2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑衍生物和它们作为细胞因子抑制剂的用途的制作方法

专利名称：2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑衍生物和它们作为细胞因子抑制剂的用途的制作方法
专利说明2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑衍生物和它们作为细胞因子抑制剂的用途 本发明涉及具有免疫调节和细胞因子释放抑制作用的2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑衍生物，涉及包含所述化合物的药物组合物，并且涉及它们在制药中的用途。
具有抗炎活性的药理学活性咪唑化合物是已知的，见GB 1,155,580；US 4,585,771；EP 236 628 A；EP 372 445 A；US 4,355,039；US 5,364,875；US 4,190,666；WO 02/076 951，WO 9113876；GB 1,564,184；JP 64-40467；WO 88/01167；WO 96/03387；J.Med.Chem.1995，38，1067-1083；Acta Chim.1969，61(1)，69-77；和J.Med.Chem.1999，2180-2190。
对于具有4，5-二芳基和4(5)-(杂芳基)芳基咪唑元件的2-硫代咪唑化合物，已经描述了很多种药物作用。类似的也是适用于与其相关的化合物，所述化合物在咪唑环的N1和/或C2上具有取代。
EP 0 043 788 A(US 4,528,298和US 4,402,960)描述了4，5-二(杂)芳基-咪唑衍生物，所述衍生物在2位经由硫代或亚磺酰基或磺酰基由苯基、吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基基团取代并且具有抗炎和抗变应性活性。
WO 00/17192(和Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2290-2291)涉及在2位由苯基烷硫基取代的4-杂芳基-5-苯基咪唑衍生物。它们没有N1取代基并且以2个互变异构体形式存在。这些化合物作为抗炎试剂和细胞因子释放抑制剂起作用。在DE 35 04 678中描述的化合物中，在1，4，5-三芳基-取代的咪唑的2位中存在硫-连接的链烷羧酸残基。在WO 99/03837中描述的4-杂芳基-5-苯基咪唑具有官能化的和非官能化的链烷，其也经由硫原子在C2位上连接，以及在N1位中的羰基连接基团。
WO 93/14081描述了抑制许多炎性细胞因子合成的2-取代的咪唑。WO 93/14081中描述的化合物具有经由硫原子连接的含磷取代基，或在2位中的芳基或杂芳基取代基。US 5,656,644描述了类似的化合物。WO91/10662描述了抑制酰基-辅酶A胆固醇O-酰基转移酶以及血栓素TxA2的结合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可以用作环加氧酶抑制剂的咪唑衍生物。EP 005 545 A(US 4,440,776和US 4,269,847)中描述的咪唑衍生物具有抗炎的、抗变应性的和免疫-刺激的效果。
J.Med.Chem.1996，39，3927-37描述了具有5-脂肪加氧酶-和环加氧酶-抑制作用的化合物，以及也具有细胞因子-抑制作用的2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑。另外，EP 004 648和相对应的US 4,461,770、US 4,584,310和US 4,608,382公开了2-烷硫基-、2-烷基亚磺酰基和2-烷基磺酰基-和N1-烷基-取代的咪唑衍生物，所述衍生物在各自情况下在4和5位上具有与芳基基团结合的杂芳基基团(优选3-吡啶基和2-噻吩基)，所述芳基基团然后位于各自其它的环位置(优选苯基和4-氟苯基)。分别在经口50-200mg/kg和经口100mg/kg的剂量范围内，这些化合物具有抗炎作用和抗疼痛活性(大鼠脚爪浮肿和小鼠苯基醌挣扎测试(writhing test))。在10-30mg/L的范围(10-4至10-5M)内，所述化合物抑制从花生四烯酸合成前列腺素(根据Prostaglandins 7,123(1974)的环加氧酶/5-脂肪加氧酶抑制)。
WO 04/018458 A1描述了具有细胞因子抑制作用的在N1上未取代的2-硫代-、2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑化合物。公开在WO02/066458 A2中的在N1上取代的化合物显示对于主要药理学靶标，p38MAP激酶α的相比于现有技术改善的体外活性。除P38Map激酶α以外，现有技术化合物还影响细胞信号转导级联的激酶，例如P38 Map激酶的同工酶、胞外的受体激酶、凋亡激酶和细胞周期调节激酶。WO 02/066458 A2和WO 03/097633描述了具有细胞因子抑制作用的2-硫代-取代的、N1-取代的咪唑化合物，其以高选择性抑制P38 MAP激酶α并且另外对于细胞色素P450酶系统施加较小的影响。在细胞测定(分离的PMNLs)中，关于用脂多糖刺激以后的促炎细胞因子TNFα和IL1β的释放抑制，与现有技术相比，所述化合物显示改善的活性。然而，已经证明这些化合物是相对毒性的。
不管许多已知的化合物，因此，继续需要具有抑制细胞因子释放的抗炎作用并显示低毒性的化合物。
本发明的目的是提供这样的化合物。
目前已经意外发现，某些在2位上具有亚磺酰基或磺酰基取代基的硫代-咪唑衍生物显示抗炎性质，同时，与所述硫烷基化合物的非氧化碱和盐相比较，它们的游离碱和它们的酸加成化合物的改善的溶解度。改善了它们的体内可吸收性并且它们是易于加工的稳定化合物，并且其在体内显示高的免疫调节和/或细胞因子释放抑制活性和总体改善的药物动力学。另外，它们是较少毒性的并因此在全部药物代谢酶体系上导致较少的应激。
本发明因此涉及式I的2-亚磺酰基-和2-磺酰基-取代的咪唑化合物
其中 R1选自 a)C1-C6-烷基，其任选地被相互独立地选自下列基团的一个或两个基团取代 羟基； C1-C4-烷氧基； C2-C6-链烯氧基； C2-C6-炔氧基； CO2H； CO2-C1-C6-烷基； CN； 卤素； C1-C6-烷基-SO3； C1-C6-烷硫基； NR7R8，其中R7和R8相互独立地是H，C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基； R9CONR10，R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基； 具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，所述杂环基团可以被1，2，3或4个C1-C6-烷基取代； -AOAnOB， 其中 A是

或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基； c)C1-C6-氧代烷基； d)C2-C6-链烯基 e)C3-C7-环烷基； f)(C3-C7-环烷基)-C1-C6-烷基； g)芳基，其任选被一个或多个卤素原子或C1-C4-烷基硫烷基取代； h)氨基芳基，其中氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基取代， i)芳基-C1-C6-烷基或 j)具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，所述杂环基团任选被1，2，3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代； R2选自 a)C1-C6-烷基， b)苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，卤素，C1-C4-烷基硫烷基，C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基， c)C2-C6-链烯基， d)C2-C6-链烯基，其由一个或两个卤素原子和/或苯基取代，其中所述苯基可以相互独立地由一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代， e)C2-C6-炔基， f)由苯基取代的C2-C6-炔基，所述苯基可以任选被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代， g)C1-C6-烷基，其由C1-C4-烷基硫烷基，C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代； h)由-CO-Het、或C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，其中Het是具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O，和S； i)苯基；和 j)具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，卤素，C1-C4-烷基硫烷基，C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基；或 R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-， x是1或2， R3是由1或2个卤素原子或三氟甲基取代的苯基， R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自 a)氨基； b)C1-C8-烷基氨基； c)苯基氨基，其中苯基可以被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，卤素，或CF3取代； d)苯基-C1-C4-烷基氨基； e)C3-C7-环烷基氨基； f)(C3-C7-环烷基)-C1-C8-烷基氨基；和 g)R5CONR6-，其中R5选自 H； C1-C8-烷基； 具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和卤素； C3-C7-环烷基； CF3； C2-C6-链烯基； 苯基-C1-C8-烷基，其中所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素； 苯基-C2-C6-链烯基，其中所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素；和 苯基-NR11-，其中R11是H或C1-C4-烷基并且所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素； R6是H，C1-C4-烷基，苯基或苄基， 及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
如果本发明的化合物具有不对称中心，则包括外消旋物和旋光异构体(对映异构体、非对映异构体及其富集形式)。特别是，其中R1或R2是1-苯乙基或R4由1-苯乙基氨基或由R5CONR6，其中R5是1-苯乙基，取代的化合物可以存在为外消旋物(R，S)或对映异构体[(R)或(S)]。
式I的亚磺酰化合物在硫原子处具有不对称中心。它们是以旋光对映体的混合物(外消旋物)形式获得的，可以通过常规方法将其分离成对映异构体。如果另外的不对称中心存在于所述分子中，则非对映异构体的混合物以氧化形式形成并且可以通过常规方法分离成单独的化合物。用于分离所述外消旋物和非对映异构体的常规方法是，例如，分步结晶或色谱法。对映异构体优选通过吸附色谱方法在手性载体上分离，例如在改性的甲基淀粉或甲基纤维素(Chiralcel)上。
本发明包括其外消旋物、非对映异构体和特定的对映异构体和任何富集形式。
术语“烷基”(也以其它基团形式诸如苯基烷基、烷基磺酰基等)包括具有优选1至6或1至4个C原子的直链和支链烷基，诸如甲基，乙基，正-和异-丙基，正-、异-和叔-丁基，仲-丁基，正-戊基和正-己基。
术语“C1-C6-氧代烷基”指的是在碳链(酮)或在其末端(醛)包括羰基的烷基。
术语“芳基”包括芳族环体系诸如苯基或萘基。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子，特别是氟或氯原子。
C3-C7-环烷基是环丙基、环丁基、环庚基并且特别是环庚基和环己基。
术语“链烯基”(也以其它基团形式诸如“链烯氧基”)指的是具有2至6个碳原子和碳-碳双键的直链或支链链烯基诸如乙烯基或烯丙基。
“苯基链烯基”特别是苯乙烯基。
术语“炔基”(也以其它基团形式诸如“炔氧基”)指的是具有2至6个碳原子和碳-碳三键的直链或支链的炔基诸如乙炔基或炔丙基。
本发明化合物中的芳族或非芳族杂环基具有5或6个环原子。1或2个所述环原子是选自O、N和S的杂原子。
非芳族杂环基可以是饱和的或不饱和的。优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基或吗啉基。所述哌啶基可以被1、2、3或4个C1-C4-烷基特别是甲基取代。优选的哌啶基是2，2，6，6-四甲基哌啶基。
优选的芳族杂环基是吡啶基，特别是3-或4-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基。所述杂环基可以是取代的，如上所示。
苯基-C1-C4-烷基特别指的是苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。
如果R1是由非芳族杂环基取代的C1-C6-烷基，则后者优选包含至少一个氮原子，并且对于所述烷基的连接优选经由氮原子产生。优选的杂环基是哌啶基、1，1，6，6-四甲基哌啶基或吗啉基。
如果R1是芳族或非芳族杂环基，则它优选经由碳原子连接至咪唑基。优选的非芳族杂环基是哌啶基或在N-原子上用C1-C4-烷基或OCO-C1-C4-烷基取代的哌啶基。
R1优选是 任选被一或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代的或者由具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基取代的C1-C6-烷基，所述杂原子相互独立地选自N、O和S， -AOAnOB， 其中 A是

或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基， C2-C6-链烯基， C3-C6-环烷基， 氨基-C1-C4-烷基，其中所述氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基取代， 任选被1、2、3或4个C1-C4-烷基取代的具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基，所述杂原子相互独立地选自N、O和S， 特别是R1是 任选被一或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代的或者由具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基取代的C1-C6-烷基，所述杂原子相互独立地选自N、O和S， -AOAnOB， 其中 A是

或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基， R1特别优选是C1-C4-烷基，特别是甲基和乙基或C2-C4-烷基，其由一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代，诸如甲氧基丙基、甲氧基乙基、羟丙基、羟乙基、2，3-二甲氧基丙基或2，3-二羟基丙基。
R2优选是C1-C6-烷基(特别是甲基、乙基、正-丙基或异-丙基)，苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或苯乙基(苄基或苯乙基中的苯基任选如上所述取代)，苯基或具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基和卤素。R2特别优选是C1-C6-烷基。
R3优选是4-氟苯基或3-三氟甲基苯基。
R4优选是由氨基、C1-C3-烷基氨基、苯基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基、C3-C7-环烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基，其中R5和R6具有如上所示的含义，并且特别是由C1-C8-烷基氨基、苯基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基、C3-C7-环烷基氨基或R5CONR6取代的4-吡啶基。如果R4是C1-C8-烷基氨基，则支链的烷基是优选的。如果R4是R5CONR6，则R5优选是C1-C8-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-C1-C8-烷基或苯基-C2-C6-链烯基。
R5优选是C1-C4-烷基。
R6优选是H或C1-C4-烷基。
4-吡啶基优选具有一个取代基。所述取代基特别优选是在2位上。
特别优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或羟基-C2-C4-烷基； R2是C1-C6-烷基； R3是4-氟苯基或3-三氟甲基苯基； R4是由C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基、C3-C7-环烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基； R5是C1-C4-烷基；并且 R6是H或C1-C4-烷基。
此外，本发明涉及式II的2-硫代-取代的咪唑化合物
其中R1至R4如上所限定，及其旋光异构体和生理学上容许的盐，除了以下化合物以外 其中R1选自由下列基团组成的组 C1-C6-烷基，所述C1-C6-烷基是未取代的或者由一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代，或者由具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团取代的，所述杂原子相互独立地选自由N，O和S组成的组， C2-C6-链烯基， C3-C6-环烷基， 未取代的或者由一个或多个卤素原子或由C1-C4-烷基硫烷基取代的芳基， 氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或者由一个或两个C1-C4-烷基取代， 氨基芳基，其中氨基是未取代的或者由一个或两个C1-C4-烷基取代， 芳基-C1-C4-烷基或 具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自由N，O和S组成的组，所述杂环基团是未取代的或者由1，2，3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代， R2选自由下列基团组成的组 C1-C6-烷基， 苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自选自由C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基组成的组， C2-C6-链烯基， 被一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，所述苯基可以独立地由一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代， C2-C6-炔基， 由苯基取代的C2-C6-炔基，其中苯基可以是未取代的或被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代， 由C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基， 苯基或 具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自由C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基组成的组，或 R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-， R3足卤素取代的苯基并且R4是由一个或两个取代基取代的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自由氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-组成的组，其中R5是C1-C4-烷基、苯基或C3-C6-环烷基，所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自由C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和卤素组成的组，并且R6是H、C1-C4-烷基或苄基。
本发明还涉及式II的2-硫代-取代的咪唑化合物
其中R1，R2和R3如上所限定，并且R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自 C5-C8-烷基氨基； (C3-C7-环烷基)-C1-C8-烷基氨基； C3-C7-环烷基氨基； R5CONR6，其中R5选自 H； C5-C8-烷基； 环庚基； CF3； C2-C6-链烯基； 苯基-C1-C8-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素； 苯基-C2-C6-亚链烯基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素； 苯基-NR11-，其中R11是H或C1-C4-烷基并且苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；和 R6是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基， 及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
本发明还涉及式II的2-硫代-取代的咪唑化合物
其中R1选自 a)由一个或两个相互独立地选自下列基团的基团取代的C1-C6-烷基 C2-C6-链烯氧基； C2-C6-炔氧基； CO2H； CO2-C1-C6-烷基； CN； 卤素； C1-C6-烷基-SO3； C1-C6-烷硫基； NR7R8，其中R7是H并且R8是羟基-C1-C6-烷基或R7和R8是羟基-C1-C6-烷基； R9CONR10，R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基， b)-AOAnOB， 其中 A是

或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基； c)C1-C6-氧代烷基； d)环庚基；和 e)(C3-C7-环烷基)-C1-C6-烷基； 并且R2，R3和R4如上所限定， 及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
式II的化合物是用于制备式I化合物的中间体。另外，它们具有类似式I化合物的免疫调节和细胞因子释放抑制作用。
在本发明中，生理学上容许的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。对于酸加成盐采用的是无机酸诸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸诸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡糖酸等。
本发明的亚砜和磺酰化合物是从相应的2-硫代化合物开始制备的。通过WO 02/066458 A2中描述的方法制备起始化合物，将其通过参考全部结合于此。如方案1所示制备其中R4是氨基-或酰氨基-取代的吡啶基的2-硫代化合物。
起始化合物2-氨基-γ-甲基吡啶(1)的氨基是例如通过用乙酸酐引入乙酰基保护的。然后例如在20至90℃用水介质中的高锰酸钾将化合物(2)的甲基氧化成羧基。
得到的吡啶羧酸(3)与4-氟苯乙腈产生化合物(4)的反应和后来的氰基消除是通过WO 02/066458中描述的变体1进行的。在该情况下，也消除所述吡啶化合物氨基上的乙酰基以形成化合物(5)。
在下一步中，例如，重新用乙酸酐通过引入乙酰基而保护氨基。如WO 02/066458中变体1或2(对于变体1显示在方案1中)所描述，将得到的化合物(6)转化成硫羰化合物(9)。如WO 02/066458中所描述，将所需的基团R2引入到(9)中。
为了将所需取代基引入到吡啶基，首先通过例如用酸的水溶液水解而消除乙酰基，得到氨基化合物(12)。在惰性溶剂中，通过酰化引入酰基，特别是用适当的酰基氯R5COCl，所述惰性溶剂诸如醚，例如四氢呋喃、二噁烷，或氯化烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等。所述酰化一般发生在碱例如三乙胺以至少当量数存在下。
通过将化合物(12)与一或两摩尔当量的烷基溴、环烷基溴化物、苯基烷基溴化物或任选取代的碘代苯在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺中在碱诸如氢化钠存在下反应，产生化合物(14)或(15)而制备取代的胺化合物。备选地，可以用氢化铝锂例如在四氢呋喃中将酰胺化合物(13)或(36)还原成化合物(16)。
式I化合物的备选合成，其中R4是由R5CONR6-在2位上取代的4-吡啶基，图解在方案2中。
通过用酸的水溶液例如稀释的HCl的水解将乙酰氨基化合物(17)转化成化合物(18)。用四氟硼酸在亚硝酸钠存在下处理(18)，得到化合物(19)。将这个用适当的胺进行亲核芳族取代以产生化合物(20)，然后将其与酰化剂诸如羧酸酐或光气反应，以产生化合物(21)。对于亚磺酰和磺酰化合物的氧化如下所述而实现。
用氧化剂通过已知方法进行转化成亚磺酰衍生物和磺酰衍生物。特别适合于制备亚磺酰化合物的特别是在烷烃羧酸诸如乙酸中过氧化羧酸或H2O2溶液中。本发明的磺酰化合物(x＝2)可以经由亚磺酰化合物在两个分步中制备，或者直接从2-硫代化合物(x＝0)用强氧化剂诸如过量过氧化合物或在高温在一步中制备。
具有x＝0的式I化合物可以用温和的和选择性的氧化剂诸如间-氯过苯甲酸(mCPBA)以化学计量的量在冷却时特别优选在-20℃至室温(RT)，用羧酸优选乙酸溶液中的过氧化氢，用叔-丁基氢过氧化物、过氧化苯甲酸等氧化成相应的亚磺酰化合物。在更高能的条件下通过使用过量氧化剂或通过使用强氧化剂例如高锰酸钾获得磺酰化合物，见方案3。
采用催化剂以增加选择性，抑制对于磺酰化合物和对于咪唑N-氧化物或吡啶N-氧化物的进一步氧化。将所述催化剂用于与共氧化剂诸如偏高碘酸钠、过氧化氢、空气氧和过氧酸的结合用于氧化成亚磺酰衍生物。这样一种催化剂的一个实例是甲基三氧化铼，其用于与H2O2的结合。还可以用醇溶液中的次氯酸钠或用2-相体系中的偏高碘酸钠实现所述氧化。
其中R1和R2一起是1，2-亚乙基或1，2-亚丙基的式I化合物可以从方案4中所示的硫代化合物22获得。通过活化羟基发生环化作用，例如通过将它由用甲烷磺酰氯在碱诸如吡啶存在下在50至90℃的温度的反应而转化成相应的甲烷磺酸盐。在这些反应条件下，形成为中间体的甲烷磺酸盐环化成可以如上所示氧化成亚磺酰和磺酰化合物的硫烷基化合物(23)。所述吡啶基取代基可以通过将化合物(23)、(24)或(25)在酸的水溶液中进行水解成氨基吡啶基化合物(26)或(30)而进行修饰。然后用氟原子利用Olah试剂(吡啶中的70％HF)在亚硝酸钠存在下在-10至-30℃取代氨基(Fukuhara等；Journal of Fluorine Chemistry，38(1988)435-438，试剂吡啶中的70％(HF)x)。然后可以将获得的硫烷基化合物(27)用胺试剂处理以通过亲核取代将所需取代基引入到吡啶环中。该取代的实施例表示在方案5中。最后可以将获得的氨基取代的硫烷基化合物转化成如上所述的亚磺酰和磺酰化合物。
可以从N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基-丙基)-2-硫代-2，3-二羟基-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺和N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)-2-硫代-2，3-二羟基-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺通过用吡啶中的甲磺酰氯活化羟基并分子内环化而制备具有2，3-二羟基-咪唑[2，1-b]噻唑和6，7-二羟基-5H-咪唑[2，1-b][1，3]噻嗪结构的化合物。然后可以如上所述将获得的硫烷基化合物氧化成亚磺酰基和磺酰基化合物。为了获得其它酰基或烷基取代的4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二羟基-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基-胺和4-[2-(4-氟-苯基)-6，7-二羟基-5H-咪唑[2，1-b][1，3]噻嗪-3-基]-吡啶-2-基胺，将所述乙酰胺水解裂解以获得游离的胺，然后将其用相应的烷基化或酰基化试剂烷基化或酰基化。
本发明的化合物在体外和体内显示免疫调节和细胞因子释放抑制作用。细胞因子是蛋白质诸如TNF-α和IL-1β，其在许多炎性病症中起重要作用。由于它们的细胞因子释放抑制作用，本发明的化合物适于治疗与免疫系统损伤有关的病症。例如它们适合于治疗自身免疫性疾病、癌症、类风湿性关节炎、痛风、败血症性休克、骨质疏松症、神经性疼痛、HIV传播、HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖型糖尿病、牙周病症、再狭窄、脱发、HIV感染或AIDS中的T-细胞损耗、银屑病、急性胰腺炎、伴随同种异体移植(allogenaic transplants)的排斥反应、变态反应相关的肺炎、动脉粥样硬化(arterosclerosis)、多发性硬化、恶病质、阿尔茨海默病、中风、黄疸、诸如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的炎症性肠病、再灌注损伤、局部缺血、充血性心力衰竭、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、吉-巴综合征、全身性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和呼吸窘迫综合征。
可以将本发明的化合物或者作为单一治疗活性成分或作为与其它治疗活性成分的混合物施用。所述化合物可以单独施用，但是它们一般以药物组合物形式服用和施用，即作为活性成分与适合的药物载体或稀释剂的混合物。所述化合物或组合物可以经口或肠胃外施用，并且它们优选以口服剂型形式提供。
所述药物组合物或载体或者所述稀释剂的属性取决于所需的给药形式。例如口服组合物可以是以片剂或胶囊的形式，并且包含常规赋形剂诸如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如淀粉)或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。液体口服产品可以是以水或油质混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂或喷雾剂等形式。它们也可以是以用于与水或另外适合的载体重建而制备的干粉形式。该类型的液体产品可以包含常规添加剂，例如，助悬剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。可以采用与常规药物载体的溶液或悬浮液用于肠胃外给药。
本发明的化合物或组合物可以以约0.5mg至100mg/公斤体重/天的剂量施用至哺乳动物(人或动物)。可以将它们以单一剂量或以多个剂量给出。通过由Donat C.和Laufer S.在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，1-40，2000中描述的下列测试体系研究了所述化合物作为细胞因子释放抑制剂的作用范围。
通过和WO 02/066458A2中公开的最接近现有技术的化合物比较，本发明化合物的药理性质特征在于许多优势诸如更大的代谢稳定性、增加的口服生物利用度和更慢的全身性消除、少量的细胞色素P-450酶类的抑制以及，来源于此，更少的肝毒性、对于P38 MAP激酶抑制的改善选择性，其中减少不可预料的副作用的发生并且降低心脏毒性。
体外代谢 将测试物质与大鼠肝微粒体温育在标准实验中(磷酸盐缓冲液，pH7.4，NADPH，37℃)。在0、15、30和60min以后通过加入乙腈终止所述生物转化并离心，并且通过HPLC分析无蛋白质的上清液。经由峰面积近似定量得到的代谢物。经由实施例描述实施例12的生物转化和相应的硫烷基化合物的结果，所述结果在亚磺酰基/硫烷基取代比较方面是代表性的。将硫烷基化合物快速转化成许多代谢物并且，在30min以后，保持小于1％的药理学活性的起始物质。在相同试验条件之下，在30min以后仍然存在实施例12的初始量的约70％，并且在60min以后仍然存在超过50％。
大鼠中药物动力学的研究 将测试物质在研钵中研磨并悬浮在1％水性甲基纤维素中。通过管饲法将所述悬浮液施用至动物。在服用以前和在服用以后的固定时间，立即从所述动物经由之前植入在静脉中的导管取血样，并收集在肝素涂敷的样品容器中然后离心，并除去上清液血浆。通过批准的生物分析方法(连接至串联质谱仪的液相色谱)确定血浆中的活性成分浓度。从服用以后的多个时间测量的血浆浓度构建浓度/时间过程，并从那里计算药物动力学参数。确定的主要特征是最大血浆浓度(＝Cmax)和在浓度/时间曲线之下的面积(＝AUC)。
对于实施例1和3的化合物和它们的相应的硫烷基获得的结果概述在下表中。所述数据显示，除口服生物利用度的一般改善以外，还有对于硫烷基化合物观察到的性别特异性差异的明显减少。
表1 m雄性动物；f雌性动物 狗中的药物动力学研究 将测试物质在研钵中研磨，并且将需要的量悬浮在1％水性甲基纤维素中并施用至所述动物。在服用之前或在服用之后的固定时间，从所述动物取血样。为了该目的，从股静脉取约0.5ml的血液并收集在肝素涂敷的样品容器中。将样品离心，并除去上清液血浆并且深冷冻直到分析研究。通过批准的生物分析方法(连接至串联质谱仪的液相色谱)确定血浆中的活性成分浓度。从服用以后的多个时间测量的血浆浓度构建浓度/时间过程，并从那里计算药物动力学参数。主要特征是最大血浆浓度(＝Cmax)和在浓度/时间曲线之下的面积(＝AUC)。
对于实施例3及其相应的硫烷基化合物获得概况在表2中的结果。用相同动物获得的数据，并且由此不受个体间变化的影响，表明在该情况下亚磺酰化合物的给药也导致明显增加的全身暴露。
表2 m雄性动物；f雌性动物 细胞色素P450酶类的抑制 通过标准方法研究所述测试物质对于人细胞色素P-450同工酶1A2、2C9、2C19、2D6和3A4活性的影响。测试系统是来自杆状病毒感染的昆虫细胞的微粒体，每个表达一种细胞色素P-450同工酶。微粒体细胞色素P-450同工酶催化底物的生物转化，并且该转化的产物具有荧光性质。所述荧光的强度由此是细胞色素P-450酶活性的量度。在96-孔板中进行所述研究。将溶解在DMSO中的测试物质用磷酸盐缓冲液稀释成10μM的测试浓度。然后加入NADP、葡萄糖6-磷酸盐和酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的混合物。通过加入微粒体和底物启动所述反应。测试混合物的体积是0.2ml。在预定的温育时间以后，通过加入75μl的乙腈/0.5M Tris碱(80/20)终止所述反应，并利用板扫描仪定量荧光强度。
将结果显示为与无抑制剂的对照混合物相比较的％抑制。总是包括对于各自的细胞色素P-450同工酶已知的抑制剂作为阳性对照。
表3 *1CEC(3-氰基-7-乙氧基香豆素)→7-OH-3-CC(7-羟基-3-氰基香豆素) *2MFC(7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素)→7-OH-TFC(7-羟基-4-三氟甲基香豆素) *3AMMC(3-[2-(N，N-二乙基-N-甲氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素)→DM-AMMC(3-[2-(N，N-二乙氨基)乙基]-7-羟基-4-甲基香豆素) *4BFC(7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素)→HFC(7-羟基-4-三氟甲基香豆素) 蛋白激酶的抑制 通过标准方法研究所述测试物质对于下列蛋白激酶活性的影响。将蛋白激酶、所述测试物质和底物引入到具有总体积为25μl的反应混合物中。通过加入γ-33P-ATP启动所述反应。在温育限定的时期以后，终止所述反应并将等分部分的反应混合物放在过滤器上。在已经洗涤并干燥所述过滤器以后，在闪烁计数器中定量结合到过滤器的放射性。通过比较不加入测试物质的对照试验中测量的放射性，得到对于蛋白激酶活性的百分比影响。
表4 刺激的PBMCs(周围血液单核细胞)和刺激的人全血中的细胞因子释放抑制 将要测试物质的溶液制备在DMSO(PBMC实验)或70/30的CremophorEL/乙醇(用全血的实验)中。将0.01体积的测试物质溶液加入到与抗凝血剂混合的全血或加入到从全血分离的PBMCs，并且用所述测试物质预温育15min。在该情况下，在一系列实验中研究3-5个不同的测试物质浓度。然后通过增加细菌脂多糖(LPS)刺激所述细胞以产生并释放细胞因子。在4h的温育时间以后，终止所述反应并离心测试混合物。通过包括对照混合物定量细胞因子释放的抑制，已经仅将稀释的介质(DMSO或CremophorEL/乙醇)加入到所述对照混合物。也包括用参考物质SB-203580作为阳性对照的一系列实验。细胞培养上清液和血浆中的细胞因子白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的浓度用ELISA确定。来自多种制造商，例如R&D或Beckman Coulter Immunotech的完全测试装置可以用于此。从测试混合物和对照混合物中的浓度比例发现IL-1β和TNFα产生的百分比抑制。从浓度/影响关系发现了与对照组相比较细胞因子释放减少50％的浓度(＝IC50)。为了比较不同天的实验结果，确定与SB-203580相比较的相对活性(相对活性＝IC50(SB-203580)/IC50(测试物质))。
用LPS治疗以后小鼠中TNFα形成的抑制 将测试物质悬浮在1％黄蓍胶中并且通过管饲法施用至雄性Balb/c小鼠(时间t＝0h)。为了诱导TNFα-释放，在时间t＝1h，腹膜内施用500mg/kg半乳糖胺(GalN)和1.5mg/kg的LPS。在时间t＝2.5h，通过静脉内施用150mg/kg的Narkoren和0.8mg/kg的肝素将所述动物麻醉，并且通过心脏刺入取血样。在离心以后，通过ELISA定量TNFα的血浆浓度。包括对照组为了确定经口施用的测试物质的活性。这些动物在时间t＝0h接受1％黄蓍胶悬浮液。通过比较来自测试组和对照组的动物中的TNFα浓度而计算细胞因子释放的百分比抑制。可以在适当的情况下，通过施用不同剂量，以确定TNFα与对照组相比较减少50％的剂量(＝ED50)。
实施例 一般条件和分析 熔点Mettler FP5 IR光谱 Thermo Nicolet Avatar 330 FT-IR，具有Smart Endurance NMR光谱 Varian Mercuryplus 400，5mm PFG IDP(1H400 MHz，13C100MHz) GC-MSAgilent GC 6890plus+MSD 5973+ALS 7683 He-(5％苯基甲基硅酮，15m 250μm，0.25μm LC-(MS) HP 1090 DADThermo Hypersil Keystone，150mm×4.6， Betasil C8，5μm和 HP1100 Phenomenex，Synergi 250mm×2.00mm Polar-RP 80A，4μ，DAD+MS(Bruker Esquire HCT- IonTrap) Prep HPLCVarian PrepStar 2 SD1250ml/min.柱头 Column C18，21.4mm×250mm，8μm CSPChiralpac AD TLC吸附剂和板 Polygram SIL G/UV，Macherey-Nagel，
Polygram ALOX N/UV，Macherey-Nagel，
柱色谱的吸附剂 氧化铝ICN-氧化铝TSC，No.04511，ICN Biomedicals. 硅胶SiO260(0.063mm)，No.7734，Merck，Darmstadt. 硅胶Geduran Si 60(0.063-0.200mm)，No.110832，Merck，Darmstadt. 用于NMR光谱的氘化溶剂 CDCl3，(99.96％)，0.03％TMS Euriso-top(C.E.Saclay，Gif-sur-Yvette，France) [D6]-DMSO(99.9％)，0.05％TMS Cambridge Isotop Laboratories(CIL)，Andover MA，USA. [D4]-甲醇(99.8％)0.05％TMS Cambridge Isotop Laboratories(CIL)，Andover MA，USA. 无水(无水的(absolute)或无水的(abs.))溶剂 所述溶剂是购买的(从Fluka，Neu-Ulm)，经过分子筛储存并且在不用另外的后干燥方法情况下使用。将用于排除水的无水溶剂和装置用干燥氩气覆盖，并且保持在平缓的干燥氩气流下。
EI-MS 在70eV从GC/MSD系统记录EI质谱。将样品溶解在四氢呋喃(THF)或甲醇中，注入的体积为1μl，ALS分流比1∶50，并且利用氦气作为载气在5％苯基-甲基硅酮石英毛细管柱上测量。所述温度在120或160℃至280℃的范围中。
NMR光谱 相对于作为内标的四甲基硅烷(δ＝0ppm)，报道NMR光谱中的信号(化学位移)。所述化学位移以ppm报道(△刻度)，并且耦合常数以Hz报道，忽略标记。
用于1级信号的缩写s＝单峰、d＝双峰、dd＝双重双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰， 用于2级指令信号的缩写A或B，A，B或X 对于更高指令信号不进行分配m＝多重峰， 红外光谱 将4000cm-1和550cm-1之间的IR光谱以直接来自固体或晶体的吸收模式记录在菱形ATR系统中。
对10-20个最强信号连同一些实施例中观察的强度记录波数(cm-1)。
校准并校正熔点。使用的参考物质是香草醛、非那西丁和咖啡酸标准物。
分子量和分子组成由结构或分子式计算。
对于碳、氢、氮、硫并且，如有必要，对于卤素确定分子组成。
根据IUPAC规则命名所述化合物。
对于含有约1.0mg/ml、溶解在干燥MeOH(Uvasol，HPLC纯度)中并且具有5-10μl注入体积的样品，将纯度确定为经由UV吸收在230nm测量的面积百分比(面积％＝全部积分峰面积的比例)。
缩写 HPLC 高效液相色谱法 m.p.，mp 熔点 RT 保留时间 THF 四氢呋喃 MeOH 甲醇 EA，EtOAc乙酸乙酯 DMF 二甲基甲酰胺 TLC 薄层色谱 DCM 二氯甲烷 起始化合物的制备 通过将WO 02/066458 A2所涉及的并通过在其中描述的方法制备的化合物起反应而获得实施例中描述的本发明化合物 (所述化合物的编号参考方案1) a)2-乙酰氨基-4-甲基吡啶(2) 将200.0g的2-氨基甲基吡啶(1)与400ml乙酸酐并且与100mg的4-二甲基氨基吡啶混合并且回流5h。在冷却以后，基本蒸馏去过量的乙酸酐，并将残渣倾到冰上并用氨水溶液中和。将在此期间分开的(2)的沉淀滤出并经过P2O5真空干燥。
收率209.0g(75％) b)2-乙酰氨基吡啶-4-羧酸(3) 在50℃将214.0g的(2)在搅拌下以多个部分引入到160g高锰酸钾的水溶液中。经过一小时的过程将另外360g高锰酸钾以多个部分加入。在此期间所述反应混合物的温度不应该超过90℃。然后将所述混合物搅拌1.5h并热过滤，并用浓HCl将滤出液调节至pH3-4。将分离出的(3)的白色沉淀滤去并经过P2O5真空干燥。
收率108.0g(42％) c)2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(4) 将18.0g的(3)吸收在50ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中并且，在加入17.0g羰基二咪唑(CDI)以后，在室温下搅拌45min。然后加入14.9g的4-氟乙腈和14.6g的叔-丁醇钾，并将所述反应混合物在120℃加热2h。在冷却以后，将所述混合物在室温下搅拌过夜。然后将冰加入到所述溶液，并用浓HCl中和。将分离出的(4)的沉淀滤出并经过P2O5干燥。
收率18.1g(65％) d)2-(4-氟苯基)-1-(2-氨基-4-吡啶基)乙酮(5) 将27.9g的(4)与150ml的48％浓度的氢溴酸(strength hydrobromic acid)混合，并将所述反应混合物在温和沸腾中保持30h。冷却后，将所述混合物倾到冰上并用浓氨水中和。将分离出的(5)的沉淀用剧烈吸出滤去，用石油醚和冷的二乙醚洗涤数次并干燥。
收率11.7g(55％) e)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(6) 将12.0g化合物(5)悬浮在100ml乙酸酐中并且，在加入一刮勺尖(spatula tip)的4-二甲基氨基吡啶以后，将反应混合物回流5h。随后蒸馏去过量的乙酸酐，并将残渣水解并用浓氨水调节至pH 7。将分离出的(6)的浅色沉淀滤去并经过P2O5真空干燥。
收率13.5g(94％) f)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-α-肟基乙酮(7) 将2.1g甲醇钠溶液(甲醇中30％)与30ml甲醇混合并加入到20ml甲醇中1.2g异戊腈溶液。当搅拌时，以多个部分加入3.0g的(6)，并且然后继续在室温搅拌2h。蒸馏出溶剂，并且将固体残余物吸收在水中并用10％浓度的HCl调节至pH 7。将分离出的(7)的浅色沉淀滤去并经过P2O5真空干燥。
收率1.8g(54％) g)化合物(8)的制备 将(7)与两倍量的适当三嗪一起溶解在无水乙醇中并回流直到前体已经完全反应。冷却后，在旋转蒸发器中除去乙醇。部分油性的残渣在加入二乙醚时凝固。滤出化合物(8)的沉淀并真空干燥。
收率R1＝-CH374％ R1＝-C3H762％ R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基81％ R1＝N-吗啉代丙基-72％ R1＝3-羟丙基-56％ h)化合物(9)的制备 将化合物(8)溶解在CHCl3中，并且将反应混合物在冰浴中冷却。将等摩尔的2，2，4，4-四甲基-环丁-1，3-二硫酮在CHCl3中的溶液逐滴缓慢加入，并且然后将所述混合物在冰浴中搅拌30min。除去冰浴并在室温继续搅拌1h。然后在旋转蒸发器中除去溶剂，并且在二乙醚中搅拌固体残余物。滤去(9)的沉淀并真空干燥。
收率R1＝-CH396％ R1＝-C3H774％ R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基61％ R1＝N-吗啉代丙基-82％ R1＝3-羟丙基-71％ i)化合物(10)的制备 将化合物(9)在保护气下悬浮在无水乙醇中，并且加入等摩尔量的甲基碘。在加入一刮勺尖的Na2CO3以后，将反应混合物回流直到前体已经完全反应。在冷却以后，滤去无机盐，并且在旋转蒸发器中除去溶剂。用柱色谱纯化粗产物(10)。
j)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 R1＝-CH3收率63％ NMR(CDCl3，ppm)8.75(bs，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，3.53(s，3H)，2.71(s，3H)，2.23(s，3H) IR(1/cm)1669，1607，1543，1505，1416，1268，1218，843 k)4-(4-氟苯基)-1-正-丙基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 R1＝-C3H7收率28％ NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.25(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.7Hz)，2.73(s，3H)，2.24(s，3H)，1.65-1.57(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz) IR(1/cm)3303，1674，1544，1501，1416，1264，1213，845 l)4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基收率23％ NMR(CDCl3，ppm)10.62(s，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.01(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.04-6.95(m，3H)，4.19-4.03(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00(s，3H)，1.87-1.81(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)1 0.93(s，6H)1 0.78(s，6H) IR(1/cm)2976，1699，1533，1407，1255，838 m)4-(4-氟苯基)-1-[3-(N-吗啉代)丙基]-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 R1＝N-吗啉代丙基-收率52％ NMR(CDCl3，ppm)8.29(m，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.96-6.87(m，3H)，4.08-3.92(m，6H)，3.17-3.00(m，6H)，2.74(s，3H)，2.41-2.34(m，2H)，2.24(s，3H) n)4-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 R1＝3-羟丙基收率32％ NMR(CDCl3，ppm)8.69(bs，1H)，8.23-8.19(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.04(t，2H，J＝7.9Hz)，3.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.74(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13-2.05(m，2H) o)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 将化合物j)溶解在10％浓度的HCl中并回流14h。在冷却后，将20％浓度的NaOH用于中和。将分离出的浅色沉淀滤去并经过P2O5真空干燥。
收率82％ NMR(CDCl3，ppm)8.16-8.13(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.60-6.57(m，1H)，6.41(s 1H)，4.60(bs，2H)，3.46(s，3H)，2.70(s，3H) IR(1/cm)1629，1542，1509，1215，837，814 化合物p)至r) 将化合物o)溶解在无水四氢呋喃(THF)中，并加入1.2倍量的三乙胺。将反应混合物在冰浴中冷却。当搅拌时，逐滴加入1.2倍量的酰基氯，并继续搅拌直到前体不再存在。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干燥。用柱色谱纯化所述粗产物。
p)4-(-氟苯基)-1-甲基-5-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-吡啶基]-2-甲硫基咪唑 收率62％ NMR(CDCl3，ppm)8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，8.29-8.28(m，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，6.95-6.90(m，4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H) IR(1/cm)3410，1674，1500，1412，1253，1175，840，759 q)4-(-氟苯基)-1-甲基-5-(2-环丙基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率24％ NMR(CDCl3，ppm)8.67-8.62(m，1H)，7.63-7.38(m，3H)，6.98-6.85(m，3H)，3.90(s，3H)，2.73(s，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.26-1.14(m，2H)，1.21-1.14(m，2H) r)4-(-氟苯基)-1-甲基-5-(2-环庚基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率53％ NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.22(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.87(m，3H)，3.54(s，3H)，2.69(s，3H)，1.97-1.67(m，8H) 化合物s)至u) 将1.2当量的NaH悬浮在DMF中，缓慢加入化合物o)，并且将反应混合物在室温搅拌1h。然后将苄基溴化物或苯乙基溴化物等摩尔加入并同流直到前体不再存在。将反应混合物用水稀释，并将分离出的沉淀过滤。用柱色谱纯化粗产物。
s)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-苄基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率13％ NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.16(m，1H)，7.47-7.26(m，7H)，6.95-6.86(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.24(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，3.32(s，3H)，2.68(s，3H) IR(1/cm)3241，1610，1507，1219，839，813，737，698 t)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[2-(2-苯乙基)氨基-4-吡啶基]-2-甲硫基咪唑 收率54％ NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.10(m，1H)，7.41-7.19(m，7H)，6.92-6.84(m，2H)，6.46-6.43(m，1H)，6.06(s，1H)，5.18(d，1H，J＝6.3Hz)，4.63-4.57(m，1H)，3.11(s，3H)，2.70(s，3H)， IR(1/cm)1605，1505，1432，1219，839，701 如果以2.5倍的量加入苄基溴化物，则氮是双取代的(15)。
u)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-二苄基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率81％ NMR(CDCl3，ppm)8.27-8.24(m，1H)，7.45-7.19(m，12H)，6.95-6.86(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，6.31(s，1H)，4.80(s，4H)，3.17(s，3H)，2.66(s，3H) IR(1/cm)1598，1496，1427，1219，840，831，734，702 化合物v)至y) 将实施例j)，k)和l)的化合物溶解在THF中，并且，当搅拌时，加入10-倍过量的LiAlH4。然后将反应混合物加热2h。在冷却后，缓慢加入水。将混合物用CH2Cl2萃取数次，将合并的有机相经过Na2SO4干燥。滤去干燥剂，并且除去溶剂。用柱色谱纯化粗产物。
v)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率70％ NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.15(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.59(t，1H，J＝6.0Hz)，3.47(s，3H)，3.29-3.23(m，2H)，2.70(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz) IR(1/cm)3235，1604，1562，1506，1435，1221，844，806 w)4-(4-氟苯基)-1-正-丙基-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率25％ NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.14(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，6.98-6.87(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.27(s，1H)，4.61(t，1H，J＝2.8Hz)，3.79(t，2H，7.7Hz)，3.28-3.22(m，2H)，2.71(s，3H)，1.66-1.54(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz) IR(1/cm)3275，2930，1607，1525，1507，1219，846，813 x)4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑 收率52％ NMR(CDCl3，ppm)8.10-8.07(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.44-6.41(m，1H)，6.37(s，1H)，4.30-4.14(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.66(s，3H)，2.11-1.91(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.12-1.01(m，9H)，0.90(s，6H) IR(1/cm)3325，2959，1603，1516，1499，1217，1158，849，812 y)4-(4-氟苯基)-1-(3-N-吗啉代丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-(4-甲基亚磺酰基苄基)硫代咪唑 将4-(4-氟苯基)-1-(3-N-吗啉代丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-咪唑-2-硫酮在保护气下悬浮在无水乙醇中，并且加入等摩尔量的4-甲基亚磺酰基苄基氯化物。在加入一刮勺尖Na2CO3以后，将反应混合物回流直到前体已经完全反应。冷却后，滤去无机盐，并在旋转蒸发器中除去溶剂。用柱色谱除去粗产物。
收率27％ NMR(CDCl3，ppm)8.67(bs，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.12(s，1H)，7.64-7-49(m，4H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.45(s，2H)，3.81-3.65(m，6H)，2.72(s，3H)，2.54-2.52(m，6H)，2.22(s，3H)，1.85-1.73(m，2H) 一般制备方法1-亚砜 在典型实施方案中，将10-20mmol(3.5g-7g)的适当硫代化合物(例如化合物a)至y))(30-100ml，～10ml/g的前体)溶解或悬浮在冰醋酸中，并在冰浴中将悬浮液或溶液冷却至0-10℃并且然后以2-3个部分稍微过量(1.1∶1.2当量，1-2g)加入化学计量量的35％浓度的过氧化氢水溶液。用薄层色谱法、液相色谱法或气相色谱法监控反应进程。如果在4-6小时的通常反应时间过去后前体仍然是可检测的，则可以将反应时间延长至数小时(16-72h)，或将过量的过氧化氢增加至2-3当量。
如果样品显示没有起始物料留下，则将反应混合物倾到冰水(300-700ml)上并用12.5至25％浓度的氨水溶液中和直到达到pH 8，其后产物从水相结晶出或作为油状物分离，其静置冷却时结晶。在布氏漏斗上收集沉积的固体并干燥，并且，如有必要，通过从乙酸乙酯或二乙醚重结晶或者在硅胶或氧化铝上用乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇、乙酸乙酯/THF或乙酸乙酯/DMF(二甲基甲酰胺)通过色谱法而纯化。丢弃先洗脱的物质级分。连续获得5-10％收率的未反应前体和5-20％收率的砜。亚砜存在于后来洗脱的级分中。
亚砜收率一般是柱色谱法以后的50-60％和重结晶以后的85-90％。
通过将咪唑碱溶解在适合的溶剂诸如乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇、异丙醇等中而制备酸加成盐。然后将该溶液加入到化学计量量的酸溶液，例如乙醇、二乙醚、异丙醇中的气态HCl或HCl水溶液。然后以常规方式分离所述盐。
一般制备方法1a-亚砜 将1当量的相应[4-(3-烷基或取代的烷基-2-烷基硫烷基-5-苯基或5-取代的苯基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-烷基-，环烷基，芳基-或酰基-胺化合物吸收在水可互溶的溶剂中(～10mL/g浸提物)，所述溶剂诸如THF、二噁烷、甘醇二甲醚、丙酮和丁酮或异丙基-甲基酮或其混合物或者丙酮和低级醇类诸如甲醇、乙醇、异丙醇的混合物。将氧化试剂偏高碘酸钠的水溶液以一体积或以等分部分加入到水可互溶的相中。为了选择性获得亚砜，通常可以使用高达小摩尔过量的高碘酸盐的化学计量的量。所述浸提物也可以存在于悬浮液中。通常将悬浮液或溶液加热到所述混合物的沸腾温度(回流)并且将回流保持数小时至数天。通过薄层色谱法、HPLC或气相色谱法控制反应的进程。如果在4至6小时的正常反应时间以后可以检出浸提物，则可以延长反应时间(16-72h)。过量的偏高碘酸钠通常不增强所述反应，但是可以导致增加形成相应的砜。有利地，在90-95％转化率终止所述反应。然后亚砜形成对砜形成的选择性通常是＞95％。由于硫烷基原材料相比于亚砜的更低的极性，所以可以通过用亲脂性溶剂(乙酸乙酯、丙酮、THF、二乙醚)萃取或通过从半极性的有机溶剂重结晶而除去痕量的浸提物。
如果所述反应进程时依照要求的(至多0.5-1％的砜)，则蒸发低沸腾的有机组分。未反应的原材料和砜作为固体沉淀。如果需要，可以加入水以溶解不想要的无机沉淀。然后用温水使沉淀的固体成为料浆，通过过滤分离并用冷水洗涤并干燥。用乙酸乙酯、丙酮、THF或二乙醚通过萃取或者从乙酸乙酯、丙酮、THF或二乙醚重结晶而纯化所述固体物料。备选地，在硅胶或氧化铝上用乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-THF或乙酸乙酯-DMF作为洗脱液通过色谱法纯化粗亚砜。
所述硫代化合物的氧化产生亚砜的外消旋物，其可以通过对映异构体分离拆分成纯的对映异构物。优选通过利用化学修改的纤维素和化学修改的淀粉，诸如，Chiralpak OD，Chiralpak AD、Chiralpak OJ作为固定相(手性固定相＝CSP)，通过制备的(高压)柱色谱法以高对映异构体纯度(ee＞95％)从所述外消旋物分离纯的对映异构体。特别优选使用的洗脱液包含异丙醇-脂族烃混合物作为洗脱液，异丙醇含量为10-90％，特别优选在等度条件下异丙醇含量为60-80％。
分离成对映异构体的另外可能性由盐形成和用对映异构体纯的酸诸如右旋L-(+)-乳酸L-(+)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸或(1S)-(+)-2-樟脑-10-磺酸的结晶组成。
手性前体化合物氧化成亚砜产生可以以常规方式例如通过结晶分离的非对映异构体的混合物。
一般制备方法2-砜 将1mmol(～0.3-0.4g)适当的硫代化合物(30-100ml，～10ml/g前体)或溶解在冰醋酸中，并将该悬浮液或溶液在加热浴中加热到40-50℃。将过量的35％浓度的过氧化氢水溶液(3至9当量；0.3g-1g)以一个部分加入，并通过薄层色谱法、高压液相色谱法或气相色谱法监控反应过程。如果在4-6小时的通常反应时间已经过去以后前体仍是可检测出的，则可以将反应时间延长至数小时(16-72h)，或将反应温度进一步上升至60-70℃。如果样品显示没有原材料留下，则将反应混合物倾到冰-水(300-700ml)上并用12.5至25％氨水溶液中和直到达到pH 8。所述产物在静置时结晶或作为油从水相分离出。在布氏漏斗上收集沉积的固体并干燥，并且，如有必要，通过从乙酸乙酯或二乙醚重结晶或者在硅胶或氧化铝上用乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇、乙酸乙酯/THF或乙酸乙酯/DMF通过色谱法而纯化。顺序获得10-30％收率的咪唑N-氧化物亚砜和50-60％收率的砜。从后来洗脱的级分获得少量亚砜，一般＜10％收率。
一般制备方法3-盐 3.1甲烷磺酸盐的制备 将THF中的甲烷磺酸溶液(1M)以化学计量的量加入到大约2.5重量％的所述化合物在THF中的溶液(通过平缓温热制备)。在冷却时，在5至10分钟以后形成无色晶体。通过冷却至3-5℃达数小时而完成结晶。通过过滤分离沉淀的盐并用少量二异丙醚洗涤并且在40至50℃真空干燥数小时。
3.2盐酸盐的制备 将1.25M的HCl在异丙醇中的溶液以化学计量的量加入到化合物在THF中的大约2.5重量％的溶液(通过平缓温热制备)。然后如3.1中所给出而分离所述盐。
3.3氢溴酸盐的制备 将1M的HBr在THF中的溶液以化学计量的量加入到化合物在THF中的大约2.5重量％的溶液(通过平缓温热制备)。然后如3.1中所给出而分离所述盐。
3.4硫酸氢盐和硫酸盐的制备 将1M的H2SO4(96％)在THF中的溶液以化学计量的量加入到化合物在THF中的大约2.5重量％的溶液(通过平缓温热制备)。在真空下蒸发所述溶剂并将残渣悬浮在二异丙醚中，滤去结晶的固体，用二异丙醚洗涤并干燥。
对于硫酸盐的制备，使用0.5当量的硫酸。
一般制备方法4-用于由胺亲核置换的氟吡啶基-硫烷基-和氟吡啶基-亚磺酰基-咪唑前体 通过用HF或HBF4的亚硝化和重氮化置换引入氟代替4-5-芳基-硫烷基-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺前体的氨基功能的一般程序。
根据WO 02/066458的方法制备的氨基化合物(11)是通过按照反应方案1中的顺序从乙酰氨基-吡啶基前体(10)酸水解而获得的。
只要在氨基-前体分子中不存在其它对于强酸性条件(缩醛)、对于氟化物(硅烷(silans))敏感的或者相对于亚硝化和重氮化(伯胺和仲胺)敏感的官能团，则可以通过在水条件下将碱性亚硝酸盐引入到这些前体的HBF4酸性溶液而将所述氨基转化成重氮盐基团。通过将氨基吡啶碱溶解在四氟硼酸(HBF4)的水或甲醇溶液或者通过将所述碱直接溶解在Olah试剂(吡啶中的70％HF)中而制成该溶液。当Olah试剂用于溶解所述氨基吡啶基碱时，可以用亚硝酸酯(即亚硝酸异戊酯和异丁酯)在非水性条件下重氮化。
在不分离任何四氟硼酸重氮盐的情况下，直接在反应条件下实现氟化作用。在类似方式中，用Olah试剂在水和非水性条件下观察到直接氟化。从2-(4-氟-苯基)-1-(2-氟-吡啶-4-基)-乙酮制备2-氟-4-5-芳基-硫烷基-3H-咪唑-4-基-吡啶 在存在氟化物敏感的或酸敏感的官能团的情况下，或者在存在伯氨基或仲氨基(甚至叔氨基)(R1和R2)的情况下，需要修改的和优化的策略以制造这些可利用的前体。根据WO 02/066458制备的1-(2-氨基-吡啶-4-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮(5，方案1)，或者用NaNO2在水性条件下用四氟硼酸溶液(甲醇或水)或者用亚硝酸异戊酯，可以转化成2-(4-氟-苯基)-1-(2-氟-吡啶-4-基)-乙酮(5′，方案6)。用Olah试剂和亚硝酸钠可以更容易并且以更高收率进行所述转化。未曾观察到二芳基-乙酮的CH-酸性α-碳位置的亚硝化。这需要进行该中间体2-(4-氟-苯基)-1-(2-氟-吡啶-4-基)-乙酮的亚硝化/肟化作为一个单独步骤。根据WO 2004/018458，在冰醋酸中在甲醇钠存在下用亚硝酸钠代替亚硝酸异戊酯而类似地实现亚硝化/肟化。
根据WO 02/066458的方案1，1-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-吡啶-4-基)-乙烷-1，2-二酮1-肟(7’)可以与容易从低聚甲醛和相应的胺得到的多种(R1取代的)六氢三嗪稠合，以获得3-氧代-咪唑中间体(8’)。为了制备硫羰中间体(9′)，将Mlostons程序(Mloston G.；Gendek，T.；Heimgartner，H.；HeIv.Chim.Acta.1998.81；(9)1585-1595)应用于氟吡啶-咪唑-N-氧化物衍生物。然后可以通过与碘化物或磺酸盐在碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐存在下的烷基化而引入R2以获得可以用于随后的氨基化反应的2-硫烷基-取代的原料(10’)。
氨基-氟-置换反应还可以在亚磺酰水平上进行，通过首先根据以上一般方法氧化氟吡啶-硫烷基化合物，或者用H2O2/冰醋酸或者用NaIO4方法，然后如上所述进行。
一般制备方法5-用酰基氯酰化2-氨基吡啶基团 将2-氨基吡啶化合物(1当量)溶解在无水吡啶中并且逐滴加入相应的酰基氯(1当量)。在55℃(用TLC控制)在搅拌下完成所述反应。然后在真空下除去吡啶；将残渣吸收在乙酸乙酯中并用水洗涤数次。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去乙酸乙酯。用柱色谱法纯化粗产物。
一般制备方法6-用羧酸酰化2-氨基吡啶基团 在室温下在氩气氛下将羧酸(1当量)溶解在50ml无水THF中。然后缓慢加入羰基二咪唑(CDI，1当量)。在气体发生停止以后(1.5h)，加入吡啶基胺(1当量)。然后在室温下搅拌反应混合物直到所述反应完成。蒸发THF；将乙酸乙酯加入到残渣并用水洗涤数次。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空下除去乙酸乙酯。利用MPLC用柱色谱法(RP-18，乙腈∶水＝6∶4)纯化粗产物。
实施例1 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺 用一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺制备76.4％收率(94.9％纯度) C24H23FN4OS＝434.53951 C66.34％ H5.34％ F4.37％ N12.89％ O3.68％ S7.38％ 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.07-8.03(d，H)；7.36-7.19(m，9H)；7.22-6.88(m，2H)；6.45-6.42(m，2H)；6.13-6.11(d，H)；3.42-3.417(d，CH3)；3.20(d，CH3)；1.61-1.58(d，CH3) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝436(8)，435(30)，434(100)，421(8)，420(25)，419(82)，417(16)，405(18)，404(60)，403(58)，387(10)，372(8)，355(10)，342(7)，330(7)，329(7)，315(18)，314(10)，313(15)，301(5)，300(10)，299(26)，298(8)，281(10)，267(8)，252(5)，241(5)，226(5)，210(12)，209(13)，186(10)，121(12)，120(86)，106(8)，105(65)，103(20)，79(20)，77(18) 实施例2 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺 用一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺制备3％收率(80％纯度) C24H23FN4O2S＝450.54 C63.98％ H5.15％ F4.22％ N12.44％ O7.10％ S7.12％ MS(EI，70eV)m/z(rel lnt.％)＝452(10)，451(30)，450(100)，449(14)437(10)436(28)，435(98)，418(5)，373(7)，357(7)，355(8)，346(14)，345(18)，331(7)，301(9)，281(4)，267(6)，253(4)，239(4)，225(12)，210(5)，207(7)，186(4)，121(8)，120(70)，106(6)，105(56)，104(14)，79(15)，77(12) 实施例3 N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备80％收率(99.8％) C18H17FN4O2S＝372.42 C58.05％ H4.60％ F5.10％ N15.04％ O8.59％ S8.61％ 1H-NMRd(ppm)8.42-8.28(m，3H)；7.44-70.26(m，2H)；7.01-6.91(m，4H)；3.90-3.85(s，-SO-CH3)；3.26(s，-NC-CH3)；2.24(s，NO-CH3) 1H-NMR(MeOD)δ[ppm]2.17(s，1H，CO-CH3)；3.25(s，1H，SO-CH3)；3.83(s，1H，N-CH3)；6.99-7.03(m，2H，C3/5-H，4F-Ph)；7.08-7.09(m，1H，C5-H，Py)；7.44-7.47(m，2H，C2/6-H，4F-Ph)；8.15(s，br，1H，C3-H，Py)；8.40-8.42(m，1H，C6-H，Py)；可交换的质子不可见； 13C-NMR(MeOD)δ[ppm]23.96(CO-CH3)；32.72(N-CH3)；38.28(SO-CH3)；116.24(d，2C，2J(C，F)＝21.8Hz，C3/5，4F-Ph)；116.64(C3，Py)；122.18(C5，Py)；130.52(d，2C，3J(C，F)＝8.3Hz，C2/6，4F-Ph)；130.61；132.02；140.34；140.50；147.99(C6，Py)；154.04；163.81(d，1J(C，F)＝244.0Hz，C4，4F-Ph)；172.34(C＝O) MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝372(＜1)，348(7)，347(21)，346(100)345(21)，283(4)，281(8)，268(5)，267(9)，266(7)，265(6)，252(5)，250(5)，241(7)，240(6)，238(4)，225(5)，224(4)，212(4)，211(5)，210(8)，199(5)，134(8)，93(8)，66(8). 水中的溶解度0.07mg/ml。
根据一般制备方法3，制备下列标题化合物的盐 a)甲烷磺酸盐-从0.125g标题化合物获得0.140g甲烷磺酸盐。M.p.137℃；收率99.6％；纯度99.4％(HPLC)；水中溶解度0.89mg/ml。
b)盐酸盐-从0.125g标题化合物获得0.120g盐酸盐。M.p.220.6℃；收率98％；纯度99.4％(HPLC)；水中溶解度1.12mg/ml。
c)氢溴酸盐-从0.125g标题化合物获得0.120g氢溴酸盐。M.p.220.6℃；收率98％；纯度99.4％(HPLC)；水中溶解度1.05mg/ml。
d)硫酸氢盐-从0.125g标题化合物获得0.140g硫酸氢盐。M.p.199.4℃；收率99％；纯度99.4％(HPLC)；水中溶解度0.39mg/ml。
e)硫酸盐-从0.125g标题化合物获得0.110g硫酸盐。M.p.203.4℃；收率88％；纯度99％(HPLC)；水中溶解度0.31mg/ml。
实施例4 N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备17％收率 C18H17FN4O3S＝388.42 C55.66％ H4.41％ F4.89％ N14.42％ O12.36％ S8.25％ MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝390(5)，389(20)，388(100)，373(10)，347(10) 346(50) 345(60)，283(5)，281(7)，268(5)，267(12)，266(10)，265(10)，252(5)，250(7)，240(5)，238(6)，225(6)，224(5)，211(7)，210(8)，199(5)，43(30) 实施例5 N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备30％收率(99％纯度) C20H21FN4O3S＝416.48 C57.68％ H5.08％ F4.56％ N13.45％ O11.52％ S7.70％ 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.10(H，N-H)；8.408(2H，来自N-H和芳族(arom.))；7.403-7.267(2H芳族)；6.990-6.908(4H芳族)；4.58-4.41(2H来自CH2)；4.392-4.106(2H来自CH2)；3.373-3.135(S，6H来自-SO-CH3；和-O-CH3)；2.279-2.047(s，3H来自-NO-CH3) 实施例6 N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备7％收率 C20H21FN4O4S＝432.48 C55.55％ H4.89％ F4.39％ N12.95％ O14.80％ S7.41％ 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.315-6.610(7H来自芳族部分)；5.497(1H来自N-H)；4.56-4.186(4H来自2XCH2)；3.261-3.128(6H来自-O-CH3，-SO2-CH3)；1.249-1.116(3H来自-CO-CH3)。
实施例7 N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺制备72％收率(98.9％纯度) C19H19FN4O2S＝386.45 C59.05％ H4.96％ F4.92％ N14.50％ O8.28％ S8.30％ MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝120.0(6)；225.0(6)；252.0(5)；297.0(12)；301.0(20)；302.0(5)；311.00(8)；325.00(7)；339.10(9)；343.0(12)；371.0(100)；372.0(31)；373.1(26)；374.1(6)；389.1(57)；390.1(14)；391.1(5) 实施例8 N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备58％收率(＞99％纯度) C21H23FN4O3S＝430.50 C58.59％ H5.39％ F4.41％ N13.01％ O11.15％ S7.45％ MS(EI，70eV，扫描1143/8.379min.)m/z(rel Int.)＝341.0(10)；430.1(30)；415.1(28)；414.1(77)；399.0(11)；369.0(15)；368.1(26)；367.1(100)；357.0(12)；355.0(21)；336.1(10)；335.1(37)；325.0(11)；323.1(14)；309.0(21)；293.0(13)；283.0(11)；282.0(16)；281.0(14)；268.0(10)；267.00(33)；240.0(12)；206.9(16)；121.0(12)；73.0(18)；71.0(76)；45.0(49)；44.0(10)；43.0(25)；41.0(10)；32.0(11) 实施例9 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯乙基)胺 用一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯乙基)胺制备71％收率(＞99％纯度) C26H27FN4O2S＝478.59 C65.25％ H5.69％ F3.97％ N11.71％ O6.69％ S6.70％ IR(ATR)，λ[cm-1]＝2928，1606，1502，1448，1219，1116，1047，1015，957，839，812，763，7001，658，593 MS(EI，70eV，扫描1659/11.445min.)m/z(rel Int.％)＝103.0(11)；105.0(38)；120.0(44)；343.0(13)；357.1(11)；447.1(51)；448.1(18)；461.2(13)；462.2(100)；463.1(46)；464.2(14)；479.2(10)；478.2(33)； 盐酸盐 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺盐酸盐的RR/SS和RS/SR非对映体的对映异构体对的混合物 用一般方法1制备65％收率(＞99％纯度) C26H28ClFN4O2S＝515.05 C60.63％ H5.48％ Cl6.88％ F3.69％ N10.88％ O6.21％ S6.23％ 1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝9.6(b，1H，NH+)；8.05(b，1H，NH+)；7.5-7.4(m，6H)；7.4-7.3(m，2H)7.3-7.25(m，1H)；7.2-7.1(m，3H)，6.82-6.78(m，1H)，3.123(s，3H，NCH3)；3.09(s，3H，SOCH3)；1.540(d，3H，J＝6.8Hz，CH3CH-) 实施例10 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺 用一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺制备76％收率(96％纯度) C27H29FN4O2S＝492.62 C65.83％ H5.93％ F3.86％ N11.37％ O6.50％ S6.51％ IR(ATR)，λ[cm-1]＝3250，2978，1606，1548，1500，1437，1219，1118，1047，957，839，812，762，700，605 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)(Gu1671 10mg/0.8ml)；8.07(d，1H，J＝4.8Hz)，7.42(AB；2H，J＝5.6Hz)，7.34-7.17(m；7H)，7.12(t，2H，J＝8.8Hz)6.47(AB，1H，J＝1.2Hz)；5.0(t；1H，J＝6.8Hz)，4.11-4.02(m，2H)，3.19-3.12(m；5H)，3.416/3.375(br，2H，CH2-)；3.07(s；CH3)，1.75-1.70(m；2H)，1.43(d，CH3，J＝7.2Hz) MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝492(30)，476(100)，461(40)，430 实施例11 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺 用一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺制备40％收率(95％纯度) C22H27FN4O2S＝430.55 C61.37％ H6.32％ F4.41％ N13.01％ O7.43％ S7.45％ IR(ATR，λ＝[cm-1])＝2965.2；2926.1；2869.3；1605.5；1546.8；1520.3；1500.9；1479.9；1463.0；1382.8；1363.4；1282.9；1220.9；1173.6；1157.2；1118.6；1036.4；970.1；956.5；839.3；810.0；743.2；605.3 1H-NMRδ(ppm)＝(10mg/0.8ml DMSO-d6)8.12(d；1H，J＝5.2Hz)，7.49-7.46(m；2H)，7.18-7.13(m；2H)，6.58(d；1H；J＝7.6Hz)，6.48(d；1H，J＝4.8Hz)，6.42(s；NH)，4.16(t；2H，J＝8.0Hz)，4.02-3.97(m；CH)，3.27-3.20(m；2H)，3.16(s；CH3)，3.09(s；CH3)，1.87-1.80(m；2H)，1.15(s；CH3)，1.13(s；CH3) MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝430(60)，414(100)，399(44)，367(63)，309(26) 实施例12 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺 通过一般方法1从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺制备89％收率(＞99％纯度) C21H25FN4O2S＝416.52 C60.56％ H6.05％ F4.56％ N13.45％ O7.68％ S7.70％ IR(ATR，cm-1)＝3350，2970，1739，1613，1521，1501，1456，1367，1345，1218，1040，841，829，812，662，594 1H-NMR(10mg/0.8ml DMSO)δ(ppm)＝8.11(d；1H，J＝6.0Hz)；7.49-7.46(m；2H)，7.18-7.13(m；2H)，6.57(d；1H，J＝7.6Hz)；6.48(d；1H，J＝6.8Hz)，6.42(t；NH，J＝0.8Hz)；4.27(m；1H)，4.20-4.16(m；1H)，3.14(s；CH3)，3.13(s；CH3)，1.15(s；CH3)，1.13(s；CH3) MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝146(11)；369.10(17)；385.1(55)；293.(15)；386.1(20)；311.0(14)；400.1(100)；312.0(11)；401.1(67)；327.0(23)；402.1(17)；328.0(15)；416.1(42)；343.0(18) 357.1(23) 实施例13 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺 用一般方法2从{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺制备50％收率(77％纯度) C22H27FN4O3S＝446.55 C59.18％ H6.09％ F4.25％ N12.55％ O10.75％ S7.18％ IR(ATR，cm-1)＝3298.5 2960.1；2913.6；1615.2；1545.2；1524.1；1502.7；1484.2；1404.8；1380.8；1324.1；1296.5；1286.5；1213.8；1150.1；1126.9；1092.4；1022.2；976.0；924.4；879.2；843.8；812.9；773.1；741.1；719.3；608.1；570.4 MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)扫描670(4.703min)447.10(27)；446.1(100)；432.1(26)；431.0(85)；368.0(21)；367.0(79)；351.0(22)；326.0(22)；325.0(68)；310.0(27)；309.0(33)；295.0(24)；293.1(27)；281.0(34)；267.0(41)；207.0(48) 实施例14 N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺 用一般方法1从N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺制备2％收率(96％纯度) C19H19FN4O3S＝402.45 C56.71％ H4.76％ F4.72％ N13.92％ O11.93％ S7.97％ MS(EI，70eV扫描1638(11.823min)m/z(rel Int.％)＝309.0(13)；337.1(33)；355.0(17)；369.0(18)；370.0(100)；371.0(24) 实施例15 环己基-{4-[5-(4-氟苯基-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备98％收率(85％纯度) C22H27FN4O3S＝446.55， C64.05％ H6.11％ F4.61％ N13.58％ O3.88％ S7.77％ IR(ATR)λ[cm-1]＝3250，2928，2852，1739，1605，1500，1448，1366，1218，1156，1048，971，839，811，658，589，562 1H-NMR(10mg/0.8ml DMSO-d6)δ[ppm]8.10(d；1H，J＝4.8Hz)；7.49-7.46(m；2H)；7.18-7.14(m；2H)，6.58(d；1H，J＝7.6Hz)，6.48-6.41(m；2H)，3.66(s；CH)，3.32(s；3H)，3.15(s；3H)，1.92-1.89(m；2H)，1.71-1.57(m；3H)，1.32-1.16(m；5H) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝412，353，339，327，313(100)，299，266 实施例16 环戊基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环戊基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备90％收率(96％纯度) C21H23FN4OS＝398.51 C63.29％ H5.82％ F4.77％ N14.06％ O4.01％ S8.05％ IR(ATR)λ[cm-1](int.)＝1613.2(0.204)；1522.3(0.226)；1501.7(0.287)；1484.9(0.196)；1381.7(0.118)；1356.8(0.138)；1299.1(0.107)；1213.4(0.228)；1161.5(0.134)；1034.1(0.242)；1015.2(0.122)；972.2(0.164)；873.5(0.181)；811.4(0.282)；742.0(0.155)；715.3(0.119)；659.2(0.158)；589.4(0.234) 1H-NMR(10mg/0.8ml DMSO-d6)δ[ppm]8.11(d；1H；J＝5.2Hz)；7.48(AB，2H，J＝5.2Hz)；7.16(t；2H，J＝8.4Hz)；6.72(d；1H，J＝6.4Hz)；6.48(d；1H，J＝6.4Hz)，6.41(s，1H)；4.08(q；1H；J＝6.4Hz)；3.67(s；2H)；3.32(s；6H)；3.15(s；3H)1.89(quin，2H；J＝6.4Hz) 1.67-1.64(m，2H) 1.55-1.51(m，2H)，1.44-1.39(m；2H) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝389(14)，382(84)，353(14)，329(18)；313(100)，299(15)，241(13)；206(13) 实施例17 环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备94％收率(96％纯度) C23H27FN4OS＝426.56 C64.76％ H6.38％ F4.45％ N13.13％ O3.75％ S7.52％ IR(ATR)，λ[cm-1](int.)＝1601.6(0.331)；1570.6(0.292)；1549.7(0.318)；1498.9(0.369)；1437.1(0.339)；1377.3(0.260)；1249.7(0.213)；1218.2(0.490)；1053.3(0.488)；1011.6(0.218)；949.1(0.247)；847.3(0.562)；823.5(0.320)；813.9(0.481)；740.7(0.216)；707.3(0.326)；685.6(0.200)；659.7(0.367)；618.4(0.267)；588.7(0.444) 1H-NMR(DMSO)δ[ppm]8.11(d；1H；J＝5.2HZ)；7.47(q；2H，J＝5.6Hz)；7.16(t，2H，J＝8.8Hz)；6.61(d；1H，J＝8.0Hz)；6.47(d，1H，J＝4.8Hz)，6.39(s；1H)；3.70(s；3H)；3.15(s；2H)；1.88-1.86(m；3H)1.62-1.42(m，13H) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝426(29)；410(55)，355(43)，339(58)，329(52)，313(100)，281(39)，208(18)，132(30) 实施例18 环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷-硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备61％收率(＞99％纯度) C24H29FN4O2S＝456.59 C63.14％ H6.40％ F4.16％ N12.27％ O7.01％ S7.02％ 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.145(d，1H，J＝5.2Hz)；7.515-7.47(m，2H)；6.97-6.92(m，2H)；6.5135(d，1H J＝5.2Hz)；6.333(s，1H)，4.872(d，1H，J＝7.6Hz)；4.54-4.46(m，1H)，4.28-4.215(m，1H)；3.63-3.485(m，2H)；3.45-3.38(m 1H)；3.264(s，3H)；3.232(s，3H)；1.99-1.95(m，2H)；1.77-1.72(m，2H)；1.650-1.61(m，1H)；1.40-1.15(m，5H) MS(EI，70eV，扫描1810 10.854min)m/z(rel lnt.％)＝457.2(27)；456.2(95)；455.2(12)；442.2(10)；441.2(34)；440.2(48)；399.1(29)；393.2(11)；384.1(18)；383.1(17)；381.1(11)；375.1(15)，374.1(54)；373.1(100)；367.1(17)；359.1(39)；358.1(26)；357.1(51)；343.0(10)；327.1(14)；326.0(14)；316.0(13)；313.0(14)；312.1(22)；311.1(93)；301.0(21)；291.0(11)；281.0(10)；277.0(11)；267.0(23)；98.1(13) 实施例19 环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷-硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备67％收率(＞99％纯度) C23H27FN4O2S＝442.56 C62.42％ H6.15％ F4.29％ N12.66％ O7.23％ S7.25％ 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.147(d，1H，J＝4.8Hz)；7.52-7.47(m，2H)；6.98-6.91(m，2H)；6.526(d，1H J＝4.4Hz)；6.391(s，1H)，5.053(d，1H，J＝6Hz)；4.54-4.465(m，1H)，4.285-4.220(m，1H)；3.91-3.85(m，1H)；3.63-3.45(m 2H)；3.262(s，3H，)；3.234(s，3H)；2.01-1.94(m，2H)；1.79-1.695(m，2H)；1.67-1.58(m，2H)；1.51(m，2H) MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝442(90％)，426(100％)，357(95％)，311(78％)，267(25％)，301(25％)，327(18％)，397(14％) 实施例20 环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1从环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷-硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺制备42％收率(95％纯度) C25H31FN4O2S＝470.61 C63.81％ H6.64％ F4.04％ N11.91％ O6.80％ S6.81％ IR(ATR)，λ[cm-1](int.)＝3392，2931，2355，1613，1523，1499，1104，1053，848 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.07-8.06(d，2H)；7.49-7.45(m，2H)；6.99-6.39(t，2H)；6.56-6.54(d，1H)；6.39(s，1H)；5.75(b，NH)；4.51-4.49(m，1H，CH2)4.28-4.25(m，1H，CH2)；3.63-3.54(m，2H，CH2)；3.27(s，3H，OCH3)；3.22(s，3H，SOCH3)；1.93-1.89(m，2H，CH2环庚(cyclohept.))1.66-1.55(m，10H，环庚(cyclohept.)) 以类似方式从相应的硫烷基化合物获得表5中列出的化合物 表5

实施例29 (+)-N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(1) (-)-N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(2) 将实施例3中获得外消旋物在下列实验条件下分级成对映异构体 Chiralpak AD 10μm；等度己烷-异丙醇30/70，0.5ml/min.；分析柱250mm×4.6；注入量0.05ml(分辨率＝1.11) RT1＝16.113；(RT＝保留时间) RT2＝17.486 实施例30 环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1制备 0.44g 66％收率(98％纯度) C25H31FN4O2S＝470.61 C63.81％ H6.64％ F4.04％ N11.91％ O6.80％ S6.81％ A)4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基胺 将N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺(37.3g，0.09mol)溶解或悬浮在10％浓度的HCl(760ml)中并且，在加热至70℃后，在4h中完全水解。用薄层色谱法(TLCSiO2/EA-正-己烷8∶2)监控所述反应。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，用NaOH(32％)中和并用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯萃取物用水洗涤，经过Na2SO4干燥并且，在过滤后，真空浓缩。从已经吸收在二异丙醚中的来自蒸发的油状残渣中分离出结晶产物。将已经用抽吸滤去的晶体(31.7g)真空干燥。收率95.5％(100％纯度)。
C19H21FN4OS＝372.47 C61.27％ H5.68％ F5.10％ N15.04％ O4.30％ S8.61％ IR(ATR)，λ＝[cm-1]3389.1(0.111)；3313.9(0.0462)；3144.5(0.105)；2924.9(0.0842)；1649.3(0.143)；1616.6(0.213)；1564.4(0.163)；1544.4(0.274)；1507.5(0.431)；1485.5(0.224)；1460.2(0.175)；1441.3(0.265)；1405.6(0.193)；1390.5(0.158)；1370.5(0.147)；1343.2(0.144)；1325.4(0.107)；1300.4(0.134)；1290.7(0.118)；1256.6(0.151)；1213.2(0.347)；1156.4(0.188)；1127.9(0.162)；1106.7(0.347)；1075.9(0.172)；1025.9(0.11)；998.9(0.122)；978.1(0.142)；905.4(0.058)；882.9(0.195)；864.3(0.138)；840.5(0.369)；821.4(0.173)；809(0.329)；754.1(0.092)；731.8(0.175)；709.7(0.201)；687.9(0.174)；612.6(0.308)；572.1(0.295) 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.088(d，1H，芳族(arom.))；7.459-7.423(m，2H，4-F-ph.)；6.962-6.910(m，2H，4-F-ph.)；6.597-6.579(d，1H，芳族(arom.))；6.469(d，1H，芳族(arom.))；4.907(s，1H，NH)；3.974-3.936(m，2H，CH2)；3.293-3.271(m，2H，CH2)；3.234(s，3H，CH3)；2.717(s，3H，CH3)；1.871-1.803(m，2H，CH2) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝372(100)，357(13)，325(14)，267(28)，240(18) B)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶 将4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基胺(7.45g，0.02mol)吸收在四氟硼酸(30.03g，50％浓度，0.17mol)中。在-10至-15℃将水(2.5ml)中的亚硝酸钠(1.62g，0.033mol)溶液逐滴加入到四氟硼酸盐的悬浮液。然后将混合物温热并在该温度搅拌1h。冷却至-10℃，然后用10％浓度的NaOH中和并用2体积等分部分的乙酸乙酯萃取，并且将已经用水洗涤并经过Na2SO4干燥的萃取液浓缩。在SiO2上用乙酸乙酯作为洗脱液用柱色谱法进行纯化。获得1.1g。收率14.6％(99.6％纯度)。
可以用MeOH从所述柱回收3.9g前体(52％)。
C19H19F2N3OS＝375.44 C60.78％ H5.10％ F10.12％ N11.19％ O4.26％ S8.54％ IR(ATR)，λ＝[cm-1]1616(0.131)；1604.9(0.147)；1541.6(0.157)；1507.8(0.256)；1466.3(0.104)；1441.1(0.124)；1399.2(0.282)；1384.5(0.185)；1365(0.137)；1333.5(0.159)；1317.1(0.0931)；1261.3(0.153)；1217.4(0.283)；1187.4(0.218)；1161.5(0.172)；1114.9(0.298)；1032.1(0.0931)；1018(0.0974)；996.2(0.102)；984.2(0.126)；907.4(0.0936)；876.6(0.405)；843.9(0.541)；815.6(0.207)；774.5(0.126)；756(0.113)；733.3(0.175)；710.4(0.153)，697.2(0.137)；666.3(0.177)；610.7(0.258)；573.2(0.107)；559.7(0.294) 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.2815(d，J＝5.2Hz，1H，2-F-py)；7.402-7.349(m，2H，4-F-ph.)；7.124-7.107(m，1H，2-F-py)；6.981-6.930(m，2H，4-F-ph.)；6.902-6.893(m，1H，2-F-py)；4.010-3.972(m.，2H，CH2)；3.264(t，2H，CH2)；3.206(s，3H，CH3)；2.768(s，3H，CH3)；1.873-1.807(2H，CH2) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝377.2(8)；376.2(26)；375.2(100)；361.2(4)；360.2(16)；331.1(4)330.1(19)；329.2(5)；328.2(20)；317.1(13)；316.1(11)；302.1(11)296.1(12)；285.1(5)；284.1(26)；271(9)；270.1(22)；244.1(7)；243.1(17)；221.1(10)；216.1(13)；215.1(6)；189.1(9)；123.1(7)；122.0(7)；121.1(12) C)环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]吡啶(1.5g，4mmol)吸收在环己胺(4.05g 40mmol)中，并且将所述混合物在130℃加热16h。在冷却后，将反应混合物倾到水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相直到没有胺，经过Na2SO4干燥并真空浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-正-己烷(1∶1)通过柱色谱法分离所述残渣。将初始的油质主级分(1.4g，77％)从正-己烷结晶。以收率为55％并且以＞99％纯度获得1g标题化合物。
C25H31FN4OS＝454.61 C66.05％ H6.87％ F4.18％ N12.32％ O3.52％ S7.05％ IR(ATR)，λ＝[cm-1]3227.0(0.104)；2924.7(0.164)；2853.2(0.115)；2820.9(0.0789)；1605.7(0.183)；1568(0.388)；1504(0.399)；1439.4(0.31)；1398(0.134)；1381.7(0.141)；1367.4(0.181)；1337(0.197)；1302.8(0.126)；1290.9(0.151)；1248.7(0.179)；1215.5(0.357)；1156.4(0.185)；1129.5(0.226)；1110.7(0.366)；1093.5(0.251)；1027.3(0.118)；1005.8(0.107)；976.1(0.201)；905.9(0.104)；885.9(0.191)；833.1(0.549)；810.1(0.338)；779.4(0.114)；750.4(0.107)；729(0.192)；711.1(0.223)；690(0.212)；675.4(0.231)；610.8(0.277)；588.8(0.178) 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.1085(d，J＝5.2Hz，1H，py.)；7.474-7.461(m，2H，4-F-ph.)；6.929-6.886(m，2H，4-F-ph.)；6.467(d，J＝4Hz，1H，py.)；6.220(s.，1H，py.)；4.586-4.567(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；3.972-3.9356(m，2H，CH2)；3.397-3.378(m，1H，环己基)；3.280-3.252(m，2H，CH2)；3.214(s，3H，CH3)；2.701(s，3H，CH3)；1.947-1.593(m，8H，环己基)；1.351-1.116(m，4H，环己基) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝454(100)，371(66)；397(22)；325(29) D)环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺 用一般方法1反应(H2O2/冰醋酸)。从二异丙醚结晶0.44g，62％收率(HPLC98％-hplc文件050120_E001) IR(ATR)，λ＝[cm-1]3316.9(NH)，2926.1(CH)，2852.1(CH)；1605.2(0.265)；1546.0(0.193)；1520.0(0.255)；1500.1(0.280)；1479.9(0.199)；1448.0(0.167)；1408.3(0.144)；1363.4(0.156)；1220.7(0.231)；1157.0(0.169)；1117.6(0.265)；1042.2(0.287)；971.8(0.214)；957.5(0.169)；881.6(0.145)；839.2(0.377)；809.6(0.257)；742，9(0.153)；708.3(0.163)；688.8(0.161)；658.2(0.166)；606.3(0.275) 1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.17(d，4.8Hz，1H，Py，)；7.493-7.458(m，2H，4-F-ph.)；6.975-6.931(m，2H，4-F-ph.)；6.4895(d，J＝3.6Hz.，Py.)；6.247(s，1H，py.)；4.679(d，br.J＝7.2Hz，1H，NH)；4.439-4.365/4.275-4.202(m，2H，CH2，AB-(2)；3.442-3.36(m，1H，环己基)；3.364-3.272(m，2H，CH2)；3.250(s，3H，CH3)；3.210(s，3H，CH3)；2.1-1.8(m，5H，环己基+H2O)；1.8-1.7(m，2H，环己基)；1.7-1.6(m，1H，环己基)；1.4-1.1(m，6H，环己基) MS(EI，70eV)m/z[rel Int.％]＝m/z＝470(30)，454(78)，407(23)，371(56)，325(100) 实施例31 环己基-{4-[6-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 A)N-{4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 将根据WO 02/066458获得的N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-羟基-乙基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(0.37g)在60℃溶解在无水吡啶(6.5mL)中。然后加入甲烷磺酰氯(0.12mL)。将反应保持在该温度直到形成为中间体的甲烷磺酸盐成为环化产物的转化完成(3h)。随后，将吡啶溶液逐滴加入到冰水(30mL)并将获得的白色大体积固体抽吸过滤并用水洗涤数次。将物料在真空下经过P2O5干燥。获得200mg(56％)的纯度为99.6％(HPLC)的标题化合物。
B)4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基胺 将步骤A)中获得的N-{4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(1.06g)在10％HCl水溶液(25mL)中加热回流直到水解完全(16h)。然后将反应混合物在冰浴中冷却并用冰冷的NaOH(10％ig)中和至pH 8。滤去沉淀，用水洗涤直到洗涤水无电解质并在真空下干燥(45℃，20巴)16h。收率0.9g(96％)；纯度(HPLC)96％ 1H-NMRppm(DMSO)；8.0(d；1H，J＝4Hz)；7.41(q；2H，J＝6.0Hz)；7.09(t；2H，J＝8Hz)，6.47(d；1H，J＝4Hz)，6.37(s；1H)，6.06(s；1H)，3.80(t；2H，J＝4.0Hz)，3.21(t；2H，J＝4Hz)，2.19(m；2H)。
C)6-(4-氟苯基)-5-(2-氟-吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑 在-20℃将步骤B)中获得的胺(0.15g)吸收在Falcon管中的0.5mL的Olah′s Reagenz(吡啶中70％HF)中。以2个小部分加入NaNO2(约0.05g)。将反应混合物在-20℃保持另外2小时，并且然后温热至室温。
然后将反应混合物加入到水和CH2Cl2(1∶1；80mL)的两相体系中。剧烈振荡所述相，并且在分离后用水(40mL)洗涤有机相。然后将有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述化合物从异丙醇重结晶。获得0.08g(52％)标题化合物。
MS(EI，70eV)m/z(rel Int.％)＝315(100)；286(10)；165(10)；121(18)。
D)环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 根据从氟吡啶制备氨基吡啶的一般方法，将步骤C)的6-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑(0.48g)在环己胺(1.7mL)中加热至130℃。在约3h以后，在该温度在环己胺中仅检测到少量的起始化合物(97％转化率)。将含有沉淀的深色油质反应混合物冷却，并将所述沉淀抽吸过滤。用二乙醚/MeOH(9∶1；5mL)洗涤所述沉淀并干燥。获得0.26g高纯度(HPLC99.6％)的无色晶体。在重复加入二乙醚到母液时，获得第二和第三组晶体0.1g和0.08g，99％和98％纯度。总收率0.44g(74％)。将合并的沉淀从异丙醇重结晶。
E)环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 根据一般制备方法1进行硫烷基至亚磺酰基化合物的转化收率0.34g(82％)；纯度(HPLC)93％。
实施例32 N-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 根据一般制备方法1，从实施例31步骤A的化合物获得标题化合物。
收率0.04g(22％)，纯度(HPLC)99.4％ 1H-NMRppm(DMSO)10.66(s；1H)，8.41(d；1H，J＝4.8Hz)；8.15(s；1H)；7,52-7,48(m；2H)；7.21-1.17(m；3H)；4.77-4,70(m；1H)4.40-4.35(m；1H)，4.08-4.01(m；1H)，3.75-3.7(m；1H)12.01(s；CH3)，13C-NMRppm(DMSO)170.2，154.6，153.5，149.6，144.3，139.3，131.3，130.5，130.0，129.9，127.8，126.6，119.5，116.4，116.2，113.5，56.1，43.9，24.6。
实施例33 N-{4-[2-(4-氟苯基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-8λ4-咪唑[2，1-b][1，3]噻嗪-3-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 从N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基-丙基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(如WO 02/066458中所述制备)以实施例31和32中描述的类似方式获得标题化合物。收率78％；纯度(HPLC)95.7％ 1H-NMRppm(DMSO)10.7(s；1H)；8.46(d；1H，J＝4.8Hz)；8.1(s；1H)，7.45-7.41(m；2H)；7.17-7.12(m；3H)；3.98-3.86(m；2H)3.35-3.32(m；2H)；2.65-2.61(m，1H)；2.24-2.21(m；1H)；2.01(s；CH3) 13C-NMRppm(DMSO)170.3，164.4，156.8，153.6，151.3，149.8，144.3，139.4，138.2，130.2，129.3，129.2，128.6，121.1，116.3，116.1，114.9，45.2，44.8，24.6，14.2。
实施例34 {4-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 在110℃将6-(4-氟苯基)-5-(2-氟-吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑(0.25g)在无水新蒸馏的苯胺(1mL)中搅拌。在2h后，不能检测到起始化合物。晶体沉淀形成在滤出的反应化合物中，并将其用少量醚然后用醚/甲醇9∶1(1mL)洗涤。将所述物质在真空下经过P2O5干燥；获得0.250g(90.4％)标题化合物。M.p.298.7℃和99.6％纯度(HPLC，RT＝6.1min.).GC-MS70eV EI-MSm/z(rel.Int.)388(100)；327. 利用一般方法1或2可以将标题化合物转化成亚磺酰基或磺酰基化合物。
实施例35 (+/-)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺和(+/-)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 A)(+/-)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 将6-(4-氟苯基)-5-(2-氟-吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑(0.95g)在1，2-二甲基丙胺(7.25mL)中加热至80℃。在7天内将浸提物的比例降低至约30％。在冷却时，含有75％产物的细小沉淀形成(0.75g)。从乙酸乙酯和醚的重结晶不改善品质。将浸提物和产物的混合物再次在1，2-二甲基丙胺(5mL)中加热至80℃并且在该温度保持另外4天。HPLC显示88％的转化率。冷却时获得的0.48g(41％收率)的结晶物质的HPLC纯度为＞99％。
根据相同方法，将6-(4-氟苯基)-5-(2-氟-吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑(0.64g)与纯的对映异构体(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(2.53mL)反应(3天后转化率96％)。获得0.6g(90％)的(S)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺。
B)(+/-)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 在THF(2.3mL)和丙酮(3.7mL)的1∶1混合物中，溶解(+/-)-(1，2-二甲基-丙基)-{4-[6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺(0.28g，95.6％)以产生清澈溶液(如果需要通过加热)。加入偏高碘酸钠水溶液(2.8mL中的0.26g)并将反应混合物加热至60℃。4h后，HPLC显示约70％的转化率。在60℃，在另外4h后转化率是80％，在室温的另外16h后转化率是93％。滤去形成的沉淀并丢弃(NaIO3)。将滤液蒸发至干燥并用正-己烷在升高的温度萃取。冷却时，从己烷萃取液以90％纯度结晶产物(0.29g)。利用柱色谱法(SiO2/乙醚-MeOH 9∶1)纯化产物。总共获得150mg(52％)纯度为98.8％的产物。
实施例36 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺和{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 A){4-[5-(4-氟-苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 将氢化钠(石蜡油中0.55g 55％ig，12.5mmol)悬浮在二乙二醇二甲醚中。在加入苯胺(0.876g，9.4mmol)以后，将反应加热至70℃直到氢发生下降。在搅拌下加入2-氟-4-[5-(4-氟-)-3-甲基-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(1.02g；3.2mmol)并将反应在70℃保持4小时。其后，不能检测到起始物料。将反应混合物吸收在二氯甲烷(70mL)中。将有机相从不溶的固体倾析，用水(2×50mL)洗涤并在真空下浓缩(45℃，60mbar)。将油质残渣(含有二甘醇二甲醚)吸收在乙酸乙酯中，用水(2×50mL)洗涤，经过无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩(45℃，60mbar)并在高真空下干燥。然后将半固体残渣用3等分部分的热正-己烷(30mL)处理以除去粘附的石蜡油。将残留的结晶固体吸收在少量二异丙醚中，过滤并用二异丙醚洗涤。将所述物质经过无水CaCl2干燥得到0.20g(16.3％)的化合物。
1H-NMRppm(CDCl3)8.269-8.256(1H，芳族)；7.438-7.447(2H，芳族)；7.260-7.220(2H，芳族)；7.158-7.137(2H，芳族)；7.060-6.953(4H，芳族)；6.716-6.714(1NH，芳族)；6.673-6.658(1H，芳族)；3.470-3.467(3H，NCH3)；2.685-2.683(3H，SCH3)； IR(λ(cm-1)3280，3050，1616，1599，1548，1527，1497，1479，1440，1398，1371，1309，1296，1270，1221，1159，976，842，815，757，739，694，579. GC-MS(70eV EI-MS)m/z(rel.Int.[％]＝)390(100)357(37)，316(24)，194(11)，341(8)。
在135℃，不用氢化钠激活的2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(1.9g；6mmol)在过量苯胺(5.476g；59mmol)中的反应在20h后以60％收率(1.4g)得到纯度为93％的产物。将用正-己烷预萃取苯胺以后获得的粗产物从二异丙醚重结晶。
B){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 将{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺(0.195g，0.5mmol)溶解在1∶1(体积比)的THF/丙酮混合物中。将2.25mL去离子水加入到清澈混合物中。将偏高碘酸钠(0.18g，0.8mmol)溶解在水(1.5mL)中并加入到然后在回流加热的反应混合物。7h后，加入相同量的氧化剂并将反应混合物在回流下加热14h。在真空下蒸发THF和丙酮并用乙酸乙酯萃取含水的残渣。用水洗涤乙酸乙酯相，并经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用柱色谱法(SiO2/乙酸乙酯)纯化残渣。在级分1中，分离出作为副产物的砜收率0.04g(19％)，HPLC-纯度(RT＝7.6)97.5％。
在下列主要级分中，获得亚砜0.1g(49.2％)，HPLC-纯度(RT＝6.86)99.3％. C22H19FN4OS＝406.49； 1H-NMRppm(DMSO)9,19(1H，芳族)；8,327-8,314(1H，芳族)；7,65-7,63(2H，芳族)；7,509-7,474(2H，芳族)；7,277-7,160(4H，芳族)；6,927-6,891(1H，芳族)；6,829-6,794(1H，芳族；IH，NH)；3,747(3H，SOCH3)；3,161(3H，NCH3)； IR(λ(cm-1)3301，3053，2923，1731，1609，1594，1545，1525，1458，1441，1373，1343，1270，1220，1156，1029，996，975，957，839，813，753，693，654，591，580 GC-MS(70eV EI-MS)m/z(rel.Int.[％]＝)m/z＝406(20)，390(100)，357(30)，316(22)，194(13)，341(9)，158(7)。
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 C22H19FN4O2S＝422.48； GC-MS(E1，70eV)m/z(rel Int.％)421(100)，343(14)，287(11)，194(6). 实施例37 环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺和 环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 环己基-{4-[6-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 根据从氟吡啶制备氨基吡啶的一般方法，将6-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2，3-二氢-咪唑[2，1-b]噻唑(0.48g)在环己胺(1.7mL)中加热至130℃。在大约3h后，在该温度，HPLC仅显示少量的浸提物(97％转化率)。将其中已经形成沉淀的深色油质反应混合物冷却并滤去沉淀。用二乙醚/MeOH(9∶1；5mL)洗涤沉淀并干燥而得到0.26g的作为高纯度(HPLC99.6％)无色晶体的标题化合物。在重复加入二乙醚后，获得第二和第三组的晶体0.1g和0.08g，99％和98％纯度。总收率0.44g(74％)。将产物从异丙醇重结晶。
环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 根据一般方法1a进行上述硫烷基化合物至亚磺酰基化合物的转化。
收率0.34g(82％)；纯度93％(HPLC)。
环己基-{4-[6-(4-氟苯基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-咪唑[2，1-b]噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-胺 根据一般方法2获得磺酰基化合物。
实施例38 (1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 A)(1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 将2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑4-基]-吡啶(0.9g)溶解在(+/-)-3-甲基-2-丁胺(3.17mL)中并在密闭的inox反应器中在130℃的内部温度加热3天。此时后，来自反应混合物的样品由HPLC显示起始物料的93％转化率。将反应器在冷却浴中冷却并进行冷却降至30-40℃。当达到该温度时，将反应器排出。将用正-己烷/二乙醚处理后的细晶体物质收集在布氏漏斗上。将晶体用二异丙醚洗涤。以总收率为0.99g(92.4％)获得高纯度的产物(＞99％)。
GC-MS/70eV EI-MSm/z(rel.Int.[％])428(25)，385(100)，358(9)； B)(1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 根据一般氧化方法1a，用丙酮、水、和THF(3.7mL，2.8mL，2.3mL)溶剂混合物中的NaIO4(0.26g)在60℃从以上起始物料(0.29g)制备亚砜，反应时间16h。
从盐过滤后，蒸发滤出液的挥发物并从正-己烷重结晶所述残渣。通过抽吸过滤获得的物料(0.29g)是90％纯。
用柱色谱法实现纯化SiO2/乙酸乙酯洗脱得到级分1(起始物料)，用乙酸乙酯/MeOH 9∶1洗脱得到级分2高纯度(99.8％HPLC)的标题化合物(0.15g，52％)。
实施例39 (1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 A)(1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 将2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(0.8g)溶解在(+/-)-3-甲基-2-丁胺(3.0mL)中并在密闭玻璃管中在75℃加热3天。5天后，来自反应混合物的样品用HPLC显示起始物料的53％转化率。将反应混合物转移到inox反应器中并达到120℃。在24小时后将反应器在冷却浴中冷却，取样品用于HPLC分析检测到86％的转化率。使反应器达到150℃达另外24h并且然后样品显示93％转化率。将反应器进行冷却降至30-40℃，并排空。从反应混合物蒸发挥发性组分并用二乙醚/乙酸乙酯混合物处理残渣。收集晶体0.71g(57.7％)高纯的物料(＞99％，RT＝5.9min.)。在除去溶剂并从二异丙醚/正-己烷重结晶后，从母液获得第二级分0.2g(17％，97.3％纯度)。
GC-MS/70eV EI-MSm/z(rel.Int.[％])384(20)，369(4)，341(100)，326(5)，313(8)，293(8)，170(4)； B)(1，2-二甲基丙基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺 根据一般氧化方法1a，用丙酮、水、和THF(3.7mL，2.8mL，2.3mL)溶剂混合物中的NaIO4(0.24g)在60℃从以上起始物料(0.23g)制备亚砜，反应时间24h(89％转化率，RT＝4.7min)。
在布氏漏斗上从盐过滤后，将所述盐在漏斗上用乙酸乙酯的等分部分漂洗。将收集的洗涤液和滤液合并并转移到旋转蒸发器(rotavapor)。蒸发挥发物并从二乙醚重结晶。用抽吸过滤获得的物料是90％纯的。
通过柱色谱法实现纯化SiO2/第一乙酸乙酯洗脱为级分1提供起始物料，随后用乙酸乙酯/MeOH 9∶1的洗脱产生级分2高纯度(＞99％HPLC面积)的标题化合物(0.13g，54％)。
实施例40 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 A){4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 将3mL二甘醇二甲醚中的170mg(3.9mmol)NaH(55-65％)和280mg(3mmol)苯胺在搅拌同时加热至70℃。当气体逸出停止时，加入二甘醇二甲醚中的361mg(1mmol)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶并进一步搅拌。用TLC监控所述反应。将反应混合物冷却至室温并加入40mL二氯甲烷。将有机相用25mL水洗涤六次，经过Na2SO4干燥并蒸发。用柱色谱法(SiO2-EtOAc/己烷＝3/7)纯化油质残渣。收率275mg(64.6％)，mp107.6℃ 1H-NMRppm(CDCl3)2.708(s，3H，S-CH3)；3.204(s，3H，O-CH3)；3.509(t，6.0Hz，2H，乙基)；4.037(t，6.0Hz，2H，乙基)；6.758-7.467(m，11H，芳族，吡啶)；8.226(d，6.0Hz，1H，C6-H，Py)； B){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺 将260mg(0.6mmol)的{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺溶解在1.6g四氢呋喃和2.8g丙酮的混合物中并在搅拌时加入2.7g水。加入3.8g水中的241mg(1.1mmol)NaIO4的溶液并在65℃将所述混合物剧烈搅拌26h。将混合物冷却至室温并加入20mL的二氯甲烷。分离所述相并将有机相经过Na2SO4干燥并蒸发。将油质残渣用柱色谱法纯化(SiO2-二氯甲烷/EtOH＝97/3).收率47mg(17,4％)，mp83-85℃(烧结). 1H-NMRppm(CDCl3)3.210和3.222(2s，3H和3H，SO-CH3和0-CH3)；3.478-3.660(m，2H，乙基)；4.231-4.282(m，1H，乙基)；4.465-4.462(m，1H，乙基)；6.740(d，5.2Hz，1H，C5，吡啶)，6.818(s，1H，C3，吡啶)，6.908-7.092(m，4H，芳族)；7.182-7.303(m，3H，芳族)；7.447-7.482(m，2H，芳族)；8.295(d，5.2Hz，1H，C6-H，Py). 实施例41 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基苯基)-胺 A){4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基苯基)-胺 在室温将NaH(1.07g，在白色油中55％)分部分加入到溶解在二甘醇二乙醚(25mL)中的对-甲氧基苯胺(2.32g，18.4mmol)，并将加热浴的温度设定至80℃。当气体(H2)逸出在该温度停止时(1h)，引入2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷硫烷基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(2.22g，6mmol)。用HPLC监控所述反应。2h后在80℃，所述反应完成。将反应混合物倾到冰水(150mL)中并用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯萃取液合并，用软化水洗涤，干燥(Na2SO4 sice.)并蒸发而留下半固体的残渣。将白色油状物用正-己烷充分萃取并收集晶体。
通过柱色谱法获得标题化合物SiO2/二异丙醚∶乙醇95∶5产生两个级分 级分10.5g(由HPLC的94％纯) 级分20.7g(由HPLC的87％纯) 全部1.2g(42％) GC-MS/70eV EI-MSm/z(rel.Int.[％])464 B){4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基苯基)-胺和 {4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基苯基)-胺盐酸盐 根据一般氧化方法1a，用NaIO4水溶液(10mL H2O中的0.89g，4.1mmol)在THF(21mL)中在回流下从以上起始物料(1.2g，88％，2.3mmol)制备亚砜，反应时间24h(RT＝6.04min.)。
有机溶剂的蒸发以后，将水性残渣(悬浮液)用一些水稀释并用数个等分部分的乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4 sice)，过滤并蒸发而留下粘性油(1.2g)。
用柱色谱法实现纯化SiO2/二异丙醚-乙醇95∶5 级分10.2g(38％收率)的HPLC纯度99％ 级分2从二异丙醚重结晶的油质物料0.05g(4％)。
将该后者物料吸收在乙酸乙酯中并用HCl/乙醇沉淀盐酸盐。
从二异丙醚的沉淀重结晶产生0.02g高纯的盐酸盐(＞99％)。
级分3从不良品质的主要级分，可以用相同程序以高纯度(＞99％HPLC)获得另外0.12g盐酸盐。
实施例42 2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-咪唑-4-基]-吡啶和2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基亚磺酰基-咪唑-4-基]-吡啶 A)2-(4-氟苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-乙酮 向冷却至-10℃的100mL FEP瓶(全氟乙烯丙烯)中的Olah试剂(58.0g；吡啶中70％HF)加入1-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-乙酮(16.11g)并搅拌。在1h的时期内，以小部分(15次约0.5g每次)加入NaNO2(7.87g)。在每个等分部分后，将反应瓶宽松地关闭。当内部温度保持在约0℃时，仅有少量含氮气体(伴有起泡)产生。反应混合物变黄。在最后一次加入以后，将搅拌在0℃进行1h，并且在室温进行另外1小时。将水(200mL)在搅拌时倾入混合物中。加入CH2Cl2(125mL)并在分离漏斗中分离所述层。将水层用CH2Cl2萃取(三次，75mL)。合并CH2Cl2并用CaCO3-溶液(100mL，5％)和水(100mL)洗涤，经过Na2SO4 sicc干燥，并将溶剂在真空中除去。将获得的残渣用热正-己烷处理数次。将标题化合物从正-己烷萃取物在寒冷(在3-5℃的冰箱)中结晶，具有95％纯度。
作为备选方案，可以用柱色谱法(cc)纯化获得的粗物料SiO2/EtOAc-正-己烷＝3∶7。
收率10,8g(66,3％)纯度99％HPLC(cc以后). 1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝4.503(s，2H，CH2)；7.144-7.196(m，2H，C3/5，4-F-Ph)；7.299-7.335(m，2H，C2/6，4-F-Ph)；7.729(s，1H，C3-H，Pyr)；7.851-7.872(m，1H，C5-H，Pyr)；8.481-8.494(m，1H，C6-H，Pyr)； B)1-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-乙烷-1，2-二酮-1-肟 将2-(4-氟苯基)-1-(2-氟吡啶-4-基)-乙酮(2.56g；11.0mmol)溶解在冰醋酸(26mL)中。在室温以避免含氮气体形成的速率逐滴加入亚硝酸钠(2.25g，32.0mmol)的饱和水溶液。将浅黄色溶液搅拌过夜。加入水(80mL)并且将形成的悬浮液搅拌至少1小时。在布氏漏斗上通过抽吸过滤收集晶体，并在所述漏斗上用软化水的一些等分部分洗涤，并最终用己烷洗涤。收率2.8g(98％)，mp166℃。
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)7.291-7.344(m，2H，C3/5，4-F-Ph)；7.537-7.588(m，3H，C2/6，4-F-Ph；C3-H，Pyr)；7.677-7.697(m，1H，C5-H，Pyr)；8.402-8.417(m，1H，C6-H，Pyr)；13.105(s，1H，OH)； C)(2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-氧基-3H-咪唑-4-基]-吡啶 立即向1-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-乙烷-1，2-二酮-1-肟(10.48g；0.04mol)在乙醇(180mL)中的悬浮液加入溶解在乙醇(20mL)中的1，3，5-三-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，5]triazinan(5.12g，0.0196mol)。使混合物达到回流温度(90℃)并将回流条件保持20h。通过在旋转蒸发器(rotavapor)上除去乙醇启动后加工(work up)并将残留的固体吸收在二乙醚(100mL)中。在12h的醚悬浮液的储存后，将晶体在布氏漏斗上从母液过滤并在45℃在10mbar干燥。
C17H15F2N3O2(Mr331,32)收率9,44g(91％)，纯度(HPLC面积方法)＞99％ (D)4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮 将根据步骤B制备的2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-氧基-咪唑-4-基]-吡啶(9.44g，0.0285mol)悬浮在CH2Cl2(120mL)中。当将悬浮液在冰冷却浴中保持在0℃时，逐滴加入2，2，4，4-四甲基-环丁烷-1，3-二硫酮(3.1g，0.018mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。在约15min后，将清澈溶液进行温热升至室温并继续搅拌2小时。在此时后，将从所述溶液结晶的产物从母液过滤。当母液体积减小至初始体积一半并且减少的体积由相同体积的二异丙醚代替时获得第二组。将第一和第二组合并并干燥。
C17H15F2N3OS(Mr347,39)收率8,49g(88％)纯度(HPLC面积方法)95％；mp209℃， GC-MS9,39min m/z(％)347(22)，289(100)，230(5)； IR(λ[cm-1])3069，2972，2900，1608，1493，1407，1395，122(4-FPh)，1119(＝S)，881，844，815 E)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基硫烷基-咪唑-4-基]-吡啶 制备甲醇(150mL)中的4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(thion)(8.42g，23.5mmol)的悬浮液。在加入碳酸钾(2.68g，19mmol)后，逐滴加入MeOH(30mL)中的甲基碘(4.47g；32mmol)溶液。将混合物在室温搅拌20h。在真空下将悬浮液体积减小到干燥。将残余固体在乙酸乙酯和水(250mL，3∶2)的混合物之间分配。将水层用乙酸乙酯反萃取并除去。用水洗涤合并的有机相，经过Na2SO4 sicc.干燥，并蒸发。将粗物料从二异丙醚重结晶。该物料适合于用于氟-胺-置换反应。
C18H17F2N3OS(MG361.42)收率7.9g(89％)，99％纯度(HPLC面积％；RT＝7.6min.). GC-MS7.81min m/z(％)361(100)，330(19)，303(21)，270(81)，121(14) IR(λ[cm-1])3061，2925，2890，1609，1542，1506，1390，1222(4-FPh)，1121，880，851，828。
F)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶 将冰醋酸(10mL)中的2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(0.903g；0.0025mol)溶液和冰醋酸(1mL)中的过氧化氢30％(0.3g；0.0026mol)的溶液混合并且在室温搅拌(根据一般程序1)；反应时间84h(3,5d)。在完成(完全转化)后，将混合物倾到冰水(10mL)上。用氨水(32％)使所述溶液变碱性(pH 8-9)。将沉淀的产物吸入乙酸乙酯(40mL)中，同时将碱性水层用乙酸乙酯(15mL)萃取五次。将合并的乙酸乙酯溶液用水(10mL)洗涤，经过Na2SO4 sicc.干燥，并蒸发。
用柱色谱法实现纯化Al2O3/洗脱液正-己烷＝2∶1 在除去溶剂以后，从正-己烷结晶产物。
C18H17F2N3O2S(Mr377,42)收率704mg(79％)；纯度来自HPLC面积(RT＝6,2min.)99％. GC-MS(RT＝8.46min.)；m/z(rel.int.[％])377(1)，361(100)，330(16)，303(15)，270(65)，121(10). IR(λ[cm-1])2972，2931，2895，1610，1508，1397，1220(4-FPh)，1051(SO)，880，840 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.1(s，1-H，SOCH3)；3.13(s，3-H，OCH3)；3.23-3.50(m，2-H，N-CH2-CH2-OCH3接近水共振3.3ppm)；4.23-4.39(m，2-H，N-CH2-CH2-OCH3)；7.13-7.17(m，2-H，C3-H pyr.，C5-H pyr.)；7.37-7.41(m，4-H，C3/5-H 4-FPh+C2/6-H 4-FPh)；8.40(d，1-H，J＝5.2Hz，C6-HPyr.) G)2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]-吡啶 从冰醋酸(10mL)中的2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(0.952g，0.003mol)和冰醋酸(1mL)中的过氧化氢30％(0.36g；0.0032mol)溶液(根据一般程序1)的溶液类似制备标题化合物反应时间168h(7d)。白色结晶物料适合于不用进一步纯化而用于氟-胺-置换反应。
C16H13F2N3OS(Mr333，36)收率870mg(90％)；纯度来自HPLC面积5,66min 84,35％.GC-MS7.99min m/z(％)333(27)，317(100)，284(82)，244(47)； IR(λ[cm-1])1617，1541，1509，1407，1221(4-FPh)，1194，1160，1053，950，881，847，657. 在表6中给出了本发明的另外的硫烷基化合物。根据在这里描述的方法可以获得相应的亚磺酰基和磺酰基化合物。
表6

R3＝4-氟苯基 表6和7中使用的缩写 nprop正-丙基 iprop异丙基 Et 乙基 cprop环丙基 Ph 苯基 morph吗啉基(经由它的N原子连接) chex 环己基 表7中给出了本发明的另外亚磺酰基和磺酰基化合物 表7
R2＝CH3 R3＝氟苯基 实施例213 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺 将4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡-啶-2-基胺(0.15g，0.4185mmol)和三乙胺(42.35mg，0.4185mmol)溶解在无水THF中。将溶液在冰浴中冷却。加入苯甲酸酐(94.67mg，0.4185mg)并将反应混合物在冰浴中搅拌2h。然后蒸发溶剂并用柱色谱法纯化粗产物(硅胶60，二氯甲烷∶乙醇＝95∶5)。
收率0.025g(12.91％) 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.74(s，3H，-S-CH3)，3.26(s，3H，-O-CH3)，3.54(t，2H，J＝5.9，-O-CH2)，4.14(t，2H，J＝5.8，N-CH2)，6.89-7.03(m，3H，4-氟-Ph，Pyr)，7.41-7.61(m，5H，苯甲酰胺的苯基)，7.91-7.96(m，2H，4-F-Ph)，8.33(d，1H，J＝4.32Hz，pyr)，8.48(s，1H，Pyr)，8.64(s，1H，NH，可交换的) IR(ATR)cm-1 1677，1546，1521，1504，1412，1287，1220，1119，839，708 实施例214 4-氯-N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-4H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺 将4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(132.3mg，0.3692mmol)和三乙胺(37.36mg，0.3692mmol)溶解在15ml无水THF中。将溶液在冰浴中冷却。加入对-氯苯甲酸氯化物(64.62mg，0.3692mmol)并将反应混合物在冰浴中搅拌2h。然后将溶剂蒸发并用柱色谱法纯化粗产物(RP-18，乙腈∶水＝6∶4) 收率8,9mg(4,83％) 1H-NMR(CDCl3)δ2.74(s，3H，-S-CH3)，3.26(s.3H，-O-CH3)，3.52(m，2H，-O-CH2)，4.13(t，2H，J＝5.98Hz，-N-CH2)，6.88-7.03(m，3H，4-氟-Ph，pyr)，7.40-7.53(m，4H，苯甲酰胺的苯基)，7.88(dd，2H，J1＝6.71，J2＝1.94，4-氟-Ph)，8.33(d，1H，J＝5.1Hz，pyr)，8.45(s，1H，Pyr)，8.61(s，1H，-NH-可交换的) IR(ATR)cm-11545，1523，1504，1487，1412，1289，1220，1118，1096，839 实施例215 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-4-甲氧基苯甲酰胺 4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡-啶-2-基胺(1.67g，4.66mmol)和三乙胺(0.47g，4.66mmol)溶解在120ml无水THF中。将溶液在冰浴中冷却。加入4-甲氧基苯甲酰氯(0.71g，4.66mmol)并将反应混合物在冰浴中搅拌2h。然后将溶剂蒸发并用柱色谱法纯化粗产物(RP-18，乙腈∶水＝6∶4) 收率0.1g(4.36％) 1H-NMR(CDCl3) δ2.82(S，3H，SCH3)，3.26(s，3H，脂族(aliphat.)OCH3)，3.58(t，2H，J＝5.5Hz，OCH2)，3.90(s，3H，芳族(aromat.)OCH3)，4.23(t，2H，J＝5.6Hz，NCH2)，6.93-7.10(m，6H，4-F-Ph，苯甲酰胺的苯基)，7.41-7.48(m，2H，4-F-Ph)，8.04-8.22(m，pyr)，8.58(s，1H，-NH) IR(ATR)cm-13316，3182，2930，1606，1541，1507，1432，1219，1117，839 实施例216 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-2-苯基乙酰胺 将4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(0.53g，1.48mmol)溶解在40ml二氯甲烷并在冰浴中冷却。加入苯乙酰氯(0.23g，1.48mmol)并将反应混合物在冰浴中搅拌2h。然后将溶剂蒸发并用柱色谱法纯化粗产物(RP-18，乙腈∶水＝6∶4) 收率0,09g(12,76％) 1H-NMR(CDCl3) δppm 2.72(s，3H，-SCH3)，3.22(s，3H，OCH3)，3.45-3.51(m，2H，OCH2)，3.78(s，2H，NCH2)，4.08(d，2H，J＝5.9Hz，CH2苯基乙酰胺)，6.86-6.95(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.33-7.42(m，7H，4-F-Ph，苯基乙酰胺的苯基)，8.20-8.29(m，1H，pyr)，8.29(s，1H，Pyr)，9.23(s，1H，-NH，可交换的) IR(ATR)cm-12929，1545，1503，1411，1261，12191156，1117，838，695 实施例217 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺 根据一般制备方法5，在3h的反应时间后，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和新戊酰氯(0.34g，2.8mmol)获得标题化合物。通过MPLC用柱色谱法纯化产物(硅胶60，正-己烷∶丙酮＝1∶1)。
收率0,23g(18,74％) 1H-NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H，(CH3)3)，2,71(s，3H，SCH3)，3.22(s，3H，OCH3)，3.48(t，2H，J＝5.9Hz，OCH2)，4,11(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，6.87-6.96(m，3H，4-F-Ph)，7.37-7.45(m，2H，4-F-Ph)，8.21-8.33(m，2H，pyr，NH(可交换的) 13C-NMR(CDCl3)δ16.38(SCH3)，27.33(C3/C4/C5-丙酰胺)，39.76(C2-丙酰胺)，44.18(NCH2)，58.75(OCH3)，70.57(OCH2)，114.98(芳基-C)，115.01(d，2J(CF)＝21.3Hz，C3/C5 4-F-Ph)，121,61(pyr)，127.31(C5-咪唑)，128.84(d，3J(CF)＝7.9Hz，C2/C6 4-F-Ph)，129.81(d，4J＝3.3Hz C1 4-F-Ph)，138.86(芳基-C)，141.45(芳基-C)，144.80(芳基-C)，147.89(芳基-C)，152.05(芳基-C)，161.85(d，1J(C，F)＝244.3Hz，C44-F-Ph)，177.02(CO) IR(ATR)cm-12964，2931，1545，1516，1501，1410，1220，1155，1119，838 实施例218 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-异丁酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(0.75g，2.0801mmol)，40mL无水吡啶和异丁酰氯(0.2238g，2.1mmol)获得标题化合物。将产物用柱色谱法(1×硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)和2×MPLC(RP 18，乙腈∶水＝6∶4)纯化。
收率0,09g(10,1％) 1H-NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝5.2Hz，C3H3/C4H3异丁酰胺)，2.54-2.71(m，4H，SCH3，C2H异丁酰胺)，3.22(s，3H，OCH3)，3.48(t，2H，J＝5.9Hz，OCH2)，4.1(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，6.86(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.37(m，2H，4-F-Ph，8.25-8.41(m，3H，pyr，NH) 13C-NMR(CDC13)δ16.37(SCH3)，19.25(C3/C4异丁酰胺，36.67(C2异丁酰胺)，44.25(NCH2)，58.78(OCH2)，70.57(OCH2)，114.98(芳基-C)，115.06(d，2J(C，F)＝21.3Hz，C3/C54-F-Ph)，115.47(芳基-C)，121,54(pyr)，127.25(C5-咪唑)，128.92(d，3J(C，F)＝7.9Hz，C2/C64-F-Ph)1129.69(d，4J＝3.3Hz C1A-F-Ph)，139.00(芳基-C)，141.67(芳基-C)，145.00(芳基-C)，147.49(芳基-C)，151.82(芳基-C)，161.90(d，1J(C，F)＝244.5Hz，C44-F-Ph)，175.61(CO) IR(ATR)Cm-11546，1519，1503，1411，1219，1188，1156，1118，838，815 实施例219 戊酸-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和新戊酰氯(0,34g，2,8mmol)在5min的反应时间后获得标题化合物。用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)纯化粗产物。
收率0,45g(36,45％) 1H-NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H，J＝7.2Hz，C5-戊酸酰胺)，1.34-1.46(m，2H，C4-戊酸酰胺)1.67-1.75(m，2H，C3-戊酸酰胺)，2.42(t，2H，J＝7.2Hz，C2-戊酸酰胺)，2.72(s，3H，SCH3)，3.23(s，3H，OCH3)，3.50(t，2H，J＝5.8Hz，OCH2)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，6.87-6.97(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.37(m，2H，4-F-Ph)，8.27(dd，2H，J1＝5.2Hz，J2＝0.66Hz，pyr)，8.31(s，1H，NH，可交换的) 13C-NMR(CDCl3)δ13.66(C5-Pentansaureamid)，16.33(SCH3)，22.21(C4-戊酸酰胺)，27.24(C3-戊酸酰胺)，37.28(C2-戊酸酰胺)，44.19(NCH2)，58.77(OCH3)，70.56(OCH2)，115.01(d，2J(C，F)＝21.3Hz，C3/C54-F-Ph)，115.06(芳基)，121.53(芳基)，127.32(C5-咪唑)，128.86(d，3J(C，F)＝7.9Hz，C2/C64-F-Ph)，129.35(d，4J＝3.3Hz C14-F-Ph)，138.91(芳基)，141.40(芳基)，144.84(芳基)，147.97(芳基)，152,01(芳基)，159,40(d，1J(C，F)＝244.3Hz，C44-F-Ph)，171.82(CO) IR(ATR)cm-11668，1543，1502，1416，1405，1360，1225，1214，1121，848 实施例220 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-3-甲基丁酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和异戊酰氯(0.34g，2.8mmol)erhalten获得标题化合物。在用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)纯化后，获得作为粘性茶色物质的产物，将其从DCM/正-己烷重结晶而得到细白色粉末。
收率0,35g(28,35％) 1H-NMR(CDCl3)δ1.02(d，6H，J＝6.4Hz，C4H3/C5H3甲基丁酰胺)，2.21-2.30(m，3H，C2H2/C3H甲基丁酰胺)，2.72(s，3H，SCH3)，3.23(s，3H，OCH3)，3.51(t，2H，J＝5.9Hz，OCH2)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，6.87-6.97(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.38-7.45(m，2H，4-F-Ph)，8.25-8.32(m，3H，pyr，NH) 13C-NMR(CDCl3)δ16.33(SCH3)，22.34(C4H3/C5H3甲基丁酰胺)，25.99(C3H甲基丁酰胺)，44.23(C2H2甲基丁酰胺)，46.82(NCH2)，58.77(OCH3)，70.56(OCH2)，115.09(pyr)，115.03(d，2J(C，F)＝21.4Hz，C3/C54-F-Ph)，121,48(芳基)，127.29(C5-咪唑)，128.92(d，3J(C，F)＝7.9Hz，C2/C84-F-Ph)，129.80(d，4J＝3.2Hz C14-F-Ph)，139.00(芳基)，141.58(芳基)，144.95(芳基)，147.64(芳基)，151.95(芳基)，161.89(d，1J(C，F)＝244.6Hz，C44-F-Ph)，171.35(CO) IR(ATR)Cm-11663，1545，1502，1451，1439，1415，1295，1221，1119，846 实施例221 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-2-甲基丁酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和2-甲基丁酰氯(0.34g，2.8mmol)在3h的反应时间后获得标题化合物。将粗产物用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)纯化。
收率0,57g(46,17％) 1H-NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H，J＝7.4Hz，C4H3甲基丁酰胺)，1.24(d，3H，J＝6.9Hz，C5H3甲基丁酰胺)，1.46-1.85(m，2H，C3H2甲基丁酰胺)，2.29-2.40(m，1H，C2H甲基丁酰胺)，2.71(s，3H，SCH3)，3.22(s，3H，OCH3)，3.49(t，2H，J＝6.1Hz，OCH2)，4.11(t，2H，J＝6.1Hz，NCH2)，6.86-6.97(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.36-7.45(m，2H，4-F-Ph)，8.25-8.40(m，3H，pyr，NH) 13C-NMR(CDCl3)δ11.69(C4甲基丁酰胺)，16.35(SCH3)，17.08(C5甲基丁酰胺)，27.11(C3甲基丁酰胺)，44.01(C2甲基丁酰胺)，44.18(NCH2)，58.74(OCH3)，70.57(OCH2)，114.99(d，C3/C54-F-Ph，2J(C，F)＝21.3Hz)，115.09(芳基)，121,56(芳基)，127.33(d，5J(C，F)，0.6Hz，C5-咪唑)，128.87(d，3J(C，F)＝7.9Hz，C2/C64-F-Ph)，129.87(d，4J(C，F)＝3.2Hz C1 4-F-Ph)，138.91(芳基)，141.35(芳基)，144.83(芳基)，148.04(芳基)，152.03(芳基)，161.85(d，1J(C，F)＝244.6Hz，C44-F-Ph)，175.22(CO) IR(ATR)cm-11668，1544，1500，1452，1414，1258，1219，1191，1125，845 实施例222 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-3-苯基丙酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和2-甲基丁酰氯(0.34g，2.8mmol)在3h的反应时间后获得标题化合物。nach 3

Reaktion erhalten. 将产物用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)纯化。
收率0,35g(25,57％) 1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，SCH3)，2.79-2.88(m，2H，C3H2苯基丙酰胺)，2.96-3.01(m，2H，C2H2苯基丙酰胺)，3.18(s，3H，OCH3)，3.50(t，2H，J＝5.94Hz，OCH2)，4.06(t，2H，J＝5.82，NCH2)，6.95-7.29(m，8H，4-F-Ph，Pyr，苯基)，7.46-7.54(m，2H，4-F-Ph)，8.30-8.36(m，2H，pyr)，9.60(s，1H，NH，可交换的) 13C-NMR(CDCl3)δ15.00(SCH3)，30.79(C3苯基丙酰胺)，38.24(C2苯基内酰胺)，43.93(NCH2)，57.78(OCH3)，70.16(OCH2)，114.64(d，C3/C54-F-Ph，2J(C，F)＝21.5Hz)，114.99(芳基)，121,06(芳基)，125.85(芳基)，127.86(芳基)，128.1(芳基)，128.32(d，3J(C，F)＝7.5Hz，C2/C64-F-Ph)，130.80(d，4J(C，F)＝3.1Hz C14-F-Ph)，137.56(芳基)，140.81(芳基)，141.16(芳基)，144.23(芳基)，148.62(芳基)，152.87(芳基)，161.51(d，1J(C，F)＝242.3Hz，C4 4-F-Ph)，171.07(CO)IR(ATR)cm-11667，1548，1503，1417，1431，1262，1116，848，694，689 实施例223 4-叔-丁基-N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和4-叔-丁基苯甲酰-氯(0.55ml，2.8mmol)在5min的反应时间后获得标题化合物。将粗产物用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝7∶3)纯化。
收率0,3g(20,73％) 1H-NMR(CDCl3)δ1.36(s，9H，叔-丁基)，2.73(s，3H，SCH3)，3.25(s，3H，OCH3)，3.53(t，2H，J＝5.9Hz，OCH2)，4.15(t，2H，J＝5.9Hz，NCH2)，6.88-6.99(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.41-7.54(m，4H，4-F-Ph)，7.88(d，2H，J＝8.32，苯基)，8.24(d，1H，J＝5.14Hz，pyr)，8.93(s，1H，NH，可交换的) 13C-NMR(CDCl3)δ16.36(SCH3)，31.02(C2/C3/C4叔-丁基)，34.97(C1叔-丁基)，44.24(NCH2)，58.81(OCH3)，70.61(OCH2)，115.04(d，2J(C，F)＝21.3Hz，C3/C54-F-Ph)，115.15(芳基)，121.67(芳基)，125.75(芳基)，127.05(芳基)，128.88(d，3J＝7.9Hz，C2/C64-F-Ph)，130.96(芳基)，141.45(芳基)，148.18(芳基)，152.24(芳基)，156.07(芳基)，161.81(d，1J＝249.5Hz，C44-F-Ph)，165.59(CO) IR(ATR)cm-11606，1546，1524，1501，1412，1287，1269，1221，1120，839 实施例224 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-3-苯基丙烯酰胺 根据一般制备方法5，从4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺(1g，2.774mmol)，50mL无水吡啶和2-甲基丁酰氯(0.34g，2.8mm.ol)在3h的反应时间后获得标题化合物。将粗产物用柱色谱法(硅胶60，DCM∶EA＝3∶2)纯化。
收率0,42g(30,81％) 1H-NMR(CDCl3)δ2.74(s，3H，SCH3)，3.25(s，3H，OCH3)，3.53(t，2H，J＝5.8Hz，OCH2)，4.16(t，2H，J＝5.8Hz，NCH2)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz，烯)，6.88-7.01(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.36-7.53(m，7H，4-F-Ph，苯基)，7.79(d，1H，J＝15.6Hz，烯)，8.33(d，1H，J＝5.1Hz，pyr)，8.51(s，1H，pyr)，9.40(s，1H，NH) IR(ATR)cm-11606，1503，1414，1332，1220，1205，1156，1117，842，685 实施例225 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-4-苯基丁酰胺 根据一般制备方法6，在反应时间为1h后，从4-苯基丁酸(0.46g，2.8mmol)、CDI(0.45g，2.8mmol)和氨基吡啶(1.0g，2.774mmol)和4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡-啶-2-基胺获得标题化合物。用柱色谱纯化粗产物。
收率0.21g(15,0％) 1H-NMR(CDCl3)δ2.09(五重，2H，J＝7,40Hz，C3H2苯基丁酰胺)，2.43(t，2H，C2H2苯基丁酰胺)，2.64-2.73(m，5H，SCH3，C4H2苯基丁酰胺)，3.24(s，OCH3)，3.51(t，2H，J＝5.8Hz)，4.11(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，6.88-7.17(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.18-7.46(m，7H，4-F-Ph，Ph)，7.82(d，1H，J＝5.2Hz，pyr)，8.32(s，1H，pyr)，8.77(s，1H，NH) 13C-NMR(CDCl3)δ16.35(SCH3)，26.45(CH2)，34.93(CH2)，36.61(CH2)，44.25(NCH2)，58.80(OCH3)，70.55(OCH2)，115.05(d，2J(C，F)＝21.3Hz，C3/C5 4-F-Ph)，115.17(芳基)，121.54(芳基)，126.00(芳基)，127.31(d，J5(C，F)＝0.6Hz，C5咪唑)，128.37(芳基)，128.92(d，3J(C，F)＝7.9Hz，C2/C6 4-F-Ph)，129.78(d，4J(C，F)＝3.2Hz，C1 4-F-Ph)，138.96(芳基)，141.03(芳基)，141.49(芳基)，144.95(芳基)，147.74(芳基)，151.96(芳基)，161.87(d，1J(C，F)＝244.7Hz，C4 4-F-Ph)，171.46(CO) IR(ATR)cm-11546，1502，1433，1417，1262，1204，1115，1099，848，695 实施例226 4-甲基戊酸{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-酰胺 根据一般制备方法6，在反应时间为1h后，从4-甲基戊酸(0.33g，2.8mmol)、CDI(0.45g，2.8mmol)和4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡-啶2-基胺获得标题化合物。用柱色谱纯化产物并从二氯甲烷/正己烷再结晶。
收率0.34g(26,84％) 1H-NMR(CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝5.8Hz，C5H3/C6H34-甲基戊酸酰胺)，1.59-1.65(m，3H，C4H 4-甲基戊酸酰胺，C3H 4-甲基戊酸酰胺)，2.42(t，2H，J＝7.5Hz，C2H24-甲基戊酸酰胺)，2.72(s，3H，SCH3)，3.23(s，3H，OCH3)，3.50(t，2H，J＝5.8Hz，OCH2)，4.10(t，2H，J＝5.9Hz，NCH2)，6.87-6.97(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.38-7.45(m，2H，4-F-Ph)，8.24-8-31(m，2H，pyr)，8.67(s，1H，NH) 13C-NMR(CDCl3)δ16.34(SCH3)，22.17(C5H3/C6H3 4-甲基戊酸酰胺)，27.62(C4H 4-甲基戊酸酰胺)，33.97(CH2)，35.68(CH2)，44.24(NCH2)，58.78(OCH3)，70.54(OCH2)，115.03(d，2J(C，F)＝21.4Hz，C3/C5 4-F-Ph)，115.10(芳基)，121.49(芳基)，127.30(芳基)，128.92(d，3J(C，F)＝8.0Hz，C2/C6 4-F-Ph)，129.74(d，4J(C，F)＝3.1Hz，C1 4-F-Ph)，138.98(芳基)，141.55(芳基)，144.97(芳基)，147.64(芳基)，151.98(芳基)，161.88(d，1J(C，F)＝244.5Hz，C44-F-Ph)，172.07(CO) IR(ATR)cm-11668，1545，1503，1455，1416，1363，1260，1215，1121，847 实施例227 N-{4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-2-甲基-3-苯基丙酰胺 根据一般制备方法6，在反应时间为1h后，从α-甲基苯基丙酸(0.46g，2.8mmol)，CDI(0.45g，2.8mmol)和4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺获得标题化合物。用柱色谱纯化产物。
收率0,13g(9,3％) 1H-NMR(CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝3.14Hz，CH32-甲基-3-苯基丙酰胺)，2.62-2.78(m，5H，SCH3，CH22-甲基-3-苯基丙酰胺)，3.05-3.16(m，1H，CH 2-甲基-3-苯基丙酰胺)，3.23(s，3H，OCH3)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz，OCH2)，4.10(t，2H，J＝5.8Hz，NCH2)，6.87-6.96(m，3H，4-F-Ph，pyr)，7.19-7-26(m，5H，苯基2-甲基-3-苯基丙酰胺)，7.38-7-45(m，4-F-Ph)，8.20-8.29(m，3H，pyr，NH) 13C-NMR(CDCl3)δ16.36(SCH3)，17.41(CH32-甲基-3-苯基丙酰胺)，40.01(CH22-甲基-3-苯基-丙酰胺)，44.17(NCH2)，44.55(CH 2-甲基-3-苯基丙酰胺)，58.77(OCH3)，70.57(OCH2)，115.01(d，2J(C，F)＝21.3Hz，C3/C54-F-Ph)，115.09(芳基)，121.58(芳基)，126.41(芳基)，127.33(芳基)，128.40(芳基)，128.80(芳基)，128.94(芳基)，129.88(d，4J(C，F)＝3.1Hz，C2/C64-F-Ph)，138.98(d，3J(C，F)＝7.8Hz，C1 4-F-Ph)，141.27(芳基)，144.81(芳基)，148.13(芳基)，151.86(芳基)，161.85(d，1J(C，F)＝244.4Hz，C44-F-Ph)，174.40(CO) IR(ATR)cm-11605，1545，1519，1502，1412，1219，1156，1118，838，699 方案1



方案3
方案4
方案5
方案6

权利要求
1.式I的2-亚磺酰基-取代的或2-磺酰基-取代的咪唑化合物
其中
R1选自
a)C1-C6-烷基，其任选地被相互独立地选自下列基团的一个或两个基团取代
羟基；
C1-C4-烷氧基；
C2-C6-链烯氧基；
C2-C6-炔氧基；
CO2H；
CO2-C1-C6-烷基；
CN；
卤素；
C1-C6-烷基-SO3；
C1-C6-烷硫基；
NR7R8，其中R7和R8相互独立地是H，C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R9CONR10，R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基；
具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，所述杂环基团可以被1，2，3或4个C1-C6-烷基取代；
b)-AOAnOB，
其中
A是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，
或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基；
c)C1-C6-氧代烷基；
d)C2-C6-链烯基
e)C3-C7-环烷基；
f)(C3-C7-环烷基)-C1-C6-烷基；
g)芳基，其任选被一个或多个卤素原子或C1-C4-烷基硫烷基取代；
h)氨基芳基，其中氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基取代，
i)芳基-C1-C6-烷基或
j)具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，其杂环基团任选被1，2，3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；
R2选自
a)C1-C6-烷基，
b)苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，卤素，C1-C4-烷基硫烷基，C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基，
c)C2-C6-链烯基，
d)C2-C6-链烯基，其由一个或两个卤素原子和/或苯基取代，其中所述苯基可以相互独立地由一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，
e)C2-C6-炔基，
f)由苯基取代的C2-C6-炔基，所述苯基可以任选被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，
g)C1-C6-烷基，其由C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代；
h)由-CO-Het取代的C1-C6-烷基，其中Het是具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O，和S；
i)苯基；和
j)具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，卤素，C1-C4-烷基硫烷基，C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基；或
R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，
x是1或2，
R3是由1或2个卤素原子或三氟甲基取代的苯基，
R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自
a)氨基；
b)C1-C8-烷基氨基；
c)苯基氨基，其中苯基可以被C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，卤素，或CF3取代；
d)苯基-C1-C4-烷基氨基；
e)C3-C7-环烷基氨基；
f)(C3-C7-环烷基)-C1-C8-烷基氨基；和
g)R5CONR6-，其中R5选自
H；
C1-C8-烷基；
可以具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和卤素；
C3-C7-环烷基；
CF3；
C2-C6-链烯基；
苯基-C1-C8-烷基，其中所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素；
苯基-C2-C6-链烯基，其中所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素；和
苯基-NR11-，其中R11是H或C1-C4-烷基并且所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素；
R6是H，C1-C4-烷基，苯基或苄基，及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R1选自C1-C6-烷基，其任选被一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基或一个具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团取代，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，
-AOAnOB，
其中A是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，
或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基，
C2-C6-链烯基，
C3-C7-环烷基，
氨基-C1-C6-烷基，其中所述氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基基团取代，具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，所述杂环基团任选被1，2，3或4个C1-C4-烷基基团取代。
3.如权利要求1所述的式I化合物，其中R1选自
C1-C6-烷基，其任选被一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基或一个具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团取代，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，或
-AOAnOB，
其中
A是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，
或
n是1，2，3，4或5并且B是H或C1-C4-烷基。
4.如在前权利要求任一项所述的式I化合物，其中R1是C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基或羟基-C2-C4-烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是C1-C3-烷基，羟基-C2-C3-烷基或甲氧基-C2-C3-烷基。
6.如在前权利要求任一项所述的式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基，苯基-C1-C4-烷基，苯基或具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基和卤素。
7.如在前权利要求任一项所述的式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基或苯基-C1-C4-烷基。
8.如在前权利要求任一项所述的式I化合物，其中R3是4-氟苯基或3-三氟甲基苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R4是由氨基，C1-C8-烷基氨基，苯基氨基，苯基-C1-C4-烷基氨基，C3-C7-环烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基，其中R5和R6具有权利要求1中表示的含义。
10.如在前权利要求任一项所述的式I化合物，其中R4是由C1-C8-烷基氨基，苯基氨基，苯基-C1-C4-烷基氨基，C3-C7-环烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基，其中R5是C1-C8-烷基，C3-C7-环烷基，苯基-C1-C8-烷基，乙烯基或苯乙烯基，并且R6是H或C1-C4-烷基。
11.如在前权利要求任一项所述的化合物，其中4-吡啶基是在2位上被取代的。
12.如权利要求1所述的化合物，即
环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环戊基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环戊基-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环己基-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环庚基-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺，
环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
环戊基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺，
环戊基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
3-[5-(2-环庚基氨基-吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-咪唑-1-基]丙-1-醇
环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
3-[5-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-咪唑-1-基]丙-1-醇
3-[5-(2-环庚基氨基-吡啶-4-基)4-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-咪唑-1-基]丙-1-醇
环庚基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}异丙胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺
N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}(1-苯乙基)胺
N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺
N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-2-(2-甲氧基丙基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺
(+)-N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺或
(-)-N-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自
a)C1-C6-烷基，其任选用一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基、或具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族基团取代，所述杂原子相互独立地选自N、O和S，
b)-AOAnOB，
其中A是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，
或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基，
c)C2-C6-链烯基，
d)C3-C6-环烷基，
e)任选被一个或多个卤素原子或一个C1-C4-烷基硫烷基取代的芳基，
f)氨基-C1-C4-烷基，其中氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基取代，
g)氨基芳基，其中氨基任选被一个或两个C1-C4-烷基取代，
h)芳基-C1-C4-烷基或
i)具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自N，O和S，所述杂环基团任选被1、2、3或4个C1-C4-烷基、一个芳基或芳基-C1-C4-烷基取代，
R2选自
a)C1-C6-烷基，
b)苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基，
c)C2-C6-链烯基，
d)C2-C6-链烯基，所述C2-C6-链烯基由一个或两个卤素原子和/或苯基取代，其中苯基可以被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子独立取代，
e)C2-C6-炔基，
f)由苯基取代的C2-C6-炔基，所述苯基可以任选被一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，
g)由具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，所述杂原子相互独立地选自N、O、和S，
h)苯基和
i)具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基，或
R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，
x是1或2，
R3是由1或2个卤素原子或三氟甲基取代的苯基，
R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自
a)氨基，
b)C1-C4-烷基氨基，
c)苯基氨基，其中所述苯基可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、或CF3取代，
d)苯基-C1-C4-烷基氨基
e)C3-C7-环烷基氨基，和
f)R5CONR6-，
R5是C1-C4-烷基、可以具有一个或两个取代基的苯基，或者是C3-C7-环烷基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和卤素，和
R6是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基，
及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自可以用羟基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C6-烷基；
R2是C1-C6-烷基；
R3是由1个或2个卤素原子取代的苯基，和
R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自氨基；
C1-C8-烷基氨基；
苯基氨基，其中苯基可以被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代；
苯基-C1-C4-烷基氨基，其中苯基可以被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代；
C3-C7-环烷基氨基；和
R5CONR6-，其中R5选自
H；
C1-C8-烷基；
C3-C7-环烷基；
苯基-C1-C8-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或卤素；和
C2-C6-链烯基；和
R6是H，C1-C4-烷基，苯基或苄基。
15.式II的2-硫代-取代的咪唑化合物
其中R1至R4如权利要求1至11任一项中所限定，及其旋光异构体和生理学上容许的盐，不包括以下化合物
其中R1选自由下列基团组成的组
C1-C6-烷基，所述C1-C6-烷基是未取代的或者由一个或两个羟基或C1-C4-烷氧基取代，或者由具有5或6个环原子和1或2个杂原子的非芳族杂环基团取代的，所述杂原子相互独立地选自由N，O和S组成的组，
C2-C6-链烯基，
C3-C6-环烷基，
未取代的或者由一个或多个卤素原子或由C1-C4-烷基硫烷基取代的芳基，
氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或者由一个或两个C1-C4-烷基取代，
氨基芳基，其中氨基是未取代的或者由一个或两个C1-C4-烷基取代，
芳基-C1-C4-烷基或
具有5或6个环原子和1或2个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子相互独立地选自由N，O和S组成的组，所述杂环基团是未取代的或者由1，2，3或4个C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代，
R2选自由下列基团组成的组
C1-C6-烷基，
苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自由C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基组成的组，
C2-C6-链烯基，
由一个或两个卤素原子和/或苯基取代的C2-C6-链烯基，其中苯基可以独立地由一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，
C2-C6-炔基，
由苯基取代的C2-C6-炔基，所述苯基可以是未取代的或者由一个或两个C1-C4-烷基或卤素原子取代，
由C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，
苯基或
具有一个或两个取代基的苯基，所述取代基相互独立地选自由C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷基硫烷基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基组成的组，或
R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，
R3是卤素取代的苯基并且R4是由一个或两个取代基取代的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自由氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-组成的组，其中R5是C1-C4-烷基、苯基或C3-C6-环烷基，所述苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自由C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和卤素组成的组，并且R6是H、C1-C4-烷基或苄基。
16.式II的2-硫代-取代的咪唑化合物
其中R1，R2和R3如权利要求1至8任一项中所限定，并且R4是具有一个或两个取代基的4-吡啶基，所述取代基相互独立地选自C5-C8-烷基氨基；
(C3-C7-环烷基)-C1-C8-烷基氨基；
C3-C7-环烷基氨基；和
R5CONR6，其中 R5选自
H；
C5-C8-烷基；
环庚基；
CF3；
C2-C6-链烯基；
苯基-C1-C8-烷基，其中苯基具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
苯基-C2-C6-亚链烯基，其中苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；
苯基-NR11-，其中R11是H或C1-C4-烷基并且苯基可以具有一个或两个取代基，所述取代基相互独立地选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；和
R6是H、C1-C4-烷基、苯基或苄基，
及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
17.式II的2-硫代取代的咪唑化合物
其中R1选自
a)由一个或两个相互独立地选自下列基团的基团取代的C1-C6-烷基
C2-C6-链烯氧基；
C2-C6-炔氧基；
CO2H；
CO2-C1-C6-烷基；
CN；
卤素；
C1-C6-烷基-SO3；
C1-C6-烷硫基；
NR7R8，其中R7是H并且R8是羟基-C1-C6-烷基或R7和R8是羟基-C1-C6-烷基；
R9CONR10，R9和R10相互独立地是H或C1-C6-烷基，
b)-AOAnOB，
其中
A是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，
或
n是1，2，3，4或5，并且B是H或C1-C4-烷基；
c)C1-C6-氧代烷基；
d)环庚基；和
e)(C3-C7-环烷基)-C1-C6-烷基；
并且R2，R3和R4如权利要求1或6至11任一项中所限定，及其旋光异构体和生理学上容许的盐。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1至17中任一项所述的化合物，当适当时连同一种或多种药物上可接受的载体和/或添加剂。
19.如权利要求1至17任一项所述的至少一种化合物用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗与免疫系统损伤有关的病症。
20.用于治疗与免疫系统损伤有关的病症的方法，其中将具有免疫调节作用和或抑制细胞因子释放的量的如权利要求1至17任一项所述的式I化合物施用至需要这样一种治疗的人。
全文摘要
本发明涉及式(I)的2-亚磺酰基-或2-磺酰基-取代的咪唑衍生物，其中基团R1，R2，R3和R4具有说明书中所指出的含义。本发明的化合物具有免疫调节和/或细胞因子释放抑制作用，并且因此适合于治疗与免疫系统损伤有关的病症。
文档编号A61K31/435GK101128453SQ200680006224
公开日2008年2月20日 申请日期2006年2月27日 优先权日2005年2月28日
发明者沃尔夫冈·阿尔布雷希特, 科妮莉亚·格赖姆, 汉斯-京特·施特里格尔, 卡罗拉·托尔曼, 菲利普·默克勒, 斯特凡·劳弗 申请人:默克勒有限公司