，5.88(dt，1H)，3.34(m，1H)，1.47(d，3H).
13C-NMR(DMSO)δ[ppm]146.43，143.54，129.77，127.28，117.06(t)，43.76，13.78.
2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯通过色谱分离得到110mg。
MS(ESI)m/z255.0[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]8.15(d，1H)，7.77(t，1H)，7.70(d，1H)，7.54(t，1H)，5.99(dt，1H)，4.43(m，1H)，1.51(d，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]143.45，138.63，135.53，130.93，129.04，128.17，116.61(t)，38.38，13.68.
II.制备化合物I实施例14-异丙基-N-((R)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺1.15-溴-茚满-2-基胺氢溴酸盐将52.5g茚满-2-基胺(310mmol)溶解在260ml水中并加热至60℃。在1小时内加入52.9g溴(331.5mmol)。在60-63℃下搅拌1小时后，在5分钟内加入47.5ml 50％溴化氢溶液，随后搅拌10分钟。在室温下将反应混合物搅拌1小时。将悬浮液过滤，随后每次用6ml异丙醇洗涤沉淀3次。将滤饼真空干燥，得到69.6g粗制溴化合物。将该原料悬浮于150ml水中，加热至100℃随后加入另外的30ml水，得到澄清溶液。在室温下继续搅拌3小时。将沉淀滤除，用10ml冷水洗涤三次，随后在50℃下真空干燥15小时，得到58.9g晶状体产物。
ESI-MS211.9/213.9[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]7.9-8.2(broad，3H)，7.5(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(m，1H)，4.0(m，1H)，3.2-3.35(m，2H)，2.85-3.0(m，2H).
1.2(R)-5-溴-茚满-2-基胺将25g 5-溴-茚满-2-基胺氢溴酸盐(85.32mmol)和9.85m 14-甲基吗啉(89.59mmol)溶解在53ml甲醇中。将该混合物加热至60℃，随后在25分钟内加入25.77g(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸(110.92mmol)的42ml甲醇溶液。在60℃下将反应混合物搅拌10分钟，随后经2小时将其冷却至室温，并再持续搅拌2小时。将沉淀过滤，用20ml乙酸乙酯/甲醇(2∶1)和20ml水洗涤两次，最后在50℃下真空干燥15小时，得到13.3g的盐。
将该物质溶解在100ml 1N的氢氧化钠水溶液中并每次用250ml乙醚萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发，得到5.95g游离碱形式的茚满。通过手性HPLC(在DAICELChiralcel OJ柱(4.6×250mm)上；使用正己烷∶异丙醇∶三乙基胺(90∶10∶0.1)作为洗脱剂)测定对映体纯度98％(R)-2％(S)。
1.3((R)-5-溴-茚满-2-基)-氨基甲酸叔丁酯将5.95g(R)-5-溴-茚满-2-基胺(28.05mmol)溶解在100ml二氯甲烷中。加入12ml三乙胺(86.2mmol)和7.65g二碳酸二叔丁酯(35.07mmol)，在室温将反应混合物搅拌1小时，随后每次用50ml水萃取两次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发，得到10.6g产物。将该物质重新溶解在乙醚中，用水洗涤，水相用乙醚再萃取，随后合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发得到9.4g产物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.7(s，broad，1H)，4.4(s，broad，1H)，3.1-3.3(m，2H)，2.65-2.8(m，2H)，1.35-1.55(9H).
1.4((R)-5-溴-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯将3g((R)-5-溴-茚满-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(9.61mmol)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.442g氢化钠(60％，在矿物油中)(11.05mmol)。在加入1.3g丙基溴(10.57mmol)前持续搅拌14分钟。在室温下将反应混合物搅拌15小时，随后在40℃下搅拌3小时。在另外加入当量的氢化钠和0.7ml丙基溴后，在40℃下搅拌2小时，随后在室温搅拌15小时。将溶剂减压蒸发，残余物用水处理并用乙醚萃取三次。合并的有机层用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发得到3.77g粗产物，其无需进一步纯化直接用于随后反应。
ESI-MS378.0[M+Na]+1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.2-7.35(m，2H)，7.05(m，1H)，4.65(s，broad，1H)，2.9-3.3(several m，6H)，1.2-1.65(several m，11H)，0.85(m，3H).
1.5((R)-5-氨基-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下将3.77g((R)-5-溴-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(3.84mmol)溶解在70ml甲苯中。加入0.1g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.11mmol)和0.116g三叔丁基膦(0.58mmol)并在室温下持续搅拌15分钟。在10分钟内加入8.5ml 1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(8.45mmol)的四氢呋喃溶液并在100℃下将反应混合物搅拌3小时。在冷却至室温后，加入25ml1N盐酸和25ml水，分离相，有机相再用10ml1N盐酸洗涤。将合并的水相用50％氢氧化钠水溶液调节至碱性pH，用乙醚萃取三次，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压蒸发得到0.58g粗产物，其无需进一步纯化直接用于随后反应。
ESI-MS291.1[M+H]+，235.1[M-tBu+H]+，191.1[M-Boc+H]+1.6(R)-5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-茚满-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯将0.58g((R)-5-氨基-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(2.0mmol)溶解在20ml四氢呋喃中并加入0.393mg 4-异丙基-苯磺酰氯(1.8mmol)和0.83ml三乙胺(6mmol)。在室温下搅拌18小时后，将溶剂减压蒸发，将残余物在乙醚和水中分配，水层用乙醚再萃取，随后合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶解蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化(洗脱剂环己烷-乙酸乙酯(12.5％))。将含有产物的部分合并并减压除去溶剂，得到0.584g产物。
ESI-MS495.2[M+Na]+，417.1[M-tBu+H]+，373.1[M-Boc+H]+1.74-异丙基-N-((R)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺将0.58g(R)-5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-茚满-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(1.24mmol)溶解在10ml二氯甲烷中并加入0.5ml三氟乙酸(6.53mmol)。在室温下将该反应搅拌15小时，随后减压除去溶剂。将残余物溶解在水中，用1N氢氧化钠水溶液调节至碱性pH，随后用乙醚萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂蒸发，得到0.365g产物。
ESI-MS373.1[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.0(m，1H)，6.9(s，1H)，6.8(m，1H)，3.65(m，1H)，3.05(m，2H)，2.9(m，1H)，2.6-2.7(m，4H)，1.5(m，2H)，1.2(m，6H)，0.9(m，3H).
实施例24-异丙基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐2.1(S)-5-溴-茚满-2-基胺采用制备所述(R)-对映异构体的方法由12.5g消旋的5-溴-茚满-2-基胺和相应的(1R)-(-)-樟脑-磺酸制备2.93g(S)-5-溴-茚满-2-基胺。经手性HPLC(DAICEL Chiralcel OJ柱(4.6×250mm)，使用洗脱剂为正己烷∶异丙醇∶三乙胺＝90∶10∶0.1)检验对映异构体纯度99％(S)-1％(R)。
2.2((S)-5-溴-茚满-2-基)-氨基甲酸叔丁酯采用制备所述(R)-对映异构体的方法制备4.81g((S)-5-溴-茚满-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
ESI-MS336.0[M+Na]+，255.9[M-tBu+H]+，211.9[M-Boc+H]+2.3((S)-5-溴-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯采用制备所述(R)-对映异构体的方法制备4.55g((S)-5-溴-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯。
ESI-MS378.0[M+Na]+1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.2-7.35(m，2H)，7.05(m，1H)，4.65(s，broad，1H)，2.9-3.3(several m，6H)，1.2-1.65(several m，11H)，0.85(m，3H).
2.4((S)-5-氨基-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯采用制备所述(R)-对映异构体的方法制备0.59g((S)-5-氨基-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯。
2.5(S)-5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-茚满-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯采用制备所述(R)-对映异构体的方法制备0.381g(S)-5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-茚满-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯。
ESI-MS495.2[M+Na]+，417.1[M-tBu+H]+，371.1[M-Boc+H]+2.64-异丙基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐采用制备所述(R)-对映异构体的方法制备0.28g 4-异丙基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺。
ESI-MS373.1[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]10.25(s，1H)，9.3(s，broad，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，3.9(m，1H)，2.75-3.5(several m，7H)，1.65(m，2H)，1.2(m，6H)，0.9(m，3H).
实旋例34-异丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺3.1{(S)-5-[(4-异丙基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-茚满-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯将0.68mmol((S)-5-溴-茚满-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯溶解在2.5ml三氟甲基苯中。加入0.077mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.08mmol)和0.068mg三叔丁基膦(0.34mmol)。将溶解在2.5ml三氟甲基苯中的0.362mg 4-异丙基-苯-N-甲基-磺酰胺(1.7mmol)用0.068mg氢化钠(60％，在矿物油中)处理，随后往所述茚满溶液中加入得到悬浮液。在150℃下、微波(CEM)中将反应混合物搅拌1小时，将溶剂减压蒸发，加入水，随后水相用乙醚萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后将溶解蒸发，得到1g褐色的油状物，该油状物进一步经硅胶色谱纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯7.5％)。将含有所述产物的部分合并，随后将溶剂蒸发，得到0.197g产物。
ESI-MS509.2[M+Na]+，431.1[M-tBu+H]+，387.1[M-Boc+H]+3.24-异丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺采用制备N-脱甲基(desmethyl)化合物的方法用在二氯甲烷中的三氟乙酸处理，制备0.117g 4-异丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基氨基-茚满-5-基)-苯磺酰胺。
ESI-MS387.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]9.4(s，broad，2H)，7.45(m，4H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，6.85(m，1H)，3.95(m，1H)，2.8-3.45(several m，10H)，1.8(m，2H)，1.2(m，6H)，0.9(m，3H).
实施例4反式-4-异丙基-N-(1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺4.1反式-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1-丙基-1H-茚并[2，1-b]吡啶在室温下将反式-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶盐酸盐(3.00g，14.3mmol)和三乙胺(4.36g，43.1mmol)的95ml N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌并滴加溴丙烷(1.85g，15.04mmol)。在将该混合物于室温下搅拌18小时后，除去溶剂并加入乙酸乙酯/水。有机层用水洗涤随后经MgSO4干燥。将滤液浓缩，得到黄色油状物(11.66g，82％)。
MS(ESI+)m/z＝216.1[M+H]+4.2反式-2，3，4，4a，9，9a-六氢-7-硝基-1-丙基-1H-茚并[2，1-b]吡啶和6-硝基异构体将反式-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1-丙基-1H-茚并[2，1-b]吡啶(2.50g，11.6mmol)溶解在硝基甲烷(30ml)中，随后将其冷却至5℃。经30分钟滴加浓H2SO4(11.3ml)、硝酸(1.0ml，65％)和水(1.80ml)的溶液。在继续搅拌2小时后，将该溶液倾入水中，随后用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，将滤液真空蒸发，得到橙色油状产物(3.00g，99％)。
MS(ESI)m/z261.1[M+H]+4.3反式-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1-丙基-1H-茚并[2，1-b]吡啶-7-胺和6-胺(amino)异构体将硝基化合物(3.00g，11.5mmol)的混合物溶解在甲醇(100ml)中，随后加入氯化锡(10.7g，47.6mmol)。将该溶液加热回流3小时，随后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和NaOH(2M)中分配，随后分离有机相并经MgSO4干燥。将过滤的溶液浓缩，随后残余物经制备型HPLC(20-90％甲醇)分离，得到6-氨基和7-氨基异构体的混合物(1.59g，58％)。得到少量所需黄色油状物的7-氨基异构体并进行表征。
MS(ESI)m/z231.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]6.84(d，1H)，6.35(s，1H)，6.32(d，1H)，3.02(m，1H)2.79(m，1H)，2.60(m，1H)，2.45(m，2H)，2.10(m，3H)，1.73(m，1H)，1.61(m，2H)，1.47(m，2H)，1.14(m，2H)，0.87(t，3H).
13C-NMR(DMSO)δ[ppm]172.1，147.3，145.4，141.2，132.1，127.4，124.5，121.7，111.7，110.8，108.0，73.7，57.2，53.3，48.5，47.7，36.1，35.1，27.0，26.6，25.6，21.2，19.1，12.0.
4.44-异丙基-N-((4aS，9aS)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺和4-异丙基-N-((4aR，9aR)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺将胺的混合物(200mg，0.87mmol)溶解在吡啶-二氯甲烷(1∶2，15ml)中，随后将其冷却至5℃。加入4-异丙基苯磺酰氯(200mg，0.91mmol)，随后在5℃下将该溶液搅拌18小时。将溶剂蒸发，将其在乙酸乙酯和水中分配，随后分离有机相并经MgSO4干燥。将过滤的溶液浓缩并通过制备型手性HPLC(20-95％甲醇)分离，得到纯的(RR)和(SS)产物以及混合部分(92mg，22％)。得到的第一种产物为无色油状物的4-异丙基-N-((4aS，9aS)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺(21mg，5％)；得到的第二种产物为无色油状物的4-异丙基-N-((4aR，9aR)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺(8.5mg，2％)。
4-异丙基-N-((4aS，9aS)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺MS(ESI)m/z413.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]7.69(d，2H)，7.42(d，2H)，7.14(d，1H)，6.94(m，2H)，3.60(d，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，2H)，2.90(m，4H)，2.65(m，4H)，2.22(m，1H)，1.91(m，1H)，1.70(m，2H)，1.22(d，6H)，0.88(t，3H)；4-异丙基-N-((4aR，9aR)-1-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-6-基)-苯磺酰胺MS(ESI)m/z413.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]7.68(d，2H)，7.41(d，2H)，7.14(m，2H)，6.94(m，1H)，3.61(d，1H)，3.22(m，2H)，3.13(m，1H)，2.92(m，5H)，2.31(m，2H)，1.95(m，2H)，1.74(m，2H)，1.40(m，2H)，1.19(d，6H)，0.93(t，3H).
实施例5(参考实施例)N-((R)-2-氨基-茚满-5-基)-4-(2，2-二氟-环丙基)-苯磺酰胺采用与上述标准磺酰胺偶合方法的类似方法和上述BOC基团的TFA去保护制备标题化合物。所述两步骤的产率65％。
MS(ESI)m/z365.1[M+H]+1H-NMR(DMSO)δ[ppm]10.24(s，1H)，8.00(br s，2H)，7.71(d，2H)，7.48(d，2H)，7.12(d，1H)，7.02(s，1H)，6.96(d，1H)，3.96(m，1H)，3.14(m，3H)，2.83(m，2H)，2.01(m，2H).
实施例6N-((R)-2-烯丙基氨基-茚满-5-基)-4-(2，2-二氟-环丙基)-苯磺酰胺采用与上述标准磺酰胺偶合方法类似的方法和上述BOC基团的TFA去保护制备标题化合物。所述两步骤的产率33％。
MS(ESI)m/z405.1[M+H]+1H-NMR(MeOD)δ[ppm]7.66(d，1H)，7.60(d，1H)，7.22(m，2H)，6.98(d，1H)，6.94(s，1H)，6.79(d，1H)，5.82(m，1H)，5.30(m，2H)，3.81(m，1H)，3.42(m，4H)，3.06(m，2H)，2.80(m，2H)，1.81(m，1H)，1.67(m，1H).
实施例7N-((R)-2-二丙基氨基-茚满-5-基)-4-异丙基-苯磺酰胺盐酸盐采用与上述标准磺酰胺偶合方法类似的方法和上述BOC基团的TFA去保护制备标题化合物。
ESI-MS415.3[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ[ppm]11.0(bs，1H)，10.2(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.05(d，1H)，7.0(s，1H)，6.9(d，1H)，4.1(m，1H)，3.1-3.3(m，4H)，2.85-3.05(m，5H)，1.7(m，4H)，1.15(d，6H)，0.9(t，6H).
以类似的方法可制备以下表1、2和3中列出的通式I.1和I.2的化合物(或I化合物的(R)-和(S)-异构体，其中R1a＝H；R2＝H，R2a＝H，X＝CH；E＝NH)和通式I.3的化合物(式I化合物，其中R1a与R2一起为-CH2-CH2-CH2-，X＝CH；E＝NH)。
表1
表2
表3
盖伦制剂(galenic)给药形式的实施例A)片剂在压片机上以常规方法压制以下组合物的片剂。
40mg实施例8的物质120mg 玉米淀粉13.5mg 明胶45mg乳糖2.25mg Aerosil(以亚显微细微分散的化学醇硅酸)6.75mg 马铃薯淀粉(6％浆)B)糖衣片20mg实施例8的物质60mg核芯成分70mg糖衣成分所述核芯成分由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60∶40乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成。所述糖衣成分由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和1份滑石粉组成。随后对以此方式制备的糖衣片进行肠溶衣包衣。
生物学研究受体结合研究将供试品溶解在甲醇/Chremophor(BASF-AG)或二甲基亚砜中，随后用水将其稀释至所需浓度。
多巴胺D3受体测定混合物(0.250ml)的组成如下～106个具有稳定表达的人多巴胺D3受体的HEK-293细胞的膜、0.1nM[125I]-碘舒必利和培养缓冲液(总结合)或另外包含供试品(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)组成。每种测定混合物重复三次。
培养缓冲液包括50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白、10μM喹诺酮和0.1％抗坏血酸(每天新鲜配制)。用盐酸将该缓冲液调节至pH7.4。
多巴胺D2L受体测定混合物(1ml)的组成如下～106个具有稳定表达的人多巴胺D2L受体的HEK-293细胞膜、0.01nM[125I]-碘螺哌隆和培养缓冲液(总结合)或另外包含供试品(抑制曲线)或1μM氟哌啶醇(非特异性结合)组成。每种测定混合物重复三次。
培养缓冲液包括50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白。该缓冲液用HCl调节至pH7.4。
测定和分析在于25℃下培养60分钟后，利用细胞收集器使测定混合物真空过滤通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器。使用滤器转移系统将滤器转移至闪烁管中。在加入4ml Ultima Gold(Packard)后，将样品振摇1小时并随后在Beta-Counter(Packard，Tricarb 2000或2200CA)中计数放射性。使用Standard Quench Series和属于该仪器的程序将cpm值转化为dpm。
利用与Munson和Rodbard所述“LIGAND”程序相似的统计学分析系统(SAS)，借助迭代非线性回归分析法分析抑制曲线。
受体结合研究的结果分别用本文前述中并在表4中给出的受体结合常数Ki(D2)和Ki(D3)表达。
在这些试验中，本发明的化合物表现出与D3受体(＜10nM，通常＜5nM)非常优良的亲和性以及与D3受体结合选择性。
在表4中给出了结合试验结果。
表4
*根据本文前述测定得到受体结合常数
权利要求
1.一种式I的6-氨基(氮杂)茚满化合物和这些化合物的生理学上可耐受的酸加成盐， 其中Ar为苯基或芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，其中Ar可带有1个基团Ra且其中Ar还可带有1或2个基团Rb；Ra选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氟代C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基、氟代C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、苄氧基和3-至7-元杂环基团，其中后五个提及的基团可带有1、2、3或4个选自卤素、氰基、OH、氧代基、CN和基团Ra的基团，Rb各自独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，基团Ra和一个基团Rb，如果存在并与苯基的两个相邻碳原子连接，则可形成5-或6-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与苯环稠合并且未被取代或可带有1、2或3个选自以下的基团卤素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基，条件是如果Ar为苯基，R2a为氢且R2b为氢，则Ar带有1个不同于甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团Ra和任选的1或2个基团Rb；X为N或CH；E为CR6R7或NR3；R1为C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基甲基、C3-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C4-环烷基、氟代C3-C4-环烷基甲基、氟代C3-C4-烯基、甲酰基或C1-C3-烷基羰基；R1a为H或R1a和R2或R1a和R2a一起为(CH2)n，n为1、2、3或4；R2和R2a各自独立为H、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R3为H或C1-C4-烷基；R4、R5各自独立地选自H、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基和氟代C1-C2-烷基；R6、R7各自独立地选自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar为苯基或芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，所述杂芳基团包含一个作为环成员的氮原子和0、1、2或3个作为环成员的各自独立地选自O、S和N的另外杂原子，其中Ar带有一个基团Ra，所述基团Ra选自C2-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烷氧基、氟代C2-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C2-C6-烷氧基、NR4R5、1-氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中后四个提及的基团可被氟代，还可选自苯基和芳族的5-或6-元碳连接的杂芳基团，所述杂芳基团包含一个作为环成员的氮原子和0、1、2或3个各自独立地选自O、S和N的另外杂原子，其中后两个提及的基团可带有1、2、3或4个选自卤素和基团Ra的基团，并且其中Ar可带有1或2个其他基团Rb，所述基团Rb各自独立地选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；并且其中E为CH2或NR3，R3为H或C1-C4-烷基，和R1为C2-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷基甲基、C3-C4-烯基、氟代C1-C4-烷基、氟代C3-C4-环烷基、氟代C3-C4-环烷基甲基、氟代C3-C4-烯基、甲酰基或C1-C3-烷基羰基；R4、R5各自独立地选自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar带有一个式Ra′的基团Ra 其中Y为N、CH或CF，Ra1和Ra2各自独立地选自C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代C1-C2-烷基，条件是Y为CH或CF，基团Ra1或Ra2中的一个也可为氢或氟，或Ra1和Ra2一起形成基团(CH2)m，其中1或2个氢原子可被氟、羟基、氧代基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基代替，其中一个CH2部分可被O、S、S＝O、SO2或N-Rc代替，Rc为氢或C1-C2-烷基且其中m为2、3、4、5或6。
4.权利要求3的化合物，其中基团Ra′选自异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、环丙基、环丁基、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基和2-氟环丙基。
5.权利要求3的化合物，其中基团Ra′选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-(1，1-二氧代)硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、(S)-吡咯烷-2-基、(R)-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、(S)-吡咯烷-3-基、(R)-吡咯烷-3-基、2-氟吡咯烷-1-基、(S)-2-氟吡咯烷-1-基、(R)-2-氟吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、(S)-3-氟吡咯烷-1-基、(R)-3-氟吡咯烷-1-基、2，2-二氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、(S)-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基、(R)-1-甲基吡咯烷-3-基、2，2-二甲基吡咯烷-1-基、3，3-二甲基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。
6.权利要求3、4或5中任一项的化合物，其中基团Ra′带有1、2、3或4个氟原子。
7.权利要求1的化合物，其中Ar带有一个选自CHF2、CH2F、OCHF2和特别是OCH2F的基团Ra。
8.权利要求1的化合物，其中Ar带有一个基团Ra，所述基团Ra选自具有一个作为环成员的选自O、S和N的杂原子并还可具有1、2或3个作为环成员的氮原子的5-或6-元杂芳基团，并且其中所述5-或6-元杂芳基团可带有1、2或3个选自以下基团的取代基卤素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷基、氟代C3-C6-环烷基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基羰基氧基、氟代C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫基、氟代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基。
9.权利要求8的化合物，其中Ar带有一个杂芳基团Ra，所述基团选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基和四唑基，其中所述杂芳基团可未被取代或可带有1-3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟代C1-C4-烷基和氟代C1-C4-烷氧基的取代基。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中Ar为苯基。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中Ar为在苯环的4位上带有基团Ra的苯基。
12.上述权利要求中任一项的化合物，其中E为NR3。
13.上述权利要求中任一项的化合物，其中E为CH2。
14.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1a、R2和R2a为氢。
15.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为正丙基或1-丙烯-3-基。
16.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种上述权利要求中任一项的式I化合物或其药学可接受的盐以及任选的至少一种生理学上可接受载体或辅料。
17.一种治疗对多巴胺D3受体配体治疗敏感的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者有效量的至少一种上述权利要求中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病为中枢神经系统疾病。
19.上述权利要求中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对多巴胺D3受体配体治疗敏感的疾病的药物组合物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病为中枢神经系统疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物6－氨基(氮杂)茚满以及这些化合物的生理学上可耐受的酸加成盐，其中Ar为苯基或芳族的5－或6－元碳连接的杂芳基团，其中Ar可带有一个基团R
文档编号A61K31/506GK101039900SQ200580034790
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者K·德里舍, A·豪普特, L·昂格, S·C·特纳, W·布拉杰, R·格兰德尔 申请人:艾博特股份有限两合公司