专利名称：生物可降解弹性吻合支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吻合支架及其制备方法，具体说是一种生物可降解弹性 吻合支架及其制备方法。
背景技术：
体内植入的吻合支架主要采用不可降解、可降解或可侵蚀聚合物作为材 料。不可降解支架，如金属或塑料支架，其优点在于其在体内能保持结构完
整、性能稳定；但治愈后，吻合支架将留在人体内，如果必须从体内取出， 将进行二次手术，临床上不可行。传统常用的支架材料是NiTi记忆合金和 316L不锈钢材料；这两种金属材料有着较好的力学性质，因此被广泛应用于 临床中。近年来，在胆管支架领域中也有使用聚氨酯、聚乙烯和聚四氟乙烯 等材料；对于该类支架材料必须通过改进支架表面性能，或者在支架表面涂 敷药物涂层来改善支架的相容性。例如，美国专利(USP7,282,213)描述了一 种金属植入器件涂覆类固醇的方法，通过脉冲电极方法均匀涂覆药物改进支 架性能。
体内生物可降解吻合支架，是一种在外科手术中暂时起连接或固定作用 的植入体；待伤口吻合生长结束后，其能按照预定的时间在体内自行降解， 失去强度，最终碎裂后被身体吸收或被排出体外，因此无须再次开刀取出。 目前的医用应用迫切希望吻合支架是由具有一定的强度、刚度、韧性、生物 相容性及一定的降解性能的医用高分子材料来制成；因此生物医用可降解高
分子材料的研究越来越弓I起人们的重视。在生物医学的应用上，可生物降解的聚酯具有重要的潜力。常见的可降解生物相容性好的吻合支架的材料有聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯PCL及它 们的共聚物(Wang,Y.et al.， Nat.Biotech. 2002, 20, 602; Uhrich, K. E.et al.， Chem. Rev. 1999,99,3181)。美国专利(US5，889,075)报道了一种由三亚甲基碳酸酯和 乙交酯共聚物支架，可通过Y射线提高其在体内的吸收。但是，上述聚合物的合成主要通过开环反应或直接熔融縮聚，因此所制 成的吻合支架存在着质硬、韧性较差、缺乏柔性和弹性、易碎、极易弯曲变 形等缺点。 发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种生物可降解弹性吻合支架及其制备 方法，该吻合支架具有良好的弹性和柔韧性能。为了解决上述技术问题，本发明提供一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，包括以下步骤1) 、预縮聚在反应釜中放入催化剂以及由癸二酸、1， 2-丙二醇和l， 3-丙二醇组成的原料，抽真空后，加入氮气，常压反应，加热至130 15(TC，搅拌反应3 4h; 所述l， 2-丙二醇和l， 3-丙二醇的总和与癸二酸的摩尔比为2.5: 2， 1， 3-丙 二醇与l， 2-丙二醇摩尔比为l 2: 1.5 0.5，催化剂与原料的重量比为0.1 1:100;2) 、酯交换然后减压到5 10kPa，并升温至20(TC温度，以蒸去过量的二元醇；等二 元醇蒸发完毕后，再进一步减压到150Pa lkPa，并继续升温至220 26(TC， 进行酯交换縮聚反应5 7h，得聚合物；3)、将上述聚合物通过溶液浇铸、熔融挤出、熔融注塑或熔融模压到特 定形状的模具空腔中，得成型支架。在上述步骤2)中，当无小分子蒸出时，气相温度会急剧下降，即可确认 二元醇蒸发干净了。作为本发明吻合支架的制备方法的改进催化剂为钛酸丁酯、辛酸亚锡、 甲基璜酸、甲基苯璜酸、镁、铝、钛、锌、锡、二氧化钛、氧化锌、二氧化 锗、二氧化锡、二氧化锆、氧化亚锡、三氧化二锑、氯化亚锡、醋酸钴、醋 酸锰、硫酸或磷酸。本发明还提供了按照上述方法制成的生物可降解弹性吻合支架。作为本发明的吻合支架的改进生物可降解弹性吻合支架为导管状的支架，长20mm 40mm、内径为IO mm 40 mm、壁厚0.5mm 5mm。本发明选用癸二酸、1， 2-丙二醇和l， 3-丙二醇作为原料，具有毒性低， 相容性好的优点。癸二酸是相当安全的，经美国食品和医药管理局(FDA)批准 的可用于人体的一种安全化合物；另一方面，癸二酸具有合适的链长度，在 聚合反应中不易于成环，其与生物相容性良好的丙二醇共聚，通过调节原料 配比和合成工艺可得到具有不同物理性质和降解周期的高分子聚合物。本发明的弹性吻合支架，是针对人体管道临床手术、根据体内的特殊生 物环境研制而成，其利用了生物降解高分子材料可在人体内吸收的特性；使 用了以癸二酸、1， 3-丙二醇和l， 2-丙二醇为原料、通过熔融縮聚制备而成 的具有不同生物力学特性和降解周期的体内可吸收高分子材料。本发明的吻
合支架可设计成各种规格的导管状，以满足手术中人体使用部位和人体个体 的差异。本发明的弹性吻合支架，如同橡胶一样，具备优良的弹性和柔韧性能； 且具有良好的生物相容性，可降解性。
具体实施方式
实施例l、 一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，依次进行以下步骤1) 、制备癸二酸一l， 3-丙二醇/1， 2-丙二醇共聚物将提纯的癸二酸、1， 3-丙二醇、1， 2-丙二醇以摩尔比2: 2: 0.5的比例 加入聚合反应釜中作为原料，在聚合反应釜中加入钛酸丁酯作为催化剂；钛 酸丁酯的重量是原料的总重量0.1%。将聚合反应釜内抽真空后，加入氮气至 常压。在氮气气氛下，将聚合反应釜内加热至140'C，进行搅拌反应4h，即预 縮聚的时间为4h。上述预縮聚反应结束后，减压到10kPa，并在200。C温度下蒸去过量的二元 醇。等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到lkPa;并继续升温至22(TC，进行 酯交换縮聚反应5h。反应结束，出料。所得聚合物的分子量为6万，分子量分 布2.3。2) 、熔融模压将上述聚合物粉碎，加入模具中，在平板硫化机上加热至8(TC，压力 15MPa， IO分钟后解除压力，冷却脱模。加工成长度22mm、内径10mm、壁 厚0.5mm的导管状支架。消毒包装。该支架拉伸强度为10.31Mpa，弹性模量为24.73 Mpa，断裂伸长率达578 %。将此支架用于胆肠吻合手术，放入待吻合的部位，通过荷叶包的扎结方 式，7天后，吻合支架逐渐被人体吸收，20天后，吻合支架完全被吸收。实施例2、 一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，依次进行以下步骤1) 、制备癸二酸一l， 3-丙二醇/1， 2-丙二醇共聚物将提纯的癸二酸、1， 3-丙二醇、1， 2-丙二醇以摩尔比2: 1.5: l的比例 加入聚合反应釜中作为原料，在聚合反应釜中加入辛酸亚锡作为催化剂；辛 酸亚锡的重量是原料总重量的0.3%。将聚合反应釜内抽真空后，加入氮气至 常压。在氮气气氛下，将聚合反应釜内加热至14(TC，搅拌反应4h，即预縮聚 的时间为4h。上述预縮聚反应结束后，减压到7kPa，并在20(TC温度下蒸去过量的二元 醇。等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到到800Pa，并升温至24(TC，进行 酯交换縮聚反应5h。反应结束，出料。所得聚合物的分子量为10万，分子量 分布2.4。2) 、熔融注塑将上述聚合物通过熔融注塑的方式，加工成长度30mm、内径25mm、壁 厚2.5mm的导管状支架。消毒包装。该支架拉伸强度为23.5Mpa，弹性模量为21.4Mpa，断裂伸长率达611%。 将此支架用于胃肠吻合手术，放入待吻合的部位，通过荷叶包的扎结方式， IO天后，吻合支架逐渐被人体吸收，60天后，吻合支架完全被吸收。实施例3、 一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，依次进行以下步骤:O、制备癸二酸—1， 3-丙二醇/1， 2-丙二醇共聚物将提纯的癸二酸、1， 3-丙二醇、1， 2-丙二醇以摩尔比2: 1: 1.5的比例 加入聚合反应釜中作为原料，在聚合反应釜中加入二氧化锆作为催化剂；二 氧化锆的重量是原料总重量的0.6%。将聚合反应釜内抽真空后，加入氮气至常压。在氮气气氛下，将聚合反应釜内加热至15(TC，搅拌反应3h，即预縮聚 的时间为3h。上述预縮聚反应结束后，减压到5kPa，并在20(TC温度下，蒸去过量的二 元醇。等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到500Pa，并升温至26(TC，进行 酯交换縮聚反应6h。反应结束，出料。所得聚合物的分子量为14万，分子量 分布2.3。2)、熔融挤出将上述聚合物通过熔融注塑的方式，加工成长度35mm、内径35mm、壁 厚5mm的导管状支架。消毒包装。该支架拉伸强度为26.1Mpa，弹性模量为20.3 Mpa，断裂伸长率达635%。 将此支架用于结肠吻合手术，放入待吻合的部位，通过荷叶包的扎结方式， IO天后，吻合支架逐渐被人体吸收，130天后，吻合支架完全被吸收。实施例4、 一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，依次进行以下步骤1)、制备癸二酸一1， 3-丙二醇/1， 2-丙二醇共聚物将提纯的癸二酸、1， 3-丙二醇、1， 2-丙二醇以摩尔比2: 1.25: 1.25的比 例加入聚合反应釜中作为原料，在聚合反应釜中加入氧化锌作为催化剂；氧 化锌的重量是原料总重量的0.5%。将聚合反应釜内抽真空后，加入氮气至常 压。在氮气气氛下，加热至13(TC，搅拌反应3.5h，即预縮聚的时间为3.5h。上述预縮聚反应结束后，减压到5kPa，并在20(TC温度下，蒸去过量的二 元醇。等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到200Pa，并升温至22(TC，进行 酯交换縮聚反应7h。反应结束，出料。所得聚合物的分子量为15万，分子量
分布2.4。2)、熔融注塑将上述聚合物通过熔融注塑的方式，加工成长度40mm、内径40mm、壁 厚lmm的导管状支架。消毒包装。该支架拉伸强度为17.4Mpa，弹性模量为22.6 Mpa，断裂伸长率达487%。 将此支架用于结肠吻合手术，放入待吻合的部位，通过荷叶包的扎结方式， IO天后，吻合支架逐渐被人体吸收，140天后，吻合支架完全被吸收。实施例5、 一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，依次进行以下步骤1) 、制备癸二酸一l， 3-丙二醇/1， 2-丙二醇共聚物 将提纯的癸二酸、1， 3-丙二醇、1， 2-丙二醇以摩尔比2: 1: 1.5的比例加入聚合反应釜中作为原料，在聚合反应釜中加入钛酸丁酯作为催化剂，钛 酸丁酯的重量是原料总重量的1%。将聚合反应釜内抽真空后，加入氮气至常 压。在氮气气氛下，加热至14(TC，搅拌反应3h，即预縮聚的时间为3h。上述预縮聚反应结束后，减压到5kPa，并在20(TC温度下，蒸去过量的二 元醇。等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到150Pa，并升温至26(TC，进行酯 交换縮聚反应7h。反应结束，出料。所得聚合物的分子量为15万，分子量分 布2.3。2) 、熔融注塑将上述聚合物通过熔融注塑的方式，加工成长度30mm、内径35mm、壁 厚4mm的导管状支架。消毒包装。该支架拉伸强度为27.1Mpa，弹性模量为23.9Mpa，断裂伸长率达528%。 将此支架用于肠肠吻合手术，放入待吻合的部位，通过荷叶包的扎结方式， IO天后，吻合支架逐渐被人体吸收，150天后，吻合支架完全被吸收。最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。 显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人 员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明 的保护范围。
权利要求
1、一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，其特征是包括以下步骤1)、预缩聚在反应釜中放入催化剂以及由癸二酸、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇组成的原料，抽真空后，加入氮气，常压反应，加热至130～150℃，搅拌反应3～4h；所述1，2-丙二醇和1，3-丙二醇的总和与癸二酸的摩尔比为2.5∶2，1，3-丙二醇与1，2-丙二醇摩尔比为1～2∶1.5～0.5，催化剂与原料的重量比为0.1～1∶100；2)、酯交换然后减压到5～10kPa，并升温至200℃温度，以蒸去过量的二元醇；等二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到150Pa～1kPa，并继续升温至220～260℃，进行酯交换缩聚反应5～7h，得聚合物；3)、将上述聚合物通过溶液浇铸、熔融挤出、熔融注塑或熔融模压到特定形状的模具空腔中，得成型支架。
2、 根据权利要求l所述的生物可降解弹性吻合支架的制备方法，其特征是 所述催化剂为钛酸丁酯、辛酸亚锡、甲基璜酸、甲基苯璜酸、镁、铝、钛、锌、 锡、二氧化钛、氧化锌、二氧化锗、二氧化锡、二氧化锆、氧化亚锡、三氧化二 锑、氯化亚锡、醋酸钴、醋酸锰、硫酸或磷酸。
3、 根据权利要求1 2中任意一种方法制成的生物可降解弹性吻合支架。
4、 根据权利要求4所述的生物可降解弹性吻合支架，其特征是所述生物 可降解弹性吻合支架为导管状的支架，长20mm 40mm、内径为10mm 40mm、 壁厚0.5mm 5mm。
全文摘要
本发明公开了一种生物可降解弹性吻合支架的制备方法，包括以下步骤1)预缩聚在反应釜中放入催化剂以及由癸二酸、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇组成的原料，抽真空后，加入氮气，常压反应，加热至130～150℃，搅拌反应3～4h；2)酯交换将过量的二元醇蒸发完毕后，再进一步减压到150Pa～1kPa，并继续升温至220～260℃，进行酯交换缩聚反应5～7h，得聚合物；3)将上述聚合物通过溶液浇铸、熔融挤出、熔融注塑或熔融模压到特定形状的模具空腔中，得成型支架。本发明的吻合支架具有良好的弹性和柔韧性能。
文档编号A61L27/58GK101161296SQ20071015669
公开日2008年4月16日 申请日期2007年11月20日 优先权日2007年11月20日
发明者柳定荣, 涂克华, 王利群, 王红军, 蒋宏亮, 辛美音 申请人:浙江大学