专利名称：一种复方氨基酸维生素分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于低蛋白血症等的辅助治疗的复方氨基酸维生素分散片及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，也是十分重要的营养成分。在体内，氨基酸除了用于合成组织蛋白外，经脱氨基作用生成α-酮酸，可进一步氧化供能，转变为糖类和脂肪。此外氨基酸还可作为葡萄糖的基质、氮的载体，同时参与酶活性与离子通道的调节。
食物中的蛋白质必须经过肠胃道消化，分解成氨基酸才能被人体吸收利用，人体对蛋白质的需要实际就是对氨基酸的需要。吸收后的氨基酸只有在数量和种类上都能满足人体需要，身体才能利用它们合成自身的蛋白质。营养学上将氨基酸分为必需氨基酸和非必需氨基酸两类。必需氨基酸指的是人体自身不能合成或合成速度不能满足人体需要，必须从食物中摄取的氨基酸。对成人来说，这类氨基酸有8种，包括赖氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和苯丙氨酸。对婴儿来说，组氨酸也是必需氨基酸。非必需氨基酸并不是说人体不需要这些氨基酸，而是说人体可以自身合成或由其它氨基酸转化而得到，不一定非从食物直接摄取不可，谷氨酸、精氨酸、甘氨酸都属于这类氨基酸。缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、精氨酸具有改善肝功能、抑制肌蛋白分解，提高免疫力、脲循环活性化、对脑内疲劳物质5-羟色胺的生成有抑制作用等药理作用；也有报告精氨酸具有促进激素分泌和增强免疫力的作用。
氨基酸临床用途广泛，例如①肝脏疾病的应用对急性、恶急性和慢性重症肝炎引起的肝昏迷、肝硬化，对肝腹水尤其是肝癌引起的腹水具有利尿作用。②肾脏疾病的应用具有缓解尿毒症症状，纠正氮质血症，降低血磷和增加机体抵抗力的作用，主要用于非终末端期慢性肾衰病人，尤其呈负氮平衡而低蛋白饮食不能纠正者。③癌症化疗的辅助应用试验与临床研究表明，缺少含硫氨基酸的不平衡氨基酸输液可使肿瘤细胞发生蛋白质营养缺陷而被抑制，从而提高抗癌化疗药物的治疗效果。④肠道疾病的辅助治疗8种必需氨基酸不需或稍经消化即可吸收，可供口服或管饲，适用于不能吞咽但仍有消化吸收功能的患者改善营养状态，促进伤口愈合，增强免疫力和对治疗的耐受力，尤其对直肠癌等疾病，术后应用更为适宜。⑤大面积烧伤的治疗支链氨基酸(BCAA)浓度减低和芳香族氨基酸(AAA)浓度升高是烧伤后血清氨基酸图谱中最突出的改变，用14AA-800治疗大面积烧伤病人，使BCAA保持在正常范围，BCAA/AAA之比接近正常，促进蛋白质合成。
维生素类药物自问世以来，就对维护人类健康起了重要作用，因此又称为“维他命”。其中B族维生素是靠肝脏吸收的，但是有很大一部分因吸收不了而随着小便排出体外，因此人体内B族维生素含量并不多，需要经常补充。人体内缺乏B族维生素会导致细胞组织衰竭、病变、老化，最终会导致死亡。
维生素B1是一种能促进肌肉组织生长和发育的细胞能源。它能够提高人的智力和体力，并具有解毒作用；它是辅酶的重要组成部分，在碳水化合物转化为能量的过程中起着重要作用。缺乏它会导致脚气综合症和韦而尼卡病(神经性疾病)。维生素B2是视紫质的组成部分，能够保护视网膜免受紫外线辐射的伤害，还具有抗氧化的作用，能够修复上皮组织和黏膜，参与氧化还原和脂肪、蛋白质和碳水化合物的代谢。临床主要用于防治口角炎、舌炎、阴囊炎、结膜炎、脂溢性皮炎。另外又发现维生素B2有多种新用途可治疗偏头痛，可能是它提高了细胞线粒体的能量潜能；具有良好的抗凝作用，可改善心肌缺血和缩小心肌缺血范围，用于治疗心脑血管疾病；有抑制化学物质偶氮苯类(简称DAB)物质的致癌作用。维生素B6缺乏时成人表现为眼睛、鼻子和嘴周围的皮肤上出现油脂、鳞屑即脂溢性皮炎，随后向身体的其他部分蔓延；舌红光滑；体重下降，肌肉无力，急躁，精神抑郁；婴儿表现为神经急躁，肌肉抽搐和惊厥。维生素B6可以治疗原发性痛经，无任何副作用；可以回乳，机理可能是促进脑内多巴胺的生成，从而促使多巴胺受体引起副反馈使垂体泌乳素分泌减少，进而抑制乳汁的分泌。烟酰胺(维生素B3)能促进氧化还原，帮助脂肪和碳水化合物转化为能量，舒张血管和预防血液中的脂肪粥样化，对调节甲状腺和肾上腺素功能也起着重要的作用。另外，烟酰胺能增强窦房结功能，促进房室性传导作用，降低心肌兴奋性；还能阻止四氧嘧啶或链尿霉素破坏胰岛β细胞，增强β细胞对致损因素的抵抗力，阻止了糖尿病的发生。临床上用于病窦综合症、房室传导阻滞，治疗胰岛素依赖型糖尿病。叶酸(维生素B9)是一种对人体红细胞发育成熟起辅助作用的B族维生素，主要用于防治巨幼红细胞性贫血，另外对心脑血管、肿瘤、新生儿神经管畸形及老年性精神疾病也有一定的疗效。维生素E可保护多价不饱和脂肪酸免受氧化破坏，维持生物膜的正常结构。还能阻滞不饱和脂肪酸的过氧化反应，减少过氧化脂质的生成，能调节线粒体的呼吸速度并影响线粒体内细胞色素的含量，还可抑制脂多糖导致GMGS分泌的-OH及其继发的MDA积聚，抑制系膜细胞-OH的分泌与MDA积聚，促进细胞凋亡，并能抑制系膜细胞的异常增生。临床用途广泛，在心血管疾病、血液系统疾病、皮肤科疾病方面均有很好的用途。
由于氨基酸和维生素对维持人体健康非常重要，适当地补充可有效提高人体的免疫力。此外，在某些病理条件下，例如慢性肝病、肝硬化或肾病，以及烧伤、骨折等外科手术或恶性肿瘤都可能导致负氮平衡和低蛋白血症，除了针对具体病症的药物治疗外，补充氨基酸和维生素也会对疾病的恢复起到重要作用。
目前市场上销售的复方氨维胶囊是该领域的一种有效制剂，但因为其中的有效成分，例如色氨酸、苯丙氨酸、维生素B2、叶酸等的水溶性很差，影响了吸收，也限制了该制剂在临床上的推广和使用。
发明内容
因此，人们仍然希望能够开发出一种吸收好、起效快的氨基酸维生素补充制剂。本发明人利用现代科学技术，经过长期的筛选和实验，终于研制成功了一种新剂型的氨基酸维生素补充剂——复方氨基酸维生素分散片，其不仅生物利用度高，同时既可吞服又可投入水中分散后服用，便于患者服药，尤其适合老、幼和咽喉病痛患者服用，大大扩展了适用范围。
本发明的目的就是要提供一种吸收好、起效快的复方氨基酸维生素分散片。
本发明的另外一个目的是提供该分散片的制备方法。
本发明的复方氨基酸维生素分散片含有L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-盐酸赖氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-盐酸精氨酸、L-谷氨酸和甘氨酸等十一种氨基酸，维生素B1硝酸盐、维生素B2、维生素B6、维生素E、烟酰胺和叶酸等六种维生素，以及交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等辅料。该分散片主要在小肠吸收，吸收后首先进入肝脏，一部分参与蛋白质合成，另一部分进入血液，补充血清氨基酸池，改善血清氨基酸谱，进而为组织利用或转化代谢。因此，本发明的分散片不仅可以用于提高人体免疫力，而且可用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗，如慢性肝病、肝硬化或肾病所致的低蛋白血症，以及外科术后或恶性肿瘤所致负氮平衡和低蛋白血症的的营养补充治疗。
本发明的复方氨基酸维生素分散片为白色和橙色双层片，以1000片计，其中白色片含有异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠10--80g，羧甲基淀粉钠5--40g，微晶纤维素50--300g，十二烷基硫酸钠1--20g，微粉硅胶1--20g，硬脂酸镁1--10g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片含有维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠10-80g，羧甲基淀粉钠5--40g，微晶纤维素50--300g，十二烷基硫酸钠0.1--10g，微粉硅胶0.1--10g，硬脂酸镁0.1--10g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量。
本发明的分散片可以用下述方法制备①将原料(除维生素E外)粉碎过80--120目筛，辅料粉碎过80--120目筛；聚维酮K30制成2-10％的乙醇溶液，备用；②将氨基酸原料与白色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一起混匀，用2-10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，50-55℃干燥，18目筛整粒后，加入羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；③将维生素原料与橙色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素一起混匀，维生素E用一半量的2-10％聚维酮K30乙醇溶液溶解，加入到原辅料混合物中，混匀，然后用2-10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，50-55℃干燥，18目筛整粒后，加入十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；④压双层片，即得。
本发明的分散片与普通胶囊相比，胶囊剂的平均崩解时限需9-12分钟，而本发明分散片可在1分钟内完全崩解，使得生物利用度大大提高。同时分散片既可吞服又可投入水中分散后服用，便于患者服药，尤其适合老、幼和咽喉病痛患者服用，而且携带方便，可满足不同患者的需求，具有十分广泛的临床用途及良好的市场前景。此外，将氨基酸和维生素分别制粒后压制成双层片，也很好地避免了二者之间的相互作用，保证了疗效。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明分散片及其制备方法。
白色片处方为异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠40g，羧甲基淀粉钠20g，微晶纤维素160g，十二烷基硫酸钠6g，微粉硅胶6g，硬脂酸镁3g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片处方为维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠30g，羧甲基淀粉钠20g，微晶纤维素130g，十二烷基硫酸钠3g，微粉硅胶3g，硬脂酸镁2g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量；按上述处方备料后，采用下述工艺制备①将原料(除维生素E外)粉碎过120目筛，辅料粉碎过120目筛；聚维酮K30制成10％的乙醇溶液，备用；②将氨基酸原料与白色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一起混匀，用10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；③将维生素原料与橙色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素一起混匀，维生素E用一半量的10％聚维酮K30乙醇溶液溶解，加入到原辅料混合物中，混匀，然后用10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；④压双层片。
白色片处方为异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠10g，羧甲基淀粉钠5g，微晶纤维素50g，十二烷基硫酸钠2g，微粉硅胶2g，硬脂酸镁1g，10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片处方为维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠20g，羧甲基淀粉钠15g，微晶纤维素70g，十二烷基硫酸钠2g，微粉硅胶2g，硬脂酸镁1g，10％聚维酮K30乙醇溶液适量；按上述处方备料后，采用以下工艺制备①将原料(除维生素E外)粉碎过80目筛，辅料粉碎过80目筛；聚维酮K30制成5％的乙醇溶液，备用；②将氨基酸原料与白色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一起混匀，用5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；③将维生素原料与橙色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素一起混匀，维生素E用一半量的5％聚维酮K30乙醇溶液溶解，加入到原辅料混合物中，混匀，然后用5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；④压双层片。
白色片处方为异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠80g，羧甲基淀粉钠40g，微晶纤维素300g，十二烷基硫酸钠12g，微粉硅胶12g，硬脂酸镁6g，10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片处方为维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠60g，羧甲基淀粉钠40g，微晶纤维素250g，十二烷基硫酸钠6g，微粉硅胶6g，硬脂酸镁4g，10％聚维酮K30乙醇溶液适量；按上述处方备料后，用以下方法制备①将原料(除维生素E外)粉碎过100目筛，辅料粉碎过100目筛；聚维酮K30制成10％的乙醇溶液，备用；②将氨基酸原料与白色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一起混匀，用10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；③将维生素原料与橙色片处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素一起混匀，维生素E用一半量的10％聚维酮K30乙醇溶液溶解，加入到原辅料混合物中，混匀，然后用10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；④压双层片。
权利要求
1.一种复方氨基酸维生素分散片，其特征在于它是白色和橙色双层片，以1000片计，其中白色片含有异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠10--80g，羧甲基淀粉钠5--40g，微晶纤维素50--300g，十二烷基硫酸钠1--20g，微粉硅胶1--20g，硬脂酸镁1--10g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片含有维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠10-80g，羧甲基淀粉钠5--40g，微晶纤维素50--300g，十二烷基硫酸钠0.1--10g，微粉硅胶0.1--10g，硬脂酸镁0.1--10g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量。
2.如权利要求1所述的复方氨基酸维生素分散片，其特征在于以1000片计，其中白色片含有异亮氨酸(C6H13NO2)18.0g，亮氨酸(C6H13NO2)10.0g，盐酸赖氨酸(C6H14N2O2·HCl)21.75g，苯丙氨酸(C9H11NO2)7.5g，苏氨酸(C4H9NO3)4.0g，缬氨酸(C5H11NO2)6.0g，色氨酸(C11H12N2O2)5.0g，蛋氨酸(C15H11NO2S)18.0g，盐酸精氨酸(C6H14N4O2·HCl)10.0g，谷氨酸(C5H9NO4)15.0g，甘氨酸(C2H5NO2)25.0g，交联羧甲基纤维素钠40g，羧甲基淀粉钠20g，微晶纤维素160g，十二烷基硫酸钠6g，微粉硅胶6g，硬脂酸镁3g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量；橙色片含有维生素B1硝酸盐(C12H17ClN4OS·HNO3)7.5g，维生素B2(C17H20N4O6)2.5g，维生素B6(C8H11N30·HCl)7.0g，维生素E(C31H52O3)2.0g，烟酰胺(C6H6N2O)15.0g，叶酸(C19H19N7O6)0.5g，交联羧甲基纤维素钠30g，羧甲基淀粉钠20g，微晶纤维素130g，十二烷基硫酸钠3g，微粉硅胶3g，硬脂酸镁2g，2-10％聚维酮K30乙醇溶液适量。
3.权利要求1或2所述复方氨基酸维生素分散片的制备方法，其特征在于它包括以下步骤①将除维生素E外的氨基酸和维生素原料粉碎过80--120目筛，其余辅料粉碎过80--120目筛，聚维酮K30制成2-10％的乙醇溶液，备用；②将氨基酸原料与白色片所含量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一起混匀，用2-10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；③将维生素原料与橙色片所含量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素一起混匀，维生素E用一半量的2-10％聚维酮K30乙醇溶液溶解，加入到原辅料混合物中，混匀，然后用2-10％聚维酮K30乙醇溶液制软材，以20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒后，加入十二烷基硫酸钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀；④压双层片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种复方氨基酸维生素分散片，它包含L－异亮氨酸、L－亮氨酸、L－盐酸赖氨酸、L－苯丙氨酸等十一种氨基酸，维生素B1硝酸盐、维生素B2、维生素B6等六种维生素，以及交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等辅料。本发明还公开了该分散片的制备方法。本发明分散片生物利用度高，既可吞服又可投入水中分散后服用，便于患者服药，尤其适合老、幼和咽喉病痛患者服用。可增强人体免疫力，用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗。
文档编号A61K31/355GK1823766SQ200610066088
公开日2006年8月30日 申请日期2006年3月30日 优先权日2006年3月30日
发明者刘毅琳 申请人:胡正岳