专利名称：一种雷帕霉素组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种雷帕霉素制剂及其制备方法。
背景技术：
雷帕霉素(Rapamycin, RAPA)，又名西罗莫司(sirolimus, SRL)， 是一种新型高效的大环内酯类免疫抑制剂。它是链霉菌属丝状菌发酵产生 的 一 种具有抗真菌作用的三烯大环内脂类抗生素。1975年Vezina和Sehgal 从加拿大RapaNui岛的土壤中分离出来而得名。1977年Martel等报告其 具有免疫抑制作用。1989年Morris等率先将RAPA用于抗移植排斥反应。 1999年10月美国FDA批准上市。
雷帕霉素为白色固体结晶，分子式C51H79N013，分子量914.2，，熔 点183~185°C,亲脂性，极微溶于水，易溶于曱醇、乙醇、丙酮、二氯 甲烷和氯仿等有机溶剂。
目前国内外雷帕雷素的剂型主要有口服液和片剂。由于雷帕霉素的水 不溶性，影响其在胃肠道的吸收率，导致口服液和片剂的生物利用度都很 低，仅14%~17%。提高生物利用度，可降低给药剂量，即降低了制剂 中原料的用量，可大大节约生产成本。雷帕霉素的原料生产需通过烦瑣的 步骤和长时间的发酵提纯过程，原料成本相当高，目前国际市场上售价约 15万美元/kg。所以雷帕霉素制剂的价格受原料的价格和用量的影响很大， 进口的口服液售价约400美元/瓶(60mL),国产的也要1900元左右(50mg: 50mL/瓶)，长期用药对于患者来说是极大的负担。
发明内容
本发明的目的是公开一种高生物利用度的雷帕霉素药物组合物，即将 活性成分雷帕霉素和增溶剂分散在固体赋形剂中得到的半固体或固体分
散物，并提供其制备方法。
优选地，本发明的组合物可以包含的活性成分雷帕霉素含量为0.02~
15.0wt%,更优选地，可以包含0.04~ 10wt。/。的雷帕霉素。
本发明所述的增溶剂选自中长链的脂肪酸甘油酯、非离子表面活性剂 和助溶剂中的 一 种或 一 种以上的混合物。
所述的中长链的脂肪酸甘油酯选自亚油酸甘油酯、辛酸癸酸三甘酯、 油酸聚乙二醇甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或一种以上。中长链的脂 肪酸甘油酯具有比天然^L物油(如大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、橄 榄油等)更好的流动性、溶解性和自乳化性能，可以以较少的用量溶解处 方量的药物，即使在低温贮藏条件下，也不会有药物析出，且易被乳化剂 乳化。雷帕霉素溶解其中更易通过淋巴途径吸收，可降低药物的首过效应。 肉豆蔻酸异丙酯可在胃肠道中形成较长时间的吸收相，有助于增加药物在 胃肠道的滞留时间，其代谢产物豆蔻酸也可抑制胃排空。
所述的非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯 蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸 酯中的一种或一种以上。非离子表面活性剂比离子型表面活性剂毒性低、 基本无刺激性、生物相容性好、口服安全性高，只引起胃肠壁渗透性的可 逆性转变。非离子表面活性剂的主要作用是增加雷帕霉素的亲水性，降低 肠粘膜类脂体的屏障作用，促进其在体内的吸收。表面活性剂的HLB值 越大，其亲水性也越大，作用也就更强。非离子表面活性剂具有很强的乳 化性能和双亲性，能溶解比较大量的药物，防止其在胃肠道内沉积，还能 促进脂肪酸甘油酯的乳化，同时可抑制p糖蛋白对药物的外排作用，增加 药物的吸收。
所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、二曱基异山梨酯、二乙二醇 单乙基醚、苯曱醇中的一种或一种以上，对雷帕霉素有较好的溶解能力， 可以调节表面活性剂的HLB值，起到助乳化剂的作用。与乳化剂形成复 合界面膜，降低界面张力及电荷斥力，增加界面柔顺性，促进纳米乳形成 并增加稳定性。
作为本发明的优选方案，上述各种成分的增溶剂的含量为0~ 60wt%。 增溶剂的含量高于6 0 w t %则不易获得本发明所述的活性成分雷帕霉素和
增溶剂分散在固体赋形剂中得到的半固体或固体分散物。
本发明所述的固体赋形剂为热熔性或高分子的载体材料，占制剂总量
的35 ~ 99.98% ，选自分子量1000以上的固态聚乙二醇(如聚乙二醇1500、 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘 油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、 聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚乙烯醇、甘露醇、枸橼酸等的一种或一种以上。 固体赋形剂对雷帕霉素具有进 一 步的润湿增溶作用，抑制药物结晶的析出 (尤其是在8。C以下的低溫贮存条件下)，使雷帕霉素和增溶剂高度分散 在载体中，形成类似于网状骨架结构的固体或半固体分散系统。药物分子 被增溶剂包裹后分散在载体分子的间隙内，形成低共熔混合物或固体溶 液，增加药物在体内的吸收，且在一定程度上隔绝了吸湿性强且需避光贝i 存的雷帕霉素与空气和湿气的接触，提高了稳定性。同时也在一定程度上 减少了表面活性剂和丙二醇、甘油、二甲基异山梨酯、二乙二醇单乙基醚 等助溶剂与胶嚢壁的接触，限制了这类溶剂的迁移性，大大避免了含大量 表面活性剂和助表面活性剂的液体内容物灌制软胶嚢或硬胶嚢产生的由 于内容物自由流动与胶皮竟争水分导致胶皮老化脆裂、乳化剂与嚢壳发生 反应而致胶皮和内容物的稳定性受影响的问题。固体赋形剂除了发挥固体 分散赋形的作用外，也有很强的亲水性和一定的亲油性，具有乳化性能， 在稀释过程中抑制药物的结晶析出，增加药物的饱和溶解度，保证药物在 进入人体胃肠道后能达到很好的溶出和分散状态，增大药物与胃肠道接触 的表面积，增加药物在胃肠道上皮细胞的渗透性，从而促进雷帕霉素的吸 收。此外，固体赋形剂的加入还可以降低处方中表面活性剂和助溶剂的含 量，减小其胃肠道刺激性和毒性。
本发明的组合物遇水可自发形成水包油型纳米乳或胶束溶液。固体赋 形剂的存在使得其与 一般的液态浓缩乳的药物溶出机理不同。本发明的组 合物以溶蚀机理释药，即组合物被水性环境包裹的外层表面的磨蚀-分散 -溶出过程，雷帕霉素相对緩慢地释放后可快速高度分散于胃肠道，避免 了液态浓缩乳突释而与水相环境瞬间接触产生的相变过程。
本发明的组合物中还可以加入不超过组合物总量5 %的油胺。使用油 胺的目的是在形成的纳米乳滴上产生正电荷。胃肠上皮细胞是负电性的，
正电荷的乳剂微粒能同caco-2细胞和小肠上皮粘液表层产生静电作用， 使正电荷乳滴被有效地黏附在负电荷的胃肠道上，从而增加雷帕霉素的吸收。
本发明的组合物中还可加入不超过组合物总量5%的曱基纤维素、乙 基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类衍生物和卡波姆、聚丙烯酸树脂等丙 烯酸类高分子材料。纤维素类衍生物和丙烯酸类高分子材料具有较强的溶 胀性能，有利于水向组合物核心的渗透扩散，从而促进药物的溶出释放。 但含量过高则反而抑制释放。
本发明的制剂通过溶剂-熔融法制得，即先将雷帕霉素溶解在增溶剂 中，然后与加热熔融后的载体按比例混合，加热，搅拌均匀，至药液澄明； 或先将增溶剂和载体按比例混合，加热，待搅拌均勻后再加入雷帕霉素， 搅拌至药液澄明，以减少雷帕霉素的受热时间。药液可直接滴制成滴丸， 或在适当温度下(如30~60°C)用月交嚢液体灌装机灌装入硬胶嚢，冷却 即可。由于药液的热熔触变性能，即灌装时保持流动性，灌装后冷却固化 呈非流动性，所以灌装入硬胶嚢后不会发生胶嚢漏液的情况，从而少了液 体内容物灌装硬胶嚢后为防止渗漏而进行的封口工序。固体赋形剂可起到 调节灌装物黏稠度的作用，使灌装过程易于进行，不致发生溅液或拖尾的 现象。如果所用增溶剂是乙醇等易挥发性的助溶剂，由于乙醇能迁移入明 胶胶嚢壳加快嚢壳明胶的交联固化反应，并在贮藏过程中可能挥发除去， 易导致雷帕霉素析出沉淀和胶嚢壳老化脆裂而影响稳定性，可在与载体熔 融混合的过程中不断搅拌使乙醇挥发除去。对于不易与药液混熔的纤维素 类衍生物和丙烯酸类高分子材料等，可先溶解或分散在乙醇等易挥发性溶 剂中，与药液混合后再通过旋转蒸发等手段挥发除去。
本发明所提供的制备方法的有益效果是十分显著的传统的固体分散 体制备工艺复杂且很难工业化，本发明的雷帕霉素固体分散物仅需简单的 混合和滴制或灌装两步，无需除去溶剂，无需冷冻干燥或喷雾干燥、粉碎、 制粒或压片等工序，无需添加崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂等制粒或 压片所必需的辅料，简化工序，节约生产成本，而且处方设计更灵活，不 受压片或制粒的限制，可自由地合理调配各组份比例，使用最少的辅料达 到最大限度地提高生物利用度的目的。由于增溶剂的保留，除了更容易获 得高的生物利用度之外，对于制剂的稳定性的提高也是显而易见的，即使 在低温贮藏条件下也不易发生传统固体分散体的析晶或崩解溶出不合格 等现象。由于制备过程中药液以熔融的液态形式存在，药物分散也比传统 的固体分散片或胶嚢更加均匀，对于雷帕霉素这种临床剂量低、本身个体 用药差异大的药物而言可获得良好的均一性，提高制剂的含量均匀度，在 用药安全性方面是十分有益的。
本发明的雷帕霉素制剂组合物具有稳定性好、吸收率高、制剂工艺简 单等特点，不仅能降低临床用药剂量，减少生产成本，改善临床不良反应， 减少个体用药差异，还能减轻病人负担，增加用药顺应性。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任 何限制。
实施例1
将雷帕霉素2g少量多次加入到亚油酸甘油酯:辛酸癸酸三甘酯(1:2) 150g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯70g、 二曱基异山梨酯50g的混合物中， 搅拌或加热使药物基本溶解，然后加入到熔融的维生素E聚乙二醇琥珀酸 酉旨:聚乙二醇6000 ( 2:1 ) 280g中混合，加热，搅拌至澄明，除去气泡后在 4(TC下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢1000粒，冷却即得。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法(C18色谱柱150mmx4.6mm，乙腈-曱醇-水=60:10:30，检测 波长277，柱温60。C)测定，体外累计溶出百分率为100.9%。用Nicomp 380测定粒径为24.4nm。
实施例2
将雷帕霉素lg少量多次加入到油酸聚乙二醇甘油酯U0g、聚山梨酯 20:聚甘油脂肪酸酯(2:1 )220g的混合物中，搅拌或加热使药物基本溶解， 然后加入到熔融的聚乙烯吡咯烷酮聚乙二醇6000 ( 1:1 ) 219g中混合，加 热，搅拌至澄明，除去气泡后在40。C下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢1000 斗立，；令却即4寻。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为99.34%。用Nicomp 380测定粒 径为83.1nm。
实施例3
将雷帕霉素lg加入到二乙二醇单乙基醚10g中，搅拌或加热使药物 基本溶解，然后加入到熔融的月桂酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二 醇1500的混合物(1:3:3) 219g中，加热，搅拌至澄明，除去气泡后在一 定温度下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢1000粒，冷却即得。
以100mL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为99.74%。用Nicomp 380测定粒 径为40.8nm。
实施例4
将雷帕霉素0.5g溶解在5g乙醇中，然后加入到熔融的泊洛沙姆、维 生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯40硬脂酸酯(1:2:1 )的混合物494g 中，加热，搅拌至乙醇挥尽或基本挥尽，除去气泡后在45。C下用胶嚢液 体灌装机制成胶嚢IOOO粒，冷却即得，或用滴丸机滴制成10000粒。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为97.71%。用Nicomp 380测定粒 径为65.7nm。
实施例5
将雷帕霉素2g加入到丙二醇5g和聚氧乙烯氢化蓖麻油3g的混合物 中，搅拌或加热使药物基本溶解，然后加入到熔融的聚乙烯吡咯烷酮:硬 脂酸聚乙二醇甘油酯(1:2) 10g中混合，加热，搅拌至澄明，除去气泡后 用滴丸机滴制成滴丸IOOO粒，冷却即得。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为98.11%。用Nicomp 380测定粒 径为53.7nm。
实施例6
将肉豆蔻酸异丙酯40g和苯曱醇10g的混合物加入到熔融的聚乙二醇 4000:月桂酸聚乙二醇甘油酯:甘露醇(2:1:1 ) 200g中混合，加热，搅拌均 匀后加入雷帕霉素O.lg，搅拌至澄明，除去气泡后在45。C下用胶嚢液体 灌装机制成胶嚢IOOO粒，冷却即得。
以100mL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为100.5%。用Nicomp 380测定粒 径为49.3nm。
实施例7
在实施例1的处方组成的基础上加入5g的油胺，加热搅拌均匀，加 热，搅拌至澄明，除去气泡后在40。C下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢1000 粒，冷却即得。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为100.7%。用Nicomp 380测定粒 径为23.6nm。
实施例8
用适量乙醇溶解10g卡波姆后与熔融的月桂酸聚乙二醇甘油酯与泊 洛沙姆的混合物(1:3) 135g混合，加热，搅拌，用旋转蒸发仪除去乙醇； 将雷帕霉素5g加入到二乙二醇单乙基醚50g中，搅拌或加热使药物基本 溶解，然后加入到上述热熔性的混合物中，加热，搅拌至澄明，除去气泡 后在一定温度下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢1000粒，冷却即得。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为103.4%。用Nicomp 380测定粒 径为57.5nm。
实施例9
取禁食12h的SD雄性大鼠，分别灌胃给予同等剂量的实施例1、 3、
7的样品和市售雷帕霉素口服液，于给药前及给药后0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 24h从大鼠的尾静脉取血0.3mL,按照文献报道血样处 理方法处理后，用HPLC法(见实施例1)测定，计算药时曲线下面积， 实施例1、 3、 7相对市售口服液的平均生物利用度分别为428.6% 、 331.7 % 、 605.2% 。
实施例10 稳定性试验
根据实施例1、 3、 7制得的雷帕霉素制剂分别于零下4°C、 4 8'C冷 藏及室温25。C (RH60%) 、 30°C ( RH65%)避光条件下进行为期6个月 的稳定性考察，定期观察有无药物析晶、色泽、测定体外溶出度、粒径、 含量和有关物质，结果与原始比较无明显变化，表明稳定性良好。
实施例11
将雷帕霉素0.1 g加入到肉豆蔻酸异丙酯1 OOg和甘油60g的混合物中， 搅拌至基本溶解，再加入15g羟丙基纤维素分散均勻后，向药液中逐渐加 入熔融的聚乙二醇4000:泊洛沙姆(2:1 ) 300g和25g油胺，加热，搅拌至 澄明，除去气泡后在45。C下用胶嚢液体灌装机制成胶嚢IOOO粒，冷却即
^曰
付c
以100mL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为98.30%。用Nicomp 380测定粒 径为72.6nm。
实施例12
将雷帕霉素5g加入到聚氧乙烯氢化蓖麻油3g、乙醇0.3g和二乙二醇 单乙基醚5g的混合物中，搅拌或加热使药物基本溶解，然后加入到熔融 的泊洛沙姆:聚乙二醇6000 ( 1:2) 20g中混合，加热，搅拌至澄明，除去 气泡后用滴丸^U离制成滴丸1000粒，冷却即得。
以100mL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为103.9%。用Nicomp 380测定粒
径为90.4腿。 实施例13
将雷帕霉素lg加入到丙二醇5g和聚氧乙烯氢化蓖麻油3g的混合物 中，搅拌或加热使药物基本溶解，然后加入到熔融的聚乙烯吡咯烷酮:硬 脂酸聚乙二醇甘油酯(1:2) llg中混合，加热，搅拌至澄明，除去气泡后 用滴丸^/L滴制成滴丸IOOO粒，冷却即得。
以1 OOmL蒸馏水为溶出介质，照2005版中国药典规定的溶出度方法， 用HPLC法测定，体外累计溶出百分率为99.17%。用Nicomp 380测定粒 径为50.5纖。
权利要求
1.一种雷帕霉素制剂组合物，其特征在于，该组合物包括活性成分雷帕霉素，任选的增溶剂，以及固体赋形剂，所述的活性成分雷帕霉素和增溶剂分散在固体赋形剂中，形成半固体或固体分散物。
2、 根据权利要求1所述的组合物，其中活性成分雷帕霉素含量为 0.02 ~ 15wt%。
3、 根据权利要求2所述的组合物，其中活性成分雷帕霉素含量为 0.04 ~ 10wt%。
4、 根据权利要求1所述的组合物，其中增溶剂占制剂总量的0~ 60wt%。
5、 根据权利要求1所述的组合物，其中固体赋形剂占制剂总量的 35 ~ 99.98wt% 。
6、 根据权利要求1~5中任意一项所述的组合物，其中所述的增溶 剂选自中长链的脂肪酸甘油酯、非离子表面活性剂、助溶剂中的一种或 一种以上的混合物。
7、 根据权利要求6所述的组合物，其中，所述的中长链的脂肪酸甘油酯选自亚油酸甘油酯、辛酸癸酸三甘酯、 油酸聚乙二醇甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或一种以上；所述的非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯 蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪 酸酯中的一种或一种以上；所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、二曱基异山梨酯、二乙二 醇单乙基醚、苯曱醇中的一种或一种以上。
8、 根据权利要求1、 2、 3、 4、 5、 7中任意一项所述的组合物，其 中所述的固体赋形剂选自分子量1000以上的固态聚乙二醇、聚乙烯吡咯 烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、维 生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚乙烯醇、甘露醇、枸橼酸等的 一种或 一种以上。
9、 根据权利要求8所述的组合物，其中还包含不超过组合物总量 5.0wt%的油胺。
10、 根据权利要求8所述的组合物，其中还包含不超过组合物总量 5wt。/。的溶胀性高分子材料，包括曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维 素、卡波姆、聚丙烯酸树脂或者任意多种这些成分的组合。
11、 根据权利要求6所述的组合物，其中所述的固体赋形剂选自分 子量1000以上的固态聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油 酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、 聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚乙烯醇、甘露醇、枸橼酸等的一种或一种以上。
12、 根据权利要求11所述的组合物，其中还包含不超过组合物总量 5.0wt%的油胺。
13、 根据权利要求11所述的組合物，其中还包含不超过组合物总量 5wt。/。的溶胀性高分子材料，包括曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维 素、卡波姆、聚丙烯酸树脂或者任意多种这些成分的组合。
14、 根据权利要求1-13中任意一项所述的雷帕霉素制剂组合物的制 备方法，其特征在于包括下列步骤-将雷帕霉素分散于增溶剂中；-将所得混合物与加热熔融后的固体赋形剂按比例混合，加热并搅拌 均匀，至药液澄明。
15、 根据权利要求14所述的雷帕霉素制剂组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤-将雷帕霉素分散于增溶剂中；-将所得混合物与加热熔融后的固体赋形剂按比例混合，加热并搅拌 均匀，至药液澄明；-向所得的澄明药液中添加5.0wt。/。的油胺、曱基纤维素、乙基纤维 素、羟丙基纤维素卡波姆、聚丙烯酸树脂或者任意种这些成分的组合。
16、 根据权利要求1~13中任意一项所述组合物的用途，其可用于 制成滴丸；或者，用于制成月交嚢。
全文摘要
本发明公开了一种含雷帕霉素的制剂组合物。该组合物包括活性成分雷帕霉素，增溶剂以及固体赋形剂，所述的活性成分雷帕霉素和增溶剂分散在固体赋形剂中，形成半固体或固体分散物。本发明的雷帕霉素制剂组合物具有稳定性好、吸收率高、制剂工艺简单等特点，不仅能降低临床用药剂量，减少生产成本，改善临床不良反应，减少个体用药差异，还能减轻病人负担，增加用药顺应性。
文档编号A61K9/20GK101366715SQ20071004487
公开日2009年2月18日 申请日期2007年8月15日 优先权日2007年8月15日
发明者沈航孝, 顾林金 申请人:上海医药工业研究院