专利名称：治疗心律失常的中药制剂及其制法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗心律失常的中药制剂及其制法和质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
心律失常是心血管疾病的常见病和多发病之一，严重危害着人们特别是中老年人群的身体健康，因而长期以来其一直是医学界集中关注并致力研究解决的热门课题。中国专利公报2005年8月26日公开了本申请人申报的“一种用于治疗心律失常的中药制剂及其制备方法”的专利申请，公开号为1650962。它用党参、黄精、三七、琥珀、甘松为原料制备成软胶囊或滴丸。但在实际生产过程中发现工艺复杂、有效成分提取率低且在处理过程中损失多，不但增加药品的制备成本，而且使得药物的疗效难以达到预期效果，因此发明一种更为简单有效的滴丸制备方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单易行、有效成分提取率高、损失少、疗效好的用于治疗心律失常的中药制剂及其制法和质量控制方法，以解决现有技术中存在的上述问题。
本发明中药制剂是按下列方法制成的滴丸党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七乙醇回流提取，滤过，药渣另器收集，滤液回收乙醇，减压浓缩成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩成清膏，醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基质混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，即得。
优选党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10～15倍水，浸泡0～4小时，蒸馏2～6小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用2～8倍量65～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮1～3次，每次8～12倍量水煎煮1～3小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15～1.30的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置24～60小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270～380g聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，即得。
其中基质优选聚乙二醇4000。
最优选党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小时，蒸馏4小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包装，即得。
上述发明最佳方案质量控制方法如下性状本品为薄膜衣滴丸，除去薄膜衣后显黑色；味酸、涩，微苦。
鉴别(1)取本品粉末12g，加乙醚50ml，时时振摇，冷浸过夜，滤过，滤液常温挥干，残渣用氯仿10ml溶解，作为供试品溶液。另取甘松对照药材2.4g，加乙醚50ml，时时振摇，冷浸过夜，滤过，滤液常温挥干，残渣用氯仿10ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙酸乙酯(19.0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％香草醛硫酸乙醇溶液(临用新制)，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品粉末9g，加甲醇50ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚5ml，超声处理10分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取党参对照药材1g，加甲醇50ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚5ml，超声处理10分钟，滤过，取滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-冰醋酸-水(30∶20∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液(临用新配)，105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品粉末9g，加甲醇50ml，加热回流3小时，放冷，滤过，量取25ml，水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取三次，每次20ml，合并乙醚液(水层备用)加水2ml洗涤一次，弃去乙醚液，合并前后两次得到的水液，用水饱和的正丁醇提取五次(20、20、20、10、10ml)，合并正丁醇提取液，用水洗涤两次，每次20ml，分取正丁醇层，水浴蒸干，残渣用甲醇5ml溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1，加甲醇制成每1ml含人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1各1.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂；乙腈-水为流动相，梯度洗脱(见下表)；检测波长为203nm；柱温为30℃；流速为1.0ml/min，理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取三七皂苷R1对照品、人参皂苷Rg1对照品和人参皂苷Rb1对照品适量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人参皂苷Rg10.4mg、人参皂苷Rb10.3mg的混合溶液，即得。
供试品常人液的制备取重量差异项下本品，研细，从中取约2.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，精密称定，超声处理(功率250W，频率33KHz)30分钟，取出，放至室温，精密称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含三七皂苷R1(C47H80O18)、人参皂苷Rg1(C42H72O14)和人参皂苷Rb1(C54H92O23)三者的总量，不得少于0.32mg。
检查溶出度 中国药典2005年版二部附录X C测定法第二法对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Rg1适量，加水制成每1ml含0.02mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取本品20粒，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定法第二法)，以脱气处理的水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml，立即用微孔滤膜(0.45μm，水系)滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密吸取上述溶液20μl，注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定，计算溶出量。人参皂苷Rg1溶出度与含量测定项下结果比较，不得少于70％。应符合规定。
其它应符合滴丸剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IK)。
本发明益气养阴，定悸复脉，活血化淤。主治气阴两虚兼心脉淤阻所致的心悸不宁，气短乏力，头晕心悸，胸闷胸痛，适用于心律失常，室性早搏，房性早搏等属上述症候者。口服，一日3次，每次相当于原药材约8.9g。
下面以本发明滴丸剂对比公开号为1650962的申请中滴丸剂，说明其主要药效学一、对乌头碱所致心律失常的作用取大鼠40只，分4组，每组均为10只大鼠，即空白组、普罗帕酮组、公开号1650962组(简称I组，剂量2300mg药材/kg)、本发明组(简称II组，剂量2300mg药材/kg)。本对比实验各组药物以蒸馏水配制成相应浓度灌胃给药，连续给药7天，于第6天给药后禁食16小时，第7天给药90分钟后，20％乌拉坦1.2g/kg麻醉，记录正常心电图，随即舌下静脉给乌头碱(剂量36μg/kg)造模，浓度12μg/ml，乌头碱给药体积0.3ml/100g，5分钟记录一次，到100分钟后每隔10分钟记录一次，直到连续出现3次正常心电图时记录停止，每次记录心电图为20个心动周期。模型组、普罗帕酮(70mg/kg)禁食16小时，模型组灌服同体积蒸馏水，给药90分钟后，其余按上述方法操作。
数据处理10分钟时的心律失常早搏律以第5、10分钟的心律失常早搏律平均值计；20分钟时的心律失常早搏律以第15、20分钟的心律失常早搏律平均值计；30分钟时的心律失常早搏律以第25、30分钟的心律失常早搏律平均值计；40分钟时的心律失常早搏律以第35、40分钟的心律失常早搏律平均值计；50分钟时的心律失常早搏律以第45、50分钟的心律失常早搏律平均值计；60分钟时的心律失常早搏律以第55、60分钟的心律失常早搏律平均值计。数据用 表示，组间t检验进行统计学处理。
表1本发明滴丸剂对乌头碱所致心律失常持续时间的影响
注与模型组比较， *P＜0.05；**P＜0.01；与I组比较，△P＜0.05。
表1试验结果表明，I组制备的滴丸剂与模型组心律失常持续时间比较，明显减少(P＜0.05)；本发明组(II)制备的滴丸剂与模型组心律失常持续时间比较，非常明显减少(P＜0.01)；II组与I组比较，虽无显著性差异(P＞0.05)，但有比较明显的更优趋势。
表2本发明滴丸剂对乌头碱所致心律失常不同时间点心律失常率的影响
注与模型组比， *P＜0.05，**P＜0.0；与I组比较，△P＜0.05，△/△P＜0.01；----普罗帕酮组给乌头碱60min后，心电图已经正常表2试验结果表明，本发明制备的滴丸剂(剂量4600mg药材/kg)与模型组各时间点心律失常率比较，在20min、30min时间点明显减少(P＜0.05)；在40min、50min、60min时间点非常明显减少(P＜0.01)；而I组制备的滴丸剂(剂量4600mg药材/kg)在30min后才有明显减少，在50min、60min后II组与I组比较，有明显更好的疗效(P＜0.05和0.01)。由此可见，本发明制备的滴丸剂与I组的比较，不但显效快，而且随着时间的延长，疗效与I组相比具有更加明显的改善，本发明制备的滴丸剂的疗效接近阳性对照组。
二、本发明滴丸剂对氯化钙致死的保护作用取大鼠60只，分4组，每组15只，即模型组、维拉帕米组、公开号1650962组(I组，剂量为2300mg药材/kg)、本发明组(II组，剂量为2300mg药材/kg)，各给药组连续7天灌胃给药，于第6天给药后禁食16小时，第7天给药后90分钟，模型组、维拉帕米组(12mg/kg)禁食16小时，模型组灌服同体积蒸馏水，给药后90分钟，20％乌拉坦1.0g/kg麻醉，舌下静脉给予3.5％的氯化钙生理盐水溶液，剂量140mg/kg，给药体积0.4ml/100g，观察给予氯化钙后大鼠的存活律，试验结果进行组间X2检验。
表3本发明滴丸剂对氯化钙致死的保护作用
注与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；与I组比较，△P＜0.05。
表3实验结果表明，本发明滴丸剂与模型组比较，存活率明显提高(P＜0.001)；与I组比较，存活率亦有显著提高(P＜0.05)。
三、本发明滴丸剂对小鼠凝血时间的影响取小鼠30只，随机分3组，即空白组、I组(公开号1650962申请中滴丸剂)、II组(本发明滴丸剂)。禁食16小时，各组动物分别灌胃相应药物，空白组给予同体积的蒸馏水，给药体积0.2ml/20g，给药后90分钟，眼眶取血，用玻片法测定凝血时间，温度22℃。数据用
表示，组间t检验进行统计学处理。
表4本发明滴丸剂对小鼠凝血时间的影响
注与空白组比，**P＜0.01，***P＜0.001；与I组比较，△P＜0.05。
表4结果表明，I组、本发明组的滴丸剂使正常小鼠的体外凝血时间明显延长，与空白组比较有非常显著性差异(P＜0.01或P＜0.001)，同时两组之间比较，亦有显著性差异(P＜0.05)。结果提示，本发明滴丸剂可明显改善病人的血凝状况。
综上所述，本发明滴丸剂与公开号1650962申请中滴丸剂相比，其制备的滴丸剂在药效学上更为显著，在多项药效指标的考查中，具有显著性差异，说明同样的处方及剂型，制备方法的区别能使药物疗效有较为显著的变化。
本发明中的制备方法与公开号为1650962的申请中的制备方法主要存在以下两点区别1、琥珀进行了水提。公开号为1650962申请中琥珀没有进行提取，仅仅将琥珀研成细粉和其它主药与基质混合制成滴丸，这样的处理使得主药不易与基质混合均匀，在滴丸制备过程中各种成分容易分层，滴注液的流动性差，而且琥珀的细粉也比较容易堵塞机器滴头，使得制成的滴丸外观及含量难以符合规定。同时琥珀进行提取后，其有效成分更容易溶出，使有效成分得到浓缩，节省基质的用量，且在水提取过程中能与其它药材发生反应，起着更好的协同作用。
2、有效成分提取过程中仅进行一次醇沉。醇沉次数越少，有效成分的损失就越少，经过严谨的醇沉研究，确定最佳的醇沉条件，以最少的醇沉次数达到良好的效果。将不同醇沉次数的样品给实验大鼠灌胃，观察对心律失常大鼠的治疗作用，具体的比对详见表5、表6、表7。
表5不同醇沉工艺对乌头碱所致心律失常时间的影响
注含量为三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1含量之和。
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与两次醇沉比较，△P＞0.05。
由表5的结果显示，醇沉次数的差别对实验动物心律失常持续时间无显著性差异(P＞0.05)，但一次醇沉无论在心律失常持续时间上还是在含量上均有优于两次醇沉的趋势。
表6不同醇沉工艺对氯化钙致死的保护作用
注与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；与两次醇沉组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
由表6的结果显示，不同醇沉次数对实验动物氯化钙致死的保护作用有显著性差异(P＜0.05)，即一次醇沉比两次醇沉能明显减少对实验动物氯化钙致死有保护作用有效成分的损失。
表7不同醇沉次数对小鼠凝血时间的影响
注与空白组比，*P＜0.05，**P＜0.01；与两次醇沉比较，△P＜0.05 。
由表7的结果显示，不同醇沉次数对小鼠凝血时间的影响有显著性差异(P＜0.05)，即一次醇沉比两次醇沉能明显减少抑制小鼠凝血时间有效成分的损失。
综上所述，滴丸制备工艺中仅进行一次醇沉在药效上与两次醇沉有显著性差异，因此从节约生产成本及保证疗效方面比较，本发明的制备工艺与公开号为1650962中滴丸剂制备工艺比较具有显著性的改进。
为了使本发明有最佳实施效果，我们对基质进行了筛选，对常用的滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。
称取党参360g、黄精480g、琥珀48g、三七72g、甘松240g，以上五味，甘松加12倍水，浸泡2小时，蒸馏4小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉混匀，备用。
将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察基质与浸膏粉的的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，结果见表8。
表8基质与主药的融合情况比较
上述结果表明，处方3熔融药液的流动性好，滴丸成型性好，光滑、圆整，故选3号处方(即处方量时加327g聚乙二醇4000)。
具体实施例方式
本发明的实施例1党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七乙醇回流提取，滤过，药渣另器收集，滤液回收乙醇，减压浓缩成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩成清膏，醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基质混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本发明的实施例2党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10倍水，浸泡4小时，蒸馏6小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用2倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮3次，每次8倍量水煎煮1小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置60小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270聚乙二醇6000，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本发明的实施例3党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加15倍水，蒸馏2小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用8倍量65乙醇回流提取3小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加12倍量水煎煮3小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.30的清膏，加乙醇使含醇量达80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和380g聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本发明的实施例4党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；；甘松加12倍水，浸泡2小时，蒸馏4小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包装，即得。60mg/粒，口服，一次1袋，一日3次，或遵医嘱。
权利要求
1.一种用于治疗心律失常的中药制剂，其特征在于它是按下列工艺制成的滴丸党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七乙醇回流提取，滤过，药渣另器收集，滤液回收乙醇，减压浓缩成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩成清膏，醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基质混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，即得。
2.如权利要求1所述的治疗心律失常的中药制剂，其特征在于它是按下列方法制成的滴丸党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小时，蒸馏4小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包装，即得。
3.如权利要求1所述的治疗心律失常的中药制剂的制法，其特征在于党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七乙醇回流提取，滤过，药渣另器收集，滤液回收乙醇，减压浓缩成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩成清膏，醇沉，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基质，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，即得。
4.如权利要求3所述的治疗心律失常的中药制剂的制法，其特征在于党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10～15倍水，浸泡0～4小时，蒸馏2～6小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用2～8倍量65～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮1～3次，每次8～12倍量水煎煮1～3小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15～1.30的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，搅匀，静置24～60小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270～380g聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，即得。
5.如权利要求4所述的治疗心律失常的中药制剂的制法，其特征在于所述基质为聚乙二醇4000。
6.如权利要求5所述的治疗心律失常的中药制剂的制法，其特征在于党参535g、黄精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小时，蒸馏4小时，收集挥发油，蒸馏后的水溶液与药渣分别另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，药渣另器收集，合并滤液，滤液回收乙醇，减压浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松药渣与党参等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小时，第二次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎液与上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃相对密度为1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均匀，加热熔融，加入挥发油、搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，制成10000粒，即得。
7.如权利要求2所述的治疗心律失常的中药制剂的质量控制方法，其特征在于所述方法为如下方法中的一种或几种的组合(1)本发明为薄膜衣滴丸，除去薄膜衣后显黑色；味酸、涩，微苦。(2)甘松的薄层鉴别取本发明粉末12g，加乙醚50ml，时时振摇，冷浸过夜，滤过，滤液常温挥干，残渣用氯仿10ml溶解，作为供试品溶液；另取甘松对照药材2.4g，加乙醚50ml，时时振摇，冷浸过夜，滤过，滤液常温挥干，残渣用氯仿10ml溶解，作为对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以配比为19∶0.1的30～60℃石油醚-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以临用新制的2％香草醛硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(3)党参的薄层鉴别取本发明粉末9g，加甲醇50ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚5ml，超声处理10分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取党参对照药材1g，加甲醇50ml，加热回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醚5ml，超声处理10分钟，滤过，取滤液作为对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以配比为30∶20∶2∶1的氯仿-甲醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以临用新配的10％磷钼酸乙醇溶液，105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(4)三七的薄层鉴别取本发明粉末9g，加甲醇50ml，加热回流3小时，放冷，滤过，量取25ml，水浴蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚振摇提取三次，每次20ml，合并乙醚液加水2ml洗涤一次，弃去乙醚液，合并前后两次得到的水液，分别用20ml、20ml、20ml、10ml、10ml水饱和的正丁醇提取五次，合并正丁醇提取液，用水洗涤两次，每次20ml，分取正丁醇层，水浴蒸干，残渣用甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1，加甲醇制成每1ml含人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1各1.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以配比为4∶1∶5的正丁醇-醋酸乙酯-水的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(5)三七的含量测定用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂；乙腈-水为流动相，梯度洗脱条件0-18分钟乙腈-水配比为1∶9，18-30分钟乙腈-水配比为34∶66，30-38分钟乙腈-水配比为9∶1，38-50分钟乙腈-水配比为1∶9；检测波长为203nm；柱温为30℃；流速为1.0ml/min，理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于3000；精密称取三七皂苷R1对照品、人参皂苷Rg1对照品和人参皂苷Rb1对照品适量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人参皂苷Rg10.4mg、人参皂苷Rb10.3mg的混合溶液，即得对照品溶液；取本发明，研细，从中取约2.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，精密称定，功率250W，频率33KHz超声处理30分钟，取出，放至室温，精密称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得供试品溶液；照中国药典高效液相色谱法试验，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本发明每粒含三七以分子式为C47H80O18的三七皂苷R1、为C42H72O14的人参皂苷Rg1和为C54H92O23的人参皂苷Rb1三者的总量计算，不得少于0.32mg。(6)溶出度的检查精密称取人参皂苷Rg1适量，加水制成每1ml含0.02mg的溶液，摇匀，即得对照品溶液；取本发明20粒，照中国药典溶出度测定法第二法，以脱气处理的水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml，立即用0.45μm、水系微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密吸取上述溶液20μl，注入液相色谱仪，照中国药典高效液相色谱法测定，计算溶出量；人参皂苷Rg1溶出度与含量测定项下结果比较，不得少于70％。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗心律失常的中药制剂及其制法和质量控制方法，该组合物是由党参、黄精、三七、琥珀、甘松5味原料制成的滴丸剂；该中药制剂的质量控制方法包括甘松、党参、三七的薄层鉴别，溶出度的检查，三七的含量测定；该中药制剂有益气养阴，定悸复脉的功效，主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不安，气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛，适用于心律失常，室性早搏，房性早搏等属上述症候者；与现有技术相比，本发明具有工艺简单易行、有效成分提取率高、损失少、疗效好等特点。
文档编号A61K9/20GK101088549SQ20061004297
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月14日 优先权日2006年6月14日
发明者赵涛 申请人:山东步长制药有限公司