氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型的制作方法

专利名称：氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及氯吡格雷硫酸氢盐的固态化学。
背景技术：
动脉粥样硬化是指动脉管壁斑块堆积，其导致动脉增厚且动脉弹性下降。动脉粥样硬化由动脉内层损伤引起。而此损伤则由普通活动以及诸如高胆固醇、高血压以及吸烟和感染等疾病引起。
斑块积聚在动脉内壁的上述损伤位点。斑块主要由脂肪组织和平滑肌细胞组成。斑块的形成通常导致由损伤位点血小板聚集引起的血液凝固。该凝固可导致流入生命器官的血流减少或消失，从而引起心脏病发作或其它的严重病况。斑块也有可能发生破裂并将血凝块送入动脉(称为血栓栓塞物)，该物质如果沉积在较小血管中可完全阻断其中的血流。
在抵御动脉粥样硬化致命的结果中，抗血小板活性是必须的。氯吡格雷是诱导性血小板凝集的抑制剂，其通过抑制二磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。氯吡格雷通过肝脏代谢成活性形式。在给药后，其抗血小板活性也能延至10天。
氯吡格雷的化学名为(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。其具有以下结构
氯吡格雷的血小板抑制活性使得其可有效地降低主要由血管性疾病所引起的缺血性中风、心脏病发作或跛行。通过抑制血小板的凝集，氯吡格雷减少了动脉阻塞的机会，由此预防了中风和心脏病发作。美国专利号5,576,328记载了一种通过给予氯吡格雷而预防继发性缺血性疾病的方法，此文在此作为参考引入。
近期研究显示，氯吡格雷比阿司匹林更能有效的阻断胃肠道中的血小板凝集。即使在很低的剂量，氯吡格雷也比阿司匹林要有效。75mg碱当量的要比325mg的阿司匹林有效得多。除了更为有效之外，氯吡格雷造成胃肠道出血的可能比阿司匹林要低。
氯吡格雷以其硫酸氢盐(重硫酸盐的同义词)形式给药。氯吡格雷硫酸氢盐的经验化学式为C16H16ClNO2S·H2SO4。最近其以PLAVIX片剂出售，其中含有约98mg氯吡格雷硫酸氢盐，其等价于75mg氯吡格雷碱。PLAVIX是一种白色至乳白色的粉末，在中性水中几乎不溶，胆在酸性pH下有很高的溶解度。其可任意溶解于甲醇，少量溶解于二氯甲烷，但是几乎不溶于乙醚。
美国专利号4,847,265；5,132,435；6,258,961；6,215,005和6,180,793记载了可用于制备氯吡格雷硫酸氢盐的方法，这些专利作为参考引入此文。
本发明涉及上述任一种或其它方法制备的氯吡格雷硫酸氢盐的固态物理性质。这些性质可以通过控制制备固态形式的氯吡格雷的条件来影响。固态物理性质包括例如研磨固体的流动性。流动性影响着将原料加工成药品的难易程度。当粉末化化合物的颗粒互相之间不能容易的流擦时，制剂专家在制备片剂或胶囊时必须考虑这个问题，这有可能要求使用助流剂(诸如二氧化硅胶体、滑石、淀粉或磷酸钙)。
另一项药物化合物的重要固态性质是其在水性流体中的溶出度。活性成分在患者胃液中的溶出度具有治疗学结果，原因是溶出度是口服给药的活性成分到达血液的速率的上限。在制备糖浆、酏剂和其它液体药物时，溶出度也是一项考虑因素。化合物的固态形态也可影响其压制性能和储存稳定性。
晶胞中的分子构象和取向可影响上述实际物理特性，用晶胞可以确定一种物质的特定的一种多晶型。多晶型可使得该晶体的热行为与非晶型物质或其它的多晶型不同。在实验室中，热行为可通过诸如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)这些技术进行测量，并可用于将某些多晶型与其它多晶型区分开来。一种特定的多晶型也可具有可被X射线粉末衍射、固态13C NMR光谱法、以及红外图谱法检测出来的独特性质。
可药用的化合物新晶型的发现提供了改进药品性能特征的新契机。它扩大了制剂学家可选用设计的材料的范围，例如，一种具有靶向释放性能或其它所需性能的药物剂型。
美国专利号4,529,596涉及氯吡格雷组合物及其使用方法。该专利教导了氯吡格雷的合成，但是没有启示或公开氯吡格雷多晶型或无定形的存在。美国专利号4,847,265涉及到氯吡格雷的对映体，但也同样没有启示或教导任何氯吡格雷的多晶型或无定形。这些美国专利在此引入作为参考。
国际公开号WO 99/65915公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种多晶型，称为形态I和形态II，而形态I最初公开于EP 281459中。
根据国际公开号WO 99/65915，形态I的PXRD图中，峰的位置在9.2、10.9、15.2、17.9、18.5、20.6、23.0、23.2、23.4和25.5±0.2°2θ。形态I还具有吸收谱带为2987、1753、1222、1175和841cm-1的红外图谱。
WO 99/65915还公开了形态II的氯吡格雷硫酸氢盐，其PXRD图谱的峰位置在12.9、13.6、15.6、17.7、19.5、21.6、23.0、23.3和24.7±0.2°2θ。其具有吸收谱带为2551、1753、1497、1189和1029cm-1的红外图谱。
根据该申请的英文翻译，在实施例1B中，通过在氮气条件下将氯吡格雷樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷中制得形态I。然后导入碳酸钾水溶液。除去有机相后浓缩并加入丙酮中。将丙酮溶液置于氮气环境下的反应器中，并加入94％的浓硫酸溶液。然后将混合物蒸馏并冷却，之后发生结晶作用。洗涤并干燥晶体，得到形态I。
根据Chemical Abstract登记号1999811251，通过以下方法制备形态II向9.1g碳酸钾溶于70mL水中形成的溶液中加入50g氯吡格雷樟脑磺酸盐溶于100mL二氯甲烷形成的溶液。分离有机相，浓缩并溶于229mL丙酮中。将丙酮溶液在氮气条件下用7.4g 80％的硫酸回流2小时。然而去除溶剂得到形态II。
形态II也可从形态1制得，即通过将形态I结晶化的含水母液储存3-6个月得到。
本发明还提供了氯吡格雷硫酸氢盐1-丁醇盐、异丙醇盐、2-丁醇盐和1-丙醇盐。
如今，已经公开的有4种氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型，定义为形态III、IV、V和VI，加上无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，以及它们的制备新方法、以及氯吡格雷形态I和形态II的制备。
发明概述本发明的一个方面提供了一种以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐具有峰位置约为8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ的X射线粉末衍射图谱；吸热峰约为105℃的差示扫描量热图谱；以及峰值在581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1的FTIR图谱。所述固态晶型定义为形态III。
在另一方面，本发明提供了制备具有形态III的至少一种特征(诸如此处所公开的PXRD峰和/或FTIR峰和/或DSC峰)的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于1-丁醇中的溶液，从该溶液中除去1-丁醇以得到残留物，将反溶剂(antisolvent)与残留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，并分离出氯吡格雷硫酸氢盐。优选将湿样本干燥。
在另一方面，本发明提供以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐基本上如图4所描述的PXRD图谱；以及峰位置约为583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1的FTIR图谱。所述固体形态是无定形的。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有无定形的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在选自甲醇和乙醇的醇中的溶液，将所述溶液与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐并分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有无定形的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在选自甲醇和乙醇的醇中的溶液，从溶液中除去醇得到残留物，将反溶剂与残留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有无定形的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在选自甲醇和乙醇的醇中的溶液，将该溶液与反溶剂混合，和除去醇类和反溶剂。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有无定形的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在丙酮中的溶液，和除去丙酮。
在另一方面，本发明提供了一种制备形态I氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括将无定形氯吡格雷硫酸氢盐与醚接触，和分离出形态I的氯吡格雷硫酸氢盐。优选将无定形氯吡格雷硫酸氢盐混悬于乙醚中。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐具有峰位置约为22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD图谱；吸热峰约为160-170℃的DSC热谱；和峰位置约为618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR图谱。所述固态晶型定义为形态IV。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有形态IV的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于异丙醇中的溶液，沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供了一种制备具至少一种形态IV特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括制备一种氯吡格雷硫酸氢盐溶于异丙醇的溶液，并除去异丙醇。
在另一方面，本发明提供了以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐峰位置约为25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射图形；吸热峰约为126-132℃的DSC曲线；峰位置约为623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1的FTIR图谱。所述固态晶型定义为形态V。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有形态V的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在2-丁醇中的溶液，将反溶剂与该溶液混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供了一种制备具有形态V的至少一种特征的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在2-丁醇中的溶液，从该溶液中除去2-丁醇得到残留物，将残留物与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐峰位置约为8.3、9.1、23.2、23.6±0.2°2θ的X射线粉末衍射图；吸热峰在约136℃的差示扫描量热图；和峰位置约为959、1061、1430、1751、1757和3119cm-1的FTIR图谱。所述固态晶型定义为形态VI。
在另一方面，本发明提供了一种制备氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于1-丙醇中的溶液，从该溶液中除去1-丙醇得到残留物，将残留物与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
优选本发明各方法中的除去步骤通过蒸发进行。
在另一方面，本发明提供了一种制备形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于选自二氯甲烷、1，4-二烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、甲基乙基酮和叔丁基甲基醚的溶剂中的溶液，从该溶液中沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面，本发明提供了一种制备形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于乙腈中的溶液，将该溶液与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出沉淀。
优选反溶剂是C2至C8的醚类。
本发明同样还提供了药学组合物以及将这些组合物给药以抑制血小板凝集的方法。
附图简述

图1是形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的X射线粉末衍射图。
图2是形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的差示扫描量热(DSC)热谱。
图3是形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱。
图4是无定形氯吡格雷硫酸氢盐的X射线粉末衍射(PXRD)图。
图5是无定形氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱。
图6是形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐PXRD图谱。
图7是形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的DSC热谱。
图8是形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的MR图谱。
图9是形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的PXRD图谱。
图10是形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的DSC热谱。
图11是形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱。
图12是形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐的PXRD图谱。
图13是形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐的DSC热谱。
图14是形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱。
图15是使用HPLC的杂质面积分析。
发明详述如此文中所用的术语“IPA”、“异丙醇”、“异丙基醇”以及“2-丙醇”指的是同一种醇。
如此文中所用的，术语“结晶作用”和“沉淀作用”是同义的。
本发明提供新的多晶型和无定形氯吡格雷硫酸氢盐。特别是通过使用不同的醇类得到不同的形态。
首先，本发明提供了氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型，定义为形态III。形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是峰位置约为8.1、8.7、14.3、15.4、20.1、22.3、22.5、23.5和24.1±0.2°2θ的X射线粉末衍射图(图1)。
形态III的氯吡格雷硫酸氢盐产生最大吸热约为105℃的差示扫描量热(DSC)热谱(图2)。
形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱(图3)的特征吸收带位于约581、707、755、971、1057、1196、1252、1436、1476、1748、2590、2670和2963cm-1。形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的FTIR图谱的其它吸收带位于约838、886和1594cm-1。
本发明进一步提供了一种制备形态III的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐和1-丁醇的溶液，除去1-丁醇以得到残留物，将残留物与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，和分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
在该方法中，氯吡格雷硫酸氢盐与足量的醇混合以在醇的回流温度或低于醇的回流温度下溶解氯吡格雷硫酸氢盐。为了完全溶解氯吡格雷硫酸氢盐，可以加热混合物至醇的回流温度。优选将混合物回流约30分钟。在制备含氯吡格雷碱和硫酸的溶液时，优选将溶液回流更长的时间，诸如约2小时。本领域技术人员可以理解，即使温度和时间有微小的差异，其产生的结果仍是相同的，并且，在不同的条件下，不同的温度和时间也可产生相同的结果。
在一项最优选的具体实施方式
中，醇在冷却后在环境压力或减压下蒸发，任选的伴随有中间冷却步骤。优选将溶液冷却至室温，并将醇在减压下蒸发。在蒸发后得到残留物。
然后，向残留物中加入反溶剂。优选反溶剂是醚。更优选在每种醚中，与氧原子连接的烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最优选醚是乙醚或甲基叔丁基醚。
可将残留物和反溶剂的混合物搅拌一或两天，优选在使用氯吡格雷碱为起始原料时搅拌更长的时间。沉淀开始形成。然后从混合物中分离出沉淀。本领域技术人员可以理解，有很多种方法将沉淀从混合物中分离出来。优选沉淀通过过滤分离。分离以后，任选地，沉淀可以用有机溶剂，诸如乙醚洗涤，以除去杂质。
然后，优选地，分离出的沉淀在环境压力或减压下干燥。在一优选的具体实施方式
中，沉淀在真空环境下干燥。优选的是，可加热沉淀以加速干燥过程。更为优选的是，将其从约40℃加热至约80℃。更为优选的，将其在真空炉中加热至约50℃-65℃约24小时。本领域技术人员可以理解，有很多方法可用于干燥化合物，并且通过控制条件，其它的温度、压力和时段也足以进行干燥。
氯吡格雷形态III所得产率约为97％，其显示了本新方法的高效率和良好的效果。
在另一方面，本发明提供了新的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。根据本发明，无定形氯吡格雷硫酸氢盐是高纯度的。更为优选的，其基本上不含结晶型氯吡格雷硫酸氢盐。最为优选的，与其它所描述的设备相比，无定形氯吡格雷硫酸氢盐不含在粉末X-射线衍射检测限内的结晶型氯吡格雷硫酸氢盐。可以通过比较未知样本和真正纯的无定形及结晶型氯吡格雷硫酸氢盐的混合物的PXRD图谱来评估氯吡格雷硫酸氢盐的纯度。
如图4所示，制备得到的材料的无定形性质和纯度可通过其样品的X射线粉末衍射图谱来确定。该图谱没有很强的聚焦反射，并除具有中心约为24°2θ的最大值的卤素之外无特征。
无定形的FTIR图谱(图5)峰位置约为583、723、762、846、1040、1167、1223、1438、1478、1638、1752、2585和2960cm-1。
本发明进一步提供了一种制备无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于甲醇或乙醇中的溶液，将该溶液与反溶剂混合以沉淀出氯吡格雷硫酸氢盐，并分离氯吡格雷硫酸氢盐。
可以加热氯吡格雷硫酸氢盐的醇溶液以增加氯吡格雷硫酸氢盐在醇中的溶解度。优选将溶液从约为室温加热到约回流，其中最优选温度处于或接近于回流温度。在溶解后，可以将溶液冷却，优选冷却到室温。
任选的，醇可以从溶液中除去以得到一种泡沫状或油状残留物。优选的，可通过蒸发除去醇。醇可以在环境压力或减压下蒸发，任选的，可将其加热以加速蒸发。然后，在此种情况下，向泡沫或油性残留物中加入反溶剂。
或者，氯吡格雷硫酸氢盐和醇的溶液可以加到反溶剂中以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐。优选的，溶液是缓慢的加入到反溶剂中的。优选的，反溶剂是一种醚。醚的每一烷基基团可以独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。在一优选的具体实施方式
中，醚是甲基叔丁基醚。在另一优选的具体实施方式
中，醚是乙醚。
沉淀在醚中形成。沉淀必须在早期从醚中分离除去，优选在数小时之内。否则，无定形会转变成形态I，结果是产率变小。
沉淀可通过本领域中公知的工艺分离。优选的，沉淀可通过过滤分离。任选的，可使用真空过滤。
沉淀可以在环境压力或减压下干燥。优选的，将沉淀在真空炉中加热约24小时。更为优选的，将沉淀从约40℃加热至约70℃。最为优选的，将其加热至约50℃约24小时。
本发明还提供了制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于甲醇或乙醇中的溶液，将该溶液与反溶剂混合；除去醇和反溶剂。优选的，将该溶液加入到反溶剂中。
在一优选的具体实施方式
中，反溶剂是一种环状芳香烃，诸如甲苯、苯或二甲苯。最为优选的，环状芳香烃是甲苯。
首先，将氯吡格雷硫酸氢盐溶于醇中形成溶液。当氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇中后，将该溶液加入到反溶剂中。在次优选的具体实施方式
中，在加入到反溶剂中之前，先将溶液浓缩。优选的，将反溶剂加热到约室温以回流，使氯吡格雷硫酸氢盐更易溶于反溶剂中，其中优选温度处于或接近回流温度。最为优选的，将反溶剂加热到回流温度。除了加热反溶剂之外，可将混合物以显著很慢的速度加入反溶剂中，以增加氯吡格雷被反溶剂吸收的总量。
在将混合物加入到反溶剂中之后，优选将所得混合物冷却至约室温，尽管本领域技术人员可以理解，其它温度下也可获得同样的结果。为了得到无定形，需除去反溶剂和醇，优选通过蒸发除去，留下无定形。蒸发可在环境压力或减压条件下进行，可以将溶液加热以加速蒸发过程。
本发明提供了一种制备无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在丙酮中的溶液，并除去丙酮得到无定形。加热氯吡格雷硫酸氢盐和丙酮的混合物以形成溶液。优选的，将混合物加热至形成均匀溶液的温度。最为优选的，将混合物加热至约回流状态几小时。
加热以后，优选将溶液冷却至约室温。可对溶液进行搅拌。优选的，将溶液搅拌数小时。搅拌以后，除去丙酮得到粉末，为无定形的氯吡格雷硫酸氢盐。优选的，通过蒸发除去丙酮。为了加速干燥步骤，可以降低压力并升高温度。本领域技术人员可以理解，在其它条件下制备无定形也是可能的。
本发明同样提供了制备形态I的氯吡格雷硫酸氢盐以及氯吡格雷形态I和无定形氯吡格雷硫酸氢盐混合物的方法。当无定形在醚中接触，优选混悬时，无定形会随时间而转变成形态I。优选的，如上所述，醚是C2至C8醚，更优选的是甲基叔丁基醚或乙醚。本领域技术人员可以理解，形态I对无定形的比例随着时间而增加，通过例行试验，对任一特定点的时间，每种形态对另一种形态的比例都可以测定出来。
实施例描述了无定形的氯吡格雷硫酸氢盐在醚中经历了转型而成为了形态I，特别是经过约45分钟至1小时的时间。为了基本上得到形态I，优选将氯吡格雷硫酸氢盐混悬于醚中1小时，如果时间更长，诸如4小时和8小时，是最优选的。如果起始原料不是氯吡格雷硫酸氢盐而是氯吡格雷游离碱，转化时间有可能延长。
如实施例所示，本领域技术人员可以理解，通过使用无定形作为中间体，可以从氯吡格雷硫酸氢盐开始得到形态I的氯吡格雷硫酸氢盐。首先，如上所述得到无定形，然后将其混悬于醚中得到形态I。通过这一机理，在本发明实施例中得到了形态I。
本发明还提供了形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐。形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是X射线粉末衍射(PXRD)、热分析和FTIR光谱。本发明形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是峰位置约为22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD图谱(图6)。更特别地，形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是峰位置约为11.0、12.5、13.3、14.0、17.6、18.2、18.8、20.5、22.0、22.9、24.1、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD图谱。
形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐还可以DSC作为特征。形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的DSC热谱(图7)的特征是吸热峰约在160-170℃。形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐还可以FTIR图谱(图8)为特征，其峰位置约为618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1。
本发明提供了一种制备形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐在异丙醇中的溶液，沉淀氯吡格雷硫酸氢盐并分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
将氯吡格雷硫酸氢盐溶于异丙醇中以形成溶液。优选的，在加入氯吡格雷硫酸氢盐之前，将异丙醇加热至约回流，以使异丙醇基本上能溶解氯吡格雷硫酸氢盐。然后，将所得溶液冷却至约室温。本领域技术人员可以理解，其它的条件和温度也可以得到相同的结果。
在一项
具体实施例方式
中，使冷却后的溶液置于室温下直至沉淀发生。任选的，可以搅拌该溶液。在搅拌数小时之后，沉淀发生，随后进行分离。可以根据本领域公知的方法对沉淀进行分离，诸如通过过滤、倾析和离心，最优选的方法是过滤。
在分离出沉淀后，可任选地将其干燥。为了干燥，可以将沉淀加热，或者减压，以加速干燥过程。优选的，可以使用真空炉于约50℃的温度加热沉淀约16个小时。结果得到形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一
具体实施例方式
中，在冷却溶液后，除去溶剂留下干燥的残留物。优选通过蒸发除去溶剂。可以降低压力以加速干燥过程。对残留物的分析可以确定，其为形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐。通过此具体实施方式
，随后的分离和干燥步骤并非必须，因为所得的残留物已经干燥并且从溶剂中分离出来。制备形态IV的方法不需要附加的使用反溶剂的步骤。
本发明还提供了形态V的氯吡格雷硫酸氢盐。形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是PXRD、热分析和FTIR光谱。
形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的特征是峰位置在约为25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射图形(图9)。形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的特征特别是峰位置约为11.0、12.4、13.1、13.8、15.2、17.5、18.1、18.6、20.2、21.6、22.7、24.0、25.5、26.6、27.8和28.5±0.2°2θ的PXRD衍射图形。
形态V的氯吡格雷硫酸氢盐通过差示扫描量热法(DSC)(10℃/min，氮气氛)表征。形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的DSC曲线(图10)的特征是在约126-132℃的位置有强吸热峰。形态V的氯吡格雷硫酸氢盐还通过FTIR图谱(图11)表征，其峰位置约为623、743、802、817、843、963、972、1028和1374cm-1。
本发明提供了一种制备形态V氯吡格雷的方法，包括如下步骤将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于2-丁醇中形成溶液，将反溶剂与该溶液混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，并分离氯吡格雷硫酸氢盐。优选的，将反溶剂加入到溶液中。任选的，沉淀可进行干燥。优选的，沉淀在减压下并在加热条件下干燥。最为优选的，沉淀在真空炉下在温度约为50℃下干燥约24小时。
首先，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解在2-丁醇中。可以加热该溶液以便使氯吡格雷硫酸氢盐基本上溶于醇中。优选的，将溶液加热至约回流。
在加热后，将溶液冷却。在一项具体实施方式
中，在冷却后，从溶液中除去溶剂，优选通过在减压条件下蒸发，得到残留物。然后向残留物中加入一种反溶剂。
在另一
具体实施例方式
中，在冷却溶液后，将反溶剂加入到溶液中而不需要除去溶剂。优选的，反溶剂是缓慢地诸如逐滴加入溶液的。
优选反溶剂是一种醚。更为优选醚的每一个烷基均独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最优选的，醚是乙醚或甲基叔丁基醚。
在加入反溶剂后，沉淀形成。任选的，搅拌溶液或混悬液约数小时至约数天。然后，分离出沉淀。沉淀可以通过本领域公知的方法，诸如过滤来分离。
分离之后，任选的，可以将沉淀用有机溶剂诸如醚洗涤。然后，可干燥沉淀。可以降低压力或提升温度以加速干燥过程。优选的，沉淀在一真空炉中，在约40℃至70℃温度下干燥约24小时。
本发明还提供了形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐。氯吡格雷硫酸氢盐通过峰位置约为8.3、9.1、23.2、23.6±0.2°2θ的PXRD图谱(图12)表征。更特别地，形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐通过峰位置约为12.6、13.2、13.8、14.7、15.0、15.4、19.1、20.0、20.4、21.5、22.1、22.5、24.3、24.7和25.1±0.2°2θ的PXRD图谱表征。
形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐同样可通过吸热峰约在136℃的DSC热谱(图13)表征。
形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐还通过峰位置约为959、1061、1430、1751、1757和3118cm-1的FTIR图谱(图14)表征。
本发明还提供了制备形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于1-丙醇中的溶液，从该溶液中除去1-丙醇以得到残留物，将反溶剂与残留物混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，并分离出沉淀。
将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于1-丙醇中得到溶液。可以将溶液加热以使氯吡格雷硫酸氢盐基本上溶于1-丙醇中。优选的，将溶液加热至约回流温度数小时。
加热之后，优选将溶液冷却至约为室温并搅拌。然后除去溶剂，优选通过蒸发除去。为了加速蒸发过程，可以降低压力。优选的，将溶剂完全蒸发掉以得到油状残留物。
然后，向残留物中加入反溶剂。优选的，反溶剂是一种醚。更为优选的，醚的每一个烷基均独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最为优选的，醚是甲基叔丁基醚。
向残留物中加入反溶剂，所得混合物优选搅拌1天。沉淀开始形成，并可以通过本领域公知的方法诸如过滤进行分离。
优选将沉淀干燥。可以加热沉淀或减压以加速干燥过程。优选的，将沉淀从约40℃加热至约60℃，最优选的是50℃。本领域公知的真空炉可用于干燥沉淀约一或两天。
本发明进一步提供了一种制备形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于选自氯仿、二氯甲烷、1，4-二烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮和叔丁基甲基醚的溶剂中的溶液，从该溶液中沉淀出氯吡格雷硫酸氢盐，并分离氯吡格雷硫酸氢盐。
如实施例所示，本领域技术人员可以理解，从上述溶剂中结晶出形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的最适合条件是依赖于溶剂的。用于结晶的条件可以依溶剂而变。
典型地，氯吡格雷硫酸氢盐溶于一种溶剂中，并优选被加热以得到一种完全的溶液。优选加热溶液约数小时。
溶解后，冷却溶液。优选的，将溶液冷却至约室温。根据所使用的溶剂的不同，溶液可在略微不同的条件下沉淀。可以通过部分除去溶剂，诸如通过蒸发来浓缩溶液。溶液可搅拌约数小时至约数天。沉淀后，可以通过本领域公知的工艺，诸如过滤分离沉淀。
优选对沉淀进行干燥。可以加热沉淀或减压以加速沉淀的干燥过程。优选将沉淀从约40℃加热至约60℃，最优选的是约50℃。可以使用本领域公知的真空炉以干燥沉淀约一或两天。
本发明进一步提供了一种制备形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括如下步骤制备氯吡格雷硫酸氢盐于乙腈中的溶液，将此溶液与反溶剂混合以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐，并分离氯吡格雷硫酸氢盐。优选的，将所得溶液加入到反溶剂中。
优选的，通过将无定形氯吡格雷硫酸氢盐与乙腈混合制备该溶液。优选的，将溶液置于约室温下。然后将溶液加入到反溶剂中以沉淀氯吡格雷硫酸氢盐。优选的，溶液是缓慢的加入到反溶剂中的。
优选反溶剂是一种醚。更为优选的是，醚的每一烷基均独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。最为优选的醚是乙醚。
在将溶液加入到反溶剂中之后，形成沉淀。可以搅拌混悬液，优选搅拌约一天。然后，通过本领域公知的技术诸如通过过滤分离沉淀。
优选的，将沉淀干燥。可以加热沉淀或者减压以加速干燥步骤。优选的，将沉淀从约50℃加热到约70℃，最优选的是约65℃。可以使用本领域公知的真空炉。
氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型都是各种溶剂的溶剂化物。形态III的氯吡格雷硫酸氢盐是1-丁醇的溶剂化物，含有约7-约8重量％的1-丁醇。形态IV被认为是异丙醇的溶剂化物，含有约3-约9重量％的异丙醇。形态V是2-丁醇的溶剂化物，含有约9％-约10％重量的2-丁醇。形态VI是1-丙醇的溶剂化物，含有约6重量％的丙醇。
本领域技术人员可以理解，本发明方法可以使用氯吡格雷游离碱而不是氯吡格雷硫酸氢盐作为起始原料。在制备了含有醇和游离碱的溶液后，可以用硫酸处理游离碱以获得硫酸氢盐形态的物质。随后，优选将溶液加热至回流数小时。优选的，所使用的硫酸为约20％-约98％硫酸水溶液，最优选的是约80％硫酸水溶液。所使用的硫酸对氯吡格雷碱的摩尔当量优选从约0.66当量至约1.1当量。
本领域技术人员可以理解，当使用氯吡格雷碱而不是氯吡格雷硫酸氢盐作起始物时，条件和产率有可能发生变化。
产率和条件可进一步的根据所使用的硫酸的摩尔比例和浓度而不同。本发明实施例向本领域技术人员提供了关于最优条件的指导。
本领域技术人员可以理解，申请所公开的范围不受加入反溶剂的顺序所限制。例如，混合物可以加入到反溶剂中，或者反过来，尽管某种具体实施方式
可能会优选其中之一。通常，当把溶液加入到反溶剂中之时，氯吡格雷的结晶效果比较好，但是，在操作上，把反溶剂加入到溶剂中更为方便。当将反溶剂加入到残留物中之时，加入的顺序关系不大。
本领域技术人员理解使用反溶剂会引起化合物沉淀。在一项具体实施方式
中，向溶液中加入一种反溶剂以降低特定化合物在特定溶剂中的溶解度，从而导致沉淀。在另一具体实施方式
中，向油状残留物或胶状材料中加入一种反溶剂，其中，反溶剂对于特定化合物的低溶解度导致此种化合物沉淀。
本发明的很多方法涉及到从特定溶剂中结晶出物质。本领域技术人员可以理解，可以改变与结晶有关的条件，而不会影响所得多晶型的状态。例如，当将氯吡格雷硫酸氢盐混合在溶剂中以形成溶液时，加热混合物是完全溶解起始原料所必须的步骤。如果加热不能使该混合物变澄清，可将混合物稀释或过滤。为进行过滤，可以使热混合物通过纸、玻璃纤维或其它膜材料，或澄清剂，如硅藻土。根据所使用的装置和溶液的浓度和温度，过滤装置可能需要预加热以防止结晶过早产生。
同样也可以改变条件以诱导/加速沉淀。优选诱导沉淀的方法是降低溶剂的溶解度。溶剂的溶解度可以通过例如冷却来降低。
另一种加速结晶的方式是，通过加入产品的晶种或者用玻璃棒刮擦结晶容器的内表面。其它的时间里，结晶可以自动发生而不需要任何诱导。本发明涵盖了结晶或沉淀自动发生、或被诱导/加速发生的所有具体实施方式
，除非所述诱因对于获得某种特定的多晶型是非常重要的。
作为一种血小板抑制剂，氯吡格雷在抑制血液凝固的致死结果上非常有效。血小板凝集通常发生在受损的血管周围。血管可能只有微小的裂缝或斑块来诱导血小板凝集的产生。
血小板凝集导致动脉阻断，由此可增加原发性和继发性中风和心脏病发作的危险性。通过抑制血小板凝集，氯吡格雷硫酸氢盐降低了心脏病发作和中风的危险。氯吡格雷对局部缺血疾病的二级预防特别有效，此类疾病在该领域中被定义为身体器官、组织中或部分的由血管收缩或闭塞引起的血供给的降低。
本发明药物组合物含有形态III、IV、V、VI和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，任选是与其它一种或多种形态或无定形的氯吡格雷和/或活性成分混合。通过本发明方法得到的形态III、IV、V和VI的氯吡格雷硫酸氢盐对于药物组合物来说是非常理想的，因为其纯度至少约为90％，更优选至少约为95％，最优选至少约为99％。(按HPLC所测得的面积百分比)。除了一种或多种活性成分，本发明药物组合物可含有一种或多种赋型剂。为了各种目的，可以向组合物中加入各种赋型剂。
稀释剂增加固体药物组合物的松密度，并能制备对于患者和护理人员来说较易使用的含有该组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(如Avicel)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙，磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁，麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
压制成剂型如片剂中的药物组合物可包括赋型剂，该赋型剂的功能包括在压制后有助于使活性成分与其它赋型剂粘合到一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波沫(如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(如Klucel)，羟丙甲基纤维素(如Methocel)，液体葡萄糖，硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可以通过向组合物中加入崩解剂来增加压制的固体药物组合物在患者胃中的溶出度。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性并改进剂量的准确度。可以作为助流剂使用的赋型剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙。
当一种剂型，诸如片剂，是通过压制粉状组合物制备而得的，则该组合物需要受到来自冲头和模具的压力。某些赋型剂和活性成分有粘附在冲头和模具的表面的倾向，从而导致产品产生凹陷以及其它表面无规性。可以向组合物中加入润滑剂以减少粘附并使产品易于从模具中脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
矫味剂和味觉增进剂可使得剂型对于患者来说更为可口。本发明组合物中用到的药品常用的矫味剂和味觉增进剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可以用任一种药学可接受的着色剂进行染色来改进其外观和/或帮助患者识别产品和单位剂量的大小。
在本发明的液体药物组合物中，氯吡格雷硫酸氢盐以及任一其它的固体赋型剂溶于或混悬于液体载体诸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可含有乳化剂以使在液体载体中不溶的活性成分或其它赋型剂均匀分散在整个组合物中。本发明液体组合物中可用的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物以及鲸蜡醇。
本发明的液体药物组合物还可含有粘度增进剂以改善产品口感和/或保护胃肠道内膜。所述试剂包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸异丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉西黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂诸如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司巴坦、果糖、甘露醇和转化糖以改进味觉。
防腐剂和螯合剂，诸如乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟茴醚和乙二胺四乙酸，可以以对摄取安全的量加入，以改善储存稳定性。
根据本发明，液体组合物中还可含有缓冲剂，诸如葡糖酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠，乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋型剂及其使用量的选择可以由制剂科学家根据经验和本领域的操作标准以及参考非常容易的确定，本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和压制组合物。剂型包括适于口服、口腔、直肠、非经肠(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂型。尽管在任何给定的情况下，最适合的给药方法需根据治疗情况的本质和严重程度来决定，然而，本发明最优选的给药路径是口服。剂型有利的以单元剂型的形式出现，并通过任一药学领域公知的方法来制备。
剂型包括固态剂型，诸如片剂、粉末、胶囊、栓剂、袋装剂型、含片和锭剂；以及液体糖浆、混悬液和酏剂。
本发明剂型可以是含有本发明组合物、优选是粉末或颗粒化固体组合物的胶囊，其外可以是硬质或软质外壳。外壳可以由明胶制备，并任选地含有增塑剂，诸如甘油和山梨醇；不透明剂；或着色剂。
活性成分和赋型剂可以配制到组合物中，并用本领域方法制成剂型。
用于压片或填充胶囊的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，部分或所有粉末形式的活性成分和赋型剂混合到一起，然后进一步在液体、通常是水存在的情况下混合，从而使粉末聚集成颗粒。颗粒进行过筛和/或研磨，干燥后再过筛和/或研磨至所需的粒径。然后，可以将颗粒压片，或者在压片前加入其它的赋型剂，诸如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物可以常规方式通过干式混合制备。例如，活性成分和赋型剂的混合组合物可以压制成预压片或层片，然后再捣碎成压制颗粒。然后，压制颗粒可以再压制成片剂。
干法制粒的另一种方法是，可以使用直接压制工艺将混合组合物直接压制成压制剂型。直接压制可以生产出更为均一的不含颗粒的片剂。特别适于直接压片的赋型剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢二钙二水合物以及硅胶。此类及其它赋型剂在直接压片中的适当使用方法对于本领域在特定的直接压片上具有经验和技能的技术人员是公知的。
本发明的胶囊填充物可含有任一种前述在压片时提及的混合物和颗粒，然而，它们都未经最终的压片步骤。
胶囊、片剂和锭剂，以及其它的单元剂型优选含有约为75mg的碱当量，即约为98克的形态III、IV、V、VI或无定形的氯吡格雷硫酸氢盐。此处所使用的单位剂量指的是，在给药载体，诸如片剂或胶囊中所含有的各种形态的氯吡格雷的量。在一优选的具体实施方式
中，口服片剂的单位剂量含约25mg-150mg的碱当量。更为优选的，其约为75mg碱当量。本领域技术人员可以理解，其它的单位剂量可以常规方法按需确定。
使用仪器PXRD通过本领域公知的方法，使用Scintag X射线粉末衍射仪型号X’TRA、可调节测角计、带有Cu靶阳极的X射线管和固态检测器，获得X射线粉末衍射图谱。使用带有圆形的零背景石英盘的一圆形的标准铝质试样架。在2-40°2θ的范围之间进行连续扫描，扫描速度为3°/min。
DSC使用DSC Mettler 821e Starn可获得DSC热谱。扫描温度为30-350℃，速度为10℃/min。样品重量为3-5mg。样品用流速为40mL/min的氮气洗涤。使用标准40μl带含三个小孔的盖子的铝质坩锅。
FTIR为了获得FTIR结果，可使用具有漫反射技术的Perkin-ElmerSpectrum One FTIR分光计。样品用溴化钾磨细，并使用在漫反射附件中的溴化钾背景记录图谱。图谱记录范围为4000-400cm-1。以4.0cm-1分辨率进行16次扫描。
对于FTIR而言，不使用KBr片。在现有技术中，形态II以使用KBr片的FTIR来表征。正如所公开的，申请人通过漫反射技术(″DRIFT″)来实施FTIR。形态I和形态II的氯吡格雷硫酸氢盐既通过DRIFT技术也通过KBr片技术来分析。对于同样的晶型而言，不同的工艺可得到相似的图谱。
HPLC柱和填装Keystone，Betasil C 18，250×4.6洗脱剂70％甲醇，30％缓冲液10.01M K2HPO4，用H3PO4使pH＝7.5流速1ml/min柱温30℃检测波长＝230nm稀释剂70％甲醇/30％水样品10mg/10ml稀释剂注射体积20微升，仪器Varian以下实施例进一步阐明了本发明实施例实施例1-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(5.01g，1当量)溶于甲基乙基酮(MEK)(39.5mL)之中。在20℃下向该溶液中加入80％的含水硫酸(0.74mL，0.66当量)。将反应混合物加热到回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并将一半量的溶剂在减压下蒸发除去，期间沉淀形成。通过过滤收集白色固体，用MEK洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到3.55g(54％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例2-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.27g，1当量)溶于甲基乙基酮(MEK)(33.7ml)之中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(1.03ml，1.1当量)。将反应混合物加热到回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌67小时，期间沉淀形成。通过过滤收集白色固体，用MEK洗涤(2×10mL)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到4.59g(82％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例3-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(3.73g，1当量)溶于二氯甲烷(29.4mL)中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(0.55ml，0.66当量)。将反应混合物加热到回流温度2小时，期间沉淀形成。然后，将溶液冷却至室温，并将一半量的溶剂在减压下蒸发除去。通过过滤收集白色固体，用二氯甲烷洗涤(2×10ml)并在50℃真空炉中干燥24小时，得到1.42g(30％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例4-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.37g，1当量)溶于二氯甲烷(34.5mL)中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(1.06mL，1.1当量)。将反应混合物加热到回流温度2小时，期间形成一种浑浊的溶液。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌16小时，期间大块的沉淀形成。通过过滤收集白色固体，用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到2.76g(48％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例5-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.29g，1当量)溶于甲苯(33.8mL)中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(1.04mL，1.1当量)。将反应混合物加热到回流温度3小时。然后，然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌16小时，期间大块的沉淀形成。通过过滤收集白色固体，用甲苯洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到4.59g(82％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例6-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.24g，1当量)溶于氯仿(33.4mL)中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(0.62mL，0.66当量)。将反应混合物加热到回流温度2小时，期间形成沉淀。然后，将溶液冷却至室温，并将一半量的溶剂在减压下蒸发除去。通过过滤收集白色固体，并用氯仿洗涤(2×10mL)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到3.14g(56％)形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例7-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.37g，1当量)溶于氯仿(34.5mL)中。在20℃下向该溶液中加入80％含水硫酸(1.06ml，1.1当量)。将反应溶液加热到回流温度2小时，期间形成沉淀。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌16小时，期间大块的沉淀形成。通过过滤收集白色固体，并用氯仿洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到5.01g(88％)形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例8-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.03g，1当量)溶于乙酸乙酯(31.8mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.59mL，0.66当量)。将反应混合液加热至回流温度3小时，期间形成粘稠的沉淀。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌16小时，期间大块的沉淀形成。通过过滤收集白色固体，并用乙酸乙酯洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到2.59g(49％)形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例9-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(5.31g，1当量)溶于乙酸乙酯(41.9mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(1.29mL，1.1当量)。将反应混合液加热至回流温度2小时，期间形成大块的沉淀。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌3小时。通过过滤收集白色固体，并用乙酸乙酯洗涤(2×10ml)，在50℃真空炉中干燥24小时，得到4.60g(66％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例10-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.39g，1当量)溶于叔丁基甲基醚(MTBE)(34.6ml)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.64ml，0.66当量)。将反应混合液加热至回流温度3小时，期间形成粘稠的沉淀。然后，将溶液冷却至室温并在此温度下继续搅拌2小时。所得白色固体通过过滤收集，并用MTBE洗涤(2×10mL)，并在50℃真空炉中干燥24小时，获得2.96g(52％)of形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶，实施例11-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷碱(4.17g，1当量)溶于1，4-二烷(32.9mL)之中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.61ml，0.66当量)。将反应混合液加热至回流温度2小时，期间形成大块的沉淀。然后，将溶液冷却至室温并在此温度下继续搅拌2小时。通过过滤收集白色固体，并用1，4-二烷洗涤(2×10mL)，并在50℃真空炉中干燥24小时，获得2.61g(48％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例12-形态II的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下将无定形氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于乙腈(6mL)中。将所得溶液滴加入DEE(350ml)中，并在室温下搅拌所得混悬液19小时。通过过滤收集白色固体，用DEE洗涤(15mL)，在65℃真空炉中干燥24小时，得到0.71g(71％)的形态II的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例13-无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于甲醇(6mL)中。单独将甲苯(350mL)加热至回流温度。将氯吡格雷硫酸氢盐的甲醇溶液滴加入沸腾的甲苯中。所得溶液继续回流20分钟。将溶液冷却至室温并在此温度下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂至干燥，得到膏状泡沫(1.26g，42％)，其特征数据显示其为无定形。
实施例14-无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的制备氯吡格雷硫酸氢盐(2g)溶于甲醇(4mL)中。将所得溶液滴加入乙醚(350mL)中。在室温下搅拌混悬液约45分钟。过滤固体并在约50℃真空炉中干燥24小时，得到1.12g(56％)的氯吡格雷硫酸氢盐，其特征数据显示其为无定形。
实施例15-无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下将氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于甲醇(3mL)。将所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。在室温下将所得混合物搅拌0.5小时。然后将固体过滤并在50℃真空炉干燥16小时，得到0.86g(86％)的无定形氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例16-无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(3.42g)溶于丙酮(27mL)。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(20％，4.57mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌1.5小时。然后，将溶剂在减压条件下蒸发除去，得到粉末(3.59g，78％)，其特征数据显示其为无定形。
实施例17-无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.88g)溶于丙酮(23mL)中。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(20％，2.56mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。将溶液冷却至室温并在此温度下继续搅拌2小时。然后，将溶剂在减压条件下蒸发除去，以得到粉末(3.08g，82％)其特征数据显示其为无定形。
实施例18-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷硫酸氢盐(2g)溶于甲醇(4mL)中。将所得溶液滴加入甲基叔丁基醚(300mL)。混悬液在室温下搅拌16小时。过滤所得沉淀，并在65℃真空炉中干燥24小时，得到结晶(1.5g，75％)。随后的分析证实该晶型为形态I的氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例19-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于无水乙醇(9mL)中得到澄清溶液。然后将溶液冷却至室温，然后在减压下将溶剂蒸发以实现干燥，得到油物质。然后，将甲基叔丁基醚或乙醚(28mL)滴加入油状残留物，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。过滤白色产物，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到2.6g(87％)形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例20-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于甲醇(4mL)中以得到澄清溶液。然后，将溶液冷却至室温，将溶剂在减压条件下蒸发除去得到油状物质。然后，将叔丁基甲基醚或乙醚(30mL)滴加入油状残留物，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤白色产物，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到2.65g(88％)形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例21-形态I和无定形氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(3.85g)溶于无水乙醇(30.4mL)中。并向溶液中将80％含水硫酸(0.56mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在减压条件下蒸发除去溶剂至干燥，得到白色泡沫。在室温下，将泡沫在甲基叔丁基醚(MTBE)(70ml)中搅拌3小时。在减压下蒸发除去约一半的MTBE，通过过滤重新获得固体。将固体在50℃真空炉中干燥得到2.82g(56％)形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶和无定形氯吡格雷硫酸氢盐的混合物。
实施例22-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下将氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于甲醇(3mL)中。将所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。在室温下，搅拌所得混合物1小时。然后，将固体过滤并在50℃真空炉中干燥19.5小时，得到0.76g(76％)的形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例23-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下，将氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于甲醇(3mL)中。所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)中。所得混合物在室温下搅拌5小时。然后，将固体过滤，并在50℃真空炉中干燥14小时，得到0.74g(74％)形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例24-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下，将氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于甲醇(3mL)中。将所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)。所得混合物在室温下搅拌8小时。然后，将固体过滤，并在50℃真空炉中干燥13小时，得到0.78g(78％)的形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例25-形态I的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在室温下，将氯吡格雷硫酸氢盐(1g)溶于甲醇(3mL)。将所得溶液滴加入乙醚(DEE)(350mL)中。所得混合物在室温下搅拌19.5小时。然后，将固体过滤，并在50℃真空炉中干燥23小时，得到0.74g(74％)的形态I的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例26-氯吡格雷结晶形态III的制备将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)分散于1-丁醇(5mL)中的混悬液加热至回流温度30分钟，以得到澄清溶液。将溶液冷却至室温(RT)，并在减压下蒸发除去溶剂得到油状残留物。将乙醚(30mL)加入残留物中。在室温下将所得混合物搅拌24-48小时。从混合物中沉淀出白色产物，进行过滤，并用乙醚洗涤(2×10mL)。白色产物在65℃真空炉中干燥24小时，得到2.91g的结晶型氯吡格雷硫酸氢盐(97％)，经PXRD鉴定为形态III。
实施例27-氯吡格雷结晶形态III的制备将氯吡格雷碱(4.28g)溶于1-丁醇(16.9ml)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.63ml)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在减压条件下蒸发除去溶剂至干燥，留下黄色油状物质。在室温下，将油状物置于甲基叔-丁基醚(MTBE)(125ml)中搅拌96小时以产生沉淀。通过过滤收集固体，用MTBE(2×10ml)洗涤，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到3.33g(60％)of形态III的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例28-氯吡格雷结晶形态III的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐晶型形态I(1g)溶于1-丁醇(5mL)。当溶液变澄清时，将溶液冷却至室温，并在减压条件下蒸发除去溶剂至干燥，以得到油状残留物。然后，将乙醚(DEE)(7mL)加入到残留物中，并在室温下搅拌所得混合物24小时，期间形成沉淀。通过过滤收集白色固体，用DEE(25mL)洗涤，并在60℃真空炉中干燥20小时，得到0.86g(86％)的形态III的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例29-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于异丙醇(IPA)(32mL(～11体积))中。将所得溶液冷却至室温，并在析温度下搅拌1小时。然后，过滤固体，并在50℃真空炉中干燥16小时，得到1.66g(55％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
注意溶剂体积可以增加至21体积/1g氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例30-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于异丙醇(IPA)(60ml(20vol.))。将所得溶液冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂至干燥，得到2.0g(67％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例31-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.96g)溶于异丙醇(45mL)。在20℃下向溶液中加入含水硫酸(98％，0.50ml)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌2小时，以得到白色沉淀。固体通过过滤收集，并用异丙醇(2×10ml)洗涤，并在50℃真空炉中干燥28小时，得到2.78g(71％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例32-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.91g)溶于异丙醇(IPA)(44ml)。在20℃下向溶液中加入98％的含水硫酸(0.32ml)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌2小时，得到白色沉淀。通过过滤收集固体，并用IPA洗涤(2×10ml)，在50℃真空炉中干燥26小时，得到3.04g(80％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例33-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.93g)溶于异丙醇(45ml)中。在20℃下向溶液中加入60％含水硫酸(0.99mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌2.5小时，以得到白色沉淀。通过过滤收集固体，用异丙醇洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥15小时，得到2.22g(58％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例34-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.98g)溶于异丙醇(45mL)中。在20℃下向溶液中加入60％含水硫酸(0.67ml)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌2小时以得到白色沉淀。通过过滤收集固体，用IPA洗涤(2×10ml)，并在50℃真空炉中干燥15小时，得到0.93g(24％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例35-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.85g)溶解于异丙醇(43mL)中。在20℃下向溶液中加入40％含水硫酸(1.67mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌3.5小时，以得到白色沉淀。通过过滤收集固体，用IPA洗涤(2×10ml)在50℃真空炉中干燥14.5小时，以得到1.47g(40％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例36-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.95g)溶于异丙醇(45ml)。在20℃下向溶液中加入40％含水硫酸(1.15mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌3.5小时以得到白色沉淀。通过过滤收集固体，并用IPA洗涤(2×10mL)，在50℃真空炉中干燥14.5小时，以得到0.49g(13％)的形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例37-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.89g)溶于异丙醇(44mL)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.42mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌5小时。然后，通过减压蒸发除去一半的溶剂，并将所得的溶液储存在室温下45分钟，得到白色沉淀。通过过滤收集固体，并用IPA洗涤(3×10ml)，在50℃真空炉中干燥15小时，得到1.24g(33％)形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例38-形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.96g)溶于异丙醇(IPA)(45mL)中。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.65mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌1.5小时，以得到白色沉淀。通过过滤收集固体，并用IPA洗涤(2×10ml)。在50℃真空炉中干燥15小时，以得到3.24g(84％)形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例39-形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于2-丁醇(9mL)中。将所得溶液冷却至室温，并滴加入甲基叔-丁基醚(MTBE)(40mL)。所得溶液在室温下搅拌72小时。过滤固体，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到3.15g形态V的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例40-形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于2-丁醇(8mL)中。将所得溶液冷却至室温，并在减压下蒸发除去溶剂至干燥。然后，滴加入乙醚(DEE)(26mL)，所得混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得固体，并在50℃真空炉中干燥24小时，得到3.08g的形态V的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例41-形态V的氯吡格雷硫酸氢盐的制备在回流温度下，将氯吡格雷硫酸氢盐(3g)溶于2-丁醇(14mL)中。将所得溶液冷却至室温。然后，滴加入MTBE(35mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。再加入MTBE(11mL)，并再在室温下搅拌所得混悬液2小时。过滤固态，并用MTBE洗涤(25mL)，在65℃真空炉中干燥24小时，得到2.95g(98％)形态V的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例42-氯吡格雷硫酸氢盐形态V的制备将氯吡格雷碱(2.98g)溶于2-丁醇(23mL)。在20℃下向溶液中加入98％含水硫酸(0.50mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌3小时。然后，将溶剂在减压条件下蒸发除去，得到油状物质。然后向油状残留物中加入叔-丁基甲基醚(MTBE)(44mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，并用MTBE洗涤(2×10ml)，在50℃真空炉中干燥22.5小时，得到3.38g(87％)形态V的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例43-氯吡格雷硫酸氢盐形态V的制备将氯吡格雷碱(2.94g)溶于2-丁醇(23mL)。在20℃下向溶液中加入98％含水硫酸(0.43mL)。将反应混合液加热至回流温度2小时。将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌1.5小时。然后，将溶剂在减压条件下蒸发除去，得到油状物质。然后向油状残留物中加入乙醚(DEE)(40ml)，并在室温下搅拌所得混合物16小时。通过过滤收集沉淀，并用DEE洗涤(2×10mL)，在50℃真空炉中干燥19小时，得到2.11g(55％)的形态V的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
实施例44-形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐的制备将氯吡格雷碱(2.86g，1当量)溶于1-丙醇(22.6mL)。在20℃下向溶液中加入80％含水硫酸(0.59mL，0.66当量)。将反应混合液加热至回流温度2小时。然后，将溶液冷却至室温，并在此温度下继续搅拌16小时。在减压条件下蒸发溶剂至干燥，得到油状残留物。向此残留物中加入MTBE(50mL)，所得混合物在室温下搅拌24小时，期间形成大块的沉淀。通过过滤收集白色固体，用MTBE(2×10mL)洗涤，在50℃真空炉中干燥30小时，得到2.58g(69％)形态VI的氯吡格雷硫酸氢盐结晶。
在用特别优选的具体实施方式
和例证性的实施例描述了本发明之后，本领域技术人员可以理解，如本发明描述和阐明的修饰，不脱离在说明书中所描述的本发明的精神和范围。阐明实施例用以辅助理解本发明，而不是以任何方式分离、限制本发明的范围。实施例没有包括常规方法的详细说明。此类方法对于本领域技术人员是非常公知的，且早已描述于无数的公开物之中。《药物固体中的多晶型现象》，药物和药剂科学杂志，第95卷，可以作为参考使用，(Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the PharmaceuticalSciences，Volume 95)。所有此说明书中提及的参考书均全部引入。
权利要求
1.以选自以下的数据为特征的氯吡格雷硫酸氢盐峰位置约为22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD图谱，吸热峰约为160-170℃的DSC热谱，和峰位置约为618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR图谱。
2.权利要求1的氯吡格雷硫酸氢盐，其进一步的特征为吸热峰约为160-170℃的DSC热谱。
3.权利要求1或2的氯吡格雷硫酸氢盐，其特征为峰位置约为618、769、842、893、935、974、1038、1116、1370、1384cm-1的FTIR图谱。
4.权利要求3的氯吡格雷硫酸氢盐，其进一步的特征为基本上如图8所示的FTIR图谱。
5.权利要求1、2、3或4的氯吡格雷硫酸氢盐，其特征为峰位置约为22.0、25.9、26.9、27.4、28.1、28.6和28.9±0.2°2θ的PXRD图谱。
6.权利要求5的氯吡格雷硫酸氢盐，其进一步的特征为峰位置约为11.0、12.5、13.3、14.0、17.6、18.2、18.8、20.5、22.9、24.1±0.2°2θ的PXRD图谱。
7.权利要求6的氯吡格雷硫酸氢盐，其进一步的特征为基本上如图6所描述的PXRD图谱。
8.一种制备权利要求1、2、3、4、5、6或7的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括以下步骤a)制备氯吡格雷硫酸氢盐于异丙醇中的溶液b)沉淀氯吡格雷硫酸氢盐；以及c)分离出氯吡格雷硫酸氢盐。
9.一种制备权利要求1、2、3、4、5、6或7的氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括以下步骤a)制备氯吡格雷硫酸氢盐于异丙醇中的溶液；以及b)除去异丙醇。
10.权利要求8或9的方法，其中，如HPLC面积百分比测量所示，该方法产生的氯吡格雷硫酸氢盐的纯度至少约为99％。
11.权利要求8或9的方法，其中，制备溶液包括通过在所得溶液的溶剂中与氢硫酸接触，将氯吡格雷碱转化成氯吡格雷硫酸氢盐。
12.一种药物组合物，含有形态IV的氯吡格雷硫酸氢盐以及药学可接受的赋型剂。
13.权利要求12的药物组合物在制备抑制血小板凝集的药物中的应用。
14.权利要求12的药物组合物在制备抑制哺乳动物血小板凝集的药物中的应用。
15.权利要求12的药物组合物在制备预防哺乳动物局部缺血症状的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中局部缺血症状是继发性局部缺血症状。
17.权利要求15的应用，其中的哺乳动物是人。
全文摘要
本发明提供了氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型III、IV、V和VI以及无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，以及它们的药物组合物，以及使用所述组合物进行治疗的方法。本发明还提供了新的制备形态I、形态II、形态III、形态IV、形态V、形态VI和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
文档编号A61P7/00GK1923835SQ20061013953
公开日2007年3月7日 申请日期2002年12月18日 优先权日2001年12月18日
发明者R·利夫施茨-利伦, E·科瓦勒夫斯基－伊赛, S·维泽尔, S·阿瓦－麦丹, R·利多尔－哈达斯 申请人:特瓦制药工业有限公司