放射线治疗增强剂的制作方法

专利名称：：放射线治疗增强剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够降低放射线量，也能够减轻副作用。独思娃寺宵筑玟不—直以来，癌(恶性肿瘤)的治疗使用外科疗法、化学疗法、免疫疗法、温热疗法和放射线疗法。对于进展到iniv期的胃癌、结肠-直肠癌、胰腺癌、头颈部癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等各种癌，大多进行放射线治疗，但在单独使用放射线(目前临床上的总放射线量为4060Gy)的治疗中，由于血液系统毒性和口渴等消化系统副作用而难以长期实施，因此，临床效果(抗胂瘤效果)并不充分。为了得到高的抗肿瘤效果，最近采納了通过并用化学疗法药剂和放射线而产生的化学放射线疗法作为标准的治疗之--，据说相比于单独使用放射线或单独使用化学疗法，治疗效果良好(非专利文献U。例如，公开了对头颈部癌并用卡铂/氣尿嘧啶和放射线(非专利文献2)及并用顺铂和放射线(非专利文献3);对食道癌并用氟尿嘧啶/顺铂和放射线(非专利文献4);对胰腺癌并用氟尿嘧啶和放射线(非专利文献5);对非小细胞肺癌并用顺铂/长春碱和放射线(非专利文献6)，相比于单独使用放射线治疗，有意义地延长了生存时间。另外，报告了在直肠癌中，在手术后实施了化放疗(chemomdiotherapy)的患者比不实施的患者的复发率低，而且生存时间也长(非专利文献7)。但是，以往的化学疗法药剂和放射线疗法的并用，由于化学疗法药剂本身也有副作用，结果存在有不得不中断医疗行为的情况。另外，对于减轻副作用的效果，也得不到能够充务满意的效果。关于使放射线量降低、副作用减轻，而不降低由放射线治疗产生的治疗效果的放射线增敏剂，进行了各种尝试。例如，作为放射线增敏剂，已知有某种硝基咪唑衍生物，开发了米索硝唑和依他硝唑等化合物，但由于采用能够得到增敏活性的用量时，神经毒性过强等，尚未达到实用。在放射线抵抗性肿瘤的治疗中，希望并用增强放射线敏感性的药剂，但已报告的多数放射线敏感性增强剂(放射线增敏剂等)由于神经毒性而在开发上存在问题。非专承j文献hInternationalJournalofClinicalOncology,VoL9,No.6,(2004):414-4卯非专利文献2:Calaisetal.,J.Nati.Cancerfnst.91(1999):2081-2086非专利文献3:JeremicB,etaL,J.CHn.Oncoi.18(2000):!458-1464非专利文献4:Al-SarrafM，eta!.，J.Oin.Oncol.15(!997):277-284非专利文献5:MoertelCGtetaL,Cancer48(1981):1705-17!0非专利文献6:SauseW,etal.，Chest117(2000):358-364非专利文献7:TveitKM,etaL,Br.J.Cancer84(1997):113(M135
发明内容但是，以往的化学疗法药剂和放射线疗法的并用，由于化学疗法药剂本身也有副作用，因此对于减轻副作用的效果，得不到能够充分满意的效果。因此，本发明的目的在于提供一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够减少放射线量，并且也能够减轻副作用。因此，本发明的发明人研究了各种物质对放射线治疗的增强作用，发现含有以往作为抗肿瘤剂已知的下述成分(A)和(B)的组合物具有优异的放射线治疗增强作用，通过与放射线治疗法并用，能够减少放射线量，并且能够减轻副作用，从而完成本发明。即，本发明提供一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂含有(A)替加氟(tegafor)和(B)吉莫斯特(gimeraciD。另外，本发明提供一种癌放射线疗法，其特征在于，并用土述放射线治疗增强剂和放射线。本发明还提供(A〉替加氟和(B)吉莫斯特在放射线治疗增强剂制造中的使用。发明的效果如果将本发明的放射线治疗增强剂和放射线疗法并用，就能够以更少的放射线量得到优异的癌治疗效果，而且还能够减轻副作用，从而使长期且有效的癌治疗成为可能。附圉说明图1是表示相对于开始时的肿瘤体积的肿瘤体积比(RelativeTumorVolume)的图。具体^H方式在本发明的放射线治疗增强剂中使用的成分(A)替加氣，是在机体内受到活化而放出活性本体5-氟尿嘧啶(以下称为"5-FU"〉的5-FU的前体药物，已知为减轻5-FU的毒性、副作用的优异抗肿瘤剂。在本发明的放射线治疗增强剂中使用的成分(B)吉莫斯特，例如，能够通过在日本专利特开昭62—155215号公报中记载的方法制造。已知吉莫斯特通过选择性地拮抗抑制在肝脏中分布丰富的5-FU分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD),结果使血液中和肿痫组织内的5-FU以高浓度长期持续。但是，尚不知道这些组合物具有放射线治疗的增强作用。成分成分(A)与成分(B)的配合比例以摩尔比计，优选为1:0.15,更优选为1:0.20.8,特别优选为1:0.4。如果并用含有成分(A)与成分(B)的组合物和放射线治疗，相比于单独采用放射线治疗时，由放射线带来的癌治疗效果被显著地增强。因此，该组合物作为放射线治疗增强剂是有用的。另外，由于放射线治疗效果被增强的结果使得能够以更少的放射线量得到充'分的癌治疗效果，因此，该组合物也作为癌治疗中的放射线量鈕少剂而发挥作用。而且，在以往，如果连续进行高用量的放射线治疗，则会产生血液毒性、消化器官毒性、食欲不振、倦怠感、体重减轻等副作用，因此存在有不能长期治疗的情况，但是，如果并用该组合物和放射线疗法，就能够减少放射线量，也能够减轻副作用，因此，使更长期的放射线治疗成为可能，作为结果，癌治疗效果得到提高。另外，在实施放射线治疗时，照射了放射线的部位的皮肤呈现严重的皮炎，发生发红、干燥、皮肤剥离、水疱、糜烂等皮肤损伤，此后发生色素沉着和关节挛缩、手足浮肿等，但通过并用该组合物，就能够预防或减轻由放射线引起的皮肤副作用。因此，该组合物作为由放射线引起的副作用的预防剂或减轻剂，特別是作为由放射线引起的皮叛副作用的预防剂或减轻剂也是有用的。另外，在本说明书中使用的所谓"放射线治疗增强剂"，指的是不限于任何作用机理而增强(提高)放射线敏感性的药剂(也称为放射线敏感性增强剂、放射线增敏剂或放射线致敏剂)。另外，在本发明中要实施的放射线疗法，能够按照该
技术领域：
中通常使用的本领域技术人员已知的方法实施。例如，上述放射线疗法包含铯、铱、碘或钴照射。放射线疗法既可以全身照射(对急性白血病、恶性淋巴痫、部分实体癌〉，也可以对肿瘤所在部位、组织(对实体痛，在腹部、肺、肝脏、淋巴节、头部等)进行局部照射。典型的放射线疗法以1日23分钟，分2530次(约56周时间)进行。本发明的放射线治疗增强剂，在原来放射线敏感性不高的恶性肿瘤或因放射线治疗而获得放射线耐性的恶性肿痫的放射线疗法中而能够作为辅助剂并用。另外，本发明的放射线治疗增强剂通过增强胂瘤细胞的放射线敏感性，能够减少在治疗中适用的放射线量(例如减少为以往的l/2l/3的量)。因此，能够减轻在放射线疗法中必然伴有的由放射线损伤引起的副作用(例如口腔炎、骨髓损伤、放射线溃疡、放射线肺炎、皮肤损伤等)。还由于能够将治疗时间(暴露时间)比在通常的方法中规定的时间更加延长(例如，延长L52倍左右)，因此能够得到优异的抗肿瘤效果。本发明的放射线治疗增强剂是在放射线治疗时进行给药的增强剂，在放射线治疗前或后进行给药。另外，本发明的放射线治疗增强剂，如上所述，增强放射线治疗效果，因此可以和其它的抗肿瘤剂并用。作为这样的抗肿瘤剂，可以列举铂类药剂、紫杉烷类药剂、长春花生物碱类药剂、拓扑异构酶抑制剂、代谢拮抗剂、烷基化剂等。更具体而言，可以列举顺铂、卡铂、奥沙利铂、泰素、泰索帝、长春新碱、长春碱、长舂瑞滨、长舂地辛、盐酸依立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、力比泰、环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素等中的1种或2种以上。另外，并用该抗肿瘤剂时，考虑患者的年龄、性别、症状和副作用的程度、配伍禁忌等而并用。另外，在本发明的放射线治疗增强剂中，为了减轻在将该组合物进行口服给药时的消化道的炎症或腹泻等副作用，还可以含有氧嗪酸或其在药学上可接受的盐。在氧嗪酸，即1，4，5,6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸中，当然包含其酮一烯醇异构体。在氧嗪酸的盐类中包含药理学上可接受的含酸盐和碱性化合物盐两种。作为能够形成该含酸盐的酸，例如，可以例示盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸；草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、苯甲酸等有机酸。另外，作为能够形成药理学上可接受的碱性化合物盐的碱性化合物，例如，可以例示氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化鈣、碳酸钠、碳酸氢钾等。其中，特别优选钾盐。另外，作为氧嗪酸，也可以使用在机体内产生氧嗪酸的物质。作为氧嗪酸或其药理学上可接受的盐的配合比例，在本发明的组合物中，相对成分(A)为0.i5摩尔左右，优选为0.22摩尔左右，更优选为l摩尔左右。特别优选为成分(A):成分(B):氧嗪酸或其药理学上可接受的盐(序尔比)=1:o.4:l。另外，作为在木发明药剂屮的配合量，根据用法、怨者的年龄、性别和其它条件、疾忠的程度等适当选择，通常，在口服给药时，每日每lkg体重为0.1100mg左右，优选为0,540mg左右。本发明的放射线治疗增强剂能够使用药学上可接受的载体，例如填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂等，制成通常的医药制剂形态。作为该医药制剂，可以列举片剂、丸剂、散剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液剂、混悬剂等)、软膏剂等。在成形为片剂的形态时，例如，可以使用乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤維素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯垸酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、硬脂精、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂，精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等润滑剂等。根据需要，可以将片剂制成包有通常的包衣的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜衣片或者双层片、多层片。在成形为丸剂的形态时，例如，可以使用葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等粘合剂;昆布多糖粉、琼脂粉等崩解剂等。在成形为栓剂的形态时，例如，可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成的甘油酯等。胶继剂是按照常规方法，通常将有效成分化合物与上述例示的各种载体混合，充填在硬明胶胶囊、软胶囊等中而调制。当调制为注射剂吋，优选将液剂、乳剂和混悬剂灭菌，且与血液等滲，在成形为这样的形态吋，作为稀释剂，可以广泛使用公知的稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、聚乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等。另外，此吋，为了调制等渗性溶液，可以在医药制剂中含有充分量的食盐、葡萄糖或甘油，还可以添加通常的助溶剂、缓冲剂、安抚剂等。根据需要，在医药制剂中还可以含有着色剂、保存剂、香料、芳香剂、甜味剂等或其它药品。在成形为糊剂、乳脔和凝胶剂的形态时，作为稀释剂，可以使用例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。上述医药制剂中含有的成分(A)和成分(B)的合计量没有特别的限定，能够在广泛的范围适当选择，通常，以医药制剂中的170质量％为佳。上述医药制剂的给药方法没有特别的限制，根据各种制剂形态、患者的年龄、性别和其它条件、疾患的程度等决定。例如，作为片剂、丸剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂，特别优选口服给药。上述医药制剂的给药量，根据用法、患者的年龄、性别和其它条件、疾患的程度等适当决定，通常，在口服给药时，作为有效成分的成分(A)为每日每lkg体重(U100mg左右，优选为0.530mg左右即可；成分(B)为每日每lkg体重O.0510Omg左右，优选为(U50mg左右。另外，上述医药制剂在l日中可以分14次给药。通过并用本发明的放射线治疗增强剂和放射线疗法，能够提供优异的癌治疗方法。可以使用该治疗方法的肿瘤没有特别的限制。特别适合于放射线敏感性高的癌，但即使为敏感性低的癌，由于本发明的增强剂能够提高放射线敏感性，因此也能够期待提高放射线治疗效果。例如，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、脑肿瘤、恶性淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、髓母细胞瘤、视网胰母细胞瘤、神经母细胞瘤、維尔姆斯(Wilms)肿瘤、何杰金氏(Hodgkins)病、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、胸腺瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、尤因(Ewing)痫、甲状腺癌、卵巢癌、唾液腺癌、畸胎痫、恶性黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、肾细胞癌、骨肉瘤等，优选头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌，更优选头颈部痛、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等治愈切除困难的痛种，特别优选肺痛、胰腺癌。实施例以下，列举试验例和比较例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限于此。试验例1(a)被检液的调制将替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸悬浮在0.5%的夢圣丙基甲基纤維素(HPMC)溶液中，使其浓度分别为0.83mg/mL、0.25mg/m3L、0.82mg/mL,在室温下搅拌约10分钟后，在冰冷下进行超声波处理，得到8.3mg/kg/日(替加氟换算量)的S-l药液。该S-l药液的用量是在小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性用量。(b)放射线(X线)照射的方法使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy,对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。(c)试验将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-ll和Lii-99)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后56周龄的BALB/cA-mi小鼠的右大腿部，至少饲养12周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1日1次的比例，使用口服给药用探子将上述S-1药液分别以每10g体重O.lmL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将S-l药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5KHPMC液。以下述的数学式1求出各組的各小鼠的肿痫体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第U日、给药结朿后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29曰(4周后)的肿瘤体积，求出LC-U株相对于开始时的肿瘤休积的肿痫体积比(RelativeTumorVolume;RTV),将各组的平均RTV制成肿瘤增殖曲线，表示在图1中。对Lu-99株，以数学式2求出治疗期结束后的第15日和经过4周后的第29日时，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(％),表示在表1中。(数学式l)肿瘤体积(mm3)=(长径)x(短径)2xi/2(数学式2)肿瘤增殖阻碍率(IR,=[l—(治疗组的平均肿瘤体积)/(对照组的平均肿瘤体积)][表1]S-l和放射线(X线)对人肺癌株Lu-99的并用效果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>'在IUT检验中，相比于S-1单独给药，具有有意义的提高效果(P-0.0119)豕相比于2Gy的放射线组，效果有意义地增强(jKO.OD(d)试验的结果在对LC-ll肿瘤照射2Gy和5Gy的X线第15日，分别表现出45.5%、583%的抗肿瘤效果，在第29日分别表现出23%、58%的抗肿瘤效果。在S-1单独给药时，第15日为43%、第29日为28%的抗胂瘤效果，但通过并用2Gy的X线照射，在第15日表现出61%的抗肿瘤效果，在第29日表现出68%的抗肿瘤效果，有意义地增加了X线的抗肿瘤效果。该效果与单独照射5Gy的X线的抗肿瘤效果相匹敌，即，明确通过并用本发明的组合物，以低用量的X线照射带来高用量的X线照射的效果。在使用Lu-99肿瘤进行的研究中，以2Gy的X线照射时，在第15日表现出44.7%的抗胂瘤效果，第29日表现出44.6%的抗肿瘤效果，在S-l单独给药时，在第15日表现出43.3%的抗肿瘤效果，第29日表现出45.3%的抗肿瘤效果，而与此相对，通过并用2Gy的X线和S-l，在第i5日表现出60.5%的抗肿痫效果，第29日表现出61.4%的抗肿瘤效果，表现出有意义的效果增强。由于该并用的抗肿辨效果与单独照射5Gy的X线的抗肿瘤效果(第15日为58.0%，第29日为70.1%)相匹敌，因此判断，对于Lu-99株，通过并用S-l也能够以低用量的X线照射带来高用量的X线照射的效果。另外，在S-1药液和X线并用组的小鼠中，未观察到体重减少、皮肤损伤等严重的副作用。试验例2(a)被检液的调制I:分别将替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾悬浮在0.5%的HPMC溶液中，使其浓度为0J3mg/mL、0.25mg/mL、0.82mg/mL，在室温下搅拌约IO分钟后，在冰冷下进行超声波处理，得到8Jmg/kg/日(替加氟换算量)的S-1药液。该S-1药液的用量是在小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性用量。(b)被检液的调制II:分别将替加氟和尿嘧啶悬浮在0.5%HPMC溶液中，使其浓度为1.75mg/mL、3.92mg/mL,室温下以搅拌器搅拌约20分钟后，在冰冷下进行超声波处理，得到17.5mg/kg/日(替加氟换算量)的UFT药液。该UFT药液的用量是在小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性用量。(c)放射线(X线)照射的方法使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。(d)试验将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株LC-ll摘山，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后56周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养12周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的胂瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组以1曰1次的比例，使用口服给药用探子将上述S-l和UFT药液分别以每10g体重O.lmL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将S-1和UFT药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5冗的HPMC溶液。以上述数学式1求出各组各小鼠的肿痫体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第ll日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29曰(4周后)的肿瘤体积。然后，求出各组小鼠的相对于开始时的肿痫休积的肿痫体积比(RelativeTumorVoiurae;RTV),以数学式2求出治疗期间结朿后的第15日、第22日和经过4周后的第29日，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(IR;%)，表示在表2中。[表2]S-l和UFT与X线对LC-ll株的并用效果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(e)试验的结果比较研究在小鼠的最大无毒性量的S-l药液(8.3mg/kg)和UFT药液U7.5mg/kg)与X线照射的并用效果的结果为，通过将S-1药液与X线(2Gy)并用，相比于单独组，有意义地增强了抗肿瘤效果，而将UFT药液与X线照射并用却几乎观察不到抗肿瘤效果的增强。即，可以认为，通过采用本发明的组合物，能够观察到放射线治疗增强作用，与此相对，UFT药液的该作用非常弱。另外，在S-1原液和X线并用组的小鼠中，未观察到体重减少、皮肤损伤等严重的副作用。比较例l(顺铂的放射线治疗增强作用)在肺癌治疗中，放射线和顺铂的并用疗法是临床常用的疗法之一，对该并用疗法中的顺铂的效果进行验证。(a)被检液的调制I:直接使用Bristol-MyersSquibb社生产的顺铂液(0.5mg/mL)。对于顺铂5mg/kg的用量，小鼠每10g体重给药(UmL,对于7.5mg/kg的用量，小鼠每10g休重给药0.125mL。(b)放射线(X线)照射的方法使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装S,设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy或5Gy，对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。(c)试验:将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人肺癌株(LC-ll)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移植针将该碎片皮下移植到出生后56周龄的BALB/cA-加小鼠的右大腿部，至少饲养12周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(1组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组在第l日，相对小鼠10g体重，在5mg/kg的情况下以O.lmL顺铂的比例、.在7.5mg/kg的情况下以0.125mL顺铂的比例尾静脉给药。放射线照射组在开始试验的第1日和第8日，通过上述方法照射2Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠在第1日尾静脉内投入生理盐水。以上述数学式1求出各组各小鼠的胂瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日U周后)、第11日、给药结朿后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的肿瘤体积。然后，求出小鼠相对于试验开始时的肿瘤体积的胂瘤体积比(RelativeTumorVolume:RTV)，以上述数学式2求出治疗期间结束后的第IS日和经过4周后的第29日，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(IR;表示在表3中。[表3]由顺铂产生的放射线照射的治疗增强作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>(d)试验的结果即使在5mg/kg和7.5mg/kg的顺铂中并用2Gy的X线照射，相比于单独使用顺铂，也未能看到抗肿瘤效果的增强，在使用人肺癌LC-ll株的一系列研究中，认为顺铂的放射线治疗增强作用非常弱。试验例3(a)被检液的调制一h分别将替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾悬浮在0.5%羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液中，使其浓度为0.7toig/mL、0.21mg/mL、0.79mg/mL,在室温下搅拌约10分钟后，在冰冷下进行超声波处理，得到7.0mg/kg/日(替加氟换算量)的S-l药液。该S-l药液的用量是PAN-1肿瘤移植小鼠14日期间口服给药时的最大无毒性(b)被检液的调制一2:将5-氟尿嘧啶(5-FU;和光纯药社生产)溶解在生理食盐水中，使其浓度为1.5mg/mL,以0.45微米的微孔滤膜过滤除菌，得到15mg/kg的5-FU药液。该5-FU药液的用量是PAN-4肿瘤移植小鼠在第1日和第8日静脉给药时的最大无毒性用量。(c)被检液的调制一3:将吉西他滨(2，-二氟-2，，3'-二脱氧胞苷；Sigma公司生产)溶解在生理盐水中，使其浓度为5mg/mL，以0.45微米的微孔滤膜过滤除菌，得到50mg/kg的吉西他滨药液。该吉西他滨药液的用量是PAN-4肿瘤移植小鼠在第1日和第8日静脉给药时的最大无毒性用量。(d)放射线(X线)照射的方法使用日立Medical社生产的MBR-1505R2型放射线照射装置，设定照射条件(照射位置)，使小鼠每次照射2Gy和5Gy,对移植在小鼠右大腿部的人肿瘤株进行局部照射。作为照射的方法，为了避免全身照射，将小鼠放入以铅制成的储存箱内，只将右腿暴露在放射线下。(e〉试验将事先移植在同系小鼠背部皮下而增殖的人胰腺癌株(PAN-4)摘出，在生理盐水中以剪刀剪碎为约2mm见方的碎片，使用移楦针将该碎片皮下移植到出生后56周龄的BALB/cA-nu小鼠的右大腿部，至少饲养12周后，设定对照组、放射线单独组、药剂单独组和药剂与放射线并用组，使各组(i组6只)的肿瘤体积、标准差(S.D.)都尽可能均等，然后开始药剂给药和放射线照射。药剂给药组在使用S-l药液时，以1日1次的比例，使用给药用探子将上述S-l药剂分别以每10g体重0.1mL的比例在14日期间连续每日进行口服给药。在使用5-FU和吉西他滨时，在第1日和第8日，使用静脉注射用注射器分别将上述5-FU给药药液和吉西他滨给药药液以每10g体重O.lmL的比例进行静脉给药。放射线照射组在试验开始的第1日和第8日，在将各药液给药后的约1小时内，以上述方法照射2Gy和5Gy。对照组(非放射线照射、非药剂给药组)和放射线照射单独组的带癌小鼠按照同样的方法，在14日期间仅口服给药0.5MHPMC液。以上述数学式1求出各组各小鼠的肿瘤体积，分别算出在治疗实验开始前、第3日、第5日、第8日(l周后)、第ll日、给药结束后的第15日(2周后)、第18日、第22日(3周后)、第25日、第29日(4周后)的胂瘤体积。然后，求出在PAN-4中，相对于开始时的小鼠肿瘤体积的肿瘤体积比(RelativeTumorVolume;RTV),以上述数学式2求出治疗期间结束后的第15日、第22日和第29日，各治疗组相对于对照组的平均肿瘤增殖抑制率(％),表示在表4中。[表4]对人胰腺癌PAN-4的放射线(X线)的并用效果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>(f)试验结果对PAN-4肿瘤以2Gy和5Gy的X线照射时，在第15日分别表i见出12.3%、36.1%的抗肿瘤效果，在第22日分别表现出19.7%、61.3%的抗肿瘤效果，在第29日分别表5见出26.5%、61.4%的抗肿瘤效果。在S-1单独给药时，在第15日表现出17.0%的抗肿瘤效果，在第22日表现出38.2M的抗肿瘤效果，在第29日表现出40.4%的抗胂偷'效果，通过并用2Gy的X线照射，在第15日表现出39.9%的抗肿瘤效果，在第22日表现出56%的抗肿瘤效果，在第29日表现出683%的抗肿瘤效果，有意义地增加了X线的效果。该效果与单独照射5Gy的X线的抗肿瘤效果相匹敌，即，明确通过并用本发明的组合物，以低用量的X线照射带来高用量的X线照射的效果。另外，在S-1药液与X线并用组的小鼠中，未观察到体重减少、皮肤损伤等严重的副作用。另一方面，在5-FU的情况下，单独给药时，在第15日为12.4%、在第22日为16.8%、在第29日为29.2%的抗肿瘤效果，即使与2Gy的X线照射并用，其效果在第15日为15.8%,在第22日为27.5%,在第29日为36.9%，看不到明显的并用效果。另外，在吉西他滨的情况下，单独给药的抗肿瘤效果在第15日为39.8%,在第22日为5L1%，在第29日为5UM,与此相对，即使并用2Gy的X线照射，也看不到强的并用效果，在第15日为40%,在第22日为62.3°、，在第29日为63.9%。以上结果提示，对于人胰腺癌株，相比于作为临床实践中进行的5-FU与放射线的并用疗法以及吉西他滨与放射线并用疗法，S-l药液和放射线的并用疗法的效力高，是有用的治疗方法。制剂例1片剂30mg18mg110mg17mg40mg215mg根据通常方法调制制每片215mg的片剂。替加氟吉莫斯特淀粉硬脂酸镁乳糖以上述配合比例制剂例2片剂替加氟吉兹莫斯特乳糖结晶纤维素硬脂酸镁滑石甲基纤维素合计以上述配合比例,制剂例3片剂替加氟吉莫斯特氧嗪酸钾乳糖结晶纤维素硬脂酸镁滑石甲基纤维素50mg8mg45mg2Qmg5mg4mg10mg142mg根据通常方法调制每片142mg的片剂,40mg12xng39mg54mg20mg5mg3mg合计以上述配合比例制剂例4颗粒剂替加氣吉莫斯特乳糖玉米淀粉羟丙基甲基纤維合计以上述配合比例制剂例5栓剂替加氣吉莫斯特WitepsolW-35合计以上述配合比例183mg根据通常方法调制每片183mg的片剂。200mg58mg340mg450mg10mg1058mg根据通常方法调制颗粒剂。300mgllOmg卯Orag1310mg根据通常方法调制栓剂。权利要求1.一种放射线治疗增强剂，其特征在于含有(A)替加氟和(B)吉莫斯特。2.如权利要求1所述的放射线治疗增强剂，其特征在于权利要求l所述的成分(A)和成分(B)的配合比例以摩尔比换算为i:0.4。3.如权利要求1或2所述的放射线治疗增强剂，其特征在于是用于与癌放射线疗法并用的放射线治疗增强剂。4.如权利耍求1或2所述的放射线治疗增强剂，其特征在于是用于与对肺癌或胰腺癌的放射线疗法并用的放射线治疗增强剂。5.—种癌放射线疗法，其特征在于并用权利要求1或2所述的放射线治疗增强剂和放射线。6.—种对肺癌或胰腺癌的放射线疗法，其特征在于并用权利要求1或2所述的放射线治疗增强剂和放射线。7.(A)替加氟和(B)吉莫斯特在放射线治疗增强剂制造中的使用。8.如权利要求7所述的在放射线治疗增强剂制造中的使用，其特征在于权利要求7所述的放射线治疗增强剂中的成分(A)和成分(B)的配合比例以摩尔比换算为1:0.4。9.如权利要求7所述的使用，其特征在于是用于与癌放射线疗法并用的使用。10.如权利要求7所述的使用，其特征在于是用于与对肺癌或胰腺癌的放射线疗法并用的使用。全文摘要本发明涉及一种放射线治疗增强剂，该放射线治疗增强剂与癌放射线疗法并用，能够降低放射线量，也能够减轻副作用。是含有(A)替加氟和(B)吉莫斯特的放射线治疗增强剂。文档编号A61K49/00GK101155600SQ20068001126公开日2008年4月2日申请日期2006年3月31日优先权日2005年4月1日发明者福岛正和申请人:大鹏药品工业株式会社