专利名称：用于预防心血管事件发病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，其特征在于，至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下简称为EPA-E)。
背景技术：
由于饮食生活的欧美化，糖尿病、高脂血症及高血压症等生活习惯病的患者正在增加。这些疾病最终会导致心肌梗塞、心绞痛或脑梗塞等动脉硬化性疾病，根据情况也存在死亡的危险性。作为对于动脉硬化性疾病的治疗方法，一般采用药物治疗、血管重建术等外科治疗方法等。
对于动脉硬化性疾病的预防或生活质量的提高，尽可能减少高脂血症、糖尿病、高血压、吸烟习惯等危险因子是很重要的。研究探讨高脂血症和冠状动脉疾病的发病率的主要流行病学调查结果，显示血清总胆固醇(以下简称为T-Cho)浓度或血清甘油三酯(以下简称为TG)浓度与冠状动脉疾病的发病呈正相关。特别是与血清低密度脂蛋白胆固醇(以下简称为LDL-Cho)浓度呈更强的正相关，相反与血清高密度脂蛋白胆固醇(以下简称为HDL-Cho)浓度则呈负相关。
高脂血症的药物治疗是比较容易的，在大规模的临床试验中通过由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(以下简称为HMG-CoARI)进行的强力高脂血症治疗，已经取得了抑制冠状动脉疾病发病的成效。例如，向以往没有心肌梗塞的高脂血症男性患者经口施与普伐他汀钠平均4.9年时，血清T-Cho浓度下降20％，血清LDL-Cho浓度下降26％，血清HDL-Cho浓度上升5％，血清TG下降12％，结果非致死性心肌梗塞和心血管死亡合计，发病率下降31％(参照非专利文献1)。另外，向有心绞痛或心肌梗塞既往史的患者经口施与辛伐他汀平均5.4年时，血清T-Cho浓度下降25％，血清LDL-Cho浓度下降35％，血清HDL-Cho浓度上升8％，血清TG下降10％，结果主要心血管事件的发病率下降34％(参照非专利文献2)。
使用了HMG-CoA RI的其它大规模临床试验也大致相同，心血管事件发病的下降率为20％～30％左右(例如参照非专利文献3)，未必是临床上能够满足的状况。
报道了急性心肌梗塞发病后3个月以内的患者口服合计含有850～882mg的EPA-E和二十二碳六烯酸乙酯(以下简称为DHA-E)的ω3多价不饱和脂肪酸组合物，1日1粒胶囊，服用3.5年，由此心血管死亡、非致死性心肌梗塞以及非致死性脑梗塞合计发病率减少20％，其中心血管死亡减少30％，对于非致死性心血管事件无效(参照非专利文献4)。另外，报道了有心肌梗塞既往史的患者，通过服用合计含有85％的EPA-E与DHA-E的必需脂肪酸3.5年，1日1g，死亡率减少(参照专利文献1)。另外，专利文献2中公开了通过将EPA或DHA与胆固醇合成抑制剂联用，抑制心血管事件。
高纯度EPA-E作为高脂血症治疗药以エパデ一ルTM和工パデ一ルSTM(持田制药公司制)的商品名在日本销售，通过饭后即刻口服1次600mg，1日3次(其中，出现血清TG异常时，根据其程度，增量至1次900mg，1日3次)，使血清T-Cho浓度减少3～6％，血清TG减少14～20％(参照非专利文献5)，还报道了由于这些作用可以期待对于高脂血症患者的心血管事件的效果(参照非专利文献6)。
另一方面，作为缺血性心脏病治疗的选择之一，PTCA、冠状动脉支架植入术等作为外科治疗方法的心血管重建术，主要针对重症患者广泛进行，但这些手术后心血管事件容易发病。例如，PTCA后的心血管事件，由PTCA施行部位的再狭窄(一般指通过PTCA扩大的部分的50％以上狭窄)、或新病变的出现引起的情况较多，再狭窄率为30～40％左右多发生在6个月以内。通过使用支架不能说确实减少了再狭窄率(非专利文献7p.237)。
在心血管重建术(心血管再建術)实施后的药物疗法中，多使用抗血小板药物。例如，支架插入时阿司匹林与噻氯匹啶(氯吡格雷)联合给药已成为常识，在支架血栓的预防中也进行了阿司匹林与西洛他唑的联合给药(非专利文献7p.245～246)，特别重视术后的管理。
对于心血管重建术施行后不稳定期的再狭窄，有尝试施与鱼油或ω3脂肪酸的例子，但有效的报道和无效的报道均有，另外，也有必须从重建术施行前施与的意见(非专利文献8～11)。
有报道PTCA后2年期间施与作为HMG-CoA RI的普伐他汀，再狭窄率减少，对事件抑制有效(非专利文献12)，以及有报道从经皮冠状动脉介入治疗后即施与氟伐他丁3～4年，抑制了心事件发病(非专利文献13)，但期待可以进一步抑制心血管事件的治疗方法的改善。
非专利文献1The New England Journal ofthe Medicine，1995年，333卷，p1301-1307
非专利文献2The Lancet，1994年，344卷，11月9日号，p1383-1389
非专利文献3Archives of Internal Medicine，1999年，159卷，1号，p1793-1802
非专利文献4The Lancet，1999年，354卷，8月7日号，p447-455
非专利文献5医药品ィンタビュ一フオ一ムEPA制剂エパデ一ルTMカプセル300，2002年7月改订、2003年1月，p21-22
非专利文献6American Heart Journal，2003年，146卷，4号，p613-620
非专利文献7今日の治疗指针、2003年，医学书院，总编集，山口徹、北原光夫、p273、p245-246
非专利文献8J Am Coll Cardiol，2005年，5月17日，45(10)，p1723-8
非专利文献9Am Heart J，2002年6月，143(6)，E5
非专利文献10J Am Coll Cardiol，1999年5月，33(6)，p1619-26
非专利文献11Am J Cardiol，1996年,77，p31-36
非专利文献12Am J Cardiol，2000年10月1日，86(7)，p742-6
非专利文献13JAMA，2002年6月26日，287(24)，p3215-22
专利文献1国际公开第00/48592号小册子(日本特表2002-537252号公报)
专利文献2美国专利第6159993号
发明内容
心血管疾病死亡依然是主要的死亡原因，即使进行利用HMG-CoARI的治疗也不能预防的心血管事件有很多，成为问题，在这样的情况下，本发明的目的在于提供用于预防这些心血管事件发病和/或再发的组合物。
本发明人为了解决上述课题，进行了深入的研究，结果发现EPA-E具有心血管事件发病和/或再发的预防作用，特别是具有经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件发病和/或再发的预防作用，从而完成了本发明。即，本发明为 (1)用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分； 具体而言， (2)用于预防正在进行HMG-CoA RI治疗的高脂血症患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分； (3)用于预防有急性心肌梗塞既往史的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分； (4)用于预防经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分； (5)如上述(4)所述的组合物，其中，经过心血管重建术施行后不稳定期后开始施与； (6)用于预防施行心血管重建术后经过6个月后的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分； (7)上述(4)～(6)中任一项所述的组合物，其特征在于，施行心血管重建术后经过6个月后开始施与，持续施与至少2年以上； (8)上述(4)～(7)中任一项所述的组合物，其中，心血管重建术为经皮冠状动脉内腔扩张术(経皮的冠動脈内腔拡張術，PTCA)、经皮冠状动脉内血栓溶解术(経皮的冠動脈内血栓溶解術，PTCR)、定向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(方向性冠動脈粥種切除術，DCA)、冠状动脉支架植入术(冠動脈ステント留置術)、冠状动脉旁路移植术(AC旁路移植术)； (9)上述(1)～(8)中任一项所述的组合物，其中，全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比为96.5重量％以上； (10)上述(1)～(9)中任一项所述的组合物，其特征在于，以0.3g/日～6.0g/日饭后不久经口施与； (11)上述(1)～(10)中任一项所述的组合物，其特征在于，与HMG-CoA RI联用； (12)上述(1)～(11)中任一项所述的组合物，其特征在于，患者患有高脂血症； (13)上述(1)～(12)中任一项所述的组合物，其中，另外含有的优选脂肪酸为DHA-E； (14)预防心血管事件发病和/或再发的方法，其中，施与上述(1)～(13)中任一项所述的组合物； (15)EPA-E在制备上述(1)～(13)中任一项所述的组合物中的用途。
含有EPA的、即至少含有EPA-E作为有效成分的本发明的组合物对于心血管事件发病和/或再发的预防有用。特别是对于高脂血症患者、或高脂血症患者尽管进行了HMG-CoA RI治疗还是发病和/或再发的心血管事件的发病和/或再发的预防是有用的。
本发明的组合物还期待经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件发病和/或再发的预防效果。
本发明的组合物通过与HMG-CoA RI联用，其效果进一步呈协同性增加。对于有心血管事件既往史的患者、特别是心血管重建术施行后经过6个月后的患者，可以期待心血管事件发病和/或再发的预防效果进一步提高，在临床上是有用的。
具体实施例方式 以下详细说明本发明。
本发明的第一方式为含有EPA-E作为有效成分的用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物。
只要是至少含有EPA-E作为有效成分、用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，则全部包含在本发明中，特别可以例示用于预防心血管死亡、致死性心肌梗塞、心脏性猝死、非致死性心肌梗塞、心血管重建术、卧位心绞痛以及劳累性心绞痛的新发病、心绞痛的不稳定化的组合物。给药对象包括所有需要预防心血管事件发病的人，特别可以例示高脂血症患者。只要得到本发明的效果，则对全部脂肪酸中的EPA-E含量比和给药量没有特别限制，但EPA-E优选高纯度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比为40重量％以上，进一步优选90重量％以上，更优选96.5重量％以上。1日给药量，以EPA-E计可以例示0.3～6g/日，优选0.9～3.6g/日，进一步优选1.8～2.7g/日。
作为另外含有的优选脂肪酸，可以列举ω3类长链不饱和脂肪酸，特别是DHA-E。对EPA-E/DHA-E的组成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比和EPA-E+DHA-E的给药量没有特别限制，但作为优选的组成比，EPA-E/DHA-E优选为0.8以上，进一步优选为1.0以上，更优选为1.2以上。EPA-E+DHA-E优选高纯度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E+DHA-E含量比为40质量％以上，进一步优选80质量％以上，更优选90重量％以上。1日给药量，以EPA-E+DHA-E计可以例示0.3～10g/日，优选0.5～6g/日，进一步优选1～4g/日。优选其它的长链饱和脂肪酸含量少，即使是长链不饱和脂肪酸，ω6类、特别是花生四烯酸含量也期望少，优选低于2重量％，进一步优选低于1重量％。
本发明的第二方式为用于预防正在进行HMG-CoA RI治疗的高脂血症患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其特征在于，至少含有EPA-E。HMG-CoA RI包括所有具有3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用的物质，但优选可医药给药的物质。具体而言，优选选自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀以及它们的盐、衍生物中的至少1种，进一步优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀或罗苏伐他汀，更优选普伐他汀或辛伐他汀。
作为盐，只要是可以医药给药的物质，则全部包括，特别优选钠盐或钙盐，例如，普伐他汀钠、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、阿伐他汀钙、匹伐他汀钙和罗苏伐他汀钙。在本说明书中，只要不特别说明，则例如“普伐他汀”也包括普伐他汀盐的形态。
本发明的第三方式为用于预防有急性心肌梗塞既往史患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分。
本发明的第二和第三方式中，心血管事件的种类、全部脂肪酸中的EPA-E含量比、1日给药量以及其它长链脂肪酸含量比的优选方案与上述第一方式相同。
本发明的第四方式为用于预防经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分。本发明中，心血管重建术施行后不稳定期是指心血管重建术本身引起的心血管事件容易发生的时期，为术后3个月左右。因此，本发明的第四方式，优选为用于预防心血管重建术施行后，经过6个月后发生的心血管事件发病和/或再发的组合物。即，心血管重建术本身引起的不稳定期的再狭窄等心血管事件不包括在内。本发明中对心血管重建术没有特别限定，特别可以例示经皮冠状动脉内腔扩张术(以下简称为PTCA)、经皮冠状动脉内血栓溶解术(以下简称为PTCR)、定向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(以下简称为DCA)、冠状动脉支架植入术、冠状动脉旁路移植术(以下简称为AC旁路移植术)。
本发明的第五方式为用于预防经过心血管重建术施行后不稳定期后的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其至少含有EPA-E作为有效成分。优选为用于预防心血管重建术后经过6个月后的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物。
本发明的第四、第五方式的组合物含有EPA-E作为有效成分，向脱离心血管重建术施行后不稳定期的患者、优选经过6个月后的患者施与。
经过不稳定期后发生的心血管事件，被认为按照与心血管重建术本身引起的不稳定期的再狭窄等心血管事件不同的机理发病，心血管事件的发病率高。本发明的第四、第五方式的组合物，在心血管重建术施行后不稳定期以后，具体而言术后经过6个月后开始给药，优选长期持续给药，特别是通过2年以上、优选3.5年以上、更优选5年以上的长期持续给药，对于预防经过不稳定期后发病的心血管事件的发病和/或再发特别有效。
本发明的第四、第五方式的组合物含有EPA-E作为有效成分。只要得到本发明的效果，则对全部脂肪酸中的EPA-E含量比以及给药量没有特别限制。EPA-E优选高纯度的物质，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比为40重量％以上，进一步优选90重量％以上，更优选96.5重量％以上。1日给药量，以EPA-E计可以例示0.3～6g/日，优选0.9～3.6g/日，进一步优选1.8～2.7g/日。
作为另外含有的优选脂肪酸，可以列举ω3类长链不饱和脂肪酸，特别是DHA-E。对EPA-E/DHA-E的组成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比以及EPA-E+DHA-E的给药量没有特别限制，但作为优选的组成比，EPA-E/DHA-E优选为0.8以上，进一步优选为1.0以上，更优选为1.2以上。EPA-E+DHA-E优选高纯度的，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E+DHA-E含量比为40质量％以上，进一步优选80质量％以上，更优选90重量％以上。1日给药量，以EPA-E+DHA-E计可以例示0.3～10g/日，优选0.5～6g/日，更优选1～4g/日。优选其它长链饱和脂肪酸含量少，即使是长链不饱和脂肪酸，ω6类、特别是花生四烯酸含量也期望少，优选低于2重量％，进一步优选低于1重量％。
本发明第一至第五方式的组合物，通过向健康正常人或具有高脂血症、糖尿病、高血压等心血管事件危险因子的人、或者进行了HMG-CoA RI治疗的患者经口施与，具有预防心血管事件发病和/或再发的效果，但不限于这些特定的患者。另外，本发明的组合物具有与HMG-CoA RI的联用效果，通过联用，可以进一步预防心血管事件的发病和/或再发。
本发明的组合物与鱼油或鱼油的浓缩物相比，饱和脂肪酸或花生四烯酸等对于心血管事件不好的杂质少，可以发挥作用而没有营养过多或维生素A过量摄取的问题。另外，由于是酯体，与主要是甘油三酯的鱼油等相比，氧化稳定性高，通过添加一般的抗氧化剂，可以得到充分稳定的组合物。因此，使用EPA-E，首次得到临床上可以实际应用的心血管事件发病和/或再发的预防用组合物。
本说明书中，“二十碳五烯酸”为全-顺-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(all-cis-5，8，11，14，17-icosapentaenoic acid)。
本说明书中，“心血管事件”为心脏血管发生的病变总称，包括心血管死亡(致死性心肌梗塞、心脏性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建术(PTCA、PTCR、DCA、冠状动脉支架植入术、AC旁路移植术)、卧位心绞痛或者劳累性心绞痛的新发病、心绞痛的不稳定化(住院、PTCA、PTCR、DCA、冠状动脉支架植入术、AC旁路移植术、其它心血管重建术的实施)。
本说明书中，“高脂血症患者”是指血清T-Cho浓度增加、血清LDL-Cho浓度增加、血清HDL-Cho浓度降低或血清TG增加的患者。狭义上是指满足高胆固醇血症(血清T-Cho浓度为约220mg/dl以上，更狭义上为250mg/dl以上)、高LDL-Cho血症(血清LDL-Cho浓度为140mg/dl以上)、低HDL-Cho血症(血清HDL-Cho浓度低于40mg/dl)或者高TG血症(血清TG为150mg/dl以上)中任一种的患者。
本说明书中，“与HMG-CoA RI联用”包括将以EPA-E为有效成分的组合物与HMG-CoA RI同时给药的方式、和分别给药的方式。同时给药时，可以作为配合剂也可以作为2种制剂。分别给药时，以EPA-E为有效成分的组合物可以比HMG-CoA RI先给药，也可以后给药。另外含有EPA-E作为有效成分的组合物与HMG-CoA RI的给药量以及给药比率可以任意设定。在此，作为联用的HMG-CoA RI的优选例子，与本发明第二方式中例示的HMG-CoA RI相同。
本发明的第一至第五方式的组合物单独给药具有预防心血管事件发病和/或再发的作用，特别期待施与HMG-CoA RI时不能预防的心血管事件的发病和/或再发的预防效果。另外，EPA-E除了血清T-Cho浓度以及血清TG降低作用以外，还具有与基于花生四烯酸级联抑制的血小板凝集抑制作用等的HMG-CoA RI不同的药理作用，与HMG-CoA RI联合给药也可以发挥进一步的预防效果。
本发明的第一至第五方式的组合物，除有效成分外，可以包含药学上允许的赋形剂。EPA-E以及DHA-E由于高度不饱和，期望含有有效量的抗氧化剂，例如丁基化的羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、没食子酸、作为药品可以允许的醌以及α-生育酚。
作为制剂的剂型，可以片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、口服液体制剂、糖浆剂、凝胶剂形式经口施与患者，特别优选胶囊，例如，封入软胶囊或微胶囊经口给药。
作为含高纯度EPA-E的软胶囊剂的エパデ一ルTM和エパデ一ルSTM，在日本已经作为副作用少的安全的闭塞性动脉硬化症以及高脂血症治疗药在市场上销售，全部脂肪酸中的EPA-E含量比为96.5质量％以上。另外，含有EPA-E约46质量％和DHA-E约38质量％的软胶囊剂(オマコ一ル、OmacorTM(ロスプログクッ、ROSS Products))，作为高TG血症治疗药已经在美国等市场上销售，也可以获得这些进行使用。
本发明的用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物的给药量以及给药期间，设定为显示目标作用所需的充分的量以及期间，但可根据其剂型、给药方法、每1日的给药次数、症状的程度、体重、年龄等适宜增减。经口给药时，以EPA-E计，以0.3～6g/日，优选0.9～3.6g/日，进一步优选1.8～2.7g/日，分3次给药，必要时也可以全量以1次或分数次给药。给药时间优选饭中至饭后，进一步优选饭后不久(30分钟以内)给药。将上述给药量经口给药时，给药期间为1年以上，优选2年以上，更优选3.5年以上，进一步优选5年以上，心血管事件的发病和/或再发危险度高的状态持续期间，期望连续给药。根据情况，也可以设定1日～3月左右、优选1周～1个月左右的停药期间。
与本发明的第一至第五方式的组合物联用的HMG-CoA RI的给药量，优选以该药物单独时的用法·用量的范围使用，可根据其种类、剂型、给药方法、每1日的给药次数、症状的程度、体重、性别、年龄等适宜增减。经口给药时，为0.05～200mg/日，优选0.1～100mg/日，分1次或2次给药，必要时也可以全量分数次给药。另外，也可以根据EPA-E的给药量进行减量。
普伐他汀钠(メバロチンTM片·细粒(三共))、辛伐他汀(リポバスTM片(万有制药))、氟伐他汀钠(ロ一コ一ルTM片(ノバルティスファ一マ以及田边制药))、阿伐他汀钙水合物(リピト一ルTM片(ァステラス制药以及辉瑞(フ ァイザ一)制药))、匹伐他汀钙(リバロTM片(兴和以及三共))、以及罗苏伐他汀钙(クレスト一ルTM片(アストラゼネカ以及盐野义制药)作为高脂血症治疗药已经在日本市场上销售，另外洛伐他汀(メバコ一ルTM片(メルク))作为高脂血症治疗药已经在美国市场上销售，可从这些药物中获得至少1种，根据各自的用法适当组合进行给药。
各自的优选的一日用量，分别例示为普伐他汀钠5～60mg、优选10～20mg，辛伐他汀2.5～60mg、优选5～20mg，氟伐他汀钠10～180mg、优选20～60mg，阿伐他汀钙水合物5～120mg、优选10～40mg，匹伐他汀钙0.5～12mg、优选1～4mg，罗苏伐他汀钙为1.25～60mg、优选2.5～20mg，洛伐他汀5～160mg、优选10～80mg，西立伐他汀钠0.075～0.9mg、优选0.15～0.3mg，但并不限定于此。
本发明的第一至第五方式的组合物，可根据患者的状态，适宜与其它药物配合使用，例如选自阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)、西洛他唑等抗血小板药物、华法林、肝素、希美加群(ximelagatran)等抗凝药物、血管紧张素II受体拮抗药(坎地沙坦、氯沙坦等)、血管紧张素转换酶抑制药、钙通道拮抗药(氨氯地平、西尼地平等)、α1阻断药等高血压治疗药、α葡萄糖苷酶抑制药(伏格列波糖、阿卡波糖等)、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物(吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)等)、速效型胰岛素分泌促进剂(米格列奈、纳格列萘等)等糖尿病药或者糖耐量异常改善药；上述HMG-CoA RI、贝特类药物、角鲨烯合成酶抑制剂(TAK-475等)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝(ezetimibe)等)等抗高脂血症药物等中的至少1种。为了提高利便性，本发明的第一至第五方式的组合物也可以与上述HMG-CoA RI和/或其它至少1种的药物一起包装在一个包装体内使用。
实施例 以下用实验例和实施例显示本发明组合物的效果，但本发明并不限定于这些。
实验例1(EPA-E的长期心血管事件发病预防作用) 试验方法 5年长期观察EPA-E对血清T-Cho浓度为250mg/dl以上的男性40～75岁、女性闭经后～75岁的高脂血症患者的心血管事件发病和/或再发的预防作用。作为EPA-E组(9326例)与对照组(9319例)的大规模随机非盲比较试验，进行随机分组，使试验开始时的对照组以及EPA-E组的患者背景因子，即年龄、男女比例、既往并发病、HMG-CoA RI种类的比率以及血清脂质浓度等没有差异。另外，对两组进行饮食指导以及作为基础(ベ一ス)药施与HMG-CoA RI。
数据是根据参加机构数约2900个机构、参加医师数约4900名以及参加患者数18465名，具有充分例数、随机化、作为比较试验的严密性而进行的。例如，在参加患者的选定中，血清T-Cho浓度的确认是通过2～4周的间隔测定2次而判定。在遵守充分饮食指导后以及抗高脂血症药物停药后空腹时采血而进行测定的情况，1次即可。另外，优选未治疗的患者，但试验开始前的6个月以上之前使用了抗高脂血症药物时，设置4周(プロブコ一ルTM时为8周)的停药期。试验开始前的6个月以内使用了抗高脂血症药物时，可以不停药参加，HMG-CoA RI的情况可以继续，其它则替换为HMG-CoA RI。
心肌梗塞发病后不稳定期的心血管事件、以及被认为是心血管重建术后不稳定期的重建术本身引起的不稳定期的再狭窄等心血管事件不作为对象，因此，急性心肌梗塞后6个月以内的患者以及心血管重建术后6个月以内的患者被排除在试验对象之外，被认为已经进入稳定期的从两事件起经过6个月以上的患者作为对象。另外，不稳定心绞痛的患者、有重症心脏病既往史、并发的患者(重症心律失常、心功能不全、心肌病、瓣膜病、先天性心脏病等)、脑血管障碍发病后6个月以内的患者、并发重度肝病或肾病的患者等、对于作为本试验的目的的长期心血管事件发病预防作用的研究不适合的患者以及主治医师认为不适合的患者均排除在外。
作为EPA-E将エパデ一ルTM(持田制药)通常饭后不久经口施与，成人1次600mg，1日3次。但血清TG异常的情况下，可以比该程度适当增量至1次900mg，1日3次。
作为HMG-CoA RI，使用普伐他汀钠(メバロチンTM片/细粒(三共))、辛伐他汀(リポバスTM片(万有制药))或阿伐他汀钙水合物(リピト一ルTM片(アステラス制药以及辉瑞制药))，在各自规定的用法·用量范围经口施与。
试验开始前至试验结束时的5年间定期测定血清脂质(T-Cho、HDL-Cho以及TG)浓度，以T-Cho-HDL-Cho-(TG/5)的计算式算出LDL-Cho。另外，观察了心血管事件(心血管死亡(致死性心肌梗塞、心脏性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建术、卧位心绞痛/劳累性心绞痛的新发病、心绞痛的不稳定化(住院、心血管重建术施行))发病。
本试验遵守“药品上市后监测管理规范(GPMSP)”，并且，基于“药品临床试验管理规范(GCP)”，在具有试验管理者的试验组织下进行。另外，试验实施前，向患者本人说明试验内容，得到自愿参加试验的同意。
结果 观察期5年中，两组的血清T-Cho、LDL-Cho以及TG浓度减少，血清HDL-Cho浓度不变化。特别是血清TG浓度在EPA-E组中进一步减少。
观察期5年中的心血管事件发病例数、发病率(％)以及EPA-E组相对于对照组的优势比的统计结果，如表1所示。优势比是按照EPA-E组的发病率/对照组的发病率的计算式算出的，心血管事件发病率的抑制率是按照[(对照组的心血管事件发病率-EPA-E组的心血管事件发病率)/对照组的心血管事件发病率]×100的计算式算出的。
[表1] 通过施与EPA-E，全例中5年间的心血管事件发病率为2.81％，与对照组心血管事件发病率的3.48％相比减少。优势比为0.808，心血管事件发病率通过施与EPA-E，与对照组相比约减少19％。
即，确认了施与EPA-E的心血管事件发病和/或再发的预防效果。
另外，有心肌梗塞既往史的患者以及施行心血管重建术的患者中，对照组的心血管事件发病率为20.12％和21.54％，与无心肌梗塞既往史的患者以及未施行心血管重建术的患者的心血管事件发病率2.53％和2.44％相比，显著高。另一方面，通过施与EPA-E，对于有心肌梗塞既往史的患者优势比为0.744，对于施行心血管重建术的患者优势比为0.671，与无心肌梗塞既往史的患者的0.811以及未施行心血管重建术的患者的0.862相比，显著小，心血管事件发病率与对照组相比，通过施与EPA-E，对于有心肌梗塞既往史的患者减少约26％，对于心血管重建术施行患者减少约33％。
根据上述，在有心肌梗塞既往史的患者以及心血管重建术施行患者中，确认施与EPA-E有显著的心血管事件发病的预防效果。
权利要求
1.用于预防有急性心肌梗塞既往史的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
2.用于预防经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件发病和/或再发的心血管事件预防用组合物，其含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
3.权利要求2所述的组合物，其在经过心血管重建术施行后不稳定期后开始施与。
4.用于预防心血管重建术施行后经过6个月后的患者的心血管事件发病和/或再发的组合物，其含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
5.权利要求2～4中任一项所述的组合物，其在心血管重建术施行后经过6个月后开始施与，持续施与至少2年以上。
6.权利要求2～5中任一项所述的组合物，其中，心血管重建术为经皮冠状动脉内腔扩张术(PTCA)、经皮冠状动脉内血栓溶解术(PTCR)、定向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(DCA)、冠状动脉支架植入术、冠状动脉旁路移植术(AC旁路移植术)。
7.权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，患者患有高脂血症。
8.权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比为96.5重量％以上。
9.权利要求1～8中任一项所述的组合物，其特征在于，将二十碳五烯酸乙酯以0.3g/日～6.0g/日经口施与。
10.权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，与3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联用。
11.权利要求10所述的组合物，其中，3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂为普伐他汀或辛伐他汀。
全文摘要
本发明提供用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，其对于血管事件发病和/或再发的预防有用，特别期待对于高脂血症患者尽管进行了HMG-CoA RI治疗但还是发病和/或再发的心血管事件、经过心血管重建术施行后不稳定期后发生的心血管事件的发病和/或再发的预防效果，该组合物含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
文档编号A61K31/21GK101217952SQ20068002461
公开日2008年7月9日 申请日期2006年7月7日 优先权日2005年7月8日
发明者横山光宏, 折笠秀树, 松崎益德, 松泽佑次, 斋藤康, 石川雄一, 及川真一, 佐佐木淳, 菱田仁士, 板仓弘重, 彻 北, 北畠显, 中谷矩章, 坂田利家, 岛田和幸, 白土邦男 申请人:持田制药株式会社