新的药物化合物的制作方法

专利名称：新的药物化合物的制作方法
新的药物化合物发明领域本发明涉及药理学活性的苯并稠合的五元杂环或其可药用盐或酯，以及涉及包含它们的药物组合物和它们作为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT) 抑制剂的用途。 发明背景在本领域通常是已知的并且可接受的是COMT抑制剂用于治疗帕金 森病。COMT抑制剂已经显示出作为左旋多巴治疗的辅助剂在治疗帕金森 病的临床用途中是有效的。为了获得稳定的左旋多巴血浆浓度，希望 COMT抑制剂具有4艮好的生物利用度和长的作用持续时间。但是，可商购 的COMT抑制剂与相当短的作用持续时间和受限制的口服生物利用度有 关。COMT抑制剂也被指出用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁症(参 见例如US 5，446，194)以及作为预防糖尿病性血管功能障碍的抑制剂(参见 US 6,207,706)。 COMT抑制剂也被z〉开用于治疗或控制疼痛(参见US 6，723，754)以及用于治疗多动腿综合征(RLS)，其也称为埃克布姆综合征(参 见WO 2006/051154)。 RLS的特征在于通过腿深处的其它不希望的感觉不 可抑制地促迎腿的运动。具有COMT抑制活性的某些化合物是本领域已知的。例如作为COMT 抑制剂的儿茶酚衍生物已经例如在US 5，389，653、 US 5，446，194、 US 6,150,412、 US 6,512,136、 WO 01/98250、 WO 01/98251、 WO 02/02548、 US 6，卯3,114、 WO 2004/112729和WO 2005/058228中公开。作为COMT 抑制剂的异黄酮衍生物已经在US 3,973,608中公开。关于已知的苯并稠合的五元杂环，2-千基-7-溴-6-硝基-苯并吹喃-4，5-二醇已经在Lyubchanskaya等人.Khimiko誦Farmatsevticheskii Zhurnal， 23 (1989) 843中公开。发明概述本发明的目的是提供儿茶酚-o-甲基转移酶的其它抑制剂，其可以用于治疗其中COMT抑制作用在其中显示出有用的疾病或病症。另外，本发 明的目的是提供在治疗哺乳动物(包括人和动物)中用作COMT抑制剂的其 它化合物。另外，本发明提供了包含本发明化合物的药物组合物。由于经葡糖苷酸化(glucuronidation)的消除慢，本发明的COMT抑制 剂具有改善的生物利用度和/或延长的作用持续时间。另外，本发明化合物 具有增强的初级药理学性质，即COMT抑制活性。另外，这些化合物不 解偶联氧化磷酸化并且因此具有理想的安全性质。发明详述本发明涉及具有通式I或其可药用盐或酯的新的COMT抑制剂，其中R2位于R3邻位并且&位于R2邻位 或R位于R3邻位并且R4位于Ri邻位； Ri是氰基或硝基；R2是羟基； R3是羟基；R4是H、 (d-Q)烷基、卣(d-C6)烷基、M、甲酰基、(C广Q)烷基 -(C-O)-、卤素或硝基； 虚线表示单或双键；X、 Y或Z中的两个独立地是CRs(R6)m、 N(R7)n、 O或S并且X、 Y 或Z中的一个是N(R7)n、 O或S; m在每次出现时独立地是O或1; n在每次出现时独立地是0、 l或2;Rs在每次出现时独立地是H、 (d-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、卣素、羟 基、(C广C6)烷氧基、g(d-C6)烷基、羟基(d國C6)烷基、(d國C6)烷基-(C-0)画、(C广C8)烷氧基陽(C-0)-、絲、甲酰基、(d-C6)烷基-(C-S)-、 (R8)2N-(C=S)-、 R8-(C=NR8)-、 、 (C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基-(CO)-、 芳基(CrC6)烷基、(R8)2N-、 (Rs)2N-(d-C6)烷基、(Rs)2N-(C=0)-、 (d-Q) 烷基-S曙、R9-(S=0)-、 R9-(0=S=0)-、 (d画C6)烷氧基(d-C6)烷基、(d-C6) 烷氧基-(C-OHd-Q)烷基、(C广C6)烷基-(C=0)-0- 、 (CrC6)烷基 -(C-0)-0-(d-C6)烷基、羟基(d-C6)烷氧基(Q-C6)烷基、(C广C6)烷基-S画(d-C6)烷基、(d-C6)烷基-S-(C-0)-、 (C3-C7)环烷基(d-C6)烷基、芳基氧基、芳基氧基(CrC6)烷基、芳基(Q-C6)烷氧基、芳基(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基或杂环基-(C-S)-,其中所述的(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基作为本身或作为另外基团的部分是未取代的或被1、 2或3个取代基取代， 每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(d-C6)烷氧 基或(R緒-;R6在每次出现时独立地是H、 (CVC6)烷基、卣素、羟基、羟基(d-C6) 烷基或(CVC6)烷氧基；或共同连接在相同碳环原子上的Rs和R6与它们所连接的碳环原子一 起形成-(C-O)-基团；或共同连接在相同碳环原子上的Rs和R6与它们所连接的碳环原子一 起形成C-C(Rg)2;或共同连接在相同碳环原子上的Rs和R6与它们所连接的碳环原子一 起形成5、 6或7元饱和或不饱和的碳环，其中所述的环是未取代的或被1 或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷基、卣素、羟基、 (C广C6)烷氧基或^&;R7在每次出现时独立地是H、 (C广C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(d-C6)烷氧基、芳基或O、其中所述的(CVC7)环烷基或芳基是未取代的或被1、 2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷基、卣素、羟 基、(d-C6)烷氧基或J^&;或连接在相邻环原子上的Rs和R5、 Rs和R7或R7和R7与它们所连接的环原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、 6或7元饱和的或不饱和的包含1或2个选自N、 O和S的杂原子的杂环， 其中所述的碳-或杂环是未取代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取 代基独立地是(d-C6)烷基、卤素、羟基、(CrC6)烷氧基、g或氧代；Rs在每次出现时独立地是H、 (d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、芳基或芳 基(d-C6)烷基，其中所述的芳基作为本身或作为另外基团的部分是未取代 的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷基、卣 素、羟基、羧基或(d-C6)烷氧基；R9在每次出现时独立地是(d-C6)烷基、(R8)2N-、羟基或(d-Q)烷氧基； 糾是化合物不是2-千基-7-溴-6-硝基-苯并呋喃-4，5-二醇。 在式I化合物的可能的亚组中，R2位于R3邻位并且R!位于R2邻位。 在式I化合物的另外的可能的亚组中，Ri位于R3邻位并且R4位于R， 邻位。在式I化合物的另外的可能的亚组中，R4是H、卣素或硝基，例如是H。在式I化合物的另外的可能的亚组中，&是氰基。在式I化合物的另外的可能的亚组中，&是硝基。在式I化合物的另外的可能的亚组中，虚线中的一条表示双键。在式I化合物的其它可能的亚组中，X、 Y或Z中的两个是CRs(R6)m 并且X、 Y或Z中的一个是N。在式I化合物的其它可能的亚组中，X、 Y或Z中的一个是CRs(R6)m、 X、 Y或Z中的一个是N(R7)n并且X、 Y或Z中的一个是S。在式I化合物的其它可能的亚组中，X、 Y或Z中的两个是CRs(R6)m、 并且X、 Y或Z中的一个是O。在式I化合物的其它可能的亚组中，X、 Y或Z中的两个是CRs(R6)m、 并且X、 Y或Z中的一个是S。在式I化合物的另外的可能的亚组中，R7在每次出现时独立地是H、 (d-C6)烷基或芳基、其中所述的芳基是未取代的或被1、 2或3个取代基 取代，每个所述的取代基独立地是卣素。在式I化合物的另外的可能的亚组中，Rs在每次出现时独立地是H、 (d-Q)烷基、卤素、卤(C广C6)烷基、(C广Cs)烷氧基-(C-O)-、絲、芳基、 杂芳基、杂环基-(C-0)-或(Rs)2N-(00)-，其中所述的杂环基、芳基或杂芳 基作为本身或作为另外基团的部分是未取代的或被1 、 2或3个取代基取代， 每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷基或羟基，&在每次出现时独立地是 H，或共同连接在相同碳环原子上的Rs和R6与它们所连接的碳环原子一 起形成-(C-O)-基团，并且Rs在每次出现时独立地是(d-C6)烷基或芳基， 其中所述的芳基是未取代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基 独立地是皿或(C广C6)烷氧基，例如，m在每次出现时独立地是O, Rs在 每次出现时独立地是H、卣素、(d-Cs)烷氧基-(C-O)-、織、杂环基-(CK))-或(Rs)2N-(C-0)-，其中所述的杂环基作为另外基团的部分是未取代的或被 1、 2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(Q-C6)烷基或羟基， 并且Rs在每次出现时独立地是(d-C6)烷基或芳基，其中所述的芳基是未取 代的或4皮1个取代基取代，所述的取代基是g或(d-C6)烷氧基。在式I化合物的其它可能的亚组中，化合物是2-(4-氯苯基)-5，6-二羟基 -4-硝基-2，3-二氢-异吲咮-1-酮、5，6-二羟基-7-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮、7-硝基-2-吡咬-4-基-苯并噻唑-5，6-二醇，曱磺酸盐、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-曱酸乙酯、3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[1)蓉吩-2-曱酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b] 瘗吩、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[13]噻吩-2-基)-吗#~4-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)噻吩-2-甲酸二乙基酰胺、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[13虔吩-2-基)-哌咬-1-基-曱酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1>]瘗吩-2-甲酸苯基酰胺、3-[(3-氯-5,6-二羟基-7-硝基-苯并[b瘗吩-2-皿)-^J^-苯曱 酸、4-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1>噻吩-2-羰基)-氨基-苯曱酸、3画氯 -5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)噻吩-2-曱酸(4-甲氧基-苯基)酰胺、2-曱基-7-硝 基-苯并噻唑-5,6-二醇、(5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]瘗吩-2-基)-吗^-4-基-甲 酮、5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]塞吩-2-甲酸、5，6-二羟基-7-硝基-苯并呔喃-2-甲酸、5，6-二羟基-2-甲基-7-硝基-苯并[d异噻唑-3-酮、(5，6-二羟基-3-曱基-7-硝基-苯并[1)]噻吩-2-基)吗#^4-基-甲酮、5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b蓉吩-2-甲酸乙酯、5，6-二羟基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮、5，6-二羟基-4-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮、5，6-二羟基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮、7-硝基-2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇、6，7-二羟基-5-硝基-苯并[13]噻吩-2-甲酸曱酯、 l-(5，6-二甲氧基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-壬-l-酮、(3-氯-5，6-二羟基-4，7-二硝基-苯并问噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、(3，4-氯-5，6-二羟基-7-二硝基-苯 并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、(3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[b噻吩-2-基)-吗啉_4-基-甲酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-基)-(2，6-二甲 基_吗啉_4_基)_曱酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并b]噻吩-2-基H4-羟基-哌啶-l-基)-甲酮、(3-溴甲基-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-基)-吗啉-4-基- 曱 酮 、 5，6-二羟基-3-甲基-2-(吗啉-4-絲)-苯并[b噻吩-4-腈或(3-氯-5，6-二羟基-7-^-苯并[13噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮。本领域技术人员清楚地认识到在式I化合物中，由虚线表示的并且具 有由X、 Y或Z表示的共同原子的两个键中至少一个是单键并且保持了六 元环的芳香特征。同样，本领域技术人员清楚地认识到在式I化合物中，当取代基R7 是o-时，所述的取代基连接的氮原子是带正电荷的季氮原子。 本文所用的术语具有如下含义 本文所用的术语"氰基"指的是-CN基团。 本文所用的术语"硝基"指的是-N02基团。本文所用的术语"(d-C6)烷基"(作为本身或作为另外基团的部分)指 的是具有1、 2、 3、 4、 5或6个碳原子的直链或支链饱和的烃基团。(d-Q) 烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。本文所用的术语"卤"或"卤素"(作为本身或作为另外基团的部分) 指的是氟、氯、溴或碘。本文所用的术语"卣(d-C6)烷基，，指的是至少一个本文定义的卣素通过本文定义的(d-C6)烷基与母分子基团连接。卣(d-C6)烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯曱基、二氟曱基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙 基和2-氯丙基。本文所用的术语"甲酰基"指的是-CHO基团。本文所用的术语"羟基"(作为本身或作为另外基团的部分)指的是-OH 基团。本文所用的术语"(d-C6)烷氧基"(作为本身或作为另外基团的部分)指的是本文定义的(d-C6)烷基通过氧原子与母分子基团连接。(d-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氡基、异 丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。本文所用的术语"(d-C8)烷氧基"(作为本身或作为另外基团的部分)指的是具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的直链或支链饱和的烃基 团通过氧原子与母分子基团连接。(d-Cs)烷氧基的代表性实例包括但不限 于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基和正辛氧基。本文所用的术语"羟基(d-C6)烷氧基"(作为本身或作为另外基团的部 分)指的是至少 一个本文定义的羟基通过本文定义的(d-Q)烷氧基与母分 子基团连接。羟基(d-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于羟基甲氧基、 二羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基和2-羟基-l-甲基乙氧基。本文所用的术语"(C3-C7)环烷基"(作为本身或作为另外基团的部分) 指的是包含3、 4、 5、 6或7个碳原子的饱和的环烃基团。(CVC7)环烷基 的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本文所用的术语"(C2-C6)链烯基"指的是具有2、 3、 4、 5或6个碳 原子并且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。(QrC6)链烯基的代 表性实例包括但不限于乙烯基和2-丙烯基。本文所用的术语"芳基，，(作为本身或作为另外基团的部分)指的是包 含6或10个碳原子的单-或二环芳族碳环基团。本文所用的术语"芳基(d-C6)烷基"指的是本文定义的芳基通过本文 定义的(d-C6)烷基与母分子基团连接。芳基(CVC6)烷基的代表性实例包括 但不限于苯基甲基和萘-l-基甲基。本文所用的术语"羟基(d-C6)烷基"指的是至少一个本文定义的羟基 通过本文定义的(d-C6)烷基与母分子基团连接。羟基(d-C6)烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、l-羟基乙基、2，2-二羟基乙基、l-羟基丙基、 3-羟基丙基、l-羟基-l-甲基乙基和l-羟基-l-甲基丙基。本文所用的术语"杂环基"(作为本身或作为另外基团的部分)指的是 包含1或2个杂原子的5、 6或7元饱和的环基团，每个所述的杂原子独立 地选自N、 O和S。杂环基的代表性实例包括但不限于吡咯烷基、哌t基、 艰漆基、吗啉基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。本文所用的术语"羧基"指的是-COOH基团。本文所用的术语"杂芳基"指的是包含l、 2、 3或4个杂原子的5、 6 或7元芳族基团，每个所述的杂原子独立地选自N、 O和S。杂芳基的代 表性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噢吩基、咪唑基、噁哇基、瘗唑 基、三唑基、四峻基、吡唑基、吡"^基、嘧》^基、吡漆基、喊唤基、处喃 基和氮杂革基。本文所用的术语"(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基"(作为本身或作为另外基团的部分)指的是至少一个本文定义的(d-C6)烷氧基通过本文定义的(C广C6)烷基与母分子基团连接。(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基的代表性实例包 括但不限于甲氧基甲基、丙氧基甲基、2-乙氧基乙基、2，2-二曱氧基乙基、 l-甲基-2-丙氧基乙基和4-曱氧基丁基。本文所用的术语"芳基(d-C6)烷氧基，，(作为本身或作为另外基团的部 分)指的是本文定义的芳基通过(d-C6)烷氧基与母分子基团连接。芳基 (d-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于苯基曱氧基、2-苯基乙lL&和2-茶-2-基乙M。本文所用的术语"氧代"指的是=0基团。可药用盐(例如金属盐以及与有机和无机酸形成的酸加成盐)是制药领 域中众所周知的。可药用金属盐的代表性实例包括但不限于锂、钠、钾、 钙、镁、铝和锌盐。可药用酸加成盐的代表性实例包括但不限于氯化物、 溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸 盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯曱酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。可药用酉旨(当可应用时)可以通过已知的方法使用可药用酸来制备，所 述的可药用酸在制药领域中是常规的并且保持游离形式的药理学性质。这些酯的非限制性实例包括脂肪族或芳族醇的酯，例如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基酯。本发明包括其范围内化合物的所有可能的几何异构体，例如Z和E异 构体(顺式和反式异构体)，以及化合物的所有可能的旋光异构体，例如非 对映异构体和对映异构体。另外，本发明包括其范围内的单个异构体和任 何它们的混合物，例如外消旋混合物。单个异构体可以使用相应的原料的 异构形式来获得或根据常规分离方法在终产物制备后将其分离获得。为了 从它们的混合物中分离旋光异构体，例如对映异构体，可以使用常规分离 方法，例如级分结晶。式I化合物可以通过类似于或根据文献中已知方法的多种合成路线使 用适合的原料来制备。苯并呋喃衍生物可以例如根据反应流程图l来制备在流程

图1中，曱氧J^取代M此位于邻位，R4如上面定义的并且在 式II中位于酰基取代基或羟基取代基的邻位，并且Rs如上面定义的。将 酰基酚化合物用官能化的卣衍生物在室温下、在适合碱的存在下、在适合 溶剂(例如在N，N-二甲基曱酰胺中的碳酸钾或在四氢呋喃中的氢化钠)中进 行烷基化。将活化的亚甲基与羰基通过使用适合的碱(例如乙醇钠)进行稠 合。除了乙酯基外，亚甲基可以用任何亚甲基活化基团(例如硝基、氰基、流程图1酰基、芳基、芳基氧基、烷硫基或芳硫基)进行活化。然后将乙酯基转化为 其它官能团(如果需要的话)。苯并呋喃衍生物的制备在实施例18中进一步举例说明。 2，3-二氢-异吲哚-1-酮衍生物可以例如根据反应流程图2来制备 流程图2R4 ,0乂、 一、4— — 力 ——o严③汲A在流程图2中，甲氧基取代基彼此位于邻位，R4如上面定义的并且在 式V中位于曱氧基^J^取代基或CBrRsR6取代基的邻位，并且Rs、 &和 R7如上面定义的。环是通过将式V化合物与胺在适合溶剂(例如甲苯)中回 流形成的。2，3-二氢-异吲咮-1-酮衍生物的制备在实施例1中进一步举例说明。 苯并噻唑衍生物可以例如根据流程图3来制备 流程图3R4S3 >b=^s在流程图3中，甲氧基取代基波此位于邻位，Rj如上面定义的并且在 式VIII中位于4-或7-位，并且Rs是例如芳基或杂芳基。环是通过将苯胺 与醛和元素石克在适合溶剂(例如二曱基乙酰胺)中回流形成的。苯并噻哇衍生物的制备在实施例3、 15和25中进一步举例说明。苯并[b噻吩衍生物可以例如根据反应流程图4来制备流程图4<formula>formula see original document page 17</formula>在流程图4中，甲氧基取代基彼此位于邻位，Rj如上面定义的并且在 式XI中位于4-或7-位，并且Rs，是例如(C广Cs)烷氧基、含N杂环基或 (R8)2N-，其中Rs如上面定义的。将苯曱醛与丙二酸在适合溶剂(例如吡咬) 中稠合，形成丙烯酸衍生物。环是通过将酸与亚石克酰氯在适合溶剂(例如氯 苯或曱苯)中反应形成的。制备苯并[b噻吩衍生物的另外的路线在流程图5中说明 流程图5<formula>formula see original document page 17</formula>在流程图5中 在适合溶剂(例如羧<formula>formula see original document page 17</formula>甲氧基取代M此位于邻位。将苯曱醛与绕丹宁XII L，例如乙酸)中稠合，产生中间体XIII。在适合的碱(例如氢氧化钠)的辅助下，将中间体转化为2-巯基-丙烯酸衍生物。环是通过 将巯基化合物用例如碘在适合溶剂(例如四氢呋喃)中处理形成的。然后将 絲转化为其它官能团(如果需要的话)。苯并[b瘗吩衍生物的制备在实施例4-14、 16-17、 20-21和26-35中进 一步举例说明。产生的二烷氧基中间体的脱烷基化以及取代基R"是氰基或硝基)的插 入在特别的化合物实例中描述。本领域技术人员清楚地认识到在上述反应中的任何原料或中间体，如 果需要，可以用化学领域中众所周知的方法进行保护。任何被保护的官能 度可以随后用本领域已知的方法进行脱保护。上述的合成路线用于说明式I化合物的制备并且决不是将制备限制于 此，即还存在本领域技术人员的一般知识内的其它可能的合成方法。如果需要可以使用本领域内众所周知的方法将式I化合物转化为其可 药用盐或酯形式。本发明将通过下面的实施例进行更详细的说明。这些实施例仅用于说 明目的并不限制权利要求中定义的本发明的范围。实施例1: 2-(4-氯-苯基)-5，6-二羟基-4-硝基-2,3-二氩-异丐|味-1-酮2-(4-氯-苯基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-异吲咪-l-酮将2-溴甲基-4，5-二曱氧基-苯曱酸甲酯(2.9 g)、 4-氯苯胺(1.28 g)和三乙 胺(1.4 mL)的溶液在曱苯中回流6小时。将反应混合物在冰浴中搅拌，过 滤并且用1 M盐酸和水洗涤。产量0.74 g& NMR (DMSOd6): S=3.85 (s, 3H， CH30)， 3.88 (s， 3H, CH30)， 4.89 (s, 2H， CH2)， 7.23 (s， 1H， ArH)， 7.24 (s， 1H， ArH)， 7.48 (d， 2H， J = 8.9 Hz)， 7.91 (d, 2H， J = 8.9 Hz)。2-(4-氯-苯基)-5，6-二羟基-2，3-二氢-异吲咮-l-酮如实施例8中描述的将2-(4-氯-苯基)-5，6-二曱氧基-2,3-二氢-异丐|味-1-酮(0.74g)用4当量的三溴化硼进行脱甲基。 产量0."g(粗物质本身用于下一步)醒R (DMSO-d6): 6=4.80 (s， 2H， CH2)， 6.77 (s， 1H， ArH)， 6.82 (s， 1H, ArH)， 7.48 (d， 2H， J = 9.1 Hz)， 7.91 (d, 2H， J = 9.1 Hz)。乙酸6-乙酰狄-2-(4-氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-lH-异丐l咮-5-基酯 将2-(4-氯-苯基)-5，6-二羟基-2，3-二氢-异吲咮-1-酮(0.79 g粗物质)和乙 酸酐(IO mL)在8(TC下与作为催化剂的一滴硫酸搅拌1小时。将混合物倒 入冰水中，过滤并且用乙酸重结晶。 产量0.5 g&匪R (DMSO-d6): 3=2.29 (s， 3H， CH3COO), 2.34 (s， 3H， CH3COO), 5.04 (s， 2H， CH2)， 7.51 (d， 2H， J = 8.8 Hz)， 7.62 (s， 1H， ArH)， 7.70 (s， 1H， ArH)， 7.92 (d， 2H， J = 8.8 Hz)。乙酸2-(4-氯-苯基)-6-羟基-3-氧代-2，3-二氢-lH-异p引味-5-基酯将乙酸6-乙酰氧基-2-(4-氯-苯基)-3-氧代-2，3-二氢-lH-异吲味-5-基酯 (0.5 g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(15 mL)中用吗啉(0.13 mL)在0-5。C下处 理，然后在室温下搅拌l小时。将反应倒入冰水中并且过滤。产量0.34 g&匪R (DMSO-d6): 6=2.29 (s， 3H， CH3COO)， 4.92 (s， 2H， CH2)， 7,14 (s， 1H, ArH)， 7.43 (s， 1H， ArH)， 7.48 (d， 2H， J = 8.9 Hz)， 7.90 (d， 2H， J = 8.9 Hz)。乙酸2-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-硝基-3-氧代-2，3-二氢-lH-异P引哚-5-基酯 将乙酸2-(4-氯-苯基)-6-羟基-3-氧代-2，3-二氢-lH-异吲咮-5-基酯(0.34 g)在乙酸(7mL)中的悬浮液用2M在二氯甲烷(0.6 mL)中的硝酸处理。1小时后将反应混合物过滤。产量0.Mg(粗物质本身用于下一步)&匪R (DMSOd6): S=2.35 (s， 3H， CH3COO)， 5.25 (s， 2H， CH2)， 7.50 (d， 2H， J = 8.8 Hz)， 7.89 (s， 1H， ArH)， 7.93 (d， 2H， J = 8.8 Hz)。 2-(4-氯-苯基)-5，6-二羟基-4-硝基-2，3-二氢-异吲咪-l-酮 将乙酸2-(4-氯-苯基)-6-羟基-7-硝基-3-氧代-2，3-二氢-lH-异吲哚-5-基 酯(0.24 g粗物质)在具有三滴浓盐酸的甲醇(15 mL)中回流6小时。将反应 混合物冷却并且过滤。产量80 mg^匪R (DMSO-d6): S=5.13 (s, 2H， CH2)， 7.34 (s， 1H， ArH)， 7.48 (d， 2H， J = 8.7 Hz)， 7.91 (d， 2H， J = 8.7 Hz)， 10.4-11.5 (b， 2H， OH)。 实施例2: 5，6-二羟基-7-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮 5，6-二羟基-7-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮在-30。C下，向5，6-二羟基-3H-异苯并呋喃-l-酮(0.4 g)的硫酸溶液中加 入5 M在硫酸(0.55 mL)中的硝酸。将反应混合物温热至室温，然后倒入水 水中。将产物过滤并且用乙酸重结晶。产量0.2 g& NMR (DMSO-d6): 3=5.26 (s， 2H， CH2), 7.14 (s， 1H， ArH)， 10.6 (b， 1H， OH)， 11.75 (b， 1H， OH)。实施例3: 7-硝基-2-吡啶-4-基-苯并噻唑-5，6-二醇，甲磺酸盐 5，6-二曱lU^-2-吡咬-4-基-苯并噻唑将3，4-二甲氧基苯胺(6 g)和硫(5 g)的溶液在4-甲基吡咬(15 mL)中回流 5小时。将冷却的反应混合物倒入曱醇中，在冰浴中保持30分钟并且过滤。 将产物用甲醇和二硫化碳洗涤。产量6.14 g& NMR (DMSOd6): S=3.88 (s， 3H, CH30)， 3.89 (s, 3H， CH30), 7.67 (s， 1H， ArH)， 7.76 (s， 1H， ArH)， 7.94 (d, 2H， J = 6.4 Hz)， 8.75 (d， 2H, J = 6.4 Hz)。5,6-二曱iL^-4-硝基-2-吡啶-4-基-苯并噢唑向5，6-二甲氧基-2-吡咬-4-基-苯并噻唑(1.1 g)的石克酸(10 mL)溶液中加 入硝酸钾(0.5g)。室温60分钟后将混合物倒入水水中并且过滤。用丙酮重 结晶获得纯的产物。产量0.8 g力NMR (DMSO-d6): 5=4.05 (s， 3H， CH30)， 4.07 (s， 3H， CH30)， 8.07 (d， 2H， J = 6 Hz)， 8.25 (s， 1H， ArH)， 8.81 (d， 2H， J = 6 Hz)。 7-硝基-2-吡咬-4-基-苯并噻唑-5，6-二醇，甲磺酸盐 将5，6-二甲氧基-4-硝基-2-吡啶-4-基-苯并噻唑(0.4 g)在48%的HBr(14.5 mL)中回流2小时。将晶体过滤，通过温热将其溶于甲磺酸(2 mL) 中并且用甲醇稀释。在冰浴中搅拌后将盐过滤。产量0.44 g熔点>350°C^匪R (DMSO-d6): S=2.37 (s， 3H， CH3S03-)， 7.83 (s， 1H， ArH)， 8.42 (d， 2H， J = 6.3 Hz)， 8.94 (d， 2H， J = 6.3 Hz)。实施例4: 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸 3-(3，4-二甲氧基-苯基)丙烯酸将3，4-二甲氧基苯曱醛(5 g)、丙二酸(4.7 g)、哌啶(0.5 mL)和吡啶(15 mL) 回流6小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并且用6M盐酸酸化。将产生 的固体过滤，用水洗涤并且真空干燥。& NMR (DMSO-d6): S=3.80 (d， 6H)， 6.44 (d， 1H), 7.20 (q， 1H)， 7.31 (d， 1H)， 7.4 (d， 1H)， 12 (br， 1H)。3-氯-5，6-二甲氧基-苯并[1)噻吩-2-甲酸甲酯将3-(3，4-二曱氧基-苯基)丙烯酸(1.0 g)在氯苯(25 mL)中制成浆液，然 后加入亚石克酰氯(1.5 mL)。将悬浮液在室温下搅拌并且30分钟后加入吡咬 (0.1 mL)。将反应混合物回流24小时。将产生的固体过滤并且溶于氯苯(20 mL)和甲醇(20mL)中。将反应混合物回流l小时，然后冷却。将固体过滤， 用曱醇洗涤并且真空干燥。& NMR (DMSO-d6): 8=3.88 (s， 3H), 3.89 (s， 3H)， 3.90 (s, 3H)， 7.29 (s， 1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.68 (s, 1H)。3-氯-5，6-二羟基-苯并[b]瘗吩-2-甲酸将3-氯-5，6-二甲氧基-苯并[b噻吩-2-甲酸甲酯(0.2 g)在氮气下悬浮于 二氯甲烷(10mL)中，冷却至-20。C并且加入三溴化硼(0.4mL)。将产生的混 合物在-20'C下搅拌30分钟，然后在冷却下过夜。将混合物倒入冰冷的水 中，萃取到乙酸乙酯中并且蒸发至干燥。产物无需任何纯化用于下一步。3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并问瘗吩-2-甲酸将3-氯-5，6-二羟基-苯并[b]噻吩-2-甲酸溶于乙酸乙酯中并且在20。C下 逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 0.38 mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后将其倒入冰冷的水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并， 干燥并且蒸发至干燥。将残留物用乙酸重结晶。产量94 mg 熔点298-300。Cifi[ NMR (DMSO-d6): S=7.49 (s， 1H)， 13-14 (br， 1H)。实施例5: 3-氯-5,6-二羟基-7-硝基-苯并[b]瘗吩-2-甲酸乙酯3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b蓉吩-2-甲酸乙酯将实施例4中的3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b蓉吩-2-曱酸(70 mg)、 乙醇(2mL)和亚硫酰氯(0.16mL)回流4小时。将乙醇蒸发。将残留物与无 水乙醇加热并且将热的混合物过滤。将产物真空干燥。产量34 mg熔点215 。C&匪R (DMSO-d6): 3=1.36 (t， 3H)， 4.36 (q， 2H) 7.50 (s， 1H)。实施例6: 3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[b]噢喻-2-甲酸3-氯-5-苄氧基-6-甲氧基-苯并[b]瘗吩-2-甲酸曱酯通过重复实施例4的方法将3-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)丙烯酸转化为 3-氯-5-苄氧基-6-曱氧基-苯并[bl噻吩-2-甲酸曱酯，除了用3-(3-节氧基-4-甲l^-苯基)丙烯酸替代3-(3，4-二曱氧基-苯基)丙烯酸。产物是两种化合物 的混合物并且其无需任何纯化用于下一步。3-氯-5-羟基-6-曱|^-苯并[1)瘗吩-2-甲酸甲酯将3-氯-5-苄氧基-6-甲HJ^苯并[b瘗吩-2-曱酸曱酯(0.7 g)、乙酸(17.5 mL)和浓盐酸(2.1 mL)回流6小时。将混合物冷却并且蒸发至干燥。将产生 的混合物首先萃取到乙醚中，然后萃取到1M氢氧化钠溶液中。将7JC相用 6M盐酸酸化。将溶液在冷却下搅拌2小时并且过滤。将固体用水洗涤并 且真空干燥。产物是两种化合物的混合物并且其无需任何纯化用于下一步。3-氯-5-羟基-6-甲猛-苯并[1>]瘗吩-2-甲酸将3-氯-5-羟基-6-曱氧基-苯并[b]噻吩-2-曱酸甲酯(0.5 g)溶于曱醇(10 mL)中并且加入5M氢氧化钠(10mL)。将溶液回流2小时。将甲醇蒸发并 且将产生的溶液用2M盐酸酸化。将产生的固体真空干燥。产物无需任何纯化用于下一步。3-氯-5-羟基-6-甲絲-4-硝基-苯并问參吩-2-曱酸将3-氯-5-羟基-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-曱酸(0.28 g)溶于乙酸乙酯中 并且在20。C下逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 0.75 mL)。将溶液在室 温下搅拌10分钟，然后将其倒入冰冷的水中并且用乙酸乙酯萃取并且蒸发 至干燥。&匪R (DMSOd6): 3=3.98 (s， 3H)， 7.卯(s， 1H) 10.9 (br， 1H)， 13.4-14.4 (br, 1H)。3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[1}塞吩-2-甲酸向3-氯-5-羟基-6-甲氧基-4-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸(0.2 g)、 p比咬(6.3 mL)的乙酸乙酯(5 mL)溶液中逐步加入三氯化铝(0.32 g)。将反应混合物在 90'C下回流2小时。向温的反应(6(TC)溶液中加入浓盐酸和冰(1:1)的混合 物。将产物萃取到乙酸乙酯中，干燥并且蒸发。将残留物用乙醚处理并且 将产生的固体过滤。产量32 mg熔点215-219。C&匪R (固SO画d6): 3=7.54 (s， 1H)， 10-12 (br， 2H)， 13.5-14 (br， 1H)。实施例7: 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]蓉吩3-氯-6-千氧基-5-甲氧基-苯并问噻吩-2-甲酸甲酯通过重复实施例4的方法将3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)丙烯酸转化为 3-氯-6-节氧基-5-甲氧基-苯并[bl噻吩-2-甲酸甲酯，除了用3-(4-千氧基-3-甲氧基-苯基)丙烯酸替代3-(3，4-二曱氧基-苯基)丙烯酸。力NMR (DMSO-d6): 8=3.88 (s， 3H), 3.90 (s， 3H)， 5.20 (s， 2H) 7.32-7.50 (m， 5H)， 7.81 (s， 1H)。3-氯-6-羟基-5-甲氧基-苯并[b噻吩将3-氯-6-苄氧基-5-甲氧基-苯并[b]瘗吩-2-甲酸甲酯(1.33 g)、曱醇(27 mL)和5 M氢氧化钠(27 mL)回流2.5小时。将甲醇蒸发并且将产生的固体 过滤。将固体溶于水中并且用浓盐酸酸化。将混合物在冰-水浴中搅拌，过 滤并且真空干燥。将产生的固体、铜(0.17 g)和会啉(10.6 mL)在210。C下加热1小时。向冷却的混合物中加入10%的盐酸(26 mL)并且溶于乙酸乙酯 中。将溶液用10。/。的碳酸钠和1M盐酸洗涤，然后将其蒸发至干燥。将残 留物、乙酸(24mL)和浓盐酸(3.2mL)回流5小时。将溶液蒸发至干燥。将 残留物溶于乙醚中，然后用1M氢氧化钠萃取。将7jC相用6M盐酸酸化并 且萃取到乙酸乙酯中。将溶液干燥，蒸发至干燥，然后用乙醚研磨并且过 滤。&匪R (DMSO-d6): 3=3.89 (s, 3H)， 7.17 (s， 1H)， 7.35 (s， 1H) 7.56 (s， 1H)， 9.52 (s， 1H)。3-氯-6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并[b]噻吩将3-氯-6-羟基-5-曱氧基-苯并[b]噻吩(0.39 g)溶于乙酸乙酯(26 mL)中。 在室温下向溶液中逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 0.9 mL)。将溶液在 室温下搅拌10分钟，然后将其倒入冰冷的水中并且用乙酸乙酯萃取并且蒸 发至干燥。将产物通过柱色i普纯化，使用甲苯-乙酸乙酯-乙酸8:1:1作为洗 脱液。&匪R (DMSO-d6): 3=4.02 (s， 3H)， 7.58 (s， 1H)， 7.87 (s, 1H)。 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噢吩向3-氯-6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并[b蓉吩(0.13 g)和吡啶(3.3 mL)的 溶液中逐步加入三氯化铝(0.09g)。将反应混合物在90。C下加热2小时。向 温的反应(60。C)混合物中加入冰和浓盐酸(1:1)的混合物。将产物过滤、用1 M盐酸和水洗涤并且真空干燥。产量110 mg熔点182-184 °C&匪R (DMSO-d6): 6=7.49 (s， 1H)， 7.83 (s, 1H) 10-12 (br, 2H)。 实施例8: (3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 (3_氯-5，6-二甲氧基-苯并[1 ]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 通过重复实施例4的方法将3-(3,4-二甲氧基-苯基)丙烯酸转化为(3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[13噻吩-2-基)-吗#^-基-甲酮，除了用吗啉替代甲醇。NMR (DMSO-d6): 3=3.53 (m， 4H)， 3.64 (m， 4H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88 (s，3H)， 7.21 (s， 1H)， 7.67 (s， 1H)。(3-氯-5，6-二羟基-苯并1)噻吩-2-基)-吗#^4-基-甲酮将(3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[13噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(8.6 g)在氮气 下悬浮于二氯曱烷(50 mL)中，冷却至-20。C并且滴加1 M在二氯曱烷中的 三溴化硼(IOO mL)处理。将产生的悬浮液在-20。C下搅拌30分钟，然后在 冷却下过夜。将混合物倒入水冷的水中并且在室温下搅拌30分钟。将产物 过滤并且用水洗涤。<formula>formula see original document page 25</formula>(3_氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[13噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮将(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(7.7 g)溶于乙酸 乙酯(500 mL)中并且在20。C下逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 13.6 mL)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后将其倒入水冷的水中并且将产生 的固体过滤并且真空干燥。将产物用乙酸重结晶。产量4.8 g熔点259 。C<formula>formula see original document page 25</formula>实施例9: 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]瘗吩-2-甲酸二乙基酰胺 5，6-二乙酰氧基-3-氯-7-硝基-苯并[1)瘗吩-2-曱酸 将实施例4的3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b瘗吩-2-甲酸(0.32 g)、乙 酸酐(1.6 mL)和浓石危酸(2滴)在50-60。C下温热1小时。将反应混合物倒入 水冷的水中并且在冷却下搅拌。将产物过滤，用冷水洗涤并且真空干燥。 <formula>formula see original document page 25</formula> 5，6-二乙酰氧基-3-氯-7-硝基-苯并bl嚷汾-2-曱酸二乙基酰胺 向5，6-二乙酰氧基-3-氯-7-硝基-苯并[b噻吩-2-曱酸(0.39 g)的甲苯(3.9 mL)溶液中加入亚石危酰氯(O.ll mL)和N，N-二甲基甲酰胺(l滴)。将溶液在 80。C下温热1小时，然后将其蒸发至干燥并且真空干燥。将残留物溶于二 氯甲烷(3.9 mL)中并且加入二乙胺(0.12 mL)和N，N-二异丙基胺(0.5 mL)的 二氯甲烷(3.9 mL)溶液。将反应溶液在室温下搅拌3小时。将其蒸发至干燥并且向残留物中加入曱醇(5 mL)和浓盐酸(l mL)。将产物用二氯甲烷萃 取，之后将其用水和碳酸氢钠溶液洗涤。将溶液干燥并且蒸发。产物无需 任何纯化用于下一步。3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)1蓉吩-2-曱酸二乙基酰胺将5，6-二乙酰*^-3-氯-7-硝基-苯并[1)噻吩-2-甲酸二乙基酰胺(0.32 g) 溶于甲醇(16 mL)中并且向反应溶液中加入碳酸钾(0.61 g)的水(3 mL)溶液。 将其在室温下搅拌l小时。将甲醇蒸发并且将残留物保持冷却并且过滤。 将固体用水洗涤并且用曱醇重结晶。产量138 mg熔点202-205 。C& NMR (DMSO-d6): S=1.14 (b， 6H)， 3.41(b， 4H)， 7.49 (s， 1H)， 10-12 (br， 2H)。实施例10: (3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b參吩-2-基)-哌咬-l-基-甲酮(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[13]噻吩-2-基)-哌咬-1-基-曱酮通过重复实施例9的方法由实施例4的产物制备标题化合物，除了用 p底咬替代二乙胺。 产量192 mg 溶点254-256°C1H NMR (DMSO-d6): 6=1.55-1.62 (m， IOH)， 7.48 (s， 1H), 10-11 (br，2H)。实施例11: 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并b瘗吩-2-甲酸苯基酰胺 3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并问瘗吩-2-曱酸苯基酰胺 通过重复实施例9的方法由实施例4的产物制备标题化合物，除了用 苯胺替代二乙胺。 产量100 mg 熔点288 。C力匪R (DMSO-d6): 6=7.15 (t, 1H)， 7.38 (t， 2H), 7.52 (s， 1H)， 7.70 (d， 1H), 10.37 (s， 1H)。实施例12: 3-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-羰基)-氨基]-苯曱酸3- [(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并b瘗吩-2-絲)-絲-苯甲酸 通过重复实施例9的方法由实施例4的产物制备标题化合物，除了用3- M-苯甲酸替代二乙胺。产量53 mg 熔点293-294 。C&匪R (DMSO-d6): 3=7.50 (d， 1H)， 7.53 (d， 1H)， 7.72 (d， 1H)， 7.95(d， 1H), 8.36(s， 1H), 10.58 (s， 1H)。实施例13: 4-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-羰基)-氨基I-苯甲酸4- [(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b瘗吩-2-g)-lL&]-苯曱酸 通过重复实施例9的方法由实施例4的产物制备标题化合物，除了用4- tJ^-苯甲酸替代二乙胺。产量110 mg 熔点298-300 。C力匪R (DMSO-d6): 3=7.55(s， 1H)， 7.84 (d， 2H)， 7.96 (d， 2H)， 10.70 (s，1H》实施例14:3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b蓉吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)瘗吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺 通过重复实施例9的方法由实施例4的产物制备标题化合物，除了用 4-甲氧基-苯胺替代二乙胺。 产量94 mg 熔点>350'C& NMR (DMSO-d6): S= 3.74(s， 3H)， 6.88 (s， 1H)， 6.92 (d， 2H)， 7.62 (d， 2H)， 8.46 (br， 2H)， 9.82 (br， 1H)。实施例15: 2-甲基-7-硝基-苯并噻唑-5，6-二醇 l-溴-4,5-二甲氧基-2-硝基-苯向4-溴藜芦醚(20 g)的乙酸(50 mL)溶液中加入2 M硝酸(48 mL)。将其应溶液倒入水中。将产生的固体过滤，用 水洗涤并且真空干燥。&匪R (DMSO-d6): 3=3.85 (s, 3H)， 3"0 (s， 3H)， 7.38(s， 1H)， 7.67 (s，1H)。5，6-二甲氧基-2-甲基-苯并噻唑将1-溴-4，5-二甲氧基-2-硝基-苯(10 g)悬浮于乙醇(50 mL)中。向反应混 合物中加入硫化钠(5 g)和硫(0.65 g)的乙醇(12 mL)悬浮液。将反应混合物回 流1.5小时，然后将产生的固体过滤并且用热的水和乙醇洗涤。将干燥的 固体用乙酸(60 mL)和乙酸酐(35 mL)制成浆液。向悬浮液中逐步加入锌 (16.6 g)并且将悬浮液在过滤之前在室温下搅拌15分钟。将残留物蒸发至 干燥。将产物通过柱色i普纯化，使用甲苯-乙酸乙酯-乙酸8:l:l作为洗脱液。&醒R (DMSO-d6): S=2.72 (s, 3H)， 3.81 (s， 3H)， 3.82 (s， 3H)， 7.44(s， 1H), 7.56 (s， 1H)。2-甲基-苯并噻哇-5，6-二醇将5，6-二甲氧基-2-甲基-苯并噻唑(3.9 g)与47%氢溴酸(40 mL)回流4 小时。将固体过滤并且真空干燥。&醒R (DMSO-d6): 8=2.66(s， 3H)， 7.21(s， 1H)， 7.33(s， 1H)， 9.23(s，2H)。2-甲基-7-硝基-苯并噻唑-5，6-二醇将2-甲基-苯并噻唑-5，6-二醇溶于乙酸乙酯中并且在20。C下逐步加入 硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 0.38 mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后 将其倒入水水中并且萃取到乙酸乙酯中并且蒸发。将产物通过柱色镨纯化， 使用甲苯-乙酸乙酯-乙酸8:1:1作为洗脱液。产量75 mg熔点219°C&匪R (DMSO-d6): 3=2.73 (s， 3H)， 7.63 (s， 1H)， 10.1-10.9 (br， 2H)。 实施例16: (5,6-二羟基-7-硝基-苯并[W噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 5-[1-(4-爷氧基-3-曱氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基-2-硫代噻唑烷-4-酮 将4-苄氧基-3-曱氧基-苯甲醛(29 g)溶于乙酸(16 g)中，然后加入绕丹宁(16 g)和乙酸钠(36 g)。将溶液回流l小时。将反应溶液倒入水中。将固体 过滤，用水洗涤并且真空干燥。& NMR (DMSO-d6): 3=3.83 (s， 3H)， 5.17 (s， 2H)， 7.15-7.22 (q, 3H)， 7.33-7.46 (m， 5H)， 7.60 (s， 1H), 13.0-14.0 (br， 1H)。(Z)-3-(4-节氧基-3-甲氧基-苯基)-2-巯基-丙烯酸将5-[1-(4-苄氧基-3-曱氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基-2-硫代噻唑烷-4-酮(38 g)和2.5 M NaOH在80。C下温热1小时。然后将溶液冷却至10。C并且緩慢 倒入6 M HC1溶液(200 mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将固 体过滤，用水洗涤并且真空干燥。，H匪R (DMSO-d6): 8=3.80 (s， 3H)， 5.14 (s， 2H)， 7.14-7.16 (d， 1H)， 7.26-7.46 (m， 6H)， 7.70 (s， 1H)。6_羟基_5-甲氧基-苯并[13塞吩-2-甲酸将在四氢呋喃(300 mL)中的(Z)-3-(4-节氧基-3-甲氧基-苯基)-2-巯基-丙 烯酸(21 g)和碘(21 g)在60。C下搅拌15小时。然后将其倒入水(l L)中并且 加入120g亚硫酸氢钠。将产物萃取到乙酸乙酯中，然后将其萃取到碳酸 氢钠中。将水相用浓盐酸酸化并且在室温下搅拌l小时。将固体过滤，用 水洗涤并且真空干燥。& NMR (DMSO-d6): 8=3.83 (s, 3H)， 7.29 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.89 (s， 1H)， 9.70 (br， 1H)， 12.8-13.3 (br， 1H)。6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并[13瘗吩-2-甲酸将6-羟基-5-甲氧基-苯并[b噻吩-2-甲酸(3.2 g)溶于乙酸乙酯(200 mL) 中并且在0。C下逐步加入硝酸的二氯曱烷(2M， 7.7mL)溶液。将溶液在室 温下搅拌30分钟，然后将其倒入冰冷的水中并且过滤。将固体用乙酸乙酯 洗涤并且真空干燥。&醒R (DMSO-d6): S=3.96 (s， 3H)， 7.95 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 11.5-12.0 (br， 1H)， 12.8-13.6 (br， 1H)。(6-羟基-5-曱氧基-7-硝基-苯并[13]噢吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮将6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并[bl噻吩-2-甲酸(2.7 g)溶于甲苯(45 mL) 中。加入亚硫酰氯(1.2 mL)和N,N-二甲基曱酰胺(4滴)。将溶液在80。C下搅拌2小时，之后将其蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(45mL)中并且加入吗 啉(1.4mL)和三乙胺(1.2mL)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。向溶液中加 入水和2 M HC1的溶液。将固体用水洗涤并且真空干燥。&匪R (DMSO-d6): 5=3.67 (b， 4H)， 3.69 (b， 4H)， 3.95 (s， 3H)， 7.73 (s， 1H)， 7.87 (s, 1H)， 11.0-11.8 (br， 1H)。(5,6-二羟基-7-硝基-苯并[b瘗吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮将(6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并问噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(l.O g)溶 于乙酸乙酯(ll mL)中并且加入吡啶(14 mL)。然后向溶液中逐步加入三氯 化铝(0.47g)。将反应混合物在110。C下回流2小时。向温的反应(60。C)溶液 中加入冰和浓盐酸(l:l)的混合物，然后将其在室温下搅拌l小时。将固体 过滤，用水洗涤并且用乙醚处理。产量114 mg熔点266 °C&匪R (画SO画d6): 8=3.65 (b， 4H)， 3.68 (b， 4H)， 7.64 (s， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 10-11 (br， 2H)。实施例17: 5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸 4-千氧基-3-乙氧基-苯曱醛向3-乙氧基-4-羟基-苯曱醛(83 g)的N，N-二甲基曱酰胺(400 mL)的溶液 中逐步加入10 M氢氧化钠(55 mL),然后在低于40。C的温度下加入千基氯 (60 mL)。将混合物在室温下搅拌半小时并且在60。C下搅拌2小时。将溶 液倒入水冷的水(2 L)中并且用乙醚萃取。将有4M目用水和5 M氢氧化钠洗 涤，然后将其干燥并且蒸发。将产物用曱苯-庚烷重结晶。&匪R (DMSO-d6): S=1.34 (t， 3H)， 4.12 (q， 2H)， 5.24 (s, 2H)， 7.26 (d， 1H)， 7.34-7.53 (m， 7H)， 9.83 (s， 1H)。4-节氧基-5-乙氧基-2-硝基-苯曱醛将4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(20 g)溶于二氯甲烷(100 mL)中并且在低 于30。C的温度下逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2 M， 200 mL)。将溶液在 室温下搅拌10分钟，然后将其倒入冰冷的水中。将有才M目用1 M氢氧化 钠和水洗涤，然后将其干燥并且蒸发。'H匪R (DMSO-d6): 8=1.37 (t， 3H), 4.25 (q， 2H)， 5.34 (s, 2H)， 7.36-7.49 (m， 5H)， 7.82 (s， 1H)， 10.19 (s， 1H)。 5-乙氧基-4-羟基-2-硝基-苯甲醛将4-苄氧基-5-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(23 g)溶于乙酸(93 mL)和浓盐酸 (10mL)中。将反应溶液回流24小时。然后将溶液蒸发至干燥并且将残留 物溶于乙醚中。将产物萃取到1M氢氧化钠中并且用6M盐酸酸化。将产 生的固体过滤并且真空干燥。&匪R (DMSO-d6): 8=1.37 (t， 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.33 (s， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 10.15 (s， 1H)， 10.6-11.2 (br， 1H)。5-乙氧基-4-羟基-2，3-二硝基-苯甲酪将5-乙氧基-4-羟基-2-硝基-苯甲醛(1.6 g)溶于二氯甲烷(30 mL)中并且 在低于30。C的温度下逐步加入硝酸的二氯甲烷溶液(2M， 13mL)。将溶液 在室温下搅拌10分钟，然后将其倒入冰冷的水中。将有才几相用水洗涤，然 后将其干燥并且蒸发。&画R (DMSO-d6): 8=1.41 (t， 3H)， 4.32 (q， 2H)， 7.56 (s， 1H)， 9.93 (s，1H)。4，5-二乙氧基-2，3-二硝基-苯曱醛将5-乙氧基-4-羟基-2,3-二硝基-苯甲醛(3.77 g)、 N,N-二甲基甲酰胺(35 mL)、 K2CO3(3.877g)和溴乙烷(50mL)回流24小时。向反应溶液中加入乙 醚(100mL),然后将其用水和1M氢氧化钠洗涤。将溶液干燥并且蒸发。&醒R (DMSOd6): 3=1.26 (t， 3H)， 1.43 (t， 3H)， 4.36 (m， 6H)， 7.70 (s， 1H)， 10.05 (s， 1H)。5，6-二乙氧基-7-硝基-苯并[1>噻吩-2-甲酸甲酯将4，5-二乙氧基-2，3-二硝基-苯甲醛(1.53 g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6 mL)中，然后加入硫基乙醇酸甲酯(methylthioglycolate)(1.36 mL)。在冷却 下向反应溶液中加入三乙胺(2.6 mL)。将混合物搅拌过夜。将固体过滤并 且用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。H匪R (DMSO-d6): S=1.39 (t， 3H)， 1.44 (t， 3H)， 4.24 (t， 3H)， 4.28 (q， 3H)， 8.08 (s， 1H)， 8.19 (s， 1H)。5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)瘗吩-2-甲酸将5，6-二乙氧基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸甲酯(160 mg)、氢溴酸(8 mL)和乙酸(8 mL)回流6小时并且在室温下搅拌过夜。将固体过滤并且用 乙酸和氢溴酸(l:l)溶液以及水洗涤。将产物用乙腈重结晶。产量卯mg&匪R (DMSO-d6): 6=7.71 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 10-11 (br， 2H)， 13-13.5 (br， 1H)。实施例18: 5，6-二羟基-7-硝基-苯并呋喃-2-甲酸 2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛将2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20 g)溶于二氯甲烷(20 mL)中并且分小批加 入氯化铝(34.1g)。将产生的混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入酸性水 水中。将二氯甲烷层分离并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用 1NNaOH萃取。将水相用HC1酸化并且将沉淀物过滤。将产物用甲苯重 结晶。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): S=3.74 (s, 3H)， 6.41 (s， 1H)， 7.12 (s， 1H)， 9.96 (s， 1H)， 10.4 (br， 1H)， 10.52 (br， 1H)。 4-节氧基-2-羟基-5-甲狄苯曱醛将在N，N-二曱基甲酰胺(30 mL)中的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(6.0 g)、苄基溴(9.7 g)和1，8-二氮杂二环[5.4.0十一碳-7-烯(8.6 g)在100。C、在氮 气下加热5小时。冷却至室温后，加入l NNaOH并且将混合物用乙酸乙 酯洗涤。将7jc相用HC1酸化并且将沉淀物过滤。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): 3=3.74 (s， 3H)， 5.16 (s， 2H)， 6.65 (s, 1H)， 7.17 (s， 1H)， 7.36-7.47 (m， 5H)， 10.02 (s， 1H)， 10.68 (s， 1H)。(5-苄氧基-2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯将在N，N-二曱基甲酰胺(30 mL)中的4-节氧基-2-羟基-5-曱氧基苯曱醛 (2.9 g)、溴乙酸乙酯(2.3 g)和1，8-二氮杂二环[5.4.01十一碳-7-烯(2.1 g)在 IOO'C、在氮气下加热5小时。冷却至室温后，加入水并且将混合物用乙酸 乙酯萃取。将乙酸乙酯用1 N NaOH和1 N HC1洗涤，用Na:iS04干燥并 且蒸发至干燥。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6=1.20 (t， 3H， J 7.2 Hz), 3.76 (s， 3H)， 4.15 (q, 2H， J 7.2 Hz)， 4.98 (s， 2H)， 5.21 (s， 2H), 6.97 (s， 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.36-7.47 (m， 5H)， 10.29 (s， 1H)。6-苄氧基-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯将在N，N-二曱基甲酰胺(8 mL)中的(5-节氧基-2-甲酰基-4-甲lL^苯氧 基)乙酸乙酯(1.5 g)、 1，8-二氮杂二环[5.4.0十一碳-7-烯(0.33 g)和乙酸(0.026 g)在100。C、在氮气氛下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰冷的 水中并且将沉淀物过滤。&醒R (400 MHz， DMSO-d6): 3=1，32 (t， 3H， J 7.1 Hz)， 3.82 (s， 3H)， 4.37 (q， 2H， J 7.1 Hz)， 5.18 (s， 2H)， 7.25 (s， 1H)， 7.33-7.50 (m， 6H)， 7.62 (d， 1H， J 0.8 Hz)。6-幾基-5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯将6-苄氧基-5-曱氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(7.3 g)、乙酸(45 mL)和浓 HC1(24 mL)在50。C下搅拌0.5小时。加入水并且用NaOH将pH调至3。 将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯用Na2S04干燥并且蒸发至干燥。 将产物用甲苯重结晶。&画R (400 MHz, DMSO-d6): 3=1.32 (t， 3H， J 7.1 Hz)， 3.82 (s， 3H)， 4.31 (q， 2H， J 7.1 Hz)， 7.07 (d， 1H， J 0.9 Hz)， 7.20 (s， 1H)， 7.58 (d， 1H， J 0.9 Hz)。6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯将6-羟基-5-甲氡基苯并呋喃-2-曱酸乙酯(1.5 g)溶于二氯甲烷(30 mL) 中并且将溶液冷却至-20。C。加入l M在二氯甲烷(6.4mL)中的HN03并且 10分钟后将混合物倒入冰水中。将二氯甲烷层分离并且将7jC相用乙酸乙酯 萃取。将合并的有才M目用Na2S04干燥并且蒸发至干燥。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): S=1.33 (t， 3H, J 7.1 Hz)， 3.94 (s， 3H， 4.35 (q， 2H， J 7.1 Hz), 7.57 (s， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 11.3 (br， 1H)。5,6-二羟基-7-硝基-苯并呋喃-2-曱酸将6-羟基-5-甲氧基-7-硝基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(0.25 g)溶于二氯甲烷 中并且冷却至-5。C。加入l M在二氯甲烷(4.5 mL)中的三溴化硼溶液并且将混合物在0。C下搅拌24小时。将混合物倒入冰水中并且将二氯甲烷层分 离。将7jc相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥并且蒸发至 干燥。将产物经反相柱色谱纯化，使用在二氯甲烷中的甲醇(1%)作为洗脱 液。力匪R (400 MHz, CD3OD): S=7.37 (s， 1H)， 7.53 (s， 1H)。 实施例19: 5，6-二羟基-2-甲基-7-硝基-苯并[d异噻唑-3-酮 2-巯基-4，5-二曱氧基苯甲酸在5。C下，向2-#^-4，5-二甲氧基苯曱酸(10.2 g)的HC1(9 mL浓HC1 和30 mL水)的溶液中加入NaN02(3.6 g在20 mL水中)并且搅拌2小时。 将重氮盐溶液过滤并且将滤液加入到冷的Na2S2溶液中，该溶液由硫化钠 非7K合物(11，6 g在20 mL水中)和硫(1.5 g)在NaOH溶液(1.8 g在20 mL水 中)中制备。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤并且用浓HC1酸化。将沉 淀物过滤。产物是2-巯基-4，5-二甲氧基-苯甲酸和二聚产物4，4，，5，5，-四甲氧 基-2，2，-二硫代二(苯甲酸)，其无需纯化用于下一步。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=单体3.65 (s， 3H)， 3.72 (s， 3H)， 7.29 (s， 1H)， 7.36 (s， 1H)， 二聚产物3.59 (s， 6H)， 3.78 (s， 6H)， 7.24 (s， 2H)， 7.48 (s， 2H)。2-氯硫基(suIfenyl)-4，5-二甲氡基苯曱酰氯将2-巯基-4，5-二甲氧基苯曱酸(12.8 g)、甲苯(50 mL)和亚硫酰氯(lOO mL)在80。C下加热3小时。将溶剂和过量的SOCh蒸发。向残留物中加入 甲苯并且将混合物再次蒸发至干燥。将残留物悬浮于甲苯(50mL)中，加入 磺酰氯(14.3mL),并且将混合物在65。C下加热2小时。将混合物蒸发至干 燥并且残留物无需纯化用于下一步。&醒R (400 MHz, DMSO-d6): 6=3.84 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 7.32 (s， 1H)， 7.79 (s， 1H)。5，6-二甲氧基-2-甲基苯并[d]异噻唑-3-酮将2-氯硫基-4,5-二甲氧基苯甲酰氯(5.0 g)溶于吡啶(30 mL)中并且加入 盐酸曱胺(6.0 g)。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯并且将混合 物用1 N HC1和水洗涤。将乙酸乙酯用Na2S04干燥并且蒸发至干燥。将粗产物经快速色镨纯化，用庚烷-乙酸乙酯(l:9)洗脱。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): S=3.30 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.85 (s， 3 H)， 7.26 (s， 1H)， 7.53 (s， 1H)。5，6-二羟基-2-甲基苯并[d异噻唑-3-酮在-40'C下，向5，6-二甲氧基-2-甲基苯并[d异噻唑-3-酮(0.35 g)的二氯 甲烷(30 mL)悬浮液中加入三溴化硼(3.1 mL， 1M二氯甲烷溶液)。将混合 物温热至-10。C。第二天加入甲醇(30 mL)并且将混合物蒸发至干燥。向残 留物中加入亚石危酸钠溶液(9mL， 5。/。在水中)和盐水(9mL)。在0。C下搅拌 后将沉淀物过滤。& NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6=3.24 (s, 3H)， 7，13 (s， 1H)， 7.20 (s，3H)， 9.53 (br， 1H)， 10.0 (br， 1H)。乙酸6-乙酰l^-2-曱基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[d异瘗唑-5-基酯将5,6-二羟基-2-曱基苯并间异噻唑-3-酮(0.23 g)悬浮于N,N-二曱基曱酰胺中并且在0。C下加入三乙胺(0.47 g)和乙酸酐(0.24 g)。在室温下搅拌1小时后将混合物倒入水水中并且将沉淀物过滤。& NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8=2.31 (s， 3H), 2.34 (s, 3H)， 3.35 (s，3H)， 7.76 (s， 1H)， 7.94 (s， 1H)。乙酸6-羟基-2-曱基-3-氧代-2,3-二氩-苯并[d异噻唑-5-基酯在0。C下，向乙酸6-乙酰氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并问异噻唑-5-基酯(0.21 g)的二甲基曱酰胺溶液中加入吗啉(0.070 g)。将混合物在0。C下搅拌1小时，然后将其倒入水水中。将沉淀的产物过滤。匪R (400 MHz, DMSO-d6): 3=2.27 (s, 3H)， 3.27 (s, 3H)， 7.44 (s，1H)， 7.47 (s, 1H)， 10.72 (s， 1H)。乙酸6-幾基-2-甲基-7-硝基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[d异噻唑-5-基酯 在10。C下，向乙酸6-羟基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[(1]异噻唑-5-基酯(0.055 g)的乙酸溶液中加入硝酸(1000/。， 0.015 g)并且在室温下继续搅拌15分钟。将混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯干燥并且蒸发至干燥。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): 8=2.29 (s， 3H)， 3.29 (s， 3H)， 7.73 (s，5,6-二羟基-2-甲基-7-硝基-苯并[d异噻唑-3-酮将在甲醇-HCl(14:l， 7 mL)中的乙酸6-羟基-2-甲基-7-硝基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[dj异噻唑-5-基酯(0.046 g)在60。C下加热3小时。将混合物蒸发 至干燥。将粗产物经快速色镨纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱液并且接着用 异丙醇-甲醇重结晶。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): 3=3.30 (s， 3H)， 7.49 (s， 1H)。实施例20: (5，6-二羟基-3-甲基-7-硝基-苯并[b瘗吩-2-基)吗水4-基-甲酮(5，6-二甲1^-3-甲基苯并[b瘗吩-2-基)吗啉-4-基-甲酮 将在1，2-二甲氧基乙烷(100 mL)中的实施例8的(3-氯-5，6-二甲氧基苯 并bj噻吩-2-基)吗啉-4-基-曱酮(3.0 g)、三甲基铝(3.2 g)和l，3-二(二苯基膦 基)丙烷二氯镍(H)(1.2 g)在氩气下回流10小时。向冷的混合物中分别加入 乙醇(50mL)、水和HC1，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯干燥 并且蒸发至千燥。将粗产物经快速色i普纯化，用庚烷-乙酸乙酯(5:5)洗脱。 &匪R (400 MHz, DMSO-d6): S=2.34 (s， 3H)， 3.52 (br， 4H)， 3.61 (br, 4H)， 3.83 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 7.26 (s， 1H)， 7.54 (s， 1H)。 (5，6-二羟基-3-甲基苯并问瘗吩-2-基)吗啉-4-基-曱酮 在0°C下向(5，6-二曱氧基-3-曱基苯并[1)噻吩-2-基)吗#"4-基-曱酮(0.80 g)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(5.2mL， 2M二氯甲烷溶液)。将 混合物温热至室温。室温2小时后加入甲醇(16mL)并且将溶剂蒸发。向残 留物中加入亚硫酸钠溶液(16 mL， 5%在水中)并且搅拌0.5小时后将沉淀 物过滤0^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): S=2.24 (s， 3H)， 3.51 (br, 4H)， 3.59 (br， 4H)， 7.07 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 9.42 (s， 1H)。(5，6画二羟基-3國甲基-7画硝基-苯并[1)瘗吩-2-基)吗啉画4-基-曱酮 将(5，6-二羟基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)吗啉-4-基-甲酮(0.10 g)溶于乙 酸乙酯(60mL)中。在55。C下分小批加入硝酸(2当量，2M二氯甲烷溶液)。 最后一份加入后15分钟将混合物冷却，用水洗涤，用Na2S04干燥并且浓缩至少量体积。将沉淀的产物过滤。&醒R (400 MHz， DMSO-d6): 3=2.31 (s， 3H)， 3.53 (br， 4H)， 3.61 (br， 4H)， 7.54 (s， 1H)， 10.5 (br， 2H)。实施例21: 5，6-二羟基-7-硝基-苯并[bl噻吩-2-甲酸乙酯 5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-甲酸乙酯将在乙醇(2 mL)中的实施例17的5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻汾-2-甲 酸(50mg， 0.20 mmol)和亚硫酰氯(130iaL)回流1.5小时，蒸发至干燥并且 用乙醇重结晶。产量46 mg&匪R (DMSO-d6): 3=8.13 (1H， s)， 7.72 (1H， s)， 4.34 (2H， q)， 1.34 (3H， t)。实施例22: 5，6-二羟基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮 5，6-二甲氧基-3H-异苯并呋喃-l-酮将在37%HC1(150 mL)中的3，4-二甲氧基-苯甲酸(10 g)和甲醛(25 mL， 37%重量水溶液)的混合物加热至90'C达4.75小时，然后将不溶物质通过 过滤除去。将滤液用水(200 mL)猝灭并且用乙酸乙酯(200 mL)萃取三次。 将合并的有机层用NaOH水溶液(40 mL， 2.5 M)和水(IOO mL)洗涤。将有 机溶剂经无水Na2S04干燥，过滤并且蒸发至干燥。产量8.9 g，H腿R (DMSO-d6): 5=7.27 (1H， s)， 7.24 (1H， s)， 5.28 (2H， s)， 3.88 (3H, s)， 3.84 (3H， s)。4，5-二甲氧基-邻苯二曱酸向5，6-二曱氧基-3H-异苯并呋喃-l-酮(4.5 g)和7% NaOH水溶液(47 mL)的混合物中加入稀释在水(125 mL)中的KMnO4(4.0 g)。将混合物在室 温下搅拌4天。将不溶物质通过过滤除去。将滤液用冰水浴冷却并且用浓 HC1酸化。将酸性溶液用乙酸乙酯(300 mL)萃取三次。将合并的有机层经 无水Na2S04干燥并且蒸发。产量4.8 g&匪R (DMSO-d6): 3=7.19 (2H， s)， 3，83 (6H, s)。5，6-二甲氧基-4-硝基-异苯并呋喃-l,3-二酮将4，5-二甲|^-邻苯二甲酸(1.0 g)在冰水浴中冷却。滴加硫酸(3.0 mL) 和发烟硝酸(3.0 mL)的冷的混合物。将混合物搅拌10分钟并M置10分 钟。加入盐水和水(l:l)的混合物。将固体过滤，用水洗涤并且用乙醇重结 晶。产量0.46 g&匪R (DMSO-d6): 8=8.19 (1H， s)， 4.11 (3H， s)， 4.05 (3H， s)。 5-羟基-6-甲氧基-4-硝基-异苯并呋喃-l，3-二酮将5，6-二甲氧基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮(346 mg)、48。/。溴化氬(1.5 mL)、乙酸(15mL)和千基三乙基淡化铵(37mg)在140。C下加热3小时。将 乙酸和水真空除去。将残留物通过硅胶过滤，使用甲苯、乙酸乙酯和甲醇 (8:1:1)的混合物作为洗脱液。将适合的级分收集并且蒸发。产量275 mg&匪R (DMSO-d6): S=7.44 (1H， s)， 3.85 (3H， s)。 5，6-二羟基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮将5-羟基-6-甲氧基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮(115 mg)、氯化铝(80 mg)与乙酸乙酯(3 mL)混合。滴加在乙酸乙酯(2 mL)中的吡啶(155 ^L)。将 产生的混合物在室温下搅拌0.5小时，加热至回流达3小时，然后在60。C 下用7jC(0.5 mL)和浓HC1(0.5 mL)猝灭。将乙酸乙酯和7JC真空除去。将残留 物与盐水(2 mL)混合并且用乙酸乙酯(15 mL)萃取两次。将合并的有机层经 无水Na2S04干燥，过滤，蒸发并且用乙醚研磨。产量55 mgiH匪R(DMSO-d6): 3=7.42 (1H, s)。实施例23: 5，6-二羟基-4-硝基-3H-异苯并呋喃画l画酮5，6-二羟基-3H-异苯并呋喃-l-酮将5，6-二曱氧基-3H-异苯并呋喃-l-酮(2.91 g)溶于二氯甲烷(150 mL) 中，随后冷却至-50。C。在氮气气氛下滴加三溴化硼(34.9 mL, 1.0 M二氯 曱烷溶液)。将混合物緩慢温热过夜至室温并且继续搅拌3小时。将反应用 曱醇猝灭，随后蒸发至干燥。将残留物与5。/。Na2SO3水溶液(20mL)和盐水(20 mL)混合并且过滤。 产量2.31 g力NMR (DMSO-d6): 3=10.22 (1H， bs)， 9.70 (1H， bs)， 7.09 (1H， s)， 6.93 (1H， s)， 5.17 (2H， s)。乙酸6-乙酰l^-3-氧代-l，3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯(8)将5，6-二羟基-3H-异苯并呋喃-l-酮(2.26 g)、乙酸酐(25 mL)和吡咬(2.31 mL)在室温下搅拌5小时。将乙酸酐真空除去并且将残留物与水(20mL)混 合，过滤并且用水洗涤。产量3.35g&匪R (DMSO-d6): 8=7.81 (1H， s)， 7.64 (1H， s)， 5.42 (2H， s)， 2.34 (3H s)， 2.32 (3H， s)。乙酸6-羟基-3-氧代-l，3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯将乙酸6-乙酰氧基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯(5.0 g)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，f^加入吗啉(1.78 mL)。将溶液在室温下 搅拌过夜，随后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(200 mL)。将有 才M目用HC1水溶液(50 mL， 2 M)和盐水(50 mL)洗涤两次。将有机溶剂经 无水Na2S04干燥，过滤并且蒸发至干燥。产量3.96 g& NMR (DMSO-d6): 3=11.01 (1H， bs)， 7.51 (1H， s), 7.12 (1H， s), 5.29 (2H, s)， 2.28 (3H， s)。乙酸6-羟基-7-硝基-3-氧代-l,3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯 将乙酸6-羟基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯(3.8 g)与乙酸(150 mL)混合，随后加入65。/。硝酸(2.5mL)。溶解之后将混合物在室温下搅拌2 小时，随后真空除去乙酸和水。将残留物经硅胶过滤，使用甲苯、乙酸乙 酯和甲醇(8:1:1)作为洗脱液。将适合的级分收集并且蒸发至干燥。产量4.1 g&匪R (DMSO-d6): 3=7.91 (1H， s)， 5.59 (2H， s)， 2.33 (3H， s)。 5，6-二羟基-4-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮将乙酸6-羟基-7-硝基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基酯(4.1 g)悬浮于甲醇(150 mL)和370/。 HC1(20 mL)中，随后在室温下搅拌3天。将沉淀 物过滤并且用甲醇洗涤。 产量2.25 g&匪R (DMSO-d6): 3=7.32 (1H， s)， 5.50 (2H， s)。 实施例24: 5,6-二羟基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮 5，6-二甲氧基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮将5，6-二甲氧基-3H-异苯并呋喃-l-酮(582 mg)在冰水浴中冷却。滴加 硫酸(2 mL)和发烟硝酸(2 mL)的冷的混合物。将混合物搅拌15分钟并且放 置45分钟。将反应用冰猝灭。将7jC相用乙酸乙酯(30 mL)萃取三次并且用 盐水(15mL)洗涤。将有机溶剂经无水Na2S04干燥，过滤并且蒸发至干燥。产量586 mg力NMR (DMSO-d6): 3= 5.67 (2H， s)， 4.12 (3H， s)， 4.00 (3H， s)。 5-羟基-6-曱氧基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮将5,6-二甲氧基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮(450 mg)、乙酸(15 mL) 和37y。HCl水溶液(3mL)回流7.25小时。将乙酸和7JC真空蒸发。将残留物 经柱色i普纯化(甲苯-乙酸乙酯-甲醇8:1:1)。产量215 mg& NMR (DMSO-d6): S=5.48 (2H， s)， 3.86 (3H， s)。 5，6-二羟基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮将5-羟基-6-甲氧基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮(210 mg)溶于乙酸 乙酯(2.5 mL)中，随后在氮气气氛下加入氯化铝(132 mg)。滴加吡咬(265 ^L， 3.28mmo1)。将产生的混合物加热至回流达2小时，然后在75。C下用 水(0.5 mL)和浓HC1(0.5 mL)猝灭。加入乙酸乙酯(15 mL)并且分离相。将 水层用乙酸乙酯(15 mL)萃取一次。将合并的有机层经无水Na2S04干燥。 将产物过滤，蒸发至干燥并且用庚烷-甲苯-乙酸乙酯重结晶。产量76 mg力匪R (DMSO-d6): 6=5.41 (2H， s)。 实施例25: 7-硝基-2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇 儿茶酚环亚己基缩酮将儿茶酚(55g)、环己酮(65mL)、对-甲笨璜酸一7jC合物(0.50 mL)和甲 苯(500 mL)在Dean-Stark装置中回流4.5小时。将反应混合物用NaOH溶 液和水洗涤、干燥并且蒸发至干燥。产量:卯g1H NMR (DMSO-d6): 5=1.46 (m， 2H)， 1.65 (m， 4H), 1.85 (t， 4H， J 6.2)， 6.75-6.85 (m, 4H)。4-硝基儿茶酚环亚己基缩酮向儿茶酚环亚己基缩酮(87.3 g)的二氯曱烷(900 mL)溶液中以用水浴保 持温度约25。C的速度加入硝酸的二氯甲烷溶液(2 M， 250 mL)。将产物混 合物用氢氧化钠(1M， 500mL)洗涤。将有糾目分离、干燥并且蒸发。产量106 g& NMR (DMSO-d6): 3=1.49 (m， 2H)， 1.67 (m， 4H)， 1.95 (t， 4H， J 6.2)， 7.08 (d, 1H， J 8.8 Hz)， 7.70 (d， 1H， J 2.4 Hz)， 7.86 (dd, 1H， J 2.4和8.8)。 4-氨基儿茶酚环亚己基缩酮将4-硝基儿茶酚环亚己基缩酮(2 g)在乙酸乙酯(12 mL)中用Pd-C(0.2 g) 作为催化剂进行氢化。 产量1.77 g& NMR (DMSO-d6): 8=1.45 (m， 2H)， 1.60 (m， 4H), 1.79 (m， 4H)， 4.62 (br， 2H)， 5.94 (dd， 1H， J 3.1和12.2 Hz)， 6.14 (d， 1H， J 3.1), 6.48 (d， 1H， J 12.2 Hz)。2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇环亚己基缩酮将4-氨基儿茶酚环亚己基缩酮(1.77 g)、苯甲醛(0.82 mL)和硫(0.55 g) 在二曱基乙酰胺(8.6 mL)中回流2小时。将反应混合物倒入水(100 mL)中并 且用醚(100mL)萃取，干燥，蒸发并且用乙腈重结晶。产量0.93 g1H NMR (DMSO-d6): 3=1.49 (m, 2H)， 1.69 (m， 4H)， 1.94 (m, 4H)， 7.50-7.57 On， 5H)， 7.99-8.01 (m， 2H)。7-硝基-2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇环亚己基缩酮向2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇环亚己基缩酮(0.93 g)的乙酸(25 mL)溶液中加入浓硝酸(1.5 mL)。将反应混合物过滤。向滤液中加入水并且将沉淀 物过滤。将后者产物用乙腈重结晶。 产量0.40 g力NMR (DMSO-d6): 3=1.57 (m， 2H)， 1.75 (m， 4H)， 2.10 (m， 4H)， 7.58-7.60 (m， 3H)， 7.99 (s， 1H), 8.09-8.11 (m， 2H)。 7-硝基-2-苯基-苯并噢唑-5，6-二醇将7-硝基-2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇环亚己基缩酮(0.35 g)、乙酸(8.8 mL)和浓盐酸(3.5 mL)回流2小时。将产物过滤并且用乙酸洗涂。 产量0.27 g 熔点221-224 "C力NMR (DMSO-d6): 3=7.55-7.58 (m， 3H)， 7.79 (s， 1H), 8.07-8.09 (m， 2H)， 10.6 (br， 2H)。实施例26: 6，7-二羟基-5-硝基-苯并[b瘗吩-2-曱酸曱酯 4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯曱醛在低于IO'C的温度下，向浓硝酸(900 mL)和水(900 mL)的溶液中加入 4-羟基-3-曱氧基苯曱醛(300 g)。在O"C下搅拌1小时后将沉淀物过滤并且 用水洗涂。& NMR (DMSO-d6): 6=3.90 (s， 3H), 7.64 (d， 1H， J 1.8 Hz), 8.09 (d， 1H， J 1.8 Hz)， 9.88 (s， 1H)。2-溴-3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛将先前反应步骤的产物、浓氢溴酸(2L)和乙酸(2L)回流2天。加入水 (1 L)和饱和Na2S04溶液(lL)并且将混合物用醚萃取。将有树目用Na2S04 干燥并且蒸发至少量体积。将沉淀的产物过滤。&匪R (DMSO-d6): 5=7.92 (s， 1H)， 10.3 (s， 1H)。2-溴-3，4-二乙|1&-5-硝基苯甲醛将在N，N-二曱基甲酰胺(50 mL)中的2-溴-3，4-二羟基-5-硝基苯曱醛 (5.2 g)、溴乙烷(4.5 mL)和N,N-二异丙基乙基胺(10.5 mL)在70X:下搅拌2 天。将混合物倒入水中并且用醚萃取。将有机相用NaOH溶液洗涤，用 Na2S04干燥并且蒸发至干燥。'H NMR (DMSO-d6): 3=1.33 (t， 3H, J 8.0 Hz)， 1.40 (t， 3H， J 8.0 Hz)， 4.15 (q, 2H, 8.0 Hz)， 4.30 (q， 2H， J 8.0 Hz)， 8.09 (s， 1H)， 10.2 (s， 1H)。 6，7-二乙氧基-5-硝基-苯并[131噻吩-2-甲酸甲酯在0。C下，向2-溴-3，4-二乙氧基-5-硝基苯甲醛(1.5 g)的N，N-二甲基甲 酰胺(5 mL)溶液中加入硫基乙醇酸甲酯(1.5 g)和三乙胺(2.2 mL)。在室温下 继续搅拌过夜。加入l M HC1并且将产物用醚萃取。将有;M目用Na2S04 干燥并且蒸发。将粗产物用曱醇研磨。力NMR (DMSO-d6): 3=1.34 (t， 3H， J 7.8 Hz)， 1.39 (t， 3H， J 7.8 Hz)， 3.92 (s, 3H)， 4.22 (q， 2H， J 7.8 Hz)， 4.31 (q， 2H， J 7.8 Hz)， 8.30 (s， 1H)， 8.82 (s, 1H)。6，7-二羟基-5-硝基-苯并问噻吩-2-甲酸甲酯将6，7-二乙氧基-5-硝基-苯并[b瘗吩-2-甲酸曱酯(0.77 g)、氯化锌(5.0 g) 和浓HC1(1.3 mL)混合并且在100。C下加热2小时。将反应混合物冷却。加 入水(20 mL)并且将沉淀物过滤。将粗产物用曱醇重结晶两次。熔点216-218 "C&匪R (DMSO-d6): S=3.84 (s， 3H)， 8.17 (s， 1H)， 8.21 (s， 1H)， 10.2 (br，2H)。实施例27: 1-(5，6画二曱氧基-7-硝基曙苯并[1)塞吩-2画基)画壬-1画酮l-(5，6-二甲氧基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-基)-壬-l-酮将实施例17中的5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b漆吩-2-甲酸(0.1 g)、 1-辛 醇(2mL)和浓硫酸(一滴)在120。C下回流3小时。将产物经柱色i脊纯化，使 用甲苯-乙酸乙酯-乙酸8:1:1作为洗脱液。熔点115-117'C产量62.4 mg& NMR (DMSO-d6): 6=0.83-0.87 (m， 3H)， 1.26-1.39 (m， IOH)， 1.68-1.73 (m， 2H)， 4.26- 4.30 (q， 2H)， 7.69 (s， 1H)， 8.11 (s， 1H)。实施例28: (3-氯-5，6-二羟基-4,7-二硝基-苯并b噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(3-氯-5，6-二羟基-苯并[1)]瘗吩-2-基)-吗#^4-基-曱酮在10X:下，将氯化铝(6.62g)逐步加入至冷的乙腈(14.7mL)中，然后加 入碟化钠(5.57 g)。将溶液在室温下搅拌30分钟。加入实施例8中的(3-氯 -5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮(2.1 g)。将溶液在50。C下 搅拌5小时并且在室温下搅拌过夜。向冷的反应溶液中加入2 N HC1(8.4 mL)，然后加入亚硫酸钠(1.58 g)和水(35 mL)。将混合物在40。C下搅拌30 分钟。将产物过滤，用水洗涤并且真空干燥。& NMR (DMSO-d6): 8=3.52 (m， 4H)， 3.63 (m， 4H)， 7.11 (1H)， 7.32 (1H)， 9.63 (1H)， 9.70 (1H)。(3-氯-5,6-二羟基-4,7-二硝基-苯并[1)噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮将(3-氯-5，6-二羟基-苯并[13]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(l.O g)在甲磺酸 (20mL)中制成浆液，然后逐步加入硝酸钾(0.73 g)。将反应混合物在室温下 搅拌并且15分钟后将其倒入水水(100mL)中。将产物过滤，用水和甲醇洗 涤并且真空干燥。熔点233-235 °CNMR (DMSO-d6): S=3.52 (m， 4H)， 3.62 (m， 4H), 9.6-10.4 (br， 2H)。实施例29: (3，4画氯誦5，6-二羟基-7-二硝基-苯并[b瘗吩画2國基)曙吗啉-4画基國甲酮(3，4-氯-5，6-二羟基-7-二硝基-苯并[13]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮 将在乙酸(5 mL)中的实施例8中的(3-氯-5，6-二羟基-7-二硝基-苯并[b
噻吩-2-基)-吗#~4-基-甲酮(0.5 g)、氯化铜(n)(0.9 g)和氯化锂(0.3 g)回流5 小时。向反应混合物中加入水。将产生的固体过滤，用水洗涤并且真空干熔点273-279 X:& NMR (DMSO-d6): 8=3.64 (m， 8H)， 8.8-10.8 (br， 2H)。 实施例30: (3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[b痿吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 (3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[1)]瘗吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮 将实施例28中的(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 (2.0g)在甲磺酸(40mL)中制成浆液，然后逐步加入硝酸钾(0.64 g)。将反应 混合物在室温下搅拌并且15分钟后将其倒入冰水(IOO mL)中。将固体过滤，用水(50mL)洗涤并且真空干燥。将产生的固体溶于DMF(6.2mL)中， 然后加入乙醇(18.4 mL)。将产物过滤并且用曱醇(15 mL)洗涤。 炫点216。C1H NMR (DMSOd6): 8=3.43 (m， 4H)， 3.62 (m， 4H)， 7.59 (s， 1H)， 10.55 (b， 1H)， 11.21(br， 1H)。实施例31: (3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗 #"4-基)-甲酮(3-氯_5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-:2-基H2，&二甲基-吗啉-4-基)-曱酮 将3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[b噻吩-2-碳酰氯(2.0 g)和2，6-二曱基吗啉 (1.82 g)悬浮于四氢呋喃(15 mL)中并且加入三乙胺(0.96 mL)并且继续在室 温下搅拌过周末。加入水，用HC1将pH调至3并且将沉淀物过滤。ifl[ NMR (400 MHz， DMSO-d6): 3=1.10 (s， 6H)， 2.6-4.5 (br， 6H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 7.22 (s， 1H)， 7.68 (s， 1H)。(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-曱酮 将缺化钠(1.62 g)加入到氯化铝(2.16 g)的乙腈(5 mL)溶液中。搅拌30 分钟后加入(3-氯-5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-曱酮并且将混合物在50"C下加热12小时。向混合物中加入2 N HC1(4 mL)、 Na2SO3(0.68 g)和水并且将混合物在60'C下加热30分钟，然后冷却至室温。 将沉淀物过滤。&醒R (400 MHz， DMSO-d6): &=1.09 (s, 6H)， 2.6-4.4 (br， 6H)， 7.11 (s， 1H)， 7.31 (s. 1H), 9.63 (s， 1H)， 9.70 (s， 1H)。(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并问噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮将(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二曱基-吗啉-4-基)-甲酮 (0.20 g)溶于乙酸乙酯中并且加入l N在二氯甲烷(0.64 mL)中的HN03溶 液。继续搅拌4小时。将混合物浓缩至更少量体积并且将沉淀物过滤并且 用水洗涤。将粗产物用N，N-二甲基曱酰胺/乙醇(25:75)重结晶。&匪R (400 MHz, DMSO-d6): S=1.09 (s， 6H)， 2.6-4.5 (br， 6H)， 7.49 (s,1H)。实施例32: (3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]鏖吩-2-基)-(4-羟基-哌咬-l-基)-曱酮(3-氯-5,6-二甲氧基-苯并b噻吩-2-基H4-羟基-哌咬-l-基)-甲酮 将3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[b噢吩-2-碳酰氯(2.0 g)和4-羟基-哌咬(1.60 g)悬浮于四氢呋喃(15 mL)中并且加入三乙胺(0.96 mL)并且在室温下继续 搅拌2小时。加入水，用HC1将pH调至3并且将沉淀物过滤。& NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3=1.38-1.42 (m, 2H)， 1.72-1.85 (m， 2H)， 3.2-3.3 (m， 2H)， 3.4-4.2 (br， 2H) 3.7-3.8 (m， 1H)， 3.85 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H), 4.81 (d， 1H， J= 4.1)， 7.21 (s， 1H), 7.67 (s， 1H)。(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b]噢吩-2-基H4-羟基-P底咬-l-基)-甲酮 将碘化钠(1.62 g)加入到氯化铝(2.52 g)的乙腈(7 mL)溶液中。搅拌30 分钟后加入(3-氯-5,6-二甲氧基-苯并[1)噻吩-2-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-曱酮 (0.96 g)并且将混合物在50"C下加热12小时。向混合物中加入2 N HC1(4 mL)、 Na2SO3(0.68 g)和水并且将混合物在60"C下加热30分钟，然后冷却 至室温。将沉淀物过滤。& NMR (400 MHz, DMSO-d6): S=1.35-1.45 (m, 2H)， 1.72-1.82 (m， 2H), 3.18-3.30 (m， 2H)， 3.4-4.2 (br， 2H)， 3.7-3.8 (m， 1H)， 4.80 (d， 1H， J= 4.1 Hz)， 7.10 (s， 1H)， 7.31 (s， 1H)， 9.61 (s， 1H)， 9.68 (s， 1H)。(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)噻吩-2-基)-(4-羟基-哌咬-1-基)-甲酮 将1 N HN03的二氯曱烷(0.67 mL)溶液加入到(3-氯-5，6-二羟基-苯并[b
蓉吩-2-基)-(4-羟基-哌咬-1-基)-甲酮(0.17 g)的乙酸乙酯(10 mL)溶液中。在 60"C下继续搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至更少量 体积并且将沉淀物过滤并且用水洗涤。将粗产物用N,N-二曱基曱酰胺/乙醇 (25:75)重结晶。NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8=1.35-1.45 (m， 2H)， 1.70-1.85 (br， 2H)， 3.1-4.0 (br， 6H)， 7.49 (s， 1H)。实施例31 (3-溴甲基-5，6-二羟基-7-硝基-苯并问噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮(3_溴曱基-5，6-二甲|1^-苯并[1)]瘗吩-2-基)-吗<^4-基-曱酮将在四氯化碳(6 mL)中的实施例20中的(5，6-二曱氧基-3-甲基苯并[b] 瘗吩-2-基)吗啉-4-基-曱酮(2.0 g)、 N-溴琥珀酰亚胺(1.18 g)和2，2，-偶氮二(2-甲基丙腈)(40 mg)在氩气下回流4小时。将混合物冷却并且过滤并且将滤液 蒸发至干燥。产物是(4-溴-5，6-二曱氧基-3-甲基-苯并[13噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮和(3-溴甲基-5，6-二甲氧基-苯并[1)噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮的混 合物。将化合物经快速色i瞽分离，使用乙酸乙酯/庚烷(l:4)作为洗脱液。(3-溴曱基-5，6-二甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮& NMR (400 MHz， DMSO-d6): S=3.53 (br， 4H)， 3.64 (br， 4H)， 3.84 (s， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 4.91 (s， 2H)， 7.45 (s， 1H), 7.61 (s， 1H)。(4-溴-5，6-二曱氧基-3-甲基-苯并[b噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3=2.56 (s， 3H)， 3.51 (br, 4H)， 3.57 (br， 4H)， 3.76 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 7.73 (s， 1H)。(3-溴甲基-5，6-二羟基-苯并问噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 在-20。C下将1 N三溴化硼的二氯甲烷(3.4 mL)溶液加入到(3-溴曱基 一5，6-二曱猛-苯并[bl瘗吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(0.46 g)的二氯甲烷(10 mL) 溶液中。在O'C下继续搅拌1小时。加入曱醇并且将混合物蒸发至干燥。 向残留物中加入5% Na2S03溶液(5 mL)，将混合物酸化并且将沉淀物过滤。 & NMR (400 MHz, DMSOd6): S=3.52 (br， 4H)， 3.61 (br， 4H)， 4.78 (s， 2H)， 7.26 (s， 1H)， 7.28 (s， 1H)， 9.39 (s, 1H), 9.56 (s， 1H)。(3-溴甲基-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1)噻吩-2-基)-吗#^4-基-甲酮 将l M HN03的二氯曱烷(1.02 mL)溶^口入到(3-溴曱基-5，6-二羟基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮(0.35 g)的乙酸乙酯(50 mL)溶液中并且 在60'C下继续搅拌2小时。将冷却的混合物用水洗涤，干燥并且蒸发至干 燥。将产物用丙酮重结晶。匪R (400 MHz， CDC13): S=3.68 (br， 4H)， 3.78 (br， 4H)， 4.70 (s， 2H)， 5.94 (s， 1H)， 7.78 (s， 1H)， 11.6 (s， 1H)。实施例34: 5，6-二羟基-3-甲基-2-(吗#>4-皿)-苯并问噻汾-4-腈 5,6-二甲緣-3-甲基-2-(吗啉-4-絲)-苯并[b瘗吩-4-腈 将在N,N-二曱基曱酰胺(8 mL)中的实施例33中的(4-溴-5，6-二甲H^-3-甲基-苯并[b噢吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮(0.42 g)和氰化铜(1)(2.0 g)在微波 炉内、在150'C下照射1.5小时。向混合物中加入水并且将产物萃取到乙酸 乙酯中。将乙酸乙酯干燥并且蒸发至干燥。力醒R (400 MHz, CDC13): S=2.66 (s， 3H)， 3.5-3.8 (br， 8H), 3.96 (s， 3H)， 4.05 (s， 3H)， 7.46 (s， 1H)。 NOESY NMR显示^J^位于4-位。5，6-二羟基-3-甲基-2-(吗啉-4-g)-苯并[b噻吩-4-腈在OX:下，将1 N三溴化硼的二氯甲烷(3.4 mL)溶液加入到5，6-二曱氧 基-3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)-苯并[b噻吩-4-腈(0.19 g)的二氯曱烷(40 mL)溶 液中。将混合物在6'C下放置2天。加入甲醇并且将混合物蒸发至干燥。 向残留物中加入O.l N HC1并且将产物萃取到乙酸乙酯中。将乙酸乙酯干 燥并且蒸发至干燥。将化合物用异丙醇重结晶。& NMR (400 MHz, DMSO-d6): S=2.49 (s， 3H)， 3.51 (br， 4H)， 3.60 (br， 4H)， 7.54 (s， 1H)。实施例35: (3-氯-5，6-二羟基-7-^-苯并[b噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮 (3-氯-6-羟基-5-曱氧基-苯并[1)噢吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 将实施例8中的(3-氯-5，6-二甲lL^-苯并[b瘗吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 (11.8 g)在二氯甲烷(250 mL)中制成浆液并且逐步加入氯化铝(33 g)。将反应 混合物在室温下搅拌24小时。然后逐步加入6M盐酸(96mL)。将有机层 用疏酸钠干燥，蒸发并且真空干燥。产物是两种化合物的混合物并且无需 任何纯化用于下一步。(7-溴-3-氯-6-羟基-5-甲氧基-苯并[1)噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 将(3-氯-6-羟基-5-曱猛-苯并[b瘗吩-2-基)-吗<^4-基-曱酮(6.9 g)在乙 酸中制成浆液。逐步加入溴(3.51 g)的乙酸(31 mL)溶液。将反应混合物在室 温下搅拌并且15分钟后加入水(125 mL)。将反应混合物在冷却下搅拌1.5 小时。将固体过滤并且真空干燥。产物是两种化合物的混合物并且无需任 何纯化用于下一步。(7-溴-3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[1)]蓉吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮 将(7-溴-3-氯-6-羟基-5-甲氧基-苯并[13]噻吩-2-基)-吗沐4-基-曱酮(7.0 g) 溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(35 mL)中并且逐步加入二异丙基乙基胺。将反应溶液在80"C下温热2小时。然后加入水(350 mL)。将反应溶液在室温下搅 拌30分钟。将产物萃取到乙酸乙酯中。将有树目用1 M盐酸和硫酸钠溶 液洗涤，蒸发并且真空干燥。将产物经快速色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯 作为洗脱液。力醒R (DMSO-d6): 3=3.46 (br， 4H)， 3.64 (br， 4H)， 3.84 (s， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 7.39 (s, 1H)。(3-氯-7-M-5，6-二甲氧基-苯并[1 噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮 将在N，N-二甲基曱酰胺中的(7-溴-3-氯-5，6-二曱氧基-苯并[b噻吩-2-基)_吗淋_4-基-甲酮(0.7 g)和氰化铜(1)(2.3 g)在微波炉内、在180r下照射1.5 小时。向混合物中加入水(40 mL)和乙酸乙酯(40 mL)。将固体过滤并且将 有才M目蒸发并且真空干燥。将产物经快速色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯作 为洗脱液。]11 NMR (DMSO-d6): S=3.65 (br， 8H)， 4.00 (m， 3H)， 4.05 (m， 3H)， 7.39 (s, 1H)。(3-氯-7-#^-5，6-二羟基-苯并[1)蓉吩-2-基)-吗<#-4-基-曱酮 将(3-氯-7-絲-5，6-二曱氧基-苯并[1)瘗吩-2-基)-吗#"4-基-甲酮(0.05 g) 在氮气下悬浮于二氯甲烷中、冷却至-20X:并且滴加1 M三溴化硼的二氯甲 烷溶液处理。将悬浮液在-20X:下搅拌30分钟并且在冷却下搅拌过夜。将 混合物倒入水冷的水中并且在室温下搅拌30分钟。将产物过滤并且经制备 板(反相)纯化，使用甲苯、乙酸乙酯和乙酸(8:1:1)的混合物作为洗脱液。 &醒R (DMSO-d6): 5=3.52 (m， 4H)， 3.63 (br， 4H)， 7.02 (s， 1H)。 如上文已经提及的，式I化合物显示出令人感兴趣的药理学性质，即 它们表现出增强的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)酶抑制活性并且具有改 善的生物利用度和/或延长的作用持续时间，这是由于经葡糖苷酸化的消除 慢引起的。另外，它们不解偶联氧化磷酸化。所述的性质通过下面呈现的 药理学试验来证实。试验1:体外COMT抑制活性的测定通过使用重组人可溶形式的COMT(hs-COMT)用多种药物浓度测量 COMT活性来测定Ki值。将hs-COMT与25 pM S-腺苷-L-曱硫氨酸(SAM)和在包含5 |iM MgCl2的100 Na2HP04緩沖液(pH 7.4)中的COMT抑 制剂在37r下预培养5分钟。通过加入底物七叶亭(IO nM)开始反应。使 用FlexStation荧光仪(Molecular Probes, USA)，通过时间分辨荧光(^LiL 355 nm，发射460 nm)来测量O-甲基化七叶亭的生成。该分析是在96-孔 板上进行的。紧密结合抑制常数(Kj)是通过使用PlateKi软件(BioKin， USA)，由在'不同抑制剂浓度下观察到的反应动力学计算获得的。结果如表1所示。结果显示式I化合物能够在体外抑制COMT活性， 其效力优于或等于恩他卡朋。化合物Kj/nM实施例4的化合物0.5实施例5的化合物1.5实施例7的化合物1.5实施例8的化合物0.6实施例12的化合物0.6实施例13的化合物0.2实施例16的化合物0.9实施例23的化合物2.0恩他卡朋1.9表1.体外COMT抑制活性 试验2:体外代谢稳定性的测定代谢稳定性是通过将化合物与人肝微粒体(Human Biologies Inc.)—起 培养来研究的，使用尿苷-5，-二磷酸葡糖醛酸(UDPGA， Sigma)作为辅因子。 培养是在包含5 mM MgCl2的100 mM磷酸緩冲液(pH 7.4)中进行的。最后 试验底物的浓度是100 jliM并且孩M立体蛋白质的量是0.4 mg/mL。预培养5 分钟后用预温热的UDPGA(终浓度5 mM)开始反应。将混合物在 Eppendorf管中、在37C下培养60分钟，并且通过加入曱醇或高氯^/曱 醇(1:9)混合物来终止反应。在蛋白质沉淀后将形式的葡糖苷酸通过高效液 相色谱(HPLC)来分离。将葡糖苷酸在HPLC色谱中的面积与在相同试验 条件下由恩他卡朋形成的面积相比较以获得每个化合物的相对葡糖苷酸化值。结果如表2所示。结果显示在葡糖苷酸化方面式I化合物与恩他卡朋 比较具有增强的代谢稳定性。葡糖苷酸化已经显示出是恩他卡朋主要的消间:、，',、p-、、、、化合物相对葡糖苷酸化值实施例4的化合物<0.01实施例12的化合物0.03实施例16的化合物<0.01实施例23的化合物0.26恩他卡朋1.00表2.体外代^P急定性(相对葡糖苷酸化值；恩他卡朋=1.00) 试验3:体外氧化磷酸化解偶联的测定氧化磷酸化的解偶联是在离体大鼠肝脏线粒体中通过焚光技术测量氧 气消耗来研究的。线粒体的制备是如Nissinen等人European Journal of Pharmacology, 340(1997)287中描述的进行的。简而言之，将大鼠断头，将肝脏切除，用 冰冷的0.9% NaCl洗涤并且切成碎片。将组织^UV 40 mL的包含2 mM Tris-HCl、 0.25 M蔗糖、0.1 mM EDTA pH 6.8(1:4质量/体积)的匀浆緩冲 液中并且在装有培养基的含聚四氟乙烯的玻璃Braun匀浆器中用5-20击 (800 rpm)进行匀化。将匀浆在4X:下以1000 g离心10分钟。收集上清液 并且在40'C下以8200 g离心10分钟。弃去上清液并且将沉淀物用10 mL 匀浆緩冲液洗涤两次。将悬浮液在4"C下以8200 g离心10分钟。弃去上清 液并且将沉淀物悬浮于2 mL匀浆緩冲液中并且在冰上保持直到使用(至多 2-6小时)。测定蛋白质浓度。将BDTM氧气生物传感器96微孔板用于测量线粒体的氧气消耗。微孔 板在孔的气体可渗透底部包埋有氧气敏感荧光化合物(Tris 1，7-二苯基 -I，IO-菲咯啉氯化钌(II))。氧气抑制染料的荧光，因此线粒体的氧气消耗通 过荧光的增加来检测。将试验化合物以多种终浓度(l、 2.5、 5、 10、 25、 50 )LiM)加入到分析 板中。将已知的线粒体氧化磷酸化解偶联剂，二硝基苯酚(DNP; 10 nM) 用作参考化合物(参见Hemker Biochimica et Biophysica Acta, 81 (1964) 1， Nissinen等人.European Journal of Pharmacology, 340 (1997) 287)。对照 仅包含2。/。DMSO。将线粒体的储备溶液(0.72 mL=4 mg/蛋白质/mL)加入 到2.28 mL的包含250 mM蔗糖、5 mM Na2HP04、 2 mM MgCl2、 1 mM EGTA、 5 mM琥珀酸钠和10 mM MOPS pH 7.0的呼吸作用緩冲液(37。C) 中。将线粒体悬浮液(50 itiL/孑L)加入到孔中后开始测量。将板搅拌20秒并 且将孔中的荧光测量10分钟，使用9秒间隔，激发为485nm、发射为630 nm并且发射截止为610nm。将光电倍增管灵敏度选斧没为"低"。确定每个氧气消耗测量的斜率因子。将两次重复测量的平均值除以六 个对照值的平均值，并且测定化合物的解偶联阈值。DNP/对照比值描述线 粒体的活性。如果样品/对照斜率比值超过2,那么它被解释为氧化磷酸化解偶联。 作为分析质量的对照，计算DNP/对照比值，其给出线粒体的活性。只有 DNP/对照比值大于4的分析才被认为是可接受的并且将其用于试验。结果如表3所示。结果显示式I化合物不解偶联氧化磷酸化。因此式 I化合物具有所需的安全特性。化合物实施例4的化合物>50实施例12的化合物>50实施例13的化合物>50实施例23的化合物>50DNP10托卡朋2.6表3.体外氧化磷酸化解偶联式I化合物表现出COMT抑制活性。因此本发明提供了化合物或其盐 或酯，其用作药物。另外，提供了治疗其中COMT抑制剂显示有效的疾 病或病症的方法。例如，提供了治疗帕金森病的方法，例如左旋多巴治疗或与另外的多巴胺前体专利的增效剂。在所述的方法中，将治疗有效量的 至少一种式I化合物施用于需要该治疗的个体。还提供了式I化合物在制备用于治疗其中COMT抑制剂显示有效的疾病或病症、例如帕金森病的 药物中的用途。式I化合物可以例如肠内施用、局部施用或非肠道施用，通过用于所 述的施用并且包含至少一种可药用并且有效量的式I活性化合物以及本领 域已知的可药用稀释剂、载体和/或赋形剂的药物制剂施用。给需要该治疗的患者的治疗剂量将取决于施用化合物、所治疗的个体 的年龄和性别、所治疗的特别病症以及施用途径和方法而不同，并且由本领域技术人员容易确定。因此，对于成年哺乳动物用于口服施用的典型剂 量是5 jug/kg至100 mg/kg/天以及用于非肠道施用的典型剂量是0.5將/kg 至10 mg/kg。将本发明化合物本身或与一种或多种其它活性成分和/或适合的药物 赋形剂组合施用于患者。后组包括常规4吏用的赋形剂和制剂辅助剂，例如 填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、着 色剂和/或防腐剂。使用通常已知的药物制备方法将式I化合物配制成剂型。该剂型可以 是例如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂。取决于施 用途径和盖伦形式，制剂中活性成分的量代表性地可以在0.01%和 100。/。(w/w)之间不同。对于治疗帕金森病，可以将式I化合物与左旋多巴或另外的多巴胺前 体一起给药，每一种物质在其自身组合物中或组合在单个组合物中。还可 以存在多巴脱羧酶(DDC)抑制剂(例如千丝肼或卡比多巴)和/或单胺氧化酶 B型(MAO-B)抑制剂(例如拉扎贝胺、雷沙吉兰、沙芬酰胺(safinamide)或 司来吉兰)。左旋多巴的量可以从50 mg至400 mg,例如从50 mg至300 mg ， 例如从50 mg至200 mg。卡比多巴的量可以从5 mg至200 mg，例如从5 mg 至100 mg，例如从5 mg至50 mg。DDC抑制剂和多巴胺前体(例如左旋多巴)代表性地以1:1至1:40,例 如1:4至1:10施用。拉扎贝胺的日剂量代表性地从100 mg至800 mg，例如从100 mg至 200 mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。雷沙吉兰的日剂量 代表性地从0.1 mg至5 mg，例如从0.5 mg至2 mg，分成1至10个单剂 量，例如1至2个单剂量。沙芬酰胺的日剂量代表性地从10 mg至600 mg， 例如从50 mg至150 mg，分成1至10个单剂量，例如1至2个单剂量。 司来吉兰的日剂量代表性地从1 mg至20 mg，例如2 mg至10 mg，分成1 至10个单剂量，例如1至2个单剂量。本领域技术人员理解本申请描述的实施方案可以进行修饰而不脱离本 发明概念。本领域技术人员还理解本发明不局限于公开的特别实施方案， 其还旨在包括在本发明精神和范围内的实施方案的修饰。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐或酯，其中R2位于R3邻位并且R1位于R2邻位或R1位于R3邻位并且R4位于R1邻位；R1是氰基或硝基；R2是羟基；R3是羟基；R4是H、(C1-C6)烷基、卤(C1-C6)烷基、氰基、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、卤素或硝基；虚线表示单或双键；X、Y或Z中的两个独立地是CR5(R6)m、N(R7)n、O或S并且X、Y或Z中的一个是N(R7)n、O或S；m在每次出现时独立地是0或1；n在每次出现时独立地是0、1或2；R5在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷氧基-(C＝O)-、氰基、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝S)-、(R8)2N-(C＝S)-、R8-(C＝NR8)-、羧基、(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基-(C＝O)-、芳基(C1-C6)烷基、(R8)2N-、(R8)2N-(C1-C6)烷基、(R8)2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-S-、R9-(S＝O)-、R9-(O＝S＝O)-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C＝O)-、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基氧基、芳基氧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或杂环基-(C＝S)-，其中所述的(C3-C7)环烷基、杂环基、芳基或杂芳基作为本身或作为另外基团的部分是未取代的或被1、2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧基或(R8)2N-；R6在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或共同连接在相同碳环原子上的R5和R6与它们所连接的碳环原子一起形成-(C＝O)-基团；或共同连接在相同碳环原子上的R5和R6与它们所连接的碳环原子一起形成C＝C(R8)2；或共同连接在相同碳环原子上的R5和R6与它们所连接的碳环原子一起形成5、6或7元饱和或不饱和的碳环，其中所述的环是未取代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或羧基；R7在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基或O-，其中所述的(C3-C7)环烷基或芳基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或羧基；或连接在相邻环原子上的R5和R5、R5和R7或R7和R7与它们所连接的环原子一起形成稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的碳环或稠合的5、6或7元饱和的或不饱和的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述的碳-或杂环是未取代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基或氧代；R8在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中所述的芳基作为本身或作为另外基团的部分是未取代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羧基或(C1-C6)烷氧基；R9在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、(R8)2N-、羟基或(C1-C6)烷氧基；条件是化合物不是2-苄基-7-溴-6-硝基-苯并呋喃-4，5-二醇。
2. 权利要求1要求的化合物，其中R2位于R3邻位并且R,位于R2邻位。
3. 权利要求1要求的化合物，其中R！位于R3邻位并且R4位于邻位。
4. 权利要求1至3中任意一项要求的化合物，其中R4是H、卣素或 硝基。
5. 权利要求4要求的化合物，其中R4是H。
6. 权利要求1至5中任意一项要求的化合物，其中R,是氰基。
7. 权利要求1至5中任意一项要求的化合物，其中R!是硝基。
8. 权利要求1至7中任意一项要求的化合物，其中虚线中的一条表示 双键。
9. 权利要求1至8中任意一项要求的化合物，其中X、 Y或Z中的两 个是CR5(R6)m并且X、 Y或Z中的一个是N(R7)n。
10. 权利要求1至8中任意一项要求的化合物，其中X、 Y或Z中的一个是CRs(R6)m， X、 Y或Z中的一个是N(R7)n并且X、 Y或Z中的一个是S。
11. 权利要求1至8中任意一项要求的化合物，其中X、 Y或Z中的 两个是CR5(R6)m并且X、 Y或Z中的一个是O。
12. 权利要求1至8中任意一项要求的化合物，其中X、 Y或Z中的 两个是CRs(R6)m并且X、 Y或Z中的一个是S。
13. 权利要求1至10中任意一项要求的化合物，其中R7在每次出现 时独立地是H、 (d-C6)烷基或芳基，其中所述的芳基是未取代的或被l、 2 或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是卣素。
14. 权利要求1至13中任意一项要求的化合物，其中 Rs在每次出现时独立地是H、(d-C6)烷基、囟素、卣(CrC6)烷基、(d-Cs)烷氧基-(C-O)-、氣基、芳基、杂芳基、杂环基-(C-0)-或(Rs)2N-(CO)-， 其中所述的杂环基、芳基或杂芳基作为本身或作为另外基团的部分是未取代的或被1、 2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(d-C6)烷 基或羟基；R6在每次出现时独立地是H;或共同连接在相同碳环原子上的Rs和R6与它们所连接的碳环原子一 起形成-(C二O)-基团；R8在每次出现时独立地是(d-C6)烷基或芳基，其中所述的芳基是未取 代的或被1或2个取代基取代，每个所述的取代基独立地是M或(d-C6) 烷氧基。
15. 权利要求14要求的化合物，其中 m在每次出现时独立地是0;Rs在每次出现时独立地是H、囟素、(C广Cs)烷lLi^(C-0)-、 M、 杂环基-(C-0)-或(Rs)2N-(C-0)-,其中所述的杂环基作为另外基团的部分是 未取代的或被1、 2或3个取代基取代，每个所述的取代基独立地是(d-C6) 烷基或羟基；R8在每次出现时独立地是(d-C6)烷基或芳基，其中所述的芳基是未取代的或被1个取代基取代，所述的取代基是羧基或(d-C6)烷氧基。
16. 权利要求l要求的化合物，其中化合物是2-(4-氯苯基)-5，6-二羟基 -4-硝基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮、5，6-二羟基-7-硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮、7-硝基-2-吡啶-4-基-苯并噻唑-5,6-二醇，曱磺酸盐、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[bl瘗吩-2-曱酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[bl噻吩-2-甲酸乙酯、3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[1)蓉吩-2-甲酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b
漆吩、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b鐾吩-2-基)-吗^-4-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1 ]噻吩-2-曱酸二乙基酰胺、(3-氯-5,6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-哌咬-l-基-曱酮、3-氯-5,6-二羟基-7-硝基-苯并[bl瘗吩-2-曱酸苯基酰胺、3-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b蓉吩-2-皿)-氨基-苯甲 酸、4-(3-氯-5,6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯曱酸、3-氯 -5，6-二羟基-7-硝基-苯并[13]噻吩-2-曱酸(4-曱氧基-苯基)酰胺、2-甲基-7-硝 基-苯并噻唑-5，6-二醇、(5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲 酮、5,6-二羟基-7-硝基-苯并问噻吩-2-甲酸、5,6-二羟基-7-硝基-苯并呋喃-2-曱酸、5，6-二羟基-2-曱基-7-硝基-苯并d]异噻唑-3-酮、(5，6-二幾基-3-曱基-7-硝基-苯并问噢吩-2-基)吗#^4-基-曱酮、5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]瘗吩-2-曱酸乙酯、5，6-二羟基-4-硝基-异苯并呋喃-1，3-二酮、5，6-二羟基-4-硝基-311-异苯并呋喃-l-酮、5，6-二羟基-4，7-二硝基-3H-异苯并呋喃-l-酮、7-硝基-2-苯基-苯并噻唑-5，6-二醇、6，7-二羟基-5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯、 l-(5，6-二甲氧基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-壬-l-酮、(3-氯-5，6-二羟基-4，7-二硝基-苯并[1)噻吩-2-基)-吗啉-4-基-曱酮、(3，4-氯-5，6-二羟基-7-二硝基-苯 并[b噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、(3-氯-5，6-二羟基-4-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)_吗啉_4-基-曱酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二甲 基_吗啉_4-基)-曱酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b噻吩-2-基)-(4-羟基-哌啶-l-基)-甲酮、(3-溴甲基-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[1>噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、5，6-二羟基-3-曱基-2-(吗啉-4-羰基)-苯并b噻吩-4-腈或(3-氯-5，6-二羟基-7-氰基-苯并 [1>噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮。
17. 权利要求1至16中任意一项要求的化合物，其用作药物。
18. 权利要求1至16中任意一项要求的化合物或其可药用盐或酯在制 备用于治疗其中COMT抑制剂显示有效的疾病或病症的药物中的用途。
19. 权利要求18要求的用途，其中疾病是帕金森病。
20. 治疗其中COMT抑制剂显示有效的疾病或病症的方法，该方法包 括给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1至16中任意 一项要求的化合物。
21. 权利要求20要求的方法，其中疾病是帕金森病。
22. 权利要求21要求的方法，其中左旋多巴治疗^^口强。
23. 药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的至少一种权利要 求1至16中任意一项要求的化合物或其可药用酯或盐以及可药用载体、稀 释剂和/或赋形剂。
24. 权利要求23要求的药物组合物，其中组合物还包含至少一种其它 活性成分。
25. 权利要求23或24要求的药物組合物，其中组合物包含左旋多巴 和卡比多巴。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R₁-R₄、X、Y和Z如权利要求中定义的，其显示出COMT酶抑制活性并且因此用作COMT抑制剂。
文档编号A61K31/428GK101282957SQ200680026242
公开日2008年10月8日 申请日期2006年7月17日 优先权日2005年7月18日
发明者A·卢伊罗, E·蒂艾宁, J·皮斯蒂宁, M·阿赫马克, R·贝克斯特伦 申请人:奥赖恩公司