6-o-取代的苯并唑和苯并噻唑化合物以及抑制csf-1r信号传导的方法

专利名称：：6-o-取代的苯并唑和苯并噻唑化合物以及抑制csf-1r信号传导的方法6-0-取代的苯并嚅唑和苯并噻唑化合物以及抑制CSF-1R信号传导的方法相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2006年4月19日申请的美国临时申请序列号60/793,517和2007年3月8日申请的序列号60/893,857的权益，在此将两者全文引入本申请作为参考。
背景技术：
：发明领域本发明涉及6-0-取代的苯并p恶唑和苯并噻唑化合物、其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、氧化物、酯、代谢物和前药及其可药用盐。本发明还涉及该化合物与可药用载体的组合物。在另一方面，本发明涉及该化合物单独或与至少一种其它治疗剂组合在预防或治疗癌症中的用途。现有技术CSF-1R是M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子，也称为CSF-1)的受体并且介导该细胞因子的生物学效应(Sherr1985)。集落刺激因子-1受体(也称为c-fms)的克隆化首次描述在Roussel等人，Nature325:549-552(1987)中。在该出版物中表明，CSF-1R具有依赖于蛋白的C-末端尾部变化的转化潜能，包括结合Cbl的抑制性酪氨酸969磷酸化作用的丧失，由此调节受体的向下调节(Lee1999)。CSF-1R是一种单链跨膜受体酪氨酸激酶(RTK),并且是含RTK的免疫球蛋白(Ig)基元家族的成员，其特征在于在受体的细胞外部分具有重复的Ig结构域。细胞内的蛋白酪氨酸激酶结构域被一种独特的插入结构域所中断，该插入结构域也存在于其它相关的RTKIII家族成员中，包括血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(c-Kit)和fms类细胞因子受体(FLT3)。尽管在该生长因子受体的家族中具有结构同源性，但它们具有明显不同的组织-特异性功能。CSF-1R主要表达在单核细胞系的细胞上以及雌性生殖道和胎盘中。另外，还报道了CSF-1R在皮肤的郎格汉细胞，一种平滑肌细胞的亚组(Inaba1992)、B细胞(Baker1993)和小胶质细胞(Savada19卯)中的表达。CSF-1R信号传导的主要生物学效应是来自单核细胞系的前体巨噬细胞和破骨细胞的分化、增殖、移动和存活。CSF-1R的活化是由其唯一的配体M-CSF介导的。M-CSF与CSF-1R的结合诱导了同型二聚体的形成以及通过酪氨酸磷酸化进行的激酶的活化。进一步的信号传导是由分别与PI3K/AKT和Ras/MAPK通道连接的PI3K的p85亚单位和Grb2介导的。这两种重要的信号通道可调节增殖、存活和细胞凋亡。可结合CSF-1R的磷酸化的细胞内结构域的其它信号分子包括STAT1、STAT3、PLCy和Cbl(Bourette2000)。CSF-1R信号传导在免疫应答、骨重构和生殖系统中具有生理学作用。M-CSF-1(op/op小鼠；Pollard1996)或CSF-1R(Dai2002)敲除的动物表现出具有骨硬化的、造血的、组织巨噬细胞以及生殖表型，这与CSF-1R在相应的细胞类型中的作用是一致的。耙向治疗诸如Herceptin⑧和Avastin⑧近来的成功强化了开发具有更特异性的作用机理的"更洁净，，的药物的重要性。这些药物可将不利事件最小化，具有更大的可预测性，在治疗过程中可给医生更大的灵活性并且可使研究人员更好地理解特定的靶点。另外，靶向治疗可治疗受同一信号通道影响的多种适应症，具有较少且易于控制的毒性(BioCentury，V.14(10)2006年2月)。单个激酶如CSF-1R(其包含在与癌症或其它疾病有关的通道内)的抑制可有效地调节下游激酶，由此影响整个通道。然而，491人蛋白激酶结构域的活性位点是高度保守的，这使得选择性抑制剂的设计是个艰难的挑战(Cohen(2005))。因此，需要选择性的激酶抑制剂，诸如选择性的CSF-1R抑制剂。发明概述一直需要可抑制细胞增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停止和/或特别是抑制分子诸如CSF-1R的化合物，并且需要含有该化合物的药物制剂和药物。还需要选择性的CSF-1R抑制性化合物。还需要将所述化合物、药物制剂和药物给药于需要其的患者或个体的方法。一种实施方案涉及式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯和前药，其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(I)是:并且，其中X是O、S或S(O);RJ和I^独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；或R1和R2连在一起形成选自下列的基团杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；W选自氢、卣素、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、甲腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基；各RM虫立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素；n是0、1或2;并且当X是O时，R"是氢、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代的炔基，并且RS是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、卣素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基，或R"和RS连在一起形成选自下列的基团杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；并且当x是s或s(o)时，W是氢、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代的炔基，并且R5是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、面素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基。另一种实施方案涉及式(IIa)或(IIb)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IIa)和(IIb)是并且，其中X是O或S;虚线是饱和键或不饱和键；L是共价键或亚烷基或取代的亚烷基；R1G、R"和R^独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R11与R"连在一起形成选自下列的基团芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且RJ选自氢、卤素、取代的烷基、曱腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。另一种实施方案涉及式(IIIa)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IIIa)是并且，其中X是O或S;W是烷基或被选自下列的取代基所取代的烷基芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、卣素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。另一种实施方案涉及式(IIIb)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IIIb)是并且，其中X是O或S;W选自酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、囟素、取代的烷基、曱腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。另一种实施方案涉及式(IV)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IV)是并且，其中X是O或S;R"独立地选自烷氧基、卣代烷氧基、卣素和甲腈；p是0、l或2;RJ是-LRS或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卣素、羟基、闺代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且lp(iv)RS选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代、吡咬基，并且当p是0时，R8任选地是2-甲氧基苯基。另一种实施方案涉及式(V)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(V)是并且，其中X是O或S;W是-LW或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基闺素、羟基、卣代烷基、烷氧基、g代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且119选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代和吡啶基。另一种实施方案涉及用式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的CSR-1R抑制化合物治疗CSF-1R介导的病症的方法。在更具体的实施方案中，所述化合物基本上不抑制Raf激酶。在更具体的实施方案中，所述化合物相对于Raf激酶优先抑制CSF-1R。在更具体的实施方案中，所述化合物以IC5o大于约1nM的浓度抑制Raf激酶。在更具体的实施方案中，所述化合物以ICs。小于约1jiM的浓度抑制CSF-1R。更具体地说，所述化合物以IC5o小于约0.1jiM的浓度抑制CSF画1R。在整个申请中，本文涉及化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述的各种实施方案是为了提供多种解释性的实例，不应该看作是替代类型的描述。应该注意到，本文所提供的各种实施方案的描述可以是重叠的范围。本文所讨论的实施方案仅仅是解释性的，并不意味着限制本发明的范围。发明详述定义除非另有具体的定义，否则本文所用的术语如以下所定义。"烷基"是指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语包括例如直链和支链烃基诸如甲基(CH3-)、乙基(ch3ch2-)、正丙基(ch3ch2chr)、异丙基((ch3)2ch)、正丁基(ch3ch2ch2ch2-)、异丁基((ch3)2chch2-)、仲丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)、叔丁基((CH3)3C画)、正戊基(《13(:112<:112<:112(:112-)和新戊基((ch;j)3CCH2-)。"取代的烷基"是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自下列的取代基的烷基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、絲、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、闺素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、亚螺环烷基、s03h、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。"亚烷基"是指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。亚烷基包括支链和直链烃基。"取代的亚烷基"是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自下列的取代基的亚烷基:烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基25磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酉旨)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、氧代、硫酮、亚螺环烷基、s03h、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。"烷氧基"是指基团-o-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。"取代的烷氧基"是指基团-o-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。"酰基"是指基团h-c(o)-、烷基-c(o)-、取代的烷基-c(o)-、链烯基-c(o)-、取代的链烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔基-c(o)-、环烷基-c(o)-、取代的环烷基-c(o)-、环烯基-c(o)-、取代的环烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、取代的肼基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-c(o)-、杂环-c(o)-和取代的杂环-c(o)-、其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。酰基包括"乙酰基，，CH3C(0)-。"酰基氨基"是指基团-nr2()c(0)烷基、-nr2qc(0)取代的垸基、-nr2()c(0)环烷基、-nr2qc(0)取代的环烷基、-112()(:(0)环烯基、^1^2°<:(0)取代的环烯基、-议2()(:(0)链烯基、-1^2()(:(0)取代的链烯基、^议2()(:(0)炔基、-112()<:(0)取代的炔基、-112()<:(0)芳基、-nr2°c(o)取代的芳基、-NR"C(0)杂芳基、-112°(:(0)取代的杂芳基、-NR"C(0)杂环和-NR"C(0)取代的杂环，其中R"是氢或烷基并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"酰氧基"是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、环烷基-c(o)o-、取代的环烷基-c(o)o-、环烯基-c(o)o-、取代的环烯基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-、取代的杂芳基-c(o)o-、杂环-c(o)o-和取代的杂环-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。"氨基"是指基团-NH2。"取代的氨基"是指基团-NR21R22，其中R"和R^独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO;r烷基、-SOr取代的烷基、-SO;r链烯基、-802-取代的链烯基、-S(V环烷基、-802-取代的环烷基、-S(V环烯基、-S(V取代的环烯基、402-芳基、-SO:r取代的芳基、-SOr杂芳基、-S02-取代的杂芳基、-802-杂环和-802-取代的杂环，其中R"和R^任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是R"和R"都不是氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。当R"是氢且R^是烷基时，取代的氨基在本文中有时被称作烷基氨基。当R"和R22是烷基时，取代的氨基在本文中有时被称作二烷基氨基。当提到单取代的氨基时，意味着R21或R22中任一个是氢，但不都是氢。当提到二取代的氨基时，意味着R21和R21都不是氢。"羟基氨基"是指基团-NHOH。"烷氧基氨基"是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。"氨基羰基"是指基团-C(0)NR231124，其中R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和酰基氨基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基硫代羰基，，是指基团-C(S)NR"R"，其中R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基羰基氨基"是指基团-NR"C(0)NR"R24，其中R"是氢或烷基且R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基硫代羰基氨基"是指基团-NR"C(S)NR"R24，其中R"是氢或烷基且R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基羰基氧基"是指基团-0-C(0)NR"R24，其中R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基磺酰基"是指基团-S02NR"R24,其中R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基磺酰基氧基"是指基团-0-S02NR"R24，其中R"和R"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"氨基磺酰基氨基"是指基团-NR20-S02NR23R24，其中R"是氢或烷基且R"和R"独立地选自氢、垸基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"脒基，，是指基团-C(-NR2s)NR23R24,其中R25、1123和1124独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R"和R"任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"芳基"或"Ar"是指具有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，所述的稠环可以是或不是芳香性的(例如2-苯并"恶唑啉酮、2H-l，4-苯并喁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。"取代的芳基"是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自下列的取代基所取代的芳基烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳疏基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。"芳氧基"是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括例如苯氧基和萘氧基。"取代的芳氧基"是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。"芳硫基"是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。"取代的芳硫基"是指基团-s-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。"链烯基"是指具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子并且具有至少1个、优选1至2个乙烯基不饱和位(>0=(:<)的链烯基。所述基团是例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯基。"取代的链烯基"是指具有1至3个、优选1至2个选自下列的取代基的链烯基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳疏基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，条件是任何羟基或硫醇取代都不连接到乙烯基(不饱和的)碳原子上。"炔基"是指具有2至6个碳原子、优选2至3个碳原子并且具有至少1个、优选1至2个炔属不饱和位(-OC-)的烃基。"取代的炔基"是指具有1至3个、优选1至2个选自下列的取代基的炔基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(絲酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷疏基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、卣素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义，条件是任何羟基或硫醇取代都不连接到炔基碳原子上。"叠氮基"是指基团-N3。"肼基"是指基团-NHNH2。32"取代的肼基"是指基团-nr"nr"r28,其中r26、r"和r"独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO:r烷基、-802-取代的烷基、-SOr链烯基、-S02-取代的链烯基、-SOr环烷基、-802-取代的环烷基、-SCV环烯基、-SOr取代的环烯基、-SOr芳基、-SO;r取代的芳基、-SOr杂芳基、-S02-取代的杂芳基、-802-杂环和-802-取代的杂环，并且其中r27和r28任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是r"和r"都不是氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。"氰基"或"曱腈"是指基团-cn。"氰酸酯"是指基团-ocn。"羰基"是指二价基团-c(O)-，其等同于-c一O)-。"羧基"是指-cooh或其盐。"羧基酯"是指基团-c(O)O-烷基、-c(O)O-取代的烷基、-c(O)O-链烯基、-c(o)o-取代的链烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-取代的炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代的芳基、-c(o)o-环烷基、-c(o)o-取代的环烷基、-c(o)o-环烯基、-c(o)o-取代的环烯基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-取代的杂芳基、-c(o)o-杂环和-c(o)o-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。"(羧基酯)氨基"是指基团-NR2G-c(0)0-烷基、^112()-(:(0)0-取代的烷基、-议2()-<:(0)0-链烯基、^议2()-(:(0)0-取代的链烯基、-112()-(:(0)0-炔基、-议2()-<:(0)0-取代的炔基、-议2()-(:(0)0-芳基、-nr2。-c(o)o-取代的芳基、-NR2G-c(o)o-环烷基、-貝112()-(:(0)0-取代的环烷基、-1^°-<:(0)0-环烯基、-112()-(:(0)0-取代的环烯基、-112()-<:(0)0-杂芳基、-112()-(:(0)0-取代的杂芳基、^议2()-(:(0)0-杂环和^112()-(:(0)0-取代的杂环，其中r"是烷基或氢，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。"(羧基酯)氧基"是指基团-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-取代的烷基、-o-c(o)o-链烯基、-o-c(o)o-取代的链烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-取代的炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-取代的芳基、-o-c(o)o-环烷基、-o-c(o)o-取代的环烷基、-o-c(o)o-环烯基、-o-c(o)o-取代的环烯基、-o-c(o)o-杂芳基、-o-c(o)o-取代的杂芳基、-o-c(o)o-杂环和-o-c(o)o-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。"环烷基"是指具有单个或多个环、包括稠合的、桥接的和螺环体系的3至10个碳原子的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环、芳基或杂芳基，条件是通过环烷基环连接。适当的环烷基的例子包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。"环烯基"是指具有单个或多个环状环并且具有至少一个〉c-cx环不饱和位、优选具有1至2个>0=<:<环不饱和位的具有4至10个碳原子的非芳香族环状烷基。"取代的环烷基"和"取代的环烯基"是指具有1至5个或优选1至3个选自下列的取代基的环烷基或环烯基氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、叠氮基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、氰酸酯、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫基、取代的环烯基硫基、胍基、取代的胍基、鹵素、羟基、羟基氨基、烷氧基氨基、肼基、取代的肼基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳》克基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、S03H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基、其中所述取代基如本文所定义。"环烷基氧基"是指-O-环烷基。"取代的环烷基氧基是指-O-(取代的环烷基)。"环烷硫基"是指-S-环烷基。"取代的环烷硫基"是指-S-(取代的环烷基)。"环烯基氧基"是指-O-环烯基。"取代的环烯基氧基"是指-O-(取代的环烯基)。"环烯基硫基"是指-S-环烯基。"取代的环烯基硫基"是指-S-(取代的环烯基)。"胍基"是指基团-NHC(=NH)NH2。"取代的胍基，，是指-NR29C(-NR29)N(R29)2，其中各R29独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且连接到共同的胍基氮原子上的两个R"基团任选地与它们所连接的氮一起形成杂环或取代的杂环基，条件是至少一个R29不是氢，并且其中所述取代基如本文所定义。"卤素"是指氟、氯、溴和碘。"羟基"是指基团-OH。"杂芳基，，是指在环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。所述的杂芳基可具有单个环(例如吡咬基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲嚷基或苯并噻吩基)，其中稠合的环可以是或不是芳香性的和/或含或不含杂原子，条件是通过芳族杂芳基的原子连接。在一种实施方案中，将杂芳基的氮和/或硫环原子任选地氧化成N-氧化物(N—O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡咬基、吡咯基、吲咮基、蓉吩和吹喃基。"取代的杂芳基，'是指被1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自与取代的芳基所定义的相同的取代基所取代的杂芳基。"杂芳氧基"是指-O-杂芳基。"取代的杂芳氧基"是指基团-O-(取代的杂芳基)。"杂芳硫基"是指基团-S-杂芳基。"取代的杂芳硫基"是指基团-S-(取代的杂芳基)。"杂环"或"杂环烷基"或"杂环基"是指在环内具有单个环或多个稠合的环、包括稠合桥接的和螺环体系的具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、疏或氧的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和基团(但不是芳香性的)，其中在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是通过非芳环连接。在一种实施方案中，将杂环基的氮和/或硫原子任选地氧化成N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。"取代的杂环"或"取代的杂环烷基"或"取代的杂环基"是指被1至5个或优选1至3个选自与取代的环烷基所定义的相同的取代基所取代的杂环基。"杂环基氧基，，是指基团-O-杂环基。"取代的杂环基氧基"是指基团-O-(取代的杂环基)。"杂环基硫基"是指基团-S-杂环基。"取代的杂环基硫基"是指基团-S-(取代的杂环基)。杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡溱、嘧啶、哒溱、吲嗪、异吲咮、吲哚、二氢吲咮、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、会啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、呻唑、啼啉、菲啶、丫啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异嚅唑、吩嚅溱、吩噻溱、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[bl噻吩、噻唑、噻唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、l，l-二氧代硫代吗啉基、哌咬基、吡咯烷和四氢呋喃基。"硝基"是指基团-N02。"氧代"是指原子(=0)。"氧化物"是指将一个或多个杂原子氧化所形成的产物。其例子包括N-氧化物、亚砜和砜。"螺环基"是指具有3至10个碳原子的二价环状基团，其包含具有螺状结合(该结合由单个原子形成，该原子是各环的唯一共同成员)的环烷基环或杂环，例如，其具有如下结构\Z。"螺环烷基"或"亚螺环烷基"是指二价基团，其包含具有如上关于螺环基所述的螺状结合的环烷基环。"磺酰基"是指二价基团-S(0)2-。"取代的磺酰基"是指基团-S02-烷基、-S(V取代的烷基、-S(V链烯基、-SOr取代的链烯基、-SO;r环烷基、-S(V取代的环烷基、-SCV环烯基、-802-取代的环烯基、402-芳基、-SCV取代的芳基、-SOr杂芳基、-so2-取代的杂芳基、-802-杂环、-802-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。取代的磺酰基包括基团诸如甲基-S02-、苯基-S(V和4-甲基苯基-S02-。"磺酰基氧基，，是指基团-OS02-烷基、-OSO;r取代的烷基、-OS02-链烯基、-OSO:r取代的链烯基、-0802-环烷基、-OS(V取代的环烷基、-OSOr环烯基、画OS02-取代的环烯基、-OSO:r芳基、誦OSO;r取代的芳基、-OS02-杂芳基、-0802-取代的杂芳基、-OSCV杂环、-OSO;r取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、37取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"硫代酰基"是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、链烯基-c(s)-、取代的链烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、取代的炔基-c(s)-、环烷基-c(s)-、取代的环烷基-c(s)-、环烯基-c(s)-、取代的环烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、取代的芳基-c(s)-、杂芳基-c(s)-、取代的杂芳基-c(s)-、杂环-c(s)-和取代的杂环-c(s)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。"硫醇"是指基团-SH。"烷硫基"是指基团-s-烷基，其中烷基如本文所定义。"取代的烷硫基"是指基团-s-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。"硫代羰基"是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(-S)-。"硫酮"是指原子(-s)。"硫氰酸酯"是指基团-SCN。"溶剂化物"是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或以痕量给药于人是可接受的。适宜的溶剂化物包括水。"立体异构体"是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。"互变异构体"是指质子的位置不同的化合物的互变形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时连接到环-NH-部分和环-N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"前药"是指当给药于个体时能直接或间接地提供本发明化合物或其活性代谢物或其残基的本发明化合物的任何衍生物。特别优选的衍生物和前药是当将该化合物给药于个体时可增加本发明化合物的生物利用度的物质(例如可以使口服给药的化合物更易于吸收到血液中)或相对于母体物质可提高母体化合物进入生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的传送性的物质。前药包括本发明化合物的酯形式。酯前药的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯衍生物。前药的一般概述可参见T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries的第14巻和EdwardB.Roche编，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，在此将它们引入作为参考。"可药用盐"是指化合物的可药用盐，所述的盐衍生自本领域已知的各种有机和无机抗衡离子，并且包括例如钠盐、钾、钙、镁、铵和四烷基铵;以及，当分子含有碱性基团时，有机或无机酸的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。该术语还包括该化合物的立体异构体、互变异构体、酯和前药的可药用盐。"患者"是指哺乳动物，并且包括人和非人的哺乳动物。患者疾病的"治疗"是指1)防止倾向于生病或还没有表现出疾病症状的患者生病；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善或引起疾病的退化。所提到的"选择性"抑制是指优先抑制特定的耙或把类的化合物、组合物或化学类型。提到的"CSF-1R的选择性抑制"表示选棒性抑制CSF-1R和任选地类似的激酶受体诸如PDGFR。在某些实施方案中，CSF-1R的选择性抑制是指相对于Raf激酶优先抑制CSF-1R。"选择性"、"靶向的"、"特异性的"或"优先"抑制并不意味着对于所有其它的激酶或受体完全不具有抑制活性。"CSF-1R抑制剂"是指可抑制CSF-1R的化合物。优选CSF-IR抑制剂相对于其它靶点选择性地抑制CSF-1R。在一个实施方案中，CSF-IR抑制剂相对于Raf激酶选择性地抑制CSF-1R。在一个优选的实施方案中，所述的选择性抑制是指本发明的化合物相对于Raf激酶而言，对CSF-IR的结合选择性至少为2:1,优选至少为5:1,更优选至少为10:1。除非另有说明，在本文中没有明确定义的取代基的命名通过先命名官能团的终端部分然后命名指向连接点的相邻官能团来获得。例如，取代基"芳基烷基氧基羰基"是指基团(芳基)-(烷基)-o-c(o)-。可以理解成，在以上所定义的所有取代的基团中，通过定义用进一步的取代基取代自身所得到的聚合物(例如具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，该取代基本身被取代的芳基所取代，其进一步被取代的芳基取代等)不包括在本文的范围内。在这种情况下，所述取代基的最大数目是3。例如，将具有两个其它的取代的芳基的取代的芳基的连续取代限制在-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。类似地，可以理解成，上述定义不包括不允许的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。该不允许的取代模式是本领域技术人员已知的。一种实施方案涉及式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯和前药、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(I)是:并且，其中X是O、S、或S(O);Ri和I^独立地选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；或W和W连在一起形成选自下列的基团杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R"选自氢、卣素、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、甲腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基；各W独立地是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素；n是0、l或2;并且、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代的炔基，并且RS是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、卣素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基，或R"和RS连在一起形成选自下列的基团杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；并且当X是S或S(O)时，R"是氢、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代的炔基，并且R5是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、卣素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，X是O。在某些实施方案中，X是S。在某些实施方案中，X是S(O)。在某些实施方案中，式(I)的氧化物是其中的X是s(o)2的氧化物。在某些实施方案中，W是氢或甲基。在某些实施方案中，W是被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卣素、羟基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基。取代的或未取代的Ri烷基包括支链烃基诸如戊-2-基。在某些实施方案中，W是-LR",其中L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基，并且R"选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，其中各R"是取代的或未取代的。在某些方面，R"选自苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢苯并[b[l，4]二嚅英、3，4-二氢-2H-苯并[bl[l，4二氧杂蕈、吡溱基、吡咯烷基、哌咬基、哌啶酮、吡咯烷酮、吡啶-2(lH)-酮、吗啉代、萘基、二环[3.1.1庚烷、二环[2.2.1庚烷、1，2，3，4-四氢萘、2，3-二氢画lH画茚41和氮杂环庚烷-2-酮，其中各R"是取代的或未取代的。在某些方面，L是共价键。在某些实施方案中，L是共价键。在式(I)化合物的某些实施方案中，L是被O、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的亚烷基烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氨基羰基、羧基酯和羧基。在式(I)化合物的某些实施方案中，R，是其中虛线是饱和键或不饱和键；其中L是共价键或是亚烷基或取代的亚烷基；并且R1G、R"和R"独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R11与RU连在一起形成选自下列的基团芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。在某些方面，R"是氢。在某些实施方案中，虚线是饱和键，由此形成环己基。在式(I)化合物的某些实施方案中，L是共价键。在式(I)化合物的某些实施方案中，L是亚甲基或取代的亚甲基。在式(I)化合物的某些实施方案中，当L不是共价键时，L被烷基、取代的烷基、羧基、氨基羰基和羧基酯所取代。在式(I)化合物的某些实施方案中，R1G、R"和1112独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。在式(I)化合物的某些实施方案中，R1。、R"和R"中的至少一个是羟基。在某些实施方案中，R"和R"独立地选自氢、卤素、烷基、取代的烷基和烷氧基。在某些实施方案中，R"与R"连在一起形成芳基或取代的芳基。在某些实施方案中，W是烷基或取代的烷基。在某些实施方案中，R'是取代的烷基，其中W的取代基选自烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。在某些实施方案中，W是取代的烷基、其中W的取代基选自烷基、芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。在某些实施方案中，W是取代的烷基、其中Ri的取代基是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，RJ是取代的烷基，其中W的取代基是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中，W选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。在某些实施方案中，R，选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。在某些实施方案中，R3是酰基氨基或氨基羰基。在某些实施方案中，rS是-C(0)NH-LR3、其中L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基，并且R"选自烷基、囟代烷基、氨基、酰基氨基、(羧基酯)氨基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。在某些实施方案中，R3是-C(0)NHCH3。在某些实施方案中，W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。在某些实施方案中，113选自吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、p比咬-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧咬-4-基、嗜咬-3-基、嘧咬-2-基、噢喳基、四唑基、咪哇-l-基、咪唑-2-基、咪唑-3-基、p比嚷基、苯基、四氩吡咬、1H-吡咯并[2，3-b吡啶、呋喃基、哺唑、嗝二唑、环丙基、环己基、环己烯基、哌淀基、吗啉代、四氢-lH-苯并[d]咪唑、吡咯烷基、哌嗪基和哌嗪-2-酮，其中各R3是取代的或未取代的。在某些实施方案中，W是氢。在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案以及与上述实施方案中的任何组合的实施方案中，n是0，W和RS是氢，并且W选自氢、卣素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。在某些实施方案中，！^和R5连在一起形成芳基或取代的芳基。另一种实施方案涉及式(IIa)或(IIb)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中X是O或S;其中虛线是饱和键或不饱和键；其中L是共价键或是亚烷基或取代的亚烷基；R1G、R"和R"独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R11与R"连在一起形成选自下列的基团芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、卤素、取代的烷基、曱腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，X是O。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，X是S。在某些实施方案中，虚线是饱和键，由此形成环己基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，L是共价键。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，L是亚曱基或取代的亚甲基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，L被烷基、取代的烷基、羧基、氨基羰基或羧基酯所取代。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，R1G、R"和RM虫立地选自氢、卤素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，R1()、R"和R"中的至少一个是羟基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，R"和R"独立地选自氢、卣素、烷基、取代的烷基和烷氧基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，R"与R"连在一起形成芳基或取代的芳基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，W是酰基氨基或氨基羰基。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，RS是-C(0)NHCH3。在式(IIa)或(IIb)化合物的某些实施方案中，W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。另一种实施方案涉及式(IIIa)的化合物、立体异构体、互变异构体和溶剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IIIa)是其中X是O或S;W是烷基或被选自下列的取代基所取代的烷基芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、卣素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，X是O。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，X是S。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，R1是被环烷基取代的烷基。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，W是酰基氨基或氨基羰基。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，RS是-C(0)NHCH3。在式(IIIa)化合物的某些实施方案中，W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。另一种实施方案涉及式(IIIb)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶和剂化物、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IHb)是其中X是O或S;W选自酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、囟素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，X是O。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，X是S。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，W选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，W是酰基氨基或氨基羰基。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，R3是-C(0)NHCH3。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。在式(iiib)化合物的某些实施方案中，rs是-c(o)nh-lr38，其中l是共价键、亚烷基或取代的亚烷基，并且r"选自烷基、卣代烷基、氨基、酰基氨基、(羧基酯)氨基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。在式(IIIb)化合物的某些实施方案中，W选自吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗜啶-4-基、嗜咬-3-基、嗜，定-2-基、噻唑基、四唑基、咪峻-l-基、咪唑-2-基、咪峻-3-基、吡噪基、苯基、四氢吡啶、lH-吡咯并[2，3-b]吡啶、呋喃基、嚅唑、嚅二唑、环丙基、环己基、环己烯基、哌咬基、吗啉代、四氢-lH-苯并[d咪唑、吡咯烷基、哌溱基和哌噪-2-酮，其中各RS是取代的或未取代的。另一种实施方案涉及式(IV)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯和前药、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(IV)是并且，其中x是o或s;lT独立地选自烷氧基、卣代烷氧基、卣素和甲腈；p是0、1或2;rj是-LR8或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；l是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且R8选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代、吡咬基，并且当p是0时，R"任选地是2-甲氧基苯基。在某些实施方案中，x是s。在某些实施方案中，p是0。另一种实施方案涉及式(v)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯和前药、其可药用盐和相关的组合物和方法，其中式(V)是(V)其中X是O或S;RJ是-LI^或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卣素、羟基、卣代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且119选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代和吡啶基。在某些实施方案中，X是S。在某些实施方案中，L是共价键或者是亚烷基。在某些实施方案中，W是环己基或取代的环己基。代表性的化合物如表1所示。R4化合物序号XR1R2R4R5R31o4-溴苯基HHH-C(0)NHCH32o2-(R)-l-苯基乙基HHHC(0)NHCH33o2-吗啉-4-基苯基HHH-C(0)NHCH34o2，3-二氢苯并1，41-二嚅英-6-基HOMeH48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>代表性的式(I)化合物包括例如4-[2-(4-溴-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-((R)-l-苯基-乙基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-2-(2-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，(2，3-二氢-苯并[1，4二嚅英-6-基)-[6-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并,唑-2-基-胺，4-[2-(2,3-二氢-苯并[l，4j二^英-6-基氨基)-苯并p恶唑-6-基氧基I-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(l-噻唑-2-基-乙基氨基)-苯并"恶唑-6-基氧基l-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-((8)-1-苯基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-氯-千基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基l-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-2-(2，4-二氯-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(3-甲基-环己基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-2-(2-乙氧基-苯基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-((lS，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基-二环[3.1.1庚-3-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-(2-环丁基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-(2-环戊基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-环己基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-(2-苯基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(4-氯-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺，N-[4-(2-环己基氨基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡啶-2-基卜乙酰胺，4-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯并喁唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[(R)-l-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，N-(4-[2-(2-氯-节基氨基)-苯并嗝唑-6-基氧基]-吡啶-2-基)-乙酰胺，4-2-(2，5-二氟-节基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，N-(4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-基}-乙酰胺，(R)-[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并"恶唑-2-基氨基卜苯基-乙酸，4-{2-[((R)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基1-苯并^恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-2-((R)-2-羟基-l-苯基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺，(S)-6-(2-甲基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并"恶唑-2-基氨基-苯基-乙酸，4-{2-[((S)-甲基氨基曱酰基-苯基-甲基)-氨基-苯并嗜、唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-苄基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(3-氯-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-{2-[2-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基l-苯并p恶唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-{2-[2-(4-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2-嚅唑-5-基-苯基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-{2-[2-(2-曱基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-苯并^恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-(2-氨基-苯并^唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-羟基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-2-((lS，2R)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基l-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-((lR，2S)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-((R)-3-羟基-l-苯基-丙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基]-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-((lS，2S)-2-羟基-环己基氨基)-苯并喝唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，(R)-[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并哺唑-2-基氨基-苯基-乙酸甲基酯，4-[2-((R)-l-环己基-乙基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，(S)-[6-(2-甲基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嗝唑-2-基氨基卜苯基-乙酸甲基酯，4-[2-((S)-2-羟基-l-苯基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基1-苯并嘈、唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-{2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基1-苯并"恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸，4-(2-苯乙基氨基-苯并嗜、唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-[((R)-环己基-曱基氨基甲酰基-曱基)-氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-吡咯烷-l-基-乙基氨基)-苯并嗜唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯并11恶唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[(2,3-二氢-苯并1，4二喁英-5-基曱基)-氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-((S)-l-环己基-2-羟基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-((R)-l-环己基-2-羟基-乙基氨基)-苯并^恶唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，N'-(4-2-(环己基曱基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-羰基}-肼甲酸叔丁酯，4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸酰胺，4-[2-(环己-3-烯基氨基)-苯并嗝唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，4-二氟-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(2-溴-节基氨基)-苯并p恶唑-6-基氧基]-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2-氟-5-曱氧基-千基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基1-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，1一{6-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并w恶唑-2-基氨基卜甲基}-环己烷甲酸乙酯，4-[2-(2，6-二氯-爷基氨基)-苯并^恶唑-6-基氧基l-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2，3-二氯-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-2-(2-氯-6-氟-千基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基1-吡咬-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，3-二氟-节基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡咬-2-曱酸甲基酰胺，{4-[2-(环己基曱基-氨基)-苯并^唑-6-基氧基卜吡啶-2-基}-甲醇，环己基曱基-[6-(2-[l，3，4]嚅二唑-2-基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基-胺，4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-曱腈，4-[2-(2，5-二甲氧基-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，6-二曱氧基-千基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-2-(2-二曱基氨基-千基氨基)-苯并"恶唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(2-氨基-千基氨基)-苯并嗝唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，6-二氟-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基l-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(2-吗啉-4-基-节基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(2-甲基-苄基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(3，4-二甲氧基-千基氨基)-苯并嗜唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，3-二甲氧基-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-苯并喝唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，1-{[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并p恶唑-2-基氨基卜甲基}-环己烷曱酸，4-[2-(2,3-二氢-苯并[1，4二噹英-5-基氨基)-苯并噹唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(苯并[l，31间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-乙氧基-节基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-三氟曱基-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-(2-异丙基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-异丁基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-(2^又丁基氨基-苯并哺、唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(环庚基曱基-氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-{2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(l-苄基-哌啶-4-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(l，2，3，4-四氢-萘-l-基氨基)-苯并w恶唑-6-基氧基-吡P定-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2-吡唑-l-基-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基]-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(苄基-甲基-氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(1-苯基-哌啶-4-基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-(2-[(3，4-二氢-2H-苯并[bni，4I二氧杂革-6-基曱基)-氨基I-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，环己基曱基-{6-[2-(5-甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-苯并嚅唑-2-基}-胺，4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4二嚅英-5-羰基)-氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，二嚅英-2-基曱基)-氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[(4-苄基-吗啉-2-基甲基)-氨基-苯并喁唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-氯-6-曱氧基-节基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-(2-[(2，3-二氢-苯并l，4I二p恶英-6-基甲基)-氨基I-苯并^唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4二^英-5-基)-乙基氨基1-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺和4-{2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，41二哺英-5-基)-乙基氨基-苯并嗜、唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺4-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-氯-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-(2-[(R)-l-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基卜苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2，4-二氯-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-((R)-l-苯基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基l-吡咬-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-甲氧基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-(2-苯乙基氨基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡咬-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2，3-二氯-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-(2-环己基氨基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(3-曱基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-((lS，2S)-2-羟基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-((R)-l-环己基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-(2，5-二氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基卜苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(2-吗啉-4-基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-吡唑-l-基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2-二甲基氨基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(2，6-二甲氧基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，5-二甲氧基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，3-二氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-[2-(环庚基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，6-二氟-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基氧基}-吡咬-2-曱酸甲基酰胺，4-[2-(3，4-二甲氧基-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二嚅英-5-基甲基)-氨基卜苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2-哌啶-l-基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸曱基酰胺，4-{2-[(吡啶-3-基曱基)-氨基-苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-((lR，2R)-2-节氧基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺，4-2-((lS，2S)-2-节氧基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺，4-[2-((lR，2R)-2-羟基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-[2-(2，6-二氯-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基p比啶-2-曱酸甲基酰胺，和4-[2-(4-氨磺酰基-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸曱基酰胺或其可药用盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。在其它实施方案中，提供了表2、3或4的化合物或立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯、前药或其可药用盐。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明化合物、包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物的化合物或其立体异构体以及它们中的任一种的可药用盐、酯、代谢产物和前药可进行互变异构化，因此可以以各种互变异构形式存在，其中分子的一个原子的质子移动到另一个原子上，并且该分子的原子之间的化学键由此重新排列。参见例如March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructures,第4版，JohnWiley&Sons，第69-74页(1992)。优选的实施方案、包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物或其互变异构体以及它们中任何一种的可药用盐、酯、代谢产物和前药可包含不对称取代的碳原子。所述的不对称取代的碳原子可产生以对映体、非对映体和其它立体异构形式(可根据绝对立体化学进行定义)存在的优选实施方案的化合物，诸如(R)-或(S)-形式。结果，优选实施方案的化合物的所有可能的异构体、其旋光纯形式的单独的立体异构体、其混合物、外消旋混合物(或"外消旋梯")、非对映体的混合物以及单一的非对映体都要考虑在内。本文所用的术语"S"和"R"构型如IUPAC1974RecommendationsforSectionE、FundamentalStereochemistry、PureAppl.Chem.45:13-30(1976)所定义。术语a和P用于环状化合物的环位置。参考平面的ot-侧是优选的取代基位于较低编号位置的一侧。位于参考平面的相对一侧的那些取代基被描述为(3側。应该注意到，该用法不同于环状立体母体化合物，其中"a"是指"在平面以下"并且表示绝对构型。本文所用的术i吾a和(3构型长口ChemicalAbstractsIndexGuide-AppendixIV(1987)第203段所定义。用于治疗CSF-IR介导的疾病的方法CSF-1R信号传导通过3种不同的机理参与肿瘤的生长和转移。第一种是，CSF-配体和受体的表达已见于起源于女性生殖系统(乳腺、卵巢、子宫内膜、宫颈)的肿瘤细胞(Scholl1994;Kacinski1997;Nagan199;Kirma2007)，并且该表达与乳腺癌的异种移植生长以及乳腺癌患者的不良预后有关。两种点突变可见于在一项研究中进行测试的约10-20%急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和脊髓发育不良患者的CSF-1R中，并且发现一种突变可以中断受体的翻转(Ridge1990)。然而，在随后的研究中未能证实突变的发生率(Abu-Duhier2003)。在肝癌(Yang2004)和特发性骨髓纤维化(Abu-Duhier2003)的某些病例下也发现了突变。色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)和Tenosynovial巨细胞肿瘤(TGCT)是M-CSF基因融合到胶原基因COL6A3上的易位的结果，并且导致M-CSF的过度表达(West2006)。横向效果被认为与所形成的肿瘤块有关，该肿瘤块由被表达M-CSF的细胞所吸引的单核细胞构成。TGCT是可相对容易地从它们最常存在的手指中除去的较小肿瘤。PVNS更具有侵略性，因为它可出现在大关节部位并且不易于通过外科手术控制。第二种机理基于在骨的转移位置阻断通过M-CSF/CSF-1R的信号传导，其诱导骨诱裂发生、骨吸收和溶骨损坏。乳腺、肾和肺癌是已发现转移到骨头并引起导致骨骼并发症的溶骨疾病的癌症的例子。由肿瘤细胞和间质释放的M-CSF与核因子k-B配体的受体活化剂RANKL—起诱导造血骨髓单核细胞分化成成熟的破骨细胞。在该过程中，M-CSF起许可因子的作用，向破骨细胞给出存活信号(Tanaka1993)。在破骨细胞的分化和成熟过程中用小分子抑制剂抑制CSF-1R激酶活性有可能抑制导致转移性疾病中的溶骨疾病和相关骨骼事件的破骨细胞活性失衡。虽然乳腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤通常导致溶骨性损伤，但在前列腺癌中，向骨的转移最初具有成骨细胞表象，其中，增加的骨形成活性导致产生"编织骨"，该骨不同于正常骨的典型的层状结构。在疾病的进展过程中，骨损伤表现出明显的溶骨成分以及高血清水平的骨吸收，提示抗吸收疗法可能是有用的。已证实二膦酸类仅在患有激素抗性转移前列腺癌的男性中可抑制溶骨性损伤的形成并减少骨骼相关性事件的数量，但是其对成骨细胞损伤的作用现在仍然是有争议的并且二膦酸类对于预防骨转移或激素敏感性前列腺癌是无效的。抗吸收剂在混合型溶骨/成骨细胞前列腺癌中的作用仍在临床研究阶段(Choueiri2006;Vessella2006)。第三种机理基于最近的发现在乳腺、前列腺、卵巢和宫颈癌的实体瘤中发现的肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)与不良预后有关(Bingle2002;Pollard2004)。巨噬细胞被M-CSF和其它趋化因子募集到胂瘤中。然后，巨噬细胞可通过分泌血管生成因子、蛋白酶和其它生长因子和细胞因子促进肺瘤生长，并且可通过抑制CSF-1R信号传导进行阻断。最近，Zins等人证实(Zins2007)，在肿瘤内注射异种移植物的相应的siRNA后，肿瘤坏死因子a(TNFa)、M-CSF或二者的组合的siRNA的表达可降低小鼠异种移才直才莫型中的肺瘤生长达34%至50%。由人SW620细胞分泌的靶向TNFa的siRNA可减少小鼠的M-CSF并导致肿瘤中巨噬细胞的减少。此外，当与化疗剂联合给药时，用抗M-CSF抗体的抗原结合片段治疗MCF7肿瘤异种移植物可产生40%的肿瘤生长抑制，逆转对化疗剂的抗性并改善小鼠的存活(Paulus2006)。TAMs是唯一一个在慢性炎症和癌症之间发生联系的例子。对于炎症和癌症之间的联系，还存在其它证据，因为许多慢性疾病都与增加的癌症风险有关，癌症出现在慢性炎症的位置，在许多癌症中发现了炎症的化学介质；炎症的细胞或化学介质的去除抑制了实验型癌症的发展，并且长期使用抗炎剂减小了某些癌症的风险。与癌症的联系存在于许多炎性病症中，其中幽门螺旋杆菌诱导的胃炎与胃癌有关、血吸虫病与膀胱癌有关、HHV8与Kaposi肉瘤有关、子宫内膜异位与卵巢癌有关，前列腺炎与前列腺癌有关(Balkwi112005)。巨噬细胞是慢性炎症中的关键细胞，并且对它们的微环境有不同的响应。有两种类型的巨噬细胞净皮认为是一个连续的功能状态的末端M1巨噬细胞参与l型反应。这些反应涉及微生物产物的活化，随后杀死产生反应性氧中间体的致病性微生物体。在末端的另一端是参与2型反应的M2巨噬细胞，其促进细胞增殖、调节炎症和适应性免疫并且促进组织重构、血管生成和^f务补(Mantovani2004)。导致确立的肺瘤的慢性炎症通常与M2巨噬细胞有关。介导炎症反应的关键细胞因子是TNF-a，正象它的名称一样，它在高剂量下能够刺激抗肿瘤免疫和出血性坏死，但最近发现，它可以被肿瘤细胞表达并充当肿瘤促进剂(Zins2007;Balkwill2006)。仍需要更好地理解巨噬细胞对于肿瘤的具体作用，包括其功能的潜在空间和对其的暂时依赖性以及与特定肿瘤类型的相关性。在另一种实施方案中，提供了用于治疗牙周炎、组织细胞增多症X、骨质疏松症、骨的佩吉特氏疾病(PDB)、因癌症治疗引起的骨损失、假体周骨质溶解、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、炎性关节病和炎症的方法。Rabdlo2006已证明，CSF1基因中的SNPs与侵袭性牙周炎呈正相关，该疾病是一种由于牙槽骨吸收而造成牙齿损失的炎性牙周组织疾病。组织细胞增多症X(也被称作郎格汉细胞组织细胞增多症，LCH)是一种郎格汉树状细胞的增殖性疾病，该细胞分化成骨内的破骨细胞和骨外的LCH损伤。郎格汉细胞来自循环的单核细胞(Ginoux2006)。已经发现，在血清和损伤中测得的M-CSF水平的增加与疾病的严重程度相关(daCosta2005)。该疾病主要发生在儿童患者群中，并且当疾病成为全身性的或者复发时，必须进行化疗。骨质疏松症的病理生理学是由形成骨的成骨细胞的减少和破骨细胞依赖性的骨吸收增加所介导的。Cenci的支持性证据表明，注射抗-M-CSF抗体可以在卵巢切除的小鼠中保持骨密度并且抑制骨吸收(Cenci2000)。最近发现了雌激素缺乏与绝经后骨丢失之间的潜在联系，并且发现产TNFa的T细胞的存在会影响骨代谢(Roggia2004)。一个可能的机理是TNFa在体内诱导M-CSF。抗M-CSF-抑制剂的抗体在小鼠中阻断TNFa诱导的骨质溶解的作用证实了M-CSF在TNF-a诱导的骨诱裂发生中的重要作用，从而使CSF-1R信号传导的抑制剂成为了炎性关节炎的潜在靶点(Kitaura2005)。骨的佩吉特氏疾病(PDB)是继骨质疏松症之后的第二种最常见的骨的代谢病症，其中增加的骨更新的局部异常导致并发症诸如骨疼痛、变形、病理性骨折和耳聋。已确认了四种调节正常的破骨细胞功能并使个体易患PDB和相关疾病的基因突变编码核因子(NF)kB的受体活化剂(RANK)(破骨细胞功能的关键调节剂)的TNFRSF11A中的插入突变、編码骨保护素(RANK配体的谦斜受体)的TNFRSF11B的失活突变、在NFkB通道中编码重要的支架蛋白的S叫uestosome1基因(SQSTM1)的突变，以及含缬酪肽蛋白(VCP)基因中的突变。该基因编码VCP，其在使NFKB抑制剂靶向于蛋白酶体引起的降解中起作用(Daroszewska，2006)。靶向的CSF-1R抑制剂为间接地阻断RANKL信号传导的失调提供了机会，并且为目前所用的二膦酸类增加了其它的治疗选项。尤其是在乳腺和前列腺癌患者中的由癌症治疗诱导的骨损失是另一种适应症，其中，把向的CSF-lR抑制剂能够预防骨损失(Lester2006)。随着早期乳腺癌的预后的改善，辅助治疗的长期后果变得越来越重要，因为一些疗法、包括化疗、放疗、芳香酶抑制剂和卵巢切除会通过降低骨矿物质密度影响骨代谢，导致骨质疏松症和相关骨折的风险性增加(Lester2006)。与乳腺癌的芳香酶抑制剂辅助疗法相当的是前列腺癌的雄激素消除疗法，其可导致骨矿物质密度下降并显著增加与骨质疏松症相关的骨折的风险性(Stoch2001)。当乾细胞类型包括破骨细胞和巨噬细胞时，CSF-1R信号传导的靶向抑制剂也可能在其它适应症中产生有益效果，例如，治疗因类风湿性关节炎而进行的关节置换所引起的特定并发症。由于假体周围的骨损失和继之而来的假体松动所引起的植入物失败是关节置换的主要并发症并且需要反复进行手术，从而造成了患者个体和卫生保健系统的高社会经济负担。到目前为止，还没有许可的药物治疗可预防或抑制假体周骨质溶解(Drees2007)。糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIOP)是另一种适应症，其中，CSF-1R抑制剂可在长期使用糖皮质激素(由于各种病症，包括慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿性关节炎)后预防骨损失(Guzman-Clark2007;Fddstein2005)。类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎性关节病也是CSF-1R信号传导抑制剂的潜在适应症，因为它们的巨噬细胞成分会引起不同程度的骨破坏(Ritchlin2003)。骨关节炎和类风湿性关节炎是由巨噬细胞在结締组织中聚集和巨噬细胞侵入到滑液中所引起的炎性自身免疫疾病，其至少部分是由M-CSF介导的。Campbell等人(2000)在体外证实了M-CSF是由人的关节组织细胞(软骨细胞、滑膜纤维细胞)产生的，并且可见于患有类风湿性关节炎的患者的滑液中，这表明其导致了与疾病的发病机理有关的滑液组织增生和巨噬细胞的侵入。抑制CSF-1R信号传导有可能控制关节中的巨噬细胞数量并緩解相关的骨破坏所引起的疼痛。为了将不利影响最小化并且进一步理解CSF-1R信号传导在这些适应症中的影响，一种方法是特异性地抑制CSF-1R而不靶向众多的其它激酶，诸如Raf激酶。最近的文献报道将增加的循环M-CSF与慢性冠状动脉疾病的不良预后和动脉粥样硬化进展联系起来(Saitoh2000;Ikonomidis2005);M-CSF通过帮助泡沫细胞(具有摄入的氧化LDL的巨噬细胞)的形成影响动脉粥样硬化过程，该细胞表达CSF-1R并且代表了最初的斑块(Murayama1999)。M-CSF和CSF-1R的表达和信号传导可见于活化的小神经胶质细胞。小神经胶质细胞(它是中枢神经系统的驻留巨噬细胞)可被各种损伤激活，包括感染和创伤性损伤。M-CSF被认为是脑中的炎性反应的关键调节剂，并且M-CSF水平在HIV-1脑炎、阿尔茨海默氏病(AD)和脑肿瘤中增加。经实验型神经损伤模型证实，由M-CSF/CSF-1R的自分泌信号引起的小神经胶细胞增生会诱导炎性细胞因子和一氧化氮的释放(Hao2002;Murphy1998)。在阿尔茨海默氏病的围绕斑块以及阿尔茨海默氏病的转基因小鼠模型的淀粉样蛋白前体蛋白V717F中，发现了CSF-1R表达增加的小神经胶质细胞(Murphy2000)。另一方面，在脑中具有较少量小神经胶质细胞的op/op小鼠与正常对照相比所产生的A卩的纤维样沉积以及神经元损失表明小神经胶质细胞确实在阿尔茨海默氏病的进展中具有神经保护功能，而在op/op小鼠中则缺乏这种功能(Kaku20(B)。一方面，优选的实施方案提供了对需要所述治疗的人或动物个体治疗涉及CSF-1R的疾病的方法，该方法包括向所述个体施用减轻或预防疾病有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物。在优选的实施方案中，所述的病症是个体中的肿瘤生长和/或转移。另一方面，优选的实施方案提供了对需要所述治疗的人或动物个体治疗涉及CSF-1R的疾病的方法，该方法包括向所述个体施用减轻或预防个体的骨诱裂发生、骨吸收和/或骨损伤有效量的式(1)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物。另一方面，优选的实施方案提供了对需要所迷治疗的人或动物个体治疗涉及CSF-1R的疾病的方法，该方法包括向所迷个体施用治疗疾病有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物和至少一种其它活性剂。在更优选的实施方案中，所述的其它活性剂是二膦酸酯。在一种实施方案中，该病症是肿瘤生长和/或转移、骨诱裂发生、骨吸收和/或骨损伤。另一方面，优选的实施方案提供了可选择性地或优先抑制CSF-1R的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物。在优选的实施方案中，CSF-1R的选择性抑制剂能够以比抑制Raf激酶的活性高约5倍、或约10倍、或约20倍、或约30倍、或约50倍、或约100倍、或约250倍、或约500倍、或约750倍、或约1,000倍、或约2,000的抑制活性(例如，就ICso值而言)抑制CSF-1R。另一方面提供了抑制CSF-1R的方法，该方法包括将细胞与式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物相接触。在某些方面，该化合物是4-{2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基-苯并嗜、唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺或4-[2-((lR，2R)-2-千氧基-环己基氨基)-苯并蓬唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。一方面，将该化合物对Raf的抑制效果利用下面的生物学试验确定。Raf激酶的活性通过提供ATP、重组激酶灭活MEK底物并且测定磷酸根部分向MEK残基的转移来确定。将含有灭活K97RATP结合位点突变(使激酶失活)的重组全长MEK在大肠杆菌中表达并在纯化后用生物素标记。将MEKcDNA用N-末端(His)6标记亚克隆并在大肠杆菌中表达，然后将重组的MEK底物通过镍亲和色镨从大肠杆菌溶胞产物中纯化，然后进行阴离子交换。将最终的MEK底物制剂生物素化(PierceEZ-LinkSulfo-NHS-LC-Biotin)并浓缩至约11.25pM。重组Raf(包括c-Raf和突变体B-Raf同工型)通过纯化从用相应的人Raf重组表达载体感染的sf9昆虫细胞得到。将重组的Raf同工型通过Glu抗体相互作用或通过金属离子色镨纯化。对于每个试验，将该化合物例如从25nM开始用3-倍稀释液在DMSO中连续地稀释，然后与各种Raf同工型(每种约0.50nM)相混合。将激酶失活生物素-MEK底物(50nM)加入含有ATP(1pM)的反应緩沖液中。该反应緩沖液含有30mMTris-HCl2pH7.5、10mMMgCl2、2mMDTT、4mMEDTA、25mM卩-磷酸甘油脂、5mMMnCl2和0.01%BSA/PBS。随后将反应液在室温下保温约2小时，通过加入0.5MEDTA终止反应。将终止反应的混合物转移到涂覆了Neutradavin的板上并保温约1小时。将磷酸化的产物用DELFIA时差式荧光系统，利用兔抗-p-MEK(CellSignaling)作为一级抗体并用铕标记的抗-兔作为二级抗体进行测定。时差式焚光可以在Wallac1232DELFIA荧光计上读数。化合物的50。/。抑制浓度(ICs。)通过非线性回归利用XLFit数据分析软件计算得到。另一方面，优选的实施方案提供了对需要所述治疗的人或动物个体治疗涉及CSF-1R疾病的方法，该方法包括向所述个体施用减轻或预防个体肿瘤生长有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物和至少一种用于治疗癌症的其它活性剂。在更优选的实施方案中，所述的其它活性剂是二膦酸酯。用作组合治疗剂的许多适当的抗癌剂均可用于优选实施方案的方法。实际上，优选实施方案包括施用多种其它抗癌剂，例如但不限于诱导细胞凋亡的活性剂；多核苷酸(例如核糖酶类)；多肽(例如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肺瘤的抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药结合的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素；生物反应调节剂(例如干扰素[例如IFN-a等和白介素[例如11-2等等)；过继免疫疗法活性剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如全反式-视黄酸等)；基因疗法试剂；反义治疗剂和核苷酸；肺瘤疫苗；血管形成的抑制剂等。适于与所公开的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物共同给药的化学治疗化合物和抗癌治疗剂的多种其它例子是本领域技术人员已知的。在优选的实施方案中，与优选实施方案的化合物组合使用的其它抗癌剂包括诱导或刺激细胞凋亡的活性剂。诱导细胞凋亡的活性剂包括但不限于辐射(例如(O);激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体[EGFR激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体[VEGFRj激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR激酶抑制剂、血小板衍生的生长因子受体[PDGFRI激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂诸如STI-571、Gleevec和Glivecl);反义分子；抗体[例如Herceptin和Rituxan；抗雌激素药[例如雷洛昔芬和他莫昔芬l;抗雄激素药[例如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨格鲁米特、酮康唑和皮质类固醇；环氧合酶2(COX-2)抑制剂[例如塞来昔布、美洛昔康、NS-398和非甾体抗炎药(NSAIDs);和癌症化疗药[例如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麦罗塔、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素、泰索帝或紫杉醇；细胞信号分子；神经酰胺和细胞因子；和星型孢菌素等。优选实施方案的化合物可在体外或体内用于抑制癌细胞的生长。该化合物可单独使用或与可药用栽体或赋形剂一起组合使用。另一方面，优选的实施方案提供了单独包含至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物和适宜给药于人或动物个体的可药用载体、或还包含其它抗癌剂的药组组合物。另一方面，优选的实施方案提供了制备本文所述的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物的方法。另一方面提供了包含有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或其可药用盐和可药用载体的组合物。在某些方面，该化合物相对于Raf激酶优先抑制CSF-1R。更具体地讲，所述化合物以大于约1pM的浓度抑制Raf激酶。另一方面，其进一步包含其它活性剂。更具体地讲，所述的其它活性剂是二膦酸酯。另一方面，提供了当对其给药时可有效抑制人或动物个体的CSF-1R活性的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物。更具体地讲，所述化合物对于CSF-1R抑制作用表现出的ICs。值小于约1)iiM。更具体地讲，所述化合物对于Raf抑制作用表现出的ICso值大于约1pM。另一种实施方案提供了抑制CSF-1R的方法，其中所述化合物选择性地抑制CSF-1R。该实施方案的化合物可在体外或体内用于抑制癌细胞的生长。该化合物可单独使用或与可药用载体或赋形剂一起组合使用。适当的可药用载体或赋形剂包括例如加工剂和药物传递改性剂和增强剂诸如磷酸钾、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、葡萄糖、羟基丙基-|3-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中的任何两种或多种的组合。其它适宜的可药用赋形剂描述在"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPub.Co.,NewJersey(1991)中，在此将其引入作为参考。给药和药物組合物通常将优选实施方案的化合物以治疗有效量通过能起到类似效用的药剂的公认给药方式中的任何一种给药。优选实施方案的化合物、即活性成分的实际量将取决于各种因素诸如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康程度、所用化合物的效力、给药途径和形式，以及其它因素。药物可以每天给药1次以上，优选每天1次或2次。所有的这些因素都在临床医师的技能范围内。优选实施方案的化合物的有效量通常包括通过本文所述试验中的任何一个、通过本领域技术人员已知的其它CSF-IR激酶抑制试验或通过检测癌症症状的抑制作用或减轻作用足以可检测地抑制CSF-IR活性的任何量。可与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量将随着治疗的主体和给药的特定方式而变化。然而，应该理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排出的速率、药物的组合以及进行治疗的特定疾病的严重程度。用于给定情况的治疗有效量^艮容易通过常规实验确定，并且在普通临床医生的技能和判断内。对于优选实施方案，治疗有效量通常是以单一或分开的剂量施用给宿主的总日剂量，可以是例如约0.001至约1000mg/kg体重/天、更优选约1.0至约30mg/kg体重/天的量。剂量单位组合物可含有其约数的量以达到日剂量。制剂的选择取决于各种因素诸如给药方式和药物的生物利用度。一般地讲，优选实施方案的化合物可以药物组合物的形式通过下列途径中的任何一种进行给药口服、全身(例如经皮、鼻内或栓剂)或胃肠外(例如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式是采用常规日剂量方案的口服给药，该给药方案可按照疾病的程度进行调节。组合物可以是片剂、丸剂、胶嚢、半固体、散剂、緩释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶或任何其它适当的组合物。另一种优选的用于施用优选实施方案的化合物的方式是吸入法。这是一种用于将治疗剂直接传送到呼吸道的有效方法(参见US5,607,915)。适当的可药用载体或赋形剂包括例如加工剂和药物传递改性剂和增强剂诸如磷酸钩、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟基丙基-P-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中的任何两种或多种的组合。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油、包括石油、动物、植物或合成油、例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体、尤其是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。其它适当的可药用赋形剂在"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPub.Co.,NewJersey(1991)中有所描述，在此将其引入作为参考。本文所用的术语"可药用盐"是指式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物的无毒的酸或碱土金属盐。这些盐可以在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物的最终分离和纯化过程中就地制得，或通过另外将碱或酸官能团分别与适当的有机或无机酸或碱反应来制得。代表性的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。另外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化诸如烷基闺诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二曱基、二乙基、二丁基和二戊基酯、长链卣化物诸如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘、芳烷基卣化物如苄基和苯乙基溴等。由此得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括无机酸诸如盐酸、硫酸和磷酸和有机酸诸如草酸、马来酸、甲磺酸、丁二酸和柠檬酸。碱性加成盐可在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物的最终分离和纯化过程中就地制得，或另外通过将羧酸部分与适当的碱诸如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来得到。可药用盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属诸如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等的阳离子、以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四曱基铵、四乙基铵、曱基胺、二甲基胺、三曱基胺、三乙基胺、乙基胺等的盐。用于形成碱性加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌噪等。本文所用的术语"可药用酯"是指可在体内水解的酯，并且包括易于在人体内断裂以留下母体化合物或其盐的那些酯。适当的酯基包括例如衍生自可药用的脂族羧酸、尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些酯，其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。特定的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文所用的术语"可药用前药"是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、变应性反应等、同时具有合理的受益/风险比率并且对其所希望的应用有效的优选实施方案的化合物的前药、以及在可能的情况下的该实施方案的化合物的两性形式。术语"前药，，是指在体内可迅速转换以得到上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液内水解。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries的第14巻和EdwardB争Roche编，BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987在有充分的4笛述，在众匕将两者引入作为参考。对于本领域技术人员来说显而易见的是，优选实施方案的化合物、包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)或(V)化合物或其互变异构体、前药和立体异构体、以及它们中的任一种的可药用盐、酯和前药可在人或动物体或细胞内通过代谢进行体内加工以产生代谢物。本文所用的术语"代谢物"是指在母体化合物的给药之后在个体内产生的任何衍生物的结构式。该衍生物可从母体化合物通过个体内的各种生物化学转化、例如氧化、还原、水解或共轭反应而产生，并且包括例如氧化物和脱曱基化衍生物。本实施方案的化合物的代谢物可利用本领域已知的常规技术鉴定。参见例如Bertolini，G.等人，J.Med.Chem.40:2011-2016(1997);Shan、D.等人，J.Pharm.Sci.86(7):765-767;BagshaweK.，DrugDev.Res.34:220-230(1995);Bodor，N.，AdvancesinDrugRes.13:224-331(1984);Bundgaard,H.，DesignofProdrugs(ElsevierPress1985);和Larsen,I.K.，DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编，HarwoodAcademicPublishers,1991》应该理解，属于式(I)、(IIa)、(IIb)或(III)化合物或其互变异构体、前药和立体异构体、以及它们中的任何一种的可药用盐、酯和前药的代谢物的单独的化合物也包括在优选实施方案内。优选实施方案的化合物可通过口服、胃肠外、舌下、通过气溶胶或吸入喷雾、直肠或局部以含有所需的常用无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂的形式给药。局部给药还包括采用经皮给药诸如经皮贴剂或离子电渗装置。本文所用的术语"胃肠外"包括皮下注射、静脉内、鞘内、肌内、胸骨内注射或输液技术。注射制剂、例如无菌注射水溶液或油性混悬液可按照本领域已知的方法利用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如，1，3-丙二醇的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油也通常用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，任何温和的固定油都可使用，包括合成的单-或二-甘油脂。另外，脂肪酸诸如油酸也可用于注射制剂的制备。用于药物的直肠给药的栓剂可通过将该药物与适当的非刺激性赋形剂诸如可可脂和聚乙二醇相混合来制得，所述的赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此可在直肠内熔化并释放出药物。用于口服给药的固体剂型可包括胶嚢、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。通常，该剂型还可包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含緩冲剂。另外，片剂和丸剂可带有肠衣。用于口服给药的液体剂型可包括可药用的乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂，它们含有本领域通常使用的惰性稀释剂诸如水。该组合物还可包含辅助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂和香味剂。优选实施方案的化合物还可以脂质体的形式给药。正如本领域已知的是，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体通过分散在含水介质中的单-或多层水合液体结晶来形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受的并且可代谢的脂类物质。除了优选实施方案的化合物之外，脂质体形式的该组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类物质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编，MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.W.，p.33etseq.(1976)。压缩气体可用于分散气溶胶形式的优选实施方案的化合物。适于该目的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其它适当的药用赋形剂及其制剂记载于E.W.Martin编辑的Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany,第18版，1990)。对于吸入法给药，可以将该化合物以液体溶液、混悬液、气溶胶推进剂或干粉的形式进行配制并且负载到用于给药的适宜分散剂上。存在几种类型的药物吸入装置-喷雾吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置产生使得治疗剂(液体形式的制剂)以可进入患者的呼吸道的薄雾形式喷雾的高速空气流。通常将MDI用压缩气体进行制剂包装。一旦启动，该装置通过压缩气体释放出定量的治疗剂，由此提供施用设定量药剂的可靠方法。DPI以自由流动的粉末形式分散治疗剂，该粉末可在呼吸过程中由装置分散到患者的吸入气流中。为了得到自由流动的粉末，将治疗剂用赋形剂诸如乳糖进行配制。将测定量的治疗剂以胶嚢的形式储存，然后在每次启动时进行分配。最近，基于生物利用度可通过增加表面积、即减小粒度来增加的原理，特别为生物利用度差的药物开发了药物制剂。例如，US4,107,288描述了粒度为约10至约l，OOOnm的药物制剂，其中将活性物质负载到大分子的交联基质上。US5,145,684描述了药物制剂的制备，其中将药物在表面改性剂的存在下研磨成纳米颗粒(平均粒度约为400nm)，然后分散在液体介质中以得到表现出显著的高生物利用度的药物制剂。组合治疗虽然优选实施方案的化合物可以单一活性药剂的形式给药，但它们也可与治疗癌症所用的一种或多种其它药剂组合使用。优选实施方案的化合物还可用于与已知的治疗剂和抗癌剂相组合，并且本文所公开的化合物与其它抗癌剂或化学治疗剂的组合也在优选实施方案的范围内。所述活性剂的例子可参见CancerPrinciplesandPracticeofOncology,V.T.DevitaandS.Hellman(editors),第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域的普通技术人员根据药物的具体特性和所涉及的癌症能够确定活性剂的哪种组合是有益的。所述抗癌剂包括但不限于下列物质雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的活性剂。优选实施方案的化合物还可与放射疗法共同施用。因此，在一种实施方案中，该化合物还可与已知的抗癌剂组合使用，所述的抗癌剂包括例如雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。雌激素受体调节剂是可干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物，无论其机理如何。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-7-(2，2-二曱基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基l-2H-l-苯并吡喃-3-基)-苯基-2，2-二甲基-丙酸酯、4，4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。雄激素受体调节剂是可干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物。代表性的雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺和其它5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。类视色素受体调节剂是可干扰或抑制视网膜与视网膜受体相结合的化合物。类;f见色素受体调节剂的例子包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、a-二氟曱基鸟氨酸、LX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)视黄酰胺和N4-羧基苯基视黄酰胺。细胞毒性剂和/或细胞抑制剂是可引起细胞死亡或主要通过直接干扰细胞的功能化抑制细胞增殖或抑制或干扰细胞有丝分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、缺氧激活型化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体耙向治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素联接酶抑制剂。细胞毒性剂的例子包括但不限于Sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索那敏、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼氮芥、二溴去羟卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌氮芥、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺氯氨铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、节基乌嘌呤、葡磷酰胺、GPXIOO、(反式，反式，反式)-二-11111-(己烷-1，6-二胺)-11111-[二胺-铂(11)1二[二胺(氯化)铂(11)四氯化物、二氮杂环丙基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二曱基黄嘌呤、佐柔比星、黄胆素、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、加柔比星、3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、Annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙基-4-曱基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。缺氧激活型化合物的代表性例子是替拉扎明。蛋白酶体抑制剂包括但不限于乳胞素和硼替佐米。微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉酚、硫酸长春碱酰胺、3'，4'-二脱氢-4'-脱氧基-8'-去曱长春碱、多西紫杉醇、根胆酸、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、Cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟一N-(3-氟4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酸-L-缬氨酸-N-曱基-L-缬氨酸-L-脯氨酸-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃博霉素类(参见例如US6,284,781和US6，288，237)和BMS188797。拓朴异构酶抑制剂的代表性的例子包括托泊替坎、Hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3'，4'-0-夕卜亚千基-教酒霉素、9-甲氧基-N，N-二曱基-5-硝基吡唑并[3，4，5-叫丫咬-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de吡喃并[3'，4':b,7-吲溱并1，2b喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基H20S)喜树碱、BNP1350、BNPIllOO、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊甘、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-脱氧基-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基-9-羟基-5，6-二曱基-6H-吡啶并[4，3-b呻唑-l-甲酰胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-曱基氨基乙基卜5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基1-5，53，6，8，83，9-六氢呋喃并(3'，4':6，7)萘并(2，3-3)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-曱基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c-菲啶错、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基苯并[glisoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l'-del丫啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基卜7-曱氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基曱基甲酰胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)丫啶-4-曱酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基l-3-羟基-7H-茚并[2，l-c]喹啉-7-酮和地美司钠。有丝分裂驱动蛋白诸如人的有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的例子记载于WO01/30768和WO01/98278、WO03/050,064(2003年6月19日)、WO03/050,122(2003年6月19日)、WO03/049,527(2003年6月19日)、WO03/049,679(2003年6月19日)、WO03/049,678(2003年6月19日)和WO03/39460(2003年5月15日)和未决的PCT申请号US03/06403(于2003年3月4日申请)、US03/15861(于2003年5月19日申请)、US03/15810(于2003年5月19日申请)、US03/18482(于2003年6月12日申请)和US03/18694(于2003年6月12日申请)。在一种实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂的例子包括但不限于KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kifl4的抑制剂、Mphosphl的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。有丝分裂进行中涉及的激酶的抑制剂包括但不限于极光激酶的抑制剂、Polo-类激酶(PLK)的抑制剂(例如PLK-1的抑制剂)、bub-l的抑制剂和bub-lR的抑制剂。抗增殖剂包括反意义RNA和DNA寡核苷酸诸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢物诸如依诺他滨、氟基嘧啶、喃氟啶、戊糖苷、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、卡培他滨、阿糖胞嘧啶、Fosteabine水合钠、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、瘗唑羧胺核苷、地西他滨、i若拉曲塞、培美曲塞、Nelzarabine、2'-脱氧基-2'-亚甲基胞苷、2，-氟亚甲基-2'-脱氧基胞苷、N-5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基-N'-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧基-4-N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基I甘氨酰基氨基卜L-甘油-B-l-甘露-吡喃庚糖基腺嘌呤、Aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-bj[l，4瘗溱-6-基-(S)-乙基-2，5-噻吩曱酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-l，l-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2，-脱氧基-4-棕榈酰基-L-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲。单克隆抗体靶治疗剂的例子包括具有细胞毒性剂或连接到癌细胞特异性或耙细胞特异性单克隆抗体上的放射性同位素的那些治疗剂。例子包括例如Bexxar。HMG-CoA还原酶抑制剂是3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可很容易地通过利用本领域已知的试验进行识别，诸如US4，231，938和WO84/02131描述的或引用的试验。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR⑧；参见US4,231,938，4，294，926和4，319，039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧；参见US4，444，784，4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL.;参见US4,346,227，4,537,859，4,410,629，5，030，447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL⑧；参见US5,354,772，4,911,165，4,929,437，5,189,164，5,118,853，5,290,946和5，356，896)和阿托伐他汀(LIPITOR⑧；参见US5,273,995，4,681,893,5,489,691和5,342,952)。可用于本方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，"CholesterolLoweringDrugs",Chemistry&Industry,pp.85-89(1996年2月5日)的第87页以及US4，782，084和4，885，314中有描述。在一种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀或辛伐他汀。一种或任何组合的化合物，包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称作RabGGPTase)。异戊烯基蛋白转移酶抑制化合物的例子包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-曱基-111-咪唑-5-基)甲基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(lH)喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(l-曱基-lH-咪唑-5-基)曱基-4-(3-氯苯基)-l-甲基-2(lH)-喹啉酮、(+)-6-氨基(4-氯苯基)(1-曱基-111-咪唑-5-基)-4-(3-氯苯基)-l-甲基-2(lH)-喹啉酮、5(S)-正丁基-l-(2，3-二甲基苯基)-4_[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基曱基-2-哌嗪酮、(S)-l-(3-氯苯基)-4-[l-(4-氰基苄基)-5-咪唑基曱基-5-[2-(乙磺酰基)曱基-2-哌溱酮、5(S)-正丁基-l-(2-曱基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基曱基-2-哌溱酮、1-(3-氯苯基)-4-l-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基卜2-哌嗪酮、l-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(l-(4-氰基苄基)-lH-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基哌啶、4+[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基曱基)-哌啶-l-基甲基卜2-曱基咪唑-l-基甲基}苯甲腈、4+5-[4-羟基曱基-4-(3-氯苄基)-哌啶-l-基甲基-2-甲基咪唑-l-基曱基}苯甲腈、4-{3_[4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)节基1-311-咪唑-4-基甲基}苯甲腈、4-(3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[l，2'二吡啶-5'-基甲基)-3H-咪唑-4-基曱基]苯甲腈、4-(3-H-(2-氧代-:2H-[l，2'二吡啶-5，-基甲基)-3H-咪唑4-基曱基l苯甲腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基曱基)-3H-咪唑-4-基曱基苯曱腈、18,19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，10:12，16-二桥亚甲基-1H-咪唑并[4，3画cj[l，l1,4二氧杂氮杂环-壬癸炔-9-甲腈、(±)-19,20-二氢-19-氧代刁11-18，21-桥亚乙基-12，14-桥亚乙基-6，10-桥亚甲基-22H-苯并[d]咪唑并84[4，3-kl1，6，9，12氧杂三氮杂-环辛癸炔-9-甲腈、19,20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-桥亚乙基-6,10:12,16-二桥亚曱基-22H-咪唑并[3，4-h[l，8，ll，14氧杂三氮杂环二十碳炔-9-甲腈和(士)-19，20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-桥亚乙基-6，10-桥亚曱基-22H-苯并d咪唑并[4，3-k[l，6，9，12j氧杂-三氮杂环辛癸炔-9-曱腈。异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的其它例子可参见以下出版物和专利WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、US5,420,245、US5,523,430、US5,532,359、US5,510,510、US5,589,485、US5,602,098、EP0618221、EP0675112、EP0604181、EP0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、US5，661，152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、US5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和US5,532,359。关于异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成所起作用的例子可参见EuropeanJ.ofCancer35(9):1394-1401(1999)。血管生成抑制剂是指可抑制新血管形成的化合物，无论其机理如何。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂诸如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-l/KDR(VEGFR2)的抑制剂、上皮-衍生的、成纤维细胞-衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-ou白介素-12、戊聚糖聚硫酸盐、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性的环氧合酶-:2抑制剂如塞来考昔和罗非昔布(PNAS89:7384(1992);JNCI69:475(1982);Arch.Ophthalmol.108:573(1990);Anat.Rec"(238):68(1994);FEBSLetters372:83(1995);Clin，Orthop.313:76(1995);J.Mol，Endocrinol.16:107(1996);Jpn.J.Pharmacol.75:105(1997);CancerRes.57:1625(1997);Cell93:705(1998);Intl.J.Mol.Med.2:715(1998);J.Biol.Chem.274:9116(1999))、甾体抗炎药(诸如皮质类固醇、盐皮质激素类、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布他汀A4、角篁胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、萨力多胺、血管他汀、肌钩蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985))和抗VEGF的抗体(参见NatureBiotechnology,17:963-968(October1999);Kim等，Nature,362:841-844(1993);WO00/44777;和WO00/61186)。可调节或抑制血管生成并且还可与优选实施方案的化合物组合使用的其它治疗剂包括可调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的活性剂(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧的抑制剂)(参见ThrombosisRes.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂记载于PCT公开WO03/013,526和美国专利序列号60/349,925(于2002年1月18日申请)。优选的实施方案还包括优选实施方案的化合物与NSAIDs的组合，NSAIDs是选择性的COX-2抑制剂(通常定义为，与COX-l相比，抑制COX-2的特异性至少为约100倍的化合物，用抑制COX-2的ICso与抑制COX-1的ICso的比值来衡量，通过细胞或微粒体试验来评估)。该化合物包括但不限于以下专利公开的化合物1995年12月12日公开的US5,474,995、1999年1月19日公开的US5,861,419、1999年12月14日7>开的US6,001,843、2000年2月1日公开的US6,020,343、1995年4月25日公开的US5,409,944、1995年7月25日公开的US5，436，265、1996年7月16日公开的US5,536,752、1996年8月27日公开的US5,550,142、1997年2月18日公开的US5,604,260、1997年12月16日公开的US5,698,584、1998年1月20日公开的US5,710,140、1994年7月21日公开的WO94/15932、1994年6月6日公开的US5,344,991、1992年7月28日公开的US5,134,142、1995年1月10日公开的US5,380,738、1995年2月20日公开的US5，393，7卯、1995年11月14日公开的US5，466，823、1997年5月27日公开的US5，633，272和1999年8月3日公开的US5,932,598，在此将其全部引入作为参考。可用于优选实施方案的方法的COX-2的代表性抑制剂包括3-苯基-4-(4-(曱基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮;和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。作为COX-2的特异性抑制剂描述的并且由此可用于优选实施方案的化合物及其合成方法可参见下面的专利、未决的申请和专利公开，在此将它们引入作为参考1994年7月21日公开的WO94/15932、1994年6月6日公开的US5，344，991、1992年7月28日公开的US5,134,142、1995年1月10日公开的US5,380,738、1995年2月20日公开的US5,393,790、1995年11月14日公开的US5,466,823、1997年5月27日公开的US5,633,272、1999年8月3日公开的US5,932,598、1995年12月12日公开的US5,474,995、1999年1月19日公开的US5,861,419、1999年12月14日公开的US6,001,843、2000年2月1日公开的US6，020，343、1995年4月25日公开的US5,409,944、1995年7月25日乂>开的US5,436,265、1996年7月16日公开的US5，536，752、1996年8月27日公开的US5,550,142、1997年2月18日公开的US5，604，260、1997年12月16日公开的US5，698，584和1998年1月20日公开的US5,710,140，血管生成抑制剂的其它例子包括但不限于内皮他汀、Ukrain、豹蛙酶、IM862、5-曱氧基-4-[2-曱基-3-(3-曱基-2-丁烯基)氧杂环丙基-1-氧杂螺[2，5辛-6-基(氯乙酰基)氨基曱酸酯、乙酰基Dinanaline、5-氨基-l-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基甲基-111-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CMIOI、角豊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化的甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯-羰基亚氨基l-二-(l，3-萘二磺酸盐)和3-[(2，4-二曱基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲咮酮(SU5416)。干扰细胞周期检查点的活性剂是可抑制蛋白激酶的化合物，该蛋白激酶可转换细胞周期检查点的信号，由此使癌细胞对DNA损害剂敏感。该活性剂包括ATR、ATM、Chkl和Chk2激酶的抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例子为星形孢菌素、Flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。细胞增殖和存活信号通道的抑制剂是可抑制细胞表面受体和该表面受体的信号转导串联下游的药剂。该药剂包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨^/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂诸如WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中所描述的抑制剂)、Raf激酶的抑制剂(例力口BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如WyethCCI-779)。该药剂包括小分子的抑制剂化合物和抗体拮抗剂。细胞凋亡诱导剂包括TNF受体家族成员的活化剂(包括TRAIL受体)。在某些目前优选的实施方案中，用于与治疗癌症的优选实施方案的化合物相组合的代表性活性剂包括例如伊立替康、托泊替坎、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、曱酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、特扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花属生物碱、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类、利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及其它的癌症化学治疗剂。用于与优选实施方案的化合物组合使用的上述化合物可以Physicians'DeskReference(PDR)第47版(1993)所示的治疗量使用，在此将其引入作为参考，或者该治疗用量是本领域普通技术人员已知的。优选实施方案的化合物和其它抗癌剂可以所推荐的最大临床剂量或以较低的剂量给药。在优选实施方案的组合物中，活性化合物的剂量水平可根据给药途径、疾病的严重程度和患者的反应而变化，从而得到所需的治疗反应。所述的组合可以单独组合物的形式或以含有两种活性剂的单一剂型的形式给药。当以组合的形式给药时，将治疗剂以单独组合物的形式进行配制，在相同时间或不同时间给药，或将治疗剂以单一组合物的形式给药。一般合成方法优选实施方案的化合物可从易得到的原料利用下面的一般方法制得。应该意识到，在给出典型的或优选的工艺条件(即、反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，其它工艺条件也可使用，除非另有说明。最佳反应条件可随着所用的特定反应物或溶剂而变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化方法进行确定。另外，对于本领域技术人员来说显而易见的是，需要常规保护基以防止某些官能团发生不需要的反应。用于各种官能团的适宜保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的适宜条件是本领域已知的。例如，各种保护基^己载于T.W.Greene和G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版，Wiley，NewYork,1999，在此将其引入作为参考。此外，优选实施方案的化合物还含有一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，该化合物可以纯立体异构体的形式、即、以单独的对映体或非对映体的形式或以富含立体异构体的混合物形式制得或分离得到。所有这些立体异构体(以及富含立体异构体的混合物)都包括在本实施方案的范围内，除非另有指示。纯立体异构体(或富含立体异构体的混合物)可利用例如本领域已知的旋光原料或立体选择性试剂制得。或者，该化合物的外消旋混合物可利用例如手性柱色镨、手性拆分剂等分离得到。见的改进方法制得。例如，许多原料购买自供应商诸如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis、Missouri,USA)。其它原料可通过标准参考文献所述的方法或其显而易见的改进方法制得诸如Fieser和Fieser，sReagentsforOrganicSynthesis,第1-15巻(JohnWiley和Sons,1991)、Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,第1-5巻和增补巻(ElsevierSciencePublishers,1989)，OrganicReactionsm，第1-40巻(JohnWiley和Sons,1991)、March'sAdvancedOrganicChemistry(JohnWiley和Sons，第4版)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可在适当时利用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色语进行分离和純化。这些化合物的表征可利用常规方法进行，诸如通过熔点、质镨、核磁共振和各种其它光谱学分析方法进行。本实施方案的化合物通常利用本领域技术人员熟悉的各种方法制得，例如美国专利申请公开号US20040087626Al和US20040122237Al所公开的方法，在此将其公开内容的全文引入与下面的描述和实施例相结合。该实施方案的化合物通常按照下面的反应流程1-8制得，流程1-8在以下实施例中有详细的描述。流程1-8解释说明了用于制备本实施方案的中间体和化合物的一般方法。这些化合物从本领域已知的或可购买的原料制得。具体的化合物仅仅是为了解释性的目的。流程1或其衍生物与黄原酸乙酯反应以得到硫醇-苯并嚅唑。将硫醇-苯并嚅唑与亚硫酰氯反应而转化成氯-苯并喵唑。或者，还可将硫醇苯并嚅唑用一组卣化剂、例如但不限于三氯化磷、三溴化磷、光气或草酰氯转化成卣代苯并嚅唑。然后将氯-苯并嚅唑与苄基胺如2-氯苄基胺反应以得到千基氨基-苯并嚅唑。将苄基氨基-苯并^恶唑与氯-吡啶在碱诸如碳酸铯的存在下偶联以得到本实施方案的化合物。或者，卣代吡啶也可用于偶联反应。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在流程2中，将硫醇-苯并嗜、唑或其衍生物在硫醇部分烷基化。将烷基化的硫醇-苯并p恶唑与相应的卣代吡啶如氯-吡咬在碱诸如碳酸铯的存在下进行偶联得到本实施方案的化合物。将形成的苯并嚅唑基氧基-吡夂利用例如mCPBA氧化。其它氧化剂也可用于将硫醇氧化成亚砜。其它氧化剂包括但不限于过氧化氢、高碘酸钠、吡啶氯铬酸盐或三氧化铬。将苯并喵哇基氧基-吡啶的亚砜用胺进行亲核反应以得到本发明的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在流程3中，将氰基乙酸酯和1，5-二溴戊烷进行偶联、结晶后以形成1-氰基-环己烷甲酸乙酯。将该产物用氢和阮内镍还原。也可用其它的还原剂将腈基还原成胺。其它还原剂包括但不限于利用氧化铂或阮内镍的催化氢化；或氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠或三乙基硼氢化锂。将还原产物与亚磺酰基-苯并嚅唑基氧基-吡啶相偶联。将偶联反应所形成的产物进一步官能化或衍生化。例如，在流程3中，可将酯基通过水解转化成羧酸，然后与胺反应转化成酰胺。这些反应是本领域技术人员已知的转化反应。流程4在流程4中，3-(2-哌梵-l-基-乙基)-苯基胺是可用于形成本实施方案的化合物的一个例子。3-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯基胺从2-(3-硝基苯基)-乙醇的磺化反应形成，然后将形成的甲磺酸2-(3-硝基苯基)-乙基酯胺化，随后将所形成的l-I2-(3-硝基苯基)-乙基卜哌啶还原。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在流程5中，将4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺用环己基曱胺胺化。然后将形成的4-(2-(环己基曱基氨基)苯并间嚅唑-6-基氧基)-^[-甲基吡啶-2-甲酰胺氢化以形成4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嗝唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸。然后将4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并喏、唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸与苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)-锈六氟磷酸盐、肼基曱酸叔丁酯和三乙基胺反应以形成4-(2-(环己基甲基lL&)苯并d嚅唑-6-基氧基)吡啶-2-甲酰肼。然后将4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)吡啶-2-曱酰肼与原甲酸三甲酯反应以形成该实施方案的化合物。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>在流程6中，可将该实施方案的化合物进一步官能化。例如，将4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[(^恶唑-6-基氧基)吡啶-2-甲酸用硼烷还原成{4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)吡啶-2-基!-曱醇。其它适宜的还原剂包括但不限于氬化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠或三乙基硼氢化锂。然后将{4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[(^恶唑-6-基氧基)吡啶-2-基}-甲醇用Dess-Martin试剂氧化成4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[dp恶唑-6-基氧基)吡啶-2-甲酪。其它适宜的氧化剂包括但不限于吡啶氯铬酸盐、SOyp比啶的DMSO溶液或通常称作Swern或Moffet氧化的条件。然后将4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[dp恶唑-6-基氧基)吡啶-2-甲醛通过与丙酮醛反应而转化成环己基甲基-{6-[2-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-苯并嚅唑-2-基)-胺。流程7在流程7中，该实施方案的化合物通过4-(2-甲亚磺酰基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸曱基酰胺(来自实施例2)与l-(2，3-二氢-苯并l，4I二喷、英-5-基)-乙基胺的反应来合成。在一种情况下，l-(2，3-二氢-苯并U，4I二噹英-5-基)-乙基胺通过树脂来合成。将连接到树脂上的胺与2，3-二氢-苯并[1，41二喁英-5-甲醛反应，由此得到C-(H二氢-苯并l，W二嗜、英-5-基)-亚甲基胺。将C-(2，3-二氢-苯并1，4二哺英-5-基)-亚甲基胺通过烷基化在亚氨基位点衍生化，例如用甲基溴化镁。根据所需的分子可使用其它的烷基化剂。将形成的1-(2，3-二氢-苯并1，41二嚅英-5-基)-乙基胺从树脂中解离出来。树脂解离剂的例子是三氟乙酸(TFA)。所形成的l-(2，3-二氢-苯并[l，4]二嚅英-5-基)-乙基胺可用于该实施方案的化合物的合成。例如，可将l-(2，3-二氢-苯并[l，4j二嚅英-5-基)-乙基胺与4_(2-曱亚磺酰基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺反应以形成4-{2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，41二^英-5-基)-乙基氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡咬-2-甲酸甲基酰胺。流程8在流程8中，2-巯基-苯并噻唑-6-醇可按照US4,873,346所述的方法制得。然后将2-巯基-苯并噻唑-6-醇通过常规方法转化成2-甲疏基-苯并瘗唑-6-醇以除去醚保护基。2-甲硫基-苯并噻唑-6-醇与碘甲烷的反应提供了在疏醇位置的烷基化。2-甲硫基-苯并噻唑-6-醇与4-氯-吡吱-2-曱酸甲基酰胺的反应得到4-(2-甲石克基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。随后氧化4-(2-甲硫基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺得到4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6_基氧基)_吡啶_2-甲酸甲基酰胺。4-(2-曱亚磺酰基-苯并瘗峻-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺可以是用于与各种胺反应的底物。例如，将4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺与环己基甲基胺反应以得到4-2-(环己基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺。流程9胺9.1BBr3一9.2、NR，HO^^x尸卜N、.NR，9.3halo、9.4halo.Y=F,CIhalo=F,CI,Br.I9.511IIII卜N9:在流程9中，式9.1的苯并哺唑或苯并瘗唑可与取代的胺反应以得到式9.2的中间体。将式9.2的中间体用试剂例如BBr3处理得到式9.3的苯酚。随后将式9.3的中间体用式9.4的4-卤代吡啶在通常但不限于室温至130°C的温度下在碱诸如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行处理得到式9.5化合物。在本领域技术人员已知的与Suzuki或Stille反应相同的条件下用硼酸或氢化锡进一步处理得到式9.6化合物。另外，还可以将式9.5化合物用取代的胺在本领域技术人员已知的与Buchwald反应或SnAr反应相同的条件下进行处理得到式9.7化合物。流程10Suzuki或StiHerxnhalo、10.1Y=F,CIhalo=Cl'Br'Buchwald或SnAr10.2,R2ff、丫10.3HO、、NR，10.5碱10.410.6在流程10中，式10.5和10.6的苯并嚅唑或苯并噻唑可用式10.1的4-卣代吡-定作为原料制得，将原料(l)用硼酸或氢化锡在本领域技术人员已知的Suzuki或Stille反应条件下进行处理得到式10.2的中间体或(2)与取代的胺在本领域技术人员已知的Buchwald反应或SnAr反应条件下进行反应以得到式10.3的中间体。随后将式10.2或10.3的中间体与式10.4的酚中间体在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈或二恶烷中反应得到式10.5和10.6的化合物。实施例参照以下实施例，优选实施方案的化合物利用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。将化合物和/或中间体通过高效液相色谱(HPLC)利用具有2695SeparationModule(Milford,MA)的WatersMillenium色i普系统进行表;f正。分才斤柱是反相PhenomenexLunaC18-5|ii，4.6x50mm,购买自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱(流速2.5mL/min),通常始于5%乙腈/95%水，在10分钟内进行到100%乙腈。所有溶剂均含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通过在220或254nm处的紫外线(UV)吸收检测该化合物。HPLC溶剂购买自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或FisherScientific(Pittsburgh,PA)。在某些情况下，纯度通过薄层色镨(TLC)利用玻璃或塑料硅胶板例如Baker-FlexSilicaGel1B2-F软片进行确定。TLC结果在紫外线下很容易通过目测检测，或通过使用已知的坱蒸气和其它各种着色技术进行检测。质谱分析在两个LCMS仪器之一上进行WatersSystem(AllianceHTHPLC和MicromassZQ质i普仪；柱EclipseXDB-C18,2.1x50mm;梯度:含0.05%TFA的5-95%(或35-95%,或65-95%或95-95%)乙腈的水溶液，在4分钟内；流速0.8mL/min;分子量范围200-1500;锥电压20V;柱温40。C)或HewlettPackardSystem(Series1100HPLC;柱EclipseXDB-C18,2.1x50mm;梯度:含0.05%TFA的5-95%乙腈的水溶液，在4分钟内；流速0.8mL/min;分子量范围150-850;锥电压50V;柱温30°C)。所有质量都是以质子化的母离子的形式进行报告。GCMS分析在HewlettPackard仪器(具有MassSelectiveDetector5973的HP6890系列气相色谱；注射器体积1pL;初始柱温50°C;最终柱温250°C;匀变时间(ramptime):20分钟；气体流速1mL/min;柱5%苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443,尺寸30.0mx25mx0.25m)上进行。核磁共振(NMR)分析在某些化合物上用Varian300MHzNMR(PaloAlto，CA)进行。光镨参比是TMS或溶剂的已知化学位移。某些化合物样品在升高的温度(例如75。C)下进行试验以增加样品的溶解度。某些化合物的纯度通过元素分析(DesertAnalytics,Tucson，AZ)进行确定。溶点在LaboratoryDevicesMel-Temp设备(HolIiston，MA)上进行确定。制备型分离利用Flash40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville,VA)或通过使用硅胶(230-400目)填充物的快速柱色语或通过采用Waters2767SampleManager,C-18反相柱、30X50mm、流速75mL/min的HPLC进行。用于Flash40Biotage系统和快速柱色镨的常用溶剂是二氯曱烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙基胺。用于反相HPLC的常用溶剂是含有0.1%三氟乙酸的改变浓度的乙腈和水。应该理解，优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于在该说明书内的化学结构仅代表一种可能的互变异构形式，因此，应该理解，优选实施方案包含所画结构的任何互变异构形式。应该理解，本发明不限于本文所列的用于解释目的的实施方案，而是包括在上述公开范围内的所有形式。在以下实施例以及整个申请内，下列缩写词具有下面的含义。如果没有定义，这些术语具有其一般公认的含义。缩写词ACN乙腈BINAP2，2'-二(二苯基膦)-1，1'-联萘DCM二氯甲烷DIEA二异丙基乙基胺DIPEAN，N-二异丙基乙基胺DME1，2-二曱氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DPPFl，l'-二(二苯基膦)二茂铁EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HATU2-(7-氮杂-lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐HPLC高效液相色镨MCPBA间氯过氧苯甲酸MeOH甲醇NBSN-溴琥珀酰亚胺NMPN-甲基-2-吡咯烷酮RT室温THF四氬吹喃式I化合物实施例14-[2-(2-氯-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(表2，化合物8)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>步骤1.2-巯基-苯并喵唑-6-醇的合成向4-氨基间苯二酚(1当量)和乙基黄原酸(3当量)的乙醇溶液中加入氢氧化钾(2.1当量)。将混合物回流2小时，然后用水稀释并用1NHC1酸化至pH4。将产物用乙酸乙酯萃取，然后浓缩。将形成的固体用二氯甲烷研制得到纯产物，收率为卯％。MH+-168.1。步骤2.2-氯-苯并嚅唑-6-醇的合成将2-巯基-苯并嚅唑-6-醇(1当量)溶于亚硫酰氯(IO当量)。将DMF(0.6当量)在室温下緩慢加入到该溶液中。将混合物加热至80。C并回流15分钟。将反应混合物冷却至室温并除去溶剂。将形成的固体用二甲苯共沸蒸馏3次。将该固体溶于10%THF的乙酸乙酯溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。将固体用乙腈研制得到纯产物，收率为68%。MH+=170.0。步骤3.2-(2-氯-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-醇的合成H7N将2-氯-苯并噹、唑-6-醇(1当量)和2-氯-节基胺(2当量)溶于NMP。利用PersonalChemistry微波系统，将混合物在180°C下反应6分钟。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤1次，用INHC1洗涤1次，或者用盐水洗涤2次，这取决于所用的胺。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质通过硅胶柱色语利用己烷和乙酸乙酯纯化。MH+=275.1。步骤4.4-[2-(2-氯-千基氨基)-苯并p恶唑-6-基氧基p比啶-2-甲酸甲基酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>向2-(2-氯-节基氨基)-苯并p恶唑-6-醇(1当量)的DMSO溶液中加入4-氟-吡咬-2-曱酸甲基酰胺(1当量)。将其在室温下搅拌15分钟，在该点加入碳酸铯(1.2当量)。将溶液在PersonalChemistry微波反应器中在150°C下加热共30分钟。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将粗产物通过反相制备型HPLC纯化得到纯产物8。MH+=409.1。下表2中的化合物9，11，12，18，19，20，26，27，28和40按照实施例1中的类似方法合成。4-[2-((lS，2R)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺(表2，化合物50)向2-巯基苯并[d哺唑-6-醇(1.55g,9.28mmol，1.0当量)的20mL二氯甲烷溶液中在室温下加入三乙基胺(1.87g，18.56mmol，2.0当量)和碘甲烷(1.77g,13.92mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用100mL二氯甲烷稀释。将形成的混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到标题化合物。MH+=182。步骤2.4-(2-(曱硫基)苯并[d哺唑-6-基氧基)-N-甲基吡咬-2-曱酰胺的合成实施例2步骤l.2-(甲硫基)苯并[d嗜、唑-6-醇的合成向2-(甲硫基)苯并[dp恶唑-6-醇(8.5g，46.7mmol，1当量)的80mLN，N-二曱基甲酰胺溶液中加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(16.0g，93.4mmol,2.0当量)和碳酸铯(45.7g,140.1mmol，3.0当量)。将反应混合物在75°C下搅拌6小时。将混合物冷却至室温后，向混合物中加入120mL水。过滤后将固体通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到标题化合物。MH+=316。步骤3.4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d卩恶唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶-2-甲酰胺的合成向4-(2-(曱硫基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.26g，4.0mmol，1.0当量)的40mL二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸(70%，989mg，4.4mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用200mL二氯甲烷稀释。将形成的混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MH+=332。步骤4.4-[2-((lS，2R)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并P恶唑-6-基氧基l-吡咬-2-曱酸甲基酰胺o将4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[(11嗜唑-6-基氧基)-]\-曱基吡啶-2-曱酰胺(17mg，0.05mmol，1.0eq)和(lS，2R)-l-氨基-2，3-二氢-lH-茚-2-醇(30mg，0.2mml，4.0当量)的1mLN，N-二甲基乙酰胺溶液在微波中在90。C下加热600秒钟。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。MH+=417.0。下表2中的化合物45、46和47按照实施例2的类似方法合成，将温度变化至140。C。下表2中的化合物42、57、59和94按照实施例2的类似方法合成，将温度变化至120°C。实施例31-{6-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嗜唑-2-基氨基1甲基}-环己烷甲酸乙酯(表2，化合物75)的合成步骤l.1-氰基-环己烷曱酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>向氰基乙酸酯(l当量)的DMF溶液中在0°C下緩慢加入碳酸铯(2.5当量)，然后緩慢加入1,5-二溴戊烷。将该混合物在0。C下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该化合物的纯度足以继续进行反应而无需纯化。57%的收率。！HNMR(300MHz，CDC13)54.25(q，2H)，2.12-1.68(m，IOH)，1.31(t，3H)。步骤2.1-氨基甲基-环己烷曱酸乙酯的合成将过量的阮内镍的乙醇悬浮液在氮气氛下加入到1-氰基-环己烷曱酸乙酯的乙醇溶液中。将氮气氛用过量的氢气代替并将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并除去溶剂。该化合物的纯度足以继续进行反应而无需纯化。80%的收率。MH+=186.2。步骤3.1-{[6-(2-甲基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基氨基1甲基}-环己烷曱酸乙酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向1-氨基曱基-环己烷甲酸乙酯的THF溶液中加入从实施例2的步骤3得到的4-(2-甲亚磺酰基-苯并P恶唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。在室温下反应2小时后，除去溶剂并将粗产物用乙酸乙酯和少量二氯甲烷稀释，然后用盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将终产物通过反相制备型HPLC纯化。MH+=453.1。实施例41_{[6-(2-曱基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基氨基-曱基}-环己烷甲酸(表2，化合物93)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将1-{[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并-恶唑-2-基氨基l曱基}-环己烷甲酸乙酯(l当量)溶于3M氢氧化钠(20当量)；加入THF和甲醇以匀化溶液。将混合物在室温下反应过夜。除去溶剂。将粗产物用INHC1酸化至pH4，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7。将该溶液用固体氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物通过硅胶柱色谱用异丙醇和二氯甲烷(50。/。)纯化，MH+=425.1。实施例54-{2-[(1-曱基氨基甲酰基-环己基曱基)-氨基卜苯并嘈、唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺(表2，化合物112)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>向1-{[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并哺唑-2-基氨基卜甲基}-环己烷甲酸(1当量)的DMF溶液中加入DIPEA(3当量)和六氟磷酸[二甲基氨基-([l，2，3三唑并[4，5-b吡啶-3-基氧基)-亚甲基-二甲基-铵(1当量)。将其在室温下搅拌2小时，然后加入2M曱基胺的THF溶液(5当量)并在70°C下反应过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤2次，用盐水洗涤l次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过制备型反相HPLC纯化。MH+=438.1。实施例64-{2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(表2，化合物44)的合成步骤1.曱磺酸2-(3-硝基-苯基)-乙基酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>向2-(3-硝基-苯基)-乙醇(1当量)的二氯甲烷溶液中在0。C下加入吡啶(4当量)和甲磺酰氯(2当量)。在0。C下搅拌1小时后，在室温下搅拌过夜，将混合物用二氯曱烷稀释，用水洗涤1次，用1NHC1洗涤1次，用无水硫酸钠千燥，过滤并浓缩。该产物不经纯化就足够纯净而用于下一步骤。MH+=246.0。步骤2.1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基卜哌啶的合成将曱磺酸2-(3-硝基-苯基)-乙基酯溶于哌啶(20当量)和THF并在60°C下搅拌1小时。除去溶剂。将粗产物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用无水硫酸钠千燥，过滤并浓缩。该产物不经纯化就足够纯净而继续反应。44%的收率。MH+=235.1。步骤3.3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基胺的合成向l-[2-(3-硝基-苯基)-乙基卜哌啶的乙醇溶液中加入催化量的10%活性钯碳和过量氢气。将该混合物搅拌过夜，然后过滤并浓缩。该产物足够纯净而用于下一反应。60%的收率。MH+=205.1。步骤4.4-{2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基]-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺的合成将实施例2的步骤3得到的4-(2-甲亚磺酰基-苯并嘈、唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸甲基酰胺和3-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯基胺溶于DMAC并在CEM微波反应器中在120。C下加热10~20分钟。将粗反应混合物通过制备型反相HPLC纯化。MH+=472.2。实施例74-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基卜苯并^唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(表2，化合物74)该化合物(表2，项目74)按照实施例6的类似方法合成。MH+=474.2。实施例84-{2-(2，3-二氢-苯并[1，4二嚅英-5-羰基)-氨基1-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(表2，化合物110)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>将4-(2-氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(1当量)和2,3-二氢-1，4-苯并二恶烷-5-曱酸(1当量)溶于DMF。向该溶液中加入DIPEA(3当量)和六氟磷酸二甲基氨基-(1，2，3三唑并[4，5-131吡啶-3-基氧基)-亚甲基卜二甲基-铵(l当量)。将混合物在40°C下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释并分别用1NHC1、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤l次，最后用无7JC硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将其通过制备型反相HPLC纯化。MH+=447.0。实施例9环己基甲基-[6-(2-[l，3，4p恶二唑-2-基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基l-胺(表2，化合物81)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>步骤1.4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dp恶唑-6-基氧基)-N-曱基吡咬-2-甲酰胺的合成向4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.40g，4.23mmol，1.0eq)的15mLTHF溶液中在室温下加入环己基甲胺(955mg,8.46mmol，2.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。减压除去溶剂后，将残余物溶于150mL乙酸乙酯。将形成的混合物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤，减压蒸发得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到标题化合物。MH+=381。步骤2.4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基I-吡啶-2-曱酸的合成将4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[(11嗜、唑-6-基氧基)-^甲基吡啶-2-甲酰胺(300mg，0.79mmol，1.0eq)在10mL10M盐酸水溶液中的溶液在100°C下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温。减压除去大部分的水。然后将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中至pH〉7.0。过滤后，将固体用水洗涤，然后干燥得到标题化合物。MH+=368.0。步骤3.4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dp恶唑-6-基氧基)吡啶-2-甲酰肼的合成向4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸(110mg，0.30mmol，1.0当量)的2mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中在室温下加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-镇六氟磷酸盐(199mg，0.45mmol，1.5当量)、肼基甲酸叔丁酯(47mg，0.36mmol，1.2当量)和三乙基胺(60mg，0.60mmol,2.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后向混合物中加入20mL水。过滤后，将固体通过硅胶柱再次纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到Boc保护的标题化合物。将Boc保护的标题化合物(54mg，0.112mmol，1.0当量)溶于1mL甲醇。然后向混合物中加入3mL4M氯化氢的二恶烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MH+=382.0。步骤4.环己基曱基-[6-(2-[1，3，4哺二唑-2-基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基l-胺的合成H2N、CH(OCH3)3,、。j将4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d]嚅唑-6-基氧基)吡啶-2-曱酰肼(8mg，0.019mmol，1.0eq)和0.1mL4M氯化氬的1mL原甲酸三甲酯溶液在微波中在120°C下加热1200秒钟。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。MH+=392.0。化合物81也可从反应液中分离得到。MH+=367.0。实施例104-2-(环己基甲基-氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲腈(表2，化合物82)的合成(COCI)2,DMSO,NCTEA在-78。C下，向曱基亚砜(32mg，0.41mmol，6.0当量)的lmL二氯甲烷溶液中加入草酰氯(2M，0.135mL，0.27mmol，4.0当量)。15分钟后将4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d嚅唑-6-基氧基)吡啶-2-曱酰胺(25mg，0.068mmol，1.0当量)的2mL二氯甲烷溶液加入到反应混合物中。在该温度下搅拌20分钟后将三乙基胺(83mg，0.83mmol，12当量)加入到混合物中。将反应混合物在-78。C下搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液终止反应。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。MH+=349.0。实施例11(4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并"恶唑-6-基氧基I-吡啶-2-基)-曱醇(表2，化合物80)的合成向4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d卩恶唑-6-基氧基)吡啶-2-甲酸(120mg，0.33mmol，1.0eq)的5mLTHF溶液中在O'C下加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M，lmL，lmmol)。将反应混合物在该温度下搅拌5小时。用1M盐酸终止反应。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取(2x60mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，将其通过硅胶柱色i普纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱得到标题化合物。MH+=354.0。实施例12环己基曱基-{6-[2-(5-曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-苯并p恶唑-2-基}-胺(表2，化合物109)的合成步骤1.4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d嚅唑-6-基氧基)吡啶-2-甲醛的合成向4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d]嚅唑-6-基氧基)吡啶-2-基)甲醇(20mg，0.057mmol，l.Oeq)的2mL二氯甲烷和2mLTHF溶液中在室温下加入Dess-Martin试剂(26mg，0.062mmol,l.leq)。将反应混合物在该温度下搅拌4小时。然后将混合物用50mL乙酸乙酯稀释。将形成的混合物用碳酸氢钠水溶液(5mL)、7K(5mL)、盐水(5mL)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化得到标题化合物。MH+-352.0。步骤2.环己基甲基-(6-[2-(5-曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜苯并嗜、唑-2-基}-胺的合成向4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dl嗝唑-6-基氧基)吡啶-2-甲醛(5mg，0.014mmol，l.Oeq)的0.6mL甲醇溶液中在室温下加入丙酮醛(40。/。，0.1mL)和0.15mL氢氧化铵。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。MH+=404.0。实施例13二p恶英-5-基)-乙基胺向悬浮在二氯甲烷中的结合有l-(2，3-二氢-苯并[l，4]二"恶英-5-基)-乙基胺的树脂中加入三氟乙酸(20体积％)。将混合物振荡过夜，然后通过加入3M氢氧化钠使混合物呈碱性。将溶液过滤以除去树脂，然后用二氯曱烷和水稀释。将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。回收的物质不经纯化就足够纯净而继续进4亍反应。MH+=180.1。步骤4.4-{2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二哺英-5-基)-乙基氨基-苯并"恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>向1-(2，3-二氢-苯并[1，41二嚅英-5-基)-乙基胺(3当量)的THF溶液中加入4-(2-甲亚磺酰基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺(1当量)。将其在室温下搅拌8小时，浓缩，并将残余物通过制备型反相HPLC纯化。MH+=447.1o下表2中的化合物41、42、57、59、65、卯、94、113和122按照实施例14的类似方法合成。实施例15(流程8)4-[2-(环己基曱基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺(表2，化合物128)的制备步骤l.2-巯基-苯并噻唑-6-醇的制备按照US4，873，346(在此将其全文引入作为参考)的描述进行制备取代的苯并瘗峻、苯并咪唑和苯并嗜、唑；Anderson,DavidJ.;TheUpjohnCompany,Kalamazoo,Michigan;OctlOth，1989。M+H=184.0。步骤2.2-曱硫基-苯并噻唑-6-醇的制备H,、SH向步骤l得到的水冷的2-巯基-苯并噻唑-6-醇(3.80g，20.76mmol，1.0当量)的DCM(40mL，0.5M)溶液中在0°C下加入三乙基胺(7.29mL，51.91mmol,2.5当量)，然后加入碘甲烷(1.93mL，3L14mmo1，1.5eq)。将反应液在0。C~-10。C下搅拌3小时。真空除去溶剂。加入水(约200mL)并将水层用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到2-甲硫基-苯并噻唑-6-醇，为浅绿色粉末(3/76g，92%)。将粗产物不经纯化即可用于下一步骤。M+H=198.0。步骤3.4-(2-曱硫基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺的制备力、A-S,向2-甲硫基-苯并塞唑-6-醇(3.76g，19.08mmol，l.Oeq)的DMF(25mL)溶液中在室温下加入CsC03(15.54g,47.70mmol，2.5当量)。搅拌一会儿后，将4-氯-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(4.86g，28.62mmo1，1.5eq)加入混合物中并将混合物在70°C下于回流冷凝器下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水(100mL)并将水层用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物用20g18<:0硅胶柱(0%-50%-80%-100%乙酸乙酉旨-己烷混合物，45分钟，流速40mL/min)纯化得到白色固体状的4-(2-曱硫基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(3.88g，62%)。M+H=332.1。步骤4.4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸曱基酰胺的制备oo、N'、^^、N向步骤3得到的4-(2-甲硫基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(3.88g，11.72mmo1，l.Oeq)的DCM(20mL)溶液中在0°C下加入MCPBA(77。/。，2.88g，l.l叫)。将混合物在该温度下搅拌l小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。将水层用DCM萃取(3X150mL)。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发以定量收率得到白色粉末状的4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。粗产物不经纯化即可用于下一步骤M+H=348.0。步骤5.4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸甲基酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>向4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺(25mg，0.072mmol，l.Oeq)的DMF(500nL)溶液中加入环己基曱基胺(18.7iaL，0.144mmol，2.0eq)并将反应液在70°C下搅拌过夜。将反应混合物用反相制备型HPLC纯化。将纯净的级分冷冻干燥得到TFA盐。M+H=397,1。实施例164-(2-((lS，2S)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺(表2，化合物137)的制备向4-(2-甲亚磺酰基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺(70mg，0.202mmol，l.O叫)的DMA(600inL)溶液中加入(lS，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐(92mg,0.606mmol，3.0叫)，然后加入二异丙基乙基胺(0.21mL，1.21mmol)。将反应液在110°C下加热24小时。将反应混合物用反相制备型HPLC纯化。将纯净的级分冷冻干燥得到TFA盐。M+H=398实施例17下表2中的化合物通过以上所述的一般方法制得。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>实施例1624-(2-((lR，2S)-2-羟基-2，3-二氢-lH-茚-l-基氨基)苯并d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>步骤i向N-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(300mg，0.86mmol)的5mlNMP溶液中加入(lR，2S)-l-氨基-2，3-二氢-lH-茚-2-醇(597mg，4mmol)和DIPEA(300jiL，1.73mmol)。将反应溶液在105。C下搅拌24小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到4-(2-((lR，2S)-2-羟基-2，3-二氢-lH-茚-l-基氨基)苯并dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡咬甲酰胺(347mg，0.63mmol)，为TFA盐。ES/MSm/z433.1(MH+)。实施例1634-(2-((lR，2R)-2-乙酰氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶曱酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得EhN的DMF溶液步骤1.4-(2-((lR,2R)-2-氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡咬甲酰胺的制备向N-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(15mg，43pmol)的400NMP溶液中加入(lR，2R)-环己烷-1，2-二胺(17mg,150nmo1)。将反应溶液在105。C下搅拌24小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到4-(2-((lR，2R)-2-氨基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(12mg，30|iimol)，为白色粉末。ES/MSm/z398.1(MH+)。步骤2.4-(2-((lR，2R)-2-乙酰氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备向4-(2-((lR，2R)-2-氨基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡，定甲酰胺(9mg，22pmol)和三乙基胺(llpL，80jnmol)的300DMF溶液中加入乙酸酐(5iuL,50iwno1)。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到4-(2-((lR，2R)-2-乙酰氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺(5.1mg，12pmo1)，为白色粉末。ES/MSm/z440.2(MH+)。(S)-N-曱基-4-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-3-基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得实施例164<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>向(S)-N-甲基斗0(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺盐酸盐(12.5mg，30iwnol)和DIPEA(28^L，160jnmol)的300jhLNMP溶液中加入甲磺酸酐(17mg，100inmol)。将反应溶液在105°C下搅拌46小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-N-甲基-4-(2-(l-(曱基磺酰基)哌啶-3-基氨基)苯并d]瘗唑-6-基氧基)吡咬甲酰胺(4.5mg，9.8pmol)，为白色粉末。ES/MSm/z462.1(MH+)。实施例165(S)-4-(2-(l-乙酰基嗛啶-3-基氨基)苯并间噻唑-6-基氧基)-]\-甲基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤i步骤3步骤1,(8)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[(1噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯的制备向N-曱基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(104mg，0.3mmol)的2mlNMP溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基哌啶-l-甲酸酯(240mg，1.2mmol)。将反应溶液在105。C下搅拌5天。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基曱酰基)吡啶-4-基氧基)苯并问噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(56mg，0.12mmol)，为白色粉末。ES/MSm/z484,2(MH+)。步骤2.(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺的制备将(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-1-曱酸酯(56mg，0.12mmol)溶于4ml4MHC1的二恶烷溶液(16mmo1)。将反应溶液在室温下搅拌l小时。将粗反应溶液真空蒸发得到(S)-N-曱基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(46mg，0.12mmo1)，为白色固体。ES/MSm/z384.0(MH+)。步骤3.(S)-4-(2-(l-乙酰基哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备向(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并dj噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(13mg,30pmol)和三乙基胺(13^L，卯nmol)的300DMA溶液中加入乙酸酐(6nL，60iamo1)。将反应溶液在室温下搅拌1.5小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-4-(2-(l-乙酰基哌啶-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(4.8mg，11pmol)，为白色粉末。ES/MSm/z426.2(MH+)。实施例166(S)-4-(2-(l-异丁酰基哌啶-3-基氨基)苯并间噻唑-6-基氧基)-1\-甲基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1步骤1.(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[(11噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯的制备向N-甲基-4-(2-(曱基亚磺酰基)苯并[d瘗唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(104mg，0.3mmol)的2mlNMP溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基派咬-l-甲酸酯(240mg，1.2mmol)。将反应溶液在105。C下搅拌5天。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并dl噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯(56mg，0.12mmol)，为白色粉末。ES/MSm/z484.2(MH+)。步骤2.(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺的制备将(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并间噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(56mg，0.12mmol)溶于4ml4MHC1的二恶烷溶液(16mmo1)。将反应溶液在室温下搅拌l小时。将粗反应溶液真空蒸发得到(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(46mg，0.12mmo1)，为白色固体。ES/MSm/z384.0(MH+)。140步骤3.(S)-4-(2-(l-异丁酰基哌咬-3-基氨基)苯并[dj噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备向异丁酸(4nL，40jLimol)、HATU(15mg，40pmol)和DIEA(14|LiL，80pmol)的400pLDMA溶液中加入(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[dl瘗唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(13mg，30nmol)和DIPEA(630nmol)。将反应溶液在室温下搅拌16小时。将粗反应溶液用制备型HPLC純化并真空蒸发得到(8)-4-(2-(1-异丁酰基哌啶-3-基氨基)苯并间噻唑-6-基氧基)-^甲基吡咬甲酰胺(6.8mg，15]nmol)，为白色粉末。ES/MSm/z454.2(MH+)。实施例167(S)-4-(2-(l-异丁酰基哌啶-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶曱酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤i0^-，Tf、丁T、1>NHNMPk'步骤1.(8)-叔丁基3-(6-(2-(曱基氨基曱酰基)吡啶-4-基氧基)苯升[(1噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯的制备向N-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(104mg，0.3mmol)的2mlNMP溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基哌啶-l誦甲酸酯(240mg，1.2mmol)。将反应溶液在105。C下搅拌5天。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡咬画4画基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯(56mg，0.12mmol)，为白色粉末。ES/MSm/z484.2(MH+)。步骤2.(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺的制备将(S)-叔丁基3-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(56mg，0.12mmol)溶于4ml4MHC1的二恶烷溶液(16mmo1)。将反应溶液在室温下搅拌l小时。将粗反应溶液真空蒸发得到(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(46mg，0.12mmo1)，为白色固体。ES/MSm/z384.0(MH+)。步骤3.(S)-4-(2-(l-(异丙基氨基甲酰基)哌咬-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶曱酰胺的制备向(S)-N-曱基4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(13mg，30jwnol)和DIPEA(17^L，100pmol)的300NMP溶液中加入2-异氰酰基丙烷(5jnL，50iamol)。将反应溶液在室温下搅拌18小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-4-(2-(l-(异丙基氨基甲酰基)哌啶-3-基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶曱酰胺(5.9mg，12iumol)，为白色粉末。ES/MSm/z469.2(MH+)。实施例168(R)-4-曱基-2-(6-(2-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噢哇-2-基氨基)戊-l-醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得142步骤ci、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>Cs2C03的NMP溶液3-氯过苯甲酸的DCM溶液DME步骤1.6-(2-氯吡咬-4-基氧基)-2-(甲硫基)苯并dl噻唑的制备向2-(甲硫基)苯并[d噻唑-6-醇(1g，5,08mmol)和碳酸铯(4，55g，14mmol)的15mlNMP混合物中加入2國氯-4画氟吡啶(1，32mg，10mmol)。将反应混合物在55。C下搅拌过夜。将反应混合物倒入80ml饱和NaHC03水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2xl50ml)。将合并的有机层用0.1MNaHS04水溶液(60ml)、水(2x60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并真空蒸发得到棕色油状的6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲硫基)苯并d]噻唑(1.72g)，其不经纯化即可用于下一步骤。ES/MSm/z308.9(MH+)。步骤2.6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑的制备向6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(曱硫基)苯并[dl噻唑(1.72g，5.08mmol)的32mlDCM溶液中在OC下分批加入3-氯过苯甲酸(77%，1.3g，5mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用80mlDCM稀释。将形成的混合物用0.2MNa2S203水溶液(25ml)、饱和NaHC03水溶液(25ml)、水(25ml)和盐水洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发得到黄棕色固体(1.72g)。将残余物通过快速柱色镨纯化并真空蒸发得到6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噻唑(970mg，3mmol),为乳白色粉末。ES/MSm/z325.0(MH+)。步骤3.(R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基戊-l-醇的制备向6-(2-氯吡啶4-基氧基)-2-(曱基亚磺酰基)苯并[d噻唑(26mg，80Hmol)的400NMP溶液中加入(R)-2-氨基-4-甲基戊-l-醇(33pL，250拜ol)和DIPEA(17nL，100pmol)。将反应溶液在100。C下搅拌18小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到粉末状的(R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)-4-曱基戊-l-醇(12mg，31nmol)。ES/MSm/z378.1(MH+)。步骤4.(R)4-甲基-2K6-(2-(l-曱基-lH-吡唑4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl蓉唑-2-基氨基)戊-l-醇的制备向(R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-甲基戊-l-醇(12mg，31iwnol)的400|LiLDME的反应混合物中加入l-曱基-4-(4，4，5，5-四曱基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(21mg，100,ol)、Pd(dppf)2Cl2(7mg，8pmol)和2MNa2C03水溶液(IOO^L，200|iimol)。将反应混合物在卯。C下搅拌24小时。将反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到粉末状的(R)-4-甲基-2-(6-(2-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)吡夂-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)戊-l-醇(4.2mg)。ES/MSm/z424.1(MH)。实施例169(S)-N-(l-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-(2-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>步骤1.6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(曱硫基)苯并[dl噻唑的制备向2-(甲硫基)苯并[dl噻唑-6-醇(1g，5.08mmol)和碳酸铯(4.55g,14mmol)的15mlNMP混合物中加入2-氯-4-氟吡啶(1,32mg，10mmoI)。将反应混合物在55。C下搅拌过夜。将反应混合物倒入80ml饱和NaHC03水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x150ml)。将合并的有机层用0.1MNaHS04水溶液(60ml)、水(2x60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并真空蒸发得到棕色油状的6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲硫基)苯并[dj噻唑(1.72g),其不经纯化即可用于下一步骤。ES/MSm/z308.9(MH+)。步骤2.6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑的制备向6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲疏基)苯并[d]噻唑(1.72g，5.08mmol)的32mlDCM溶液中在OC下分批加入3-氯过苯甲酸(77%，1.3g，5mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用80mlDCM稀释。将形成的混合物用0.2MNa2S203水溶液(25ml)、饱和NaHC03水溶液(25ml)、水(25ml)和盐水洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发得到黄棕色固体(1.72g)。将残余物通过快速柱色镨纯化并真空蒸发得到6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑(970mg，3mmol)，为乳白色粉末ES/MSm/z325.0(MH+)。步骤3.(S)-叔丁基3-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并间噻唑-2-基氨基)哌啶-1-曱酸酯的制备向6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-(曱基亚磺酰基)苯并[dl噻唑(100mg，0.31mmol)的1.6mlNMP溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-曱酸酯(200mg，1mmol)和DIPEA(70^L,0.4mmol)。将反应溶液在95。C下搅拌5天。将-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯(160mg)，为TFA盐。ES/MSm/z461.1(MH+)。步骤4.(S)-叔丁基3-(6-p-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d瘗唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯的制备向(S)-叔丁基3-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)哌啶-l-曱酸酯(68mg，148nmol)的1.2mlDME反应混合物中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(40mg，192Hmol)，Pd(dppf)2Cl2(18mg，22nmol)和2MNa2C03水溶液(400^L,800jnmol)。将反应混合物在85。C下搅拌72小时或直至LC显示反应完成。将反应混合物倒入40ml饱和NaHC03溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x80ml)。将合并的有机层用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤并真空蒸发得到棕色胶状物(77mg)，将其用制备型HPLC纯化得到粉末状的(S)-叔丁基3-(6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶画l画甲酸酯(9.6mg)。ES/MSm/z507.1(MH+)。步骤5.(S)-N-甲基-4-(2-(哌啶-3-基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺的制备将(S)-叔丁基3-(6-(2-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(9.6mg，19inmol)溶于1ml4MHC1的二恶烷溶液(4mmol)。将反应溶液在室温下搅拌l小时。将粗反应溶液真空蒸发得到(S)-6-(2-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡咬4-基氧基)-N-(哌啶-3-基)苯并[dl噻唑-2陽胺(7.6mg，18pmol),为白色固体。ES/MSm/z407.1(MH+)。步骤6.(S)-N-(l-(环丙基磺酰基)哌咬-3-基)-6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡^-4-基氧基)苯并[dl瘗哇-2-胺的制备向(S)-6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-N-(哌啶-3-基)苯并[d]噻唑画2画胺(7.6mg，18pmol)和DIPEA(35|LiL，200nmol)的400pLNMP溶液中加入环丙烷磺酰氯(IOmg，98ftmol)。将反应溶液在55。C下搅拌16小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到(S)-N-(l-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-(2-(1-甲基-111-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[(1蓬唑-2-胺(6.2mg，12pmo1)，为白色粉末。ES/MSm/z511.2(MH+)。实施例170N-(环己基甲基)-6-(2-(乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备步骤i向6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-N-(环己基曱基)笨并[d噻唑-2-胺(12mg，0.03mmol)的400NMP反应溶液中加入DIPEA(9^L，0.05mmol)和70%乙基胺的水溶液(200，2.51mmol)。将反应混合物在110。C下搅拌96小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到N-(环己基曱基)-6-(2-(乙基氨基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl瘗峻-2画胺，为TFA盐(1.8mg)。ES/MSm/z383.1(MH+)。实施例171N-环丙基-4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲该主题化合物按照下面的一般流程制得:步骤i步骤1.叔丁基4-(2-(甲疏基)苯并d瘗唑-6-基氧基)吡啶曱酸酯向2-(甲硫基)苯并[d漆唑-6-醇(5.0g,25.38mmol，1.0当量)的25mlN，N-二甲基曱酰胺溶液中加入叔丁基4-氯吡啶曱酸酯(8.13g，38.07mmol，1.5当量)和碳酸铯(20.67g，63.45mmol,2.5当量)。将反应混合物在75。C下搅拌6小时。将混合物冷却至室温后，向混合物中加入120mL水，将水相用乙酸乙酯萃取(3X150mL)，将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤后，将固体通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷0%-50%混合物洗脱得到5.84g棕色粉末状标题化合物(62%)。MH+=375。步骤2.叔丁基4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸酯向叔丁基4-(2-(甲硫基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸酯(5.84g，15.61mmol，1.0当量)的25ml二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯曱酸(77%，3.84g，17.17mmol，l.l当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用200ml二氯甲烷稀释。将形成的混合物用碳酸氬钠水溶液和盐水洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并减压蒸发得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MH+=391.0。步骤3.叔丁基4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸酯的制备向叔丁基4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酸酯(500mg，1.25mmol)的10mlNMP溶液中加入(lR，2R)-环己垸-l，2-二胺(581mg,3.84mmol)和DIPEA(0.995ml，5.76mmol)。将反应溶液在100。C下搅拌3天。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到叔丁基4-(2-((lR，2R)-:2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸酯(240mg，0.544mmol)，为白色粉末。ES/MSm/z442.5(MH+)。步骤4.4-(2-((lR,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸的制备向叔丁基4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸酯(250mg，0566mmol)的10ml乙腈溶液中加入6M盐酸(lml，6mmol)。将反应溶液在室温下搅拌l小时，然后在60。C下搅拌2小时。将粗反应溶液浓缩并重新溶于10ml乙腈。将形成的溶液真空蒸发得到浅棕色油状产物4-(2-((lR，:2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸(215mg，0.56mmol)。ES/MSm/z386.5(MH+)。步骤5.N-环丙基4-(L((lR，2R)-:2-羟基环己基氨基)-苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺的制备向4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸(5mg，39nmol)、HATU(15mg，39^unol)和DIPEA(14^L，78拜ol)的1mlNMP反应溶液中加入环丙基胺(7ulmg，30pmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时。将粗反应溶液用制备型HPLC纯化并真空蒸发得到N-环丙基-4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl瘗唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(lmg，2.3pmo1)，为白色粉末。ES/MSm/z425.2(MH+)。实施例1724-(2-(环己基甲氧基)苯并[(11噻唑-6-基氧基)-]^甲基吡啶曱酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得:步骤i步骤1.4-(2-(环己基曱氧基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备将N-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(15mg，43jnmol)与500jnL环己基甲醇和碳酸铯(42mg，0.13mmol)相混合。将形成的反应混合物在卯。C下搅拌12小时。将粗反应混合物干燥，过滤并用制备型HPLC纯化，然后真空蒸发得到粉末状的4-(2-(环己基甲氧基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(7mg，17.6pmol)。ES/MSm/z398.1(MH+)。实施例173(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步-骤1步骤1.(lR，2R)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向2-氯-6-甲氧基苯并dl噻唑(1.0g，5mmol)的5.5mlNMP溶液中加入(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(910mg,6mmol)和DIPEA(2.44ml，14mmol)。将反应溶液在115'C下搅拌96小时。将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化得到纯化的级分，将该级分合并，用固体NaHC03中和。将形成的溶液用乙酸乙酯萃取(2x300ml)。将合并的有机层用水(60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后用Na2S04干燥并真空蒸发得到(lR，2R)-2-(6-甲氧基苯并[d蓉唑-2-基氨基)环己醇(1.06g，3.81mmol)，为乳白色固体。ES/MSm/z279.1(MH+)。步骤2.2-((lR,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-醇的制备向(lR，2R)-2-(6-甲氧基苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(1.06g，3.81mmol)的16mlDCM溶液中在O'C下緩慢加入1M三溴化硼的DCM溶液(8ml，8mmo1)。将反应溶液在室温下搅拌2小时。真空除去所有溶剂，然后用水(约30ml)和稀NaHC03溶液终止反应，并将水相用乙酸乙酯萃取(3xl00ml)，将合并的有机萃取液用Na2S04干燥，随后真空除去乙酸乙酯得到粉红色固体状所需产物(1.16g)。将残余物通过快速柱色i普纯化得到2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-醇(1.0g，3.78mmol)，为椋色固体。ES/MSm/z265.1(MH+)。步骤3.(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d瘗唑-6-醇(265mg，1mmol)和碳酸铯(651mg，2mmol)的3mlNMP混合物中加入2-氯-4-氟吡咬(263mg，2mmo1)。将反应混合物在60。C下搅拌20小时。将粗反应混合物干燥，过滤，然后用制备型HPLC纯化得到粉末状的(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d瘗唑-2-基氨基)环己醇(341mg，0.9mmol)。ES/MSm/z376.0(MH+)。实施例174(1R,2R)-2-(6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备Pd(dppf)2CI2Na2C03DME步骤4.(1R，2R)-2-(6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇(20mg，40pmol)的400]iiLDME反应混合物中加入l-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(21mg，100nmol)、Pd(dppf)2Cl2(4mg，5pmol)和2MNa2C03(100jiL，200nmol)。将反应混合物在在90。C下搅拌24小时。将反应混合物倒入10ml饱和NaHC03溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x30ml)。将合并的有机层用水(2xl0ml)和盐水(20ml)洗涤，然后用152Na2S04干燥并真空蒸发得到棕色固体(65mg)，将其用制备型HPLC纯化得到粉末状的(lR，2R)-2-(6-(2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(6.4mg)。ES/MSm/z422.2(MH+)。实施例175(1RJR)-:2-(6-P-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得:(lR，2R)-:2-(6-(^(l-曱基-lH-咪唑-S-基)吡啶4-基氧基)苯并[d噻唑-:2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇(11mg，0.029mmol)的0.5mlDMF反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(7.2mg，0.0088mmol)、LiCl(19mg，0.44mmol)和l-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-lH-咪唑(44mg，0.117mmol)。将反应溶液在105-110。C下搅拌18小时或LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(3.5mg)。ES/MSm/z422.1(MH+)。实施例176(1R，2R)-2-(6-(2-(l-(2，2-二氟乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得(1R，2R)-2-(6-(2-(l-(2，2-二氟乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向4-(4，4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(210mg，1.08mmol)的2.0mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(672mg，2.06mmo1)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入1，1-二氟-2-碘乙烷(197mg，1.03mmol)并在室温下搅拌40小时。从上述粗反应混合物中取出0.8ml(0.432mol)并使用(将剩余的1.2ml储存在冰箱中)。向该0.8ml反应混合物中加入(lR，!2R)-2-(6-(2-氯吡啶4-基氧基)苯并[dl噻唑J-基氨基)环己醇(20mg，0.053mmol)、Pd(dppf)2Cl2(15.2mg，0.019mmol)和2MNa2C03(0.150ml,0.3mmol)。将反应混合物在140。C下微波加热720秒钟。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(l-(2，2-二氟乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(4.6mg)。ES/MSm/z472.0(MH+)。实施例177(1R，2R)-2-(6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1步骤1.4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛的制备向2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噢唑-6-醇(卯mg，0.34mmol)的1.9mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(232mg，0.71mmol)和4-氯吡臾甲醛(125mg，0.883mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在150°C下微波加热750秒钟。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC純化并冷冻干燥得到4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并d]噻唑-6-基氧基)吡淀甲醛，为TFA盐(88mg)。ES/MSm/z388.1(MH+)，为K合物(+18)。步骤2.(1R，2R)-2-(6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛(16mg，0.041mmol)的0.75mlMeOH反应混合物中加入乙酸铵(32mg,0.41mmol)和2-氧代丙醛40%wt的水溶液(0.037ml，0.21mmol)。将反应混合物在70°C下搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩，重新溶于0.8mlDMF，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(3.2mg)。ES/MSm/z422.1(MH+)。实施例178(lR，2R)-2-(6-(3-溴吡梵-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备155该主题化合物按照下面的一般流程制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>(lR，2R)-2-(6-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并dl噻唑-6-醇(12.5mg，0.047mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(39mg，0.118mmol)并在室温下搅拌1-3分钟。向该混合物中加入3-溴-4-氯吡啶(18.2mg，0.094mmol)。将反应混合物在90。C下搅拌4小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥(lR，2R)-2-(6-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(9.2mg)。ES/MSm/z420.1/422.0(MH+)。实施例179(1R，2R)-2-(6-(3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>(1R，2R)-2-(6-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并dl噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR,2R)-2-(6-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(15mg，0.036mmol)的0.5mlNMP混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(8.8mg,0.0107mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吡唑(30mg，0.143mmol)和2MNa2C03(0.12ml,0.24mmol)。将反应溶液在105-110°C下搅拌2小时，或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(3-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dj噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(5.ES/MSm/z422.1(MH+)。实施例1804-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲腈的制备mg),步骤i该主题化合物按照下面的一般流程制得:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>HO、步骤1.N-(环己基甲基)-6-曱氧基苯并[d噻唑-2-胺的制备向2-氯-6-甲氧基苯并d噻唑(900mg，4.5mmol)的4.5mlNMP溶液中加入环己基曱胺(865mg，7.65mmol)和DIPEA(1.57ml，9.0mmol)。将反应溶液在105-110。C下搅拌66小时。将反应液通过加入250ml乙酸乙酯进4亍后处理，用2x60ml饱和NaHCO3、3x60ml7JC、1x60ml饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥，干燥，过滤并真空浓缩得到固体状的N-(环己基甲基)-6腸曱氧基苯并[d瘗唑國2-胺(1.18克)。ES/MSm/z277.1(MH+)。步骤2.2-(环己基甲基氨基)苯并[dl噻唑-6-醇的制备向N-(环己基甲基)-6-曱氧基苯并[dl噻唑-2-胺(1.40g,5.05mmol)的12mlDCM溶液中于0。C下在大约3分钟内緩慢加入1M三溴化硼的DCM(10.6ml，10.6mmol)溶液。将反应溶液在0。C下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至固体。向残余固体中加入200ml乙酸乙酯和50ml水并在室温下搅拌10分钟。在搅拌下小心地加入过量的固体NaHC03至呈碱性。在室温下搅拌约1小时以溶解固体。除去水层并用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用lx30ml7jC、1x25ml饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。将该混合物通过硅胶塞(1.25in.x3in.)过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液减压浓缩得到固体状的2-(环己基甲基氨基)苯并dj噻唑-6-醇(1.32克)。ES/MSm/z263.1(MH+)。步骤3.4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲腈的制备向2-(环己基甲基氨基)苯并d噻唑-6-醇(18mg，0.068mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(56mg，0.171mmol)并在室温下搅拌1-3分钟。向该混合物中加入4-氯吡啶甲腈(19mg，0.136mmol)。将反应混合物在60°C下搅拌5小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到4-(2-(环己基甲基氨基)苯并(11噻唑-6-基氧基)吡，定甲腈，为TFA盐(9.8mg)。ES/MSm/z365.1(MH+)。实施例1816-(2-(lH-四唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-N-(环己基曱基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得NaN3,ZnCI26-(2-(lH-四唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-N-(环己基曱基)苯并[d噻唑-2-胺的制备向4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dl噻唑冬基氧基)吡啶甲腈(20mg，0.055mmol)的0.6mlNMP反应混合物中加入ZnCl2(37mg，0.274mmol)和叠氩化钠(35.5mg，0.55mmol)。将反应溶液在170。C下微波加热800秒钟。将粗反应混合物过滤，用制备型1^1^纯化并冷冻干燥得到6-(2-(111-四唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-N-(环己基甲基)苯并[dl噻唑-2-胺，为TFA盐(6.6mg)。ES/MSm/z408.2(MH+)。实施例1826-(喹啉-4-基氧基)-N-(2-(四氢JH-吡喃4-基)乙基)苯并[d]噻唑-:2-胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得:St印1步骤1.2-(甲硫基)-6-(喹啉-4-基氧基)苯并[dl噻唑的制备向2-(甲硫基)苯并[dl噻唑-6-醇(750mg，3.79mmol)的10miNMP反应混合物中加入碳酸铯(3.2g，9.5mmol)并在室温下搅拌3分钟。向该混合物中加入4-氯奮啉(682mg，4.17mmol)。将反应混合物在1100C下搅拌24小时。将反应液通过加入250ml乙酸乙酯进行后处理，用75ml饱和NaHC03、2x60ml7K、1x50ml饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将形成的固体残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(40%EtOAc:60%己烷)洗脱并真空浓缩得到固体状的2-(甲硫基)-6-(喹啉-4-基氧基)苯并[dl瘗唑(980mg)。ES/MSm/z325.1(MH+)。步骤2.2-(甲基亚磺酰基)-6-(喹啉-4-基氧基)苯并dl噻唑的制备将2-(甲硫基)-6-(壹啉-4-基氧基)苯并[dl噻唑(460mg，1.415mmol)的反应混合物溶于8mlDCM并冷却至-5°C。制备由77%MCPBA(333mg，1.486mmol)和6mlDCM组成的溶液。将该溶液在3-4分钟内滴加到以上冷却的反应混合物中。将反应液在-5。C下搅拌10分钟，在室温下搅拌卯分钟。LC监测显示95。/。的反应完成并停止。新制备由77%MCPBA(25mg，0.1132mmol)和1mlDCM组成的溶液。将该溶液滴加到上述室温下的反159应混合物中。将反应液搅拌90分钟以上，LC显示反应完成。将反应液通过加入80mlDCM和25ml10%硫代硫酸钠溶液进行后处理，并在室温下搅拌10分钟。将水层萃取，将DCM层用25ml饱和NaHC03、2x25ml50/。NaHC03溶液、lx25ml水、1x25ml饱和NaCl洗涤，用疏酸钠干燥。加入约1克硅胶并搅拌10分钟。将混合物过滤并真空浓缩得到固体状的2-(曱基亚磺酰基)-6-(会啉-4-基氧基)苯并[d噻唑(357mg)。ES/MSm/z3化0(MH+)。步骤3.6-(喹啉4-基氧基)-N-p-(四氢-:2H-吡喃-4-基)乙基)苯并[dj噻唑-2-胺的制备向2-(甲基亚磺酰基)-6-(喹啉4-基氧基)苯并[d噻唑(11.5mg，0.034mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入(DIPEA)二异丙基乙基胺(15uL，0.084mmol)和2-(四氢-2H画吡喃-4-基)乙胺(17.4mg，0.134mmol)。将反应混合物在100。C下搅拌20小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到6-(会啉-4-基氧基)-N-(2-(四氬-2H-吡喃-4-基)乙基)苯并[d瘗唑-2-胺，为TFA盐(5.1mg)。ES/MSm/z406.1(MH+)。实施例183(lR，2R)-2-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备(lR，2R)-2-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(14mg，0.037mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入(DIPEA)二异丙基乙基胺(13ul，0.074mmol)和吗啉(49mg,0.558mmol)。将反应混合物在110。C下搅拌48小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(3.7mg)。ES/MSm/z427.1(MH+)。实施例184(S)4-p-氯吡啶4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[dl噻唑-2-胺该主题化合物按照下面的一般流程制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>步骤i步骤1.(S)-N-(l-环己基乙基)-6-甲氧基苯并[dj噻唑-2-胺的制备向2-氯-6-曱氧基苯并[d噻唑(2.0g，10mmol)的10mlNMP溶液中加入(S)-l-环己基乙胺(2.3g,18mmol)和DIPEA(3.5ml，20mmol)。将反应溶液在110。C下搅拌96小时。将反应液通过加入170ml乙酸乙酯进行后处理，用1x60ml饱和NaHC03、1x60ml5%NaHC03溶液、1x60ml水、1x60ml饱和NaCl处理，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗固体状的(S)-N-(l-环己基乙基)-6-甲氧基苯并[dl噻唑-2-胺(3.39克)。ES/MSm/z291.1(MH+)。步骤2.(S)-2-(l-环己基乙基氨基)苯并[d噻唑-6-醇的制备向(S)-N-(l-环己基乙基)-6-曱氧基苯并[dl噻唑-2-胺(3.39g，10mmol)的30mlDCM溶液中在0。C下加入1M三溴化硼的DCM溶液(20ml,20mmol)。将反应溶液在0。C下搅拌，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至固体。向该残余固体中加入400ml乙酸乙酯和卯ml水并在室温下搅拌10分钟。在搅拌下小心地加入过量的固体NaHC03至呈碱性。在室温下搅拌约1小时以溶解固体。除去水层并用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1x50ml7JC、lx50ml饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的固体通过硅胶柱色i瞽纯化，用(30%EtOAc:70%己烷)洗脱并真空浓缩得到固体状的(S)-2-(l-环己基乙基氨基)苯并d蓉唑-6-醇(2.0克)。ES/MSm/z277.1(MH+)。步骤3.(S)-6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[dl噻唑-2-胺的制备向(S)-2-(l-环己基乙基氨基)苯并[dl嚷唑-6-醇(270mg，0.974mmol)和碳酸铯(794mg，2.44mmol)的3.6mlNMP混合物中加入2-氯-4-氟吡啶(254mg，1.95mmol)。将反应混合物在60。C下搅拌18小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(S)-6-(2-氯吡^-4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[d瘗唑-2-胺，为TFA盐(298mg)。ES/MSm/z388.1(MH+)。实施例185(S)-6-(2，3'-联吡啶-4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并dj噻唑-2-胺的制备Pd(df)pf)2CI2Na2C03DME(S)-6-(2，3'-联吡啶-4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[d噻唑-2-胺的制备向(S)-6-(L氯吡啶4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[d噻唑J-胺(15mg，0.039mmol)的0.6mlDME反应混合物中加入3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2画二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咬(32mg，0.155mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.9mg，0.0096mmol)和2MNa2C03(0.18ml，0.36mmol)。将反应溶液在100-105。C下搅拌90分钟或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于0.8mlDMF，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(8)-6-(2，3'-联吡啶4-基氧基)-N-(l-环己基乙基)苯并[d噻唑-2-胺，为TFA盐(5.2mg)。ES愿m/z431.2(MH+)。实施例186(S)-N-(l-环己基乙基)-6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻峻-2-胺该主题化合物按照下面的一般流程制得:St印1步骤1.(S)-4-(2-(l-环己基乙基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛的制备向(S)-2-(l-环己基乙基氨基)苯并[dl噻唑-6-醇(110mg，0，40mmol)的2.0mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(272mg，0.834mmol)和4-氯吡咬甲醛(146mg，1.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后在150。C下微波加热750秒钟。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(S)-4-(2-(l-环己基乙基氨基)苯并dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛，为TFA盐(105mg)。ES/MSm/z400.2(MH+),为水合物(+18)。步骤2.(S)-N-(l-环己基乙基)-6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-胺的制备向(S)-4-(2-(l-环己基乙基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛(15mg，0.038mmol)的0.6ml甲醇反应混合物中加入乙酸铵(29mg，0.38mmol)和2-氧代丙醛40%wt的水溶液(0.034ml,0.19mmol)。将反应混合物在70°C163下搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于0.8mlDMF，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(S)-N-(l-环己基乙基)-6-(2-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-胺，为TFA盐(6.5mg)。ES/MSm/z434.2(MH+)。实施例187(1R，2R)-2-(6-(2-(lH-咪唑-l-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备(1R，2R)-2-(6-(2-(lH-咪唑-l-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dj噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(12mg，0.032mmol)的0.55mlNMP反应混合物中加入(DIPEA)二异丙基乙基胺(17ul，0.096mmol)和1H-咪唑(180mg，2.64mmol)。将反应混合物通过LC、LCMS进行监测并按照以下顺序进行微波加热(在150。C下加热750秒钟，在230。C下加热750秒钟，在250。C在加热1000秒钟，再次在250oC下加热1000秒钟)。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(lH-咪唑-l-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-:2-基氨基)环己醇，为TFA盐(1.4mg)。ES/MSm/z408.2(MH+)。实施例188(1R，m)-:2-(6-P-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备步骤1.叔丁基4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氩吡啶-1(211)-甲酸酯的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇(11mg，0.029mmol)的0.5mlDME反应混合物中加入叔丁基4-(4,4,5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-l(2H)-甲酸酯(36mg，0.117mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.2mg,0.0088mmol)和2MNa2C03(0.125ml,0.25mmol)。将反应溶液在105-110。C下搅拌24小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于0.8mlDMF，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到叔丁基4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡咬-l(2H)-甲酸酯，为TFA盐(2.5mg)。ES/MSm/z523.1(MH+)。步骤2.(lR，2R)-2-(6-(2-(l，2，3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向叔丁基4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-5，6-二氢吡咬-l(2H)-甲酸酯(2.5mg，0.0039mmol)的固体中加入4MHCI的二恶烷溶液(lml，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将粗反应混合物浓缩至固体并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡咬-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇，为HC1盐(1.4mg)。ES/MSm/z423.1(MH+)。实施例1894-(2-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1.(ls，4s)-4-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备向N-曱基-4-(2-(曱基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(15mg，0.043mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入(ls，4s)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.215mmol)和(DIPEA)二异丙基乙基胺(22ul，0.129mmol)。将反应混合物在105-100。C下搅拌20小时或直至LC显示反应完成。将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(ls，4s)-4-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(16mg)，为TFA盐。ES/MSm/z498.2(MH+)。步骤2.4-(2-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡咬甲酰胺的制备向(ls，4s)-4-(6-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯并[dj噻唑-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.032mmol)的固体中加入2MHC1的乙醚(2ml，4.0mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将粗反应混合物浓缩至固体并冷冻干燥得到4-(2-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)苯并[dj噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡咬甲酰胺，为HC1盐(12.0mg)。ES/MSm/z398.1(MH+)。实施例1904-(2-((ls，4s)-4-乙酰氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>4-(2-((ls，4s)-4-乙酰氨基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备向4-(2-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺(9.0mg，0.0226mmol)的0.6mlNMP反应混合物中加入(TEA)三乙基胺(19ul，0.136mmol)和乙酸酐(7.0mg，0.0678mmol)。将反应混合物在室温下搅拌卯分钟。将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到4-(2-((ls，4s)-4-乙酰氨基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺(8.7mg)，为TFA盐。ES/MSm/z440.2(MH+)。实施例1914-(2-((ls，4s)-4-异丁酰氨基环己基氨基)苯并d]噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得NH2QGHQHN^VV。含S、—y一HATU'DIPEANMP4-(2-((ls，4s)-4-异丁酰氨基环己基氨基)苯并d]噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备向异丁酸(4.4mg，0.050mmol)的0.3mlNMP反应混合物中加入HATU(17.1mg，0.045mmol)和(DIPEA)二异丙基乙基胺(llul，0,0625mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10-15分钟。向上述反应混合物中加入4-(2-((ls，4s)-4-氨基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶曱酰胺(IOmg，0.025mmol)和(DIPEA)二异丙基乙基胺(13ul，0.075mmol)的0.3mlNMP溶液。将反应溶液在室温下搅拌18小时。将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到4-(2-((ls，4s)-4-异丁酰氨基环己基氨基)苯并[d]瘗唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺(4.0mg)，为TFA盐。ES/MSm/z468.3(MH+)。实施例192(1R，2R)-2-(6-(6-氟壹啉-4-基氧基)苯并[d]噻唑-:2-基氨基)环己醇的制备该主题化合物按照下面的一般流程制得(lR，2R)-2-(6-(6-氟喹啉-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-醇(15.1mg，0.057mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(47mg，0.143mmol)并在室温下搅拌1-3分钟。向该混合物中加入4-氯-6-氟奮啉(21mg，0.114mmol)。将反应混合物在105-110。C下搅拌18小时或直至LC显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(6-氟奮啉-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(9.2mg)。ES/MSm/z410.1(MH+)。实施例1934-(2-(环己基甲基氨基)-4-曱基苯并[d噻唑-6-基氧基)-1\-甲基吡啶甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>步骤1.4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>向4-氨基-间-甲酚(125mg，l.Olmmol，l.O叫)的lmLNMP溶液中在室温下加入4-氯-N-甲基吡咬甲酰胺(189mg，l.llmmol，l.l叫)和碳酸铯(658mg，2.02mmo1，2.0eq)。将反应混合物在75。C下搅拌12小时，然后将混合物用水(约50mL)稀释，将水层用乙酸乙酯萃取(约50mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到足够纯的粗产物，该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)258.11(MH+)。步骤2.4-(2-氨基-4-甲基苯并ld噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>向4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(25mg，0.097mmo1，l.O叫)的lmL冷乙酸溶液中加入硫氰酸铵(llmg，0.145mmo1，1.5叫)。搅拌几分钟后，注射滴加溴(6iiL，0.116mmo1，1.2eq)并将反应液在室温下搅拌3小时。然后用NaHC03饱和溶液(约10mL)终止反应并用乙酸乙酯萃取(约25mLX3),将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩得到足够纯的粗产物，该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)pi5.11(MH+)。步骤2.4-(2-氨基-4-氯苯并dl噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺的合成按照实施例1的步骤2所述的方法制得。LC/MS(m/z)[335.0(MH+)。步骤3.4-(2-(环己基甲基氨基)-4-曱基苯并[d噻唑-6-基氧基)曱基吡啶甲酰胺的合成向4-(2-氨基-4-甲基苯并1d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(30mg，0.095mmo1，1.0当量)的lmLNMP溶液中在室温下加入溴曱基环己烷(20|liL，0.142mmo1，1.5当量)和碳酸钾(40mg，0.285mmo1，3.0当量)。将反应混合物在80。C下搅拌12小时，然后通过反相HPLC純化。LC/MS(m/z)实施例1944-(4-氯-2-(环己基甲基氨基)苯并[(1噻唑-6-基氧基)-1\-甲基吡啶甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>步骤1.4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-N-曱基吡啶甲酰胺的合成按照实施例1的步骤1所述的方法制得。LC/MS(m/z)[278.1(MH+)。步骤3.4-(4-氯-2-(环己基曱基氨基)苯并间噻唑-6-基氧基)-^曱基吡啶甲酰胺的合成向4-(2-氨基-4-氯苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(30mg，0.089mmo1，1.0当量)的2mLNMP溶液中在室温下加入溴曱基环己烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>(18|iL，0.134mmol，1.5当量)和碳酸钾(36mg，0.267mmol，3.0当量)。将反应混合物在80。C下搅拌2小时，然后通过反相HPLC纯化。LC/MS(m/z)[431.0(MH+)。实施例1954-(7-溴-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并d噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺步骤1.7-溴-2-氯-6-曱氧基苯并[d噻唑的合成向2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑(200mg，l.Ommol，1.0当量)的5mLNMP溶液中在室温下加入N-溴琥珀酰亚胺(213mg，1.20mmol，1.2当量)。将反应混合物在75。C下搅拌〉24小时，随后随着反应的进行以小批量加入NBS，然后将混合物用水(约100mL)稀释并将水层用乙酸乙酯萃取(约1S0mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在ISCO上用梯度0%-50%乙酸乙酯-己烷纯化得到336mg米白色绒毛状粉末产物，收率为60%，通过H+NMR确认其结构。LC/MS(m/z)[279.91(MH+)。步骤2，(lR，2R)-2-(7-溴-6-甲氧基苯并d]噻唑-2-基氨基)环己醇的合成BrBr向7-溴-2-氯-6-甲氧基苯并[d噻唑(150mg，0.539mmol,1.0当量)的lmLNMP溶液中在室温下加入(lR，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(0.123mg，0.809mmol，1.5当量)和DIPEA(263pL，1.503mmol，2.8当量)。将反应混合物在125。C下搅拌12小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(约lOOmL)稀释并将水层用乙酸乙酯萃取(约200mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油状粗产物，该粗产物足够纯并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)[359.0(MH+)。步骤3.7-溴-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并[dl噻唑-6-醇的合成Ll丄/》nh、ohTlT/>~nh、oh^=^n-^v^n向(1R，2R)-2-(7-溴-6-甲氧基苯并问噻唑-2-基氨基)环己醇(191mg，0,537mmo1，1.0当量)的lOmLDCM溶液中在室温下加入1M三溴化硼溶液(约3.0mL，2.68mmol，5.0当量)。将反应混合物回流12小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠(约100mL)稀释至pH=7并将水层用乙酸乙酯萃取(约150mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到足够纯的粗产物，该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)[345.0(MH+)。步骤4.4-(7-溴-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡咬甲酰胺的合成Br向7-溴-2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并dl噻唑-6-醇(50mg，0.145mmo1，1.0当量)的lmLNMP溶液中在室温下加入4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(29mg，0.174mmo1，1.2当量)和碳酸铯(165mg，0.507mmo1，3.5当量)。将反应混合物在80。C下搅拌约12小时，然后将混合物用反相HPLC纯化。LC/MS(m/z)479.0(MH+)。实施例1964-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-7-甲基苯并[d噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡咬曱酰胺步骤1.2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-7-曱基苯并[dl噻唑-6-醇的合成向微波瓶中的7-溴-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-醇(117mg，0.34mmol，1.0当量)的lmLDMF溶液中在室温下加入三曱基boraxine(128mg，1.02mmol，3.0当量)、Pd(Cl2)dPPf(27mg，0.034mmo1，0.1当量)和lmL2MNa2C03溶液。然后将反应混合物在微波中在120GC下加热15分钟。用饱和NaHC03溶液(25ml)终止反应并将水相用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，将合并的有机层用Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。在ISCO上利用0。/。-18。/。甲醇-DCM的梯度纯化得到17mg棕色粉末状产物，为17%的收率。LC/MS(m/z)279.1(MH+)。步骤2.4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-7-甲基苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡啶曱酰胺的合成按照实施例543步骤4的方法制得。LC/MS(m/z)[413.1(MH+)实施例1974-(7-氯-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>步骤1.7-氯-2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-醇的合成向2-(甲硫基)苯并[dl噻唑-6-醇(500mg，2.53mmo1，1.0当量)的10mLNMP溶液中在室温下加入N-氯琥珀酰亚胺(507mg，3.80mmo1，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌l小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(约lOOmL)稀释并将水层用DCM萃取(约150mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠千燥，过滤并减压浓缩。在ISCO上利用0%-100%乙酸乙酯-己烷的梯度纯化得到283.39mg产物，收率为48%，通过H+NMR确认产物的结构。LC/MS(m/z)[232.0(MH+)。步骤2.4-(7-氯-2-(曱硫基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-N甲基吡啶甲酰胺的合成向7-氯-2-(甲硫基)苯并[dl噻唑-6-醇(80mg，0.346mmo1，1.0当量)的lmLNMP溶液中在室温下加入4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(88mg，0.519mmo1,1.5当量)和碳酸铯(281mg，0.865mmo1，2.5当量)。将反应混合物在85。C下搅拌>48小时至约75%-80%的反应完成，然后将混合物用水(约50mL)稀释并将水层用乙酸乙酯萃取(约50mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将该粗产物在ISCO上利用0%-100%乙酸乙酉旨-己烷混合物的梯度纯化得到64mg产物，收率为50%。LC/MS(m/z)[366.0(MH+)。步骤3.4-(7-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯并(1噻唑-6-基氧基)-^甲基吡啶甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>向4-(7-氯-2-(甲疏基)苯并(11噻唑-6-基氧基)-]\-甲基吡啶甲酰胺(64mg，0.175mmo1，1.0当量)的5mlDCM溶液中在O'C下加入MCPBA(33mg，0.192mmol，1.1当量)并将反应液搅拌30-45分钟。然后用水(10mL)终止反应并将水相用乙酸乙酯萃取(25mLX5)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，该粗产物足够纯并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)[382.0(MH+)。步骤4.4-(7-氯-2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡咬甲酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>向4-(7-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯并网噻唑-6-基氧基)-]\-曱基吡啶甲酰胺(10mg，0.026mmo1，1.0当量)的NMP溶液中加入(lR，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(6mg，0.039mmo1，1.5当量)和DIPEA(13^L，0.078mmo1，3.0当量)并将反应混合物在160QC下在微波中加热15分钟。然后将产物通过反相HPLC纯化。LC/MS(m/z)[433.1(MH+)。实施例1984-(2-(环己基甲基氨基)-5-氟苯并[(1噻唑-6-基氧基)->[-曱基吡啶甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>步骤1.5-氟-6-甲氧基苯并[dl噻唑-2-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>所用参考文献"a-[(6-氯-5-氟-2-苯并噻唑基)氨基j乙酰苯胺的合成和生物学活性，，.Pattan，S,R.;Narendra，BabuS.N.;Angadi，J.S.Dept.ofMechanicalChemistry,K.L.E.S'sCollegeofPharmacy,Belg.IndianDrugs(2002)，39(10)，515-517。向3-氟-对-茴香胺(1.00g，7.09mmol，1.0当量)的30ml冷乙酸溶液中加入硫氰酸铵(1.07g，14.18mmol，2.0当量)。搅拌几分钟后，通过加料漏斗緩慢注射滴加溴(437fiL，8.50mmo1，1.2当量)的6mL乙酸溶液并将反应液在室温下搅拌3小时。然后减压除去乙酸并将NaHC03饱和溶液(100mL)加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取(125mLX3)，将合并的有机萃取液用石危酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物，该粗产物足够纯并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。匪R(H+)(DMSO)lH(d)7.51，7.48，2H(s)7.34，1H(d)7.17，7.13，3H(s)3.78。LC/MS(m/z)[199.0(MH+)。步骤2.N-(环己基甲基)-5-氟-6-甲氧基苯并[d噻唑-2-胺的合成向5-氟-6-甲氧基苯并[d瘗唑-2-胺(350mg，1.76mmo1，1.0当量)的2mLNMP溶液中在室温下加入溴甲基环己烷(370nL,2.65mmol，15当量)和碳酸钾(366mg，2.65mmol，1.5当量)。将反应混合物在80。C下搅拌24小时，随后加入试剂至反应完成，然后用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取(125mLX3)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物在ISCO上利用0%-50%乙酸乙酯-己烷的緩慢梯度纯化得到310mg产物，收率为60%。LC/MS(m/z)[295.1(MH+)。步骤3.2-(环己基甲基氨基)-5-氟苯并[d噻唑-6-醇的合成向N-(环己基甲基)-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(114mg，0.387mmo1,1.0当量)的lOmLDCM溶液中在室温下加入1M三溴化硼溶液(约l.OmL，0.775mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌2小时，然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(约100mL)稀释至pH=7并将水层用乙酸乙酯萃取(约150mLX3)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，该粗产物足够纯并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC/MS(m/z)[281.1(MH+)。步骤4.4-(2-(环己基甲基氨基)-5-氟苯并[(1噻唑-6-基氧基)-^甲基吡啶甲酰胺的合成向2-(环己基甲基氨基)-5-氟苯并[dl噻唑-6-醇(25mg，0.089mmo1，1.0当量)的2mLNMP溶液中在室温下加入4-氯-N-甲基吡啶曱酰胺(18mg，0.107mmo1，1.2当量)和碳酸铯(86mg，0.267mmo1，3.0当量)。将反应混合物在85。C下搅拌12小时，然后将混合物通过反相HPLC纯化得到1.6mg产物，为TFA盐，收率约为3.5%。LC/MS(m/z)415.11(MH+)。实施例199N-曱基-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)苄基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡咬甲酰胺向N-甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酰胺(25mg，0.072mmol，1.0当量)的2mlNMP溶液中加入(4-((4-曱基哌嗪-l-基)甲基)苯基)甲胺(23mg，0.108mmo1，1.5当量)和DIPEA(37pL，0.216mmo1，3.0当量)并将反应混合物在80QC下在油浴中加热12小时。然后将产物通过反相HPLC纯化。LC/MS(m/z)[503.1(MH+)。实施例200N-曱基-4-(2-(2-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基氨基)苯并d噻唑i基氧基)吡咬曱酰胺向N-曱基-4-(2-(曱基亚磺酰基)苯并d噻唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(25mg，0.072mmo1，1.0当量)的1mlIPA和1mL浓HCl溶液中加入2-(2-(4-甲基哌噪-l-基)乙氧基)苯胺(25mg，0.108mmol，1.5当量)并将反应混合物在80GC下在油浴中加热2小时。然后将产物通过反相HPLC纯化。该方法可用于其它类似的方法，其中，通过LC-MS监测反应的进程并且根据需要调节苯胺的量和反应时间。LC/MS(m/z)519.1(MH+)。4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并间-恶唑-6-基氧基)-^曱基吡啶甲酰胺向N-曱基-4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[dr恶唑-6-基氧基)吡啶甲酰胺(25mg，0.075mmol，1.0当量)的1mlNMP溶液中加入(lR，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(17mg，0.112mmo1，1.5当量)和DIPEA(40^L，0.225mmo1，3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将产物通过反相HPLC纯化。LC/MS(m/z)383.1(MH+)。步骤1.向4-氯烟酸(1.57g，10.0mmol,1.0当量)的25ml甲苯悬浮液中在室温下加入亚硫酰氯(1.8mL，25.0mmol，25当量)。将反应混合物在实施例201中间体4-氯-1\-甲基吡啶-3-曱酰胺的合成178100。C下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，溶于25mL甲苯，再次浓缩得到粗品4-氯烟酰氯盐酸盐，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。步骤2.向粗品4-氯烟酰氯盐酸盐的25mlTHF悬浮液中在0t:下加入甲胺溶液(2M的THF溶液，20mL，40mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌l小时并减压浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯(75mL)和水/盐水/饱和碳酸氢钠溶液(l/l/l，75mL)。将分离出的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用7JV盐水/饱和碳酸氢钠溶液(1/1/1，25mL)和盐水(25mL)洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到橙色固体状标题化合物(400mg，24。/。)，其不经进一步纯化即可使用。MH+=171.0，Rt=0.55min。4-氯-N'，N'-二甲基吡啶-2-甲酰肼的合成向4-氯吡啶甲酰氯盐酸盐(352mg,2.0mmol，l，O当量)的10mlTHF悬浮液中在室温下加入N，N-二甲基肼(120mg，2.0mmol，1.0当量)和N，N-二异丙基乙基胺(383pL，2.2mmol，1,1当量)。将反应混合物搅拌15分钟并用水(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。将分离出的有机层用盐水(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)洗涤并用硫酸钠千燥。减压浓缩得到无色固体状标题化合物(223mg，56%),其不经进一步纯化即可使用。MH+=200，Rt=1.42min。4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺和4-氯吡啶甲酰氯的合成4安照"AScaleableSynthesisofBAY43-卯06:APotentRafKinaseinhibitorforthetreatmentofcancer".DonaldBankston,JacquesDumas，ReinaNatero，BerndRiedl，Mary陽KatherineMonahan，RobertSibley.;BayerResearchCenter.PharmaceuticalDivision.OrganicProcessResearchandDevelopment2002(6)777-781所述的方法制得。(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>向冰浴中冷却的胺(lR,2R)-(-)-2-节氧基环己基胺(20g，97.4mmol)的干燥MeOH(3卯mL)溶液中通过注射器緩慢加入4.0MHC1的二恶烷溶液(49mL，195mmol)。除去冰浴，将形成的溶液用Nz喷雾10分钟。将10%Pd/C(3g，28mmol)加入到该溶液中并将反应液用112净化并维持在H2气氛中。4小时后，补加10ml4.0MHC1的二恶烷溶液并将反应液维持在H2气氛中过夜。一旦完成(通过LCMS检测)，就将反应液通过薄的、紧密填充的Celite垫过滤，并将收集的固体依次用MeOH和EtOAc洗涤。将合并的有机滤液蒸发并真空干燥得到浅色固体状的(1R，2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(13.8g，91mmol，93%)。LCMSm/z116.0(MH+)，tR=0.37min。(1S，2S)-2-氨基环己醇盐酸盐按照相同的方式制得。实施例2024-氯-N-异丁氧基吡啶曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>向4-氯吡咬曱酰氯盐酸盐(1.0g，5.68mmol，1.0当量)的25mlTHF悬浮液中在室温下加入0-异丁基羟基胺盐酸盐(785mg，6.25mmol，1.1当量)和N，N-二异丙基乙基胺(2.97ml,17.0mmol,3.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟并用水(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。将分离出的有机层用盐水(25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2x25mL)洗涤并用硫酸钠干燥。减压浓缩得到无色固体状标题化合物(870mg，67%)，其不经进一步纯化即可使用。ES/MSm/z229.0(MH+)，Rt=2.61分钟。实施例2034-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-异丁氧基吡啶甲酰胺向2-(环己基甲基氨基)苯并[d噻唑-6-醇(30mg，0.114mmol)和碳酸铯(326mg，0.228mmol)的1.2mlDMF反应混合物中加入4-氯-N-异丁氧基吡梵甲酰胺(40mg，0.171mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在130。C下微波加热3x20分钟。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到白色固体状标题化合物，为其TFA盐(15mg，23%)。ES/MSm/z455.1(MH+)，Rt=2.90分钟。4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-异丁氧基吡啶甲酰胺按照前述实施例的方法制得。ES/MSm/z457.0(MH+)，Rt=2.35分钟。实施例205N-(环己基曱基)-6-(2-(4，5-二曱基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻峻画2-胺该主题化合物按照下面的一般流程制得实施例204步骤1步骤1.(lR，2R)-2-(6-甲氧基苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向4-(2-(甲基亚磺酰基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)的8.0mlNMP溶液中加入环己基甲胺(407mg，3.6mmol)和DIPEA(0.887ml，5.12mmol)。将反应溶液在110°C下搅拌12小时或LCMS显示反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酸叔丁酯，为TFA盐(420mg)。ES/MSm/z440.2(MH+)。步骤2.(4-(2-(环己基曱基氨基)苯并问噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备向4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶曱酸叔丁基酯(420mg，1.14mmol)的50mlTHF溶液中在氩气下于室温下加入1MLAH的THF(3.41ml，3.41mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在室温搅拌下将粗反应混合物通过小心地加入甲醇(5ml)、6MNaOH(5ml)和水(5ml)进行后处理。铝盐沉淀析出。加入乙酸乙酯(200ml)并将有机层从盐中倾析出来。将该盐再次用乙酸乙酯(100ml)洗涤并倾析，将有机层合并，用盐水洗涤(2x50ml)，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将形成的固体残余物通过硅胶柱色语纯化，用(5%甲醇95。/。DCM)洗脱并真空浓缩得到固体状的(4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)甲醇(l57mg)。ES廳m/z370.2(MH+)。步骤3.4-(2-(环己基曱基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛的制备向(4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)甲醇(30mg，0.081mmol)的2mlTHF和2mlDCM溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(38mg，0.089mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将粗反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2xl5ml)、盐水(1x15ml)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并真空浓缩得到固体状的4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛(29mg)。ES/MSm/z386.1(MH+)，为水合物(+18)。步骤4.N-(环己基甲基)-6-(2-(4，5-二甲基-lH-咪唑-2-基)吡。定-4-基氧基)苯并[dl蓬喳-2誦胺的制备向4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛(15mg，0.041mmol)的1.0ml甲醇溶液中加入乙酸铵(32mg，0.41mmol)和联乙酰(14mg，0.163mmol)。将反应混合物在70。C下搅拌2小时或至通过LCMS监测完成。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于0.8mlNMP，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到N-(环己基曱基)-6-(2-(4,5-二曱基-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-胺，为TFA盐(10mg)。ES/MSm/z434.2(MH+)。实施例206N-(环己基甲基)-6-(2-(4-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡咬4-基氧基)苯并[dl噻哇-2-胺该主题化合物按照下面的一般流程制得183向乙酸钠(300mg，3.7mmol)的1.6ml水溶液中加入3，3-二溴-1，1,1-三氟戊-2-酮(500mg，1.85mmol)。将反应混合物在100。C下搅拌1小时。从上述反应混合物中取出约0.5ml(0.46mo1)，冷却至室温。将该粗混合物加入到4-(2-(环己基甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶甲醛(15mg，0.041mmol)的2ml甲醇溶液中。向粗反应混合物中加入氢氧化铵(28%-30%)溶液(0.5ml，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时或至通过LCMS监测反应完成。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于0.8mlNMP，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到N-(环己基甲基)-6-(2-(4-(三氟曱基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺，为TFA盐(3.0mg)。ES愿m/z474.2(MH+)。实施例207(lR,2R)-2-(6-(6，-(吡咯烷-l-基)-2，3，-联吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1.(lR，2R)-2-(6-(6，-氟-:2，3，-联吡-定4-基氧基)苯并[dl噻唑-:2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并dl噻唑-2-基氨基)环己醇(130mg，0.345mmol)的5.0mlDME反应混合物中加入2-氟-5-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(268mg，1.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(56mg，0.069mmol)和2MNa2C03(1.05ml,2.1mmol)。将反应溶液在105°C搅拌2小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物浓缩至固体，重新溶于3mlDMF，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(6，-氟-2，3'-联吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(149mg)。ES廳m/z437.1(MH+)。步骤2.(lR，2R)-2-(6-(6'-(吡咯烷-l-基)-2，3'-联吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR，2R)-2-(6-(6'-氟-2，3，-联吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-基氨基)环己醇(llmg，0.0252mmol)的0.4mlNMP反应混合物中加入(DIPEA)二异丙基乙基胺(13ul，0.0756mmol)和吡咯烷(14.4mg，0.202mmol)。将反应混合物在105-110。C下搅拌20小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(6'-(吡咯烷-l-基)-2，3'-联吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(2.3mg)。ES/MSm/z488.1(MH+)。实施例208(lR，2R)-2-(6-(2-(4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇该主题化合物按照下面的一般流程制得:步骤1.4-(4-(2-((111，21^)-2-羟基环己基氨基)苯并(11噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)苯甲醛的制备向(lR，2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇(70mg，0.186mmol)的2,5mlNMP反应混合物中加入4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2國二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯曱醛(130mg，0.558mmol)、Pd(dppf)2Cl2(38mg，0.0465mmol)和2MNa2C03(0.56ml，1.12mmol)。将反应溶液在110。C下搅拌4小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)苯甲醛，为TFA盐(61mg)。ES/MSm/z446.0(MH+)。步骤2.(lR，!2R)-:2-(6-(2-(4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并间噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)苯曱醛(12mg，0.027mmol)的0.6mlNMP反应混合物中依次加入吡咯烷(19.2mg，0.27mmol)、过量的乙酸(0.060ml，1.0mmol)和原曱酸三乙酯(20mg，0.135mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.3mg，0.0675mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(2.8mg)。ES/MSm/z501.2(MH+)。实施例209(1R，2R)-2-(6-(2-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇该主题化合物按照下面的一般流程制得步骤1.2-(4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-lH-吡唑-l-基)乙醛向(lR，2R)-2-(6-(2-(l-((l，3-二氧戊环-2-基)甲基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-基氨基)环己醇(195mg，0.395mmol)的固体中加入3MHC1(6.0ml，18mmol)。将反应溶液在95。C下搅拌6小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物冷冻干燥至固体，然后重新溶于2ml水和2mlNMP，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到2-(4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-lH-吡唑-l-基)乙醛，为TFA盐(50mg)。ES應m/z468.2(MH+)。步骤2.(lR，2R)-2-(6-(2-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向2-(4-(4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-基氧基)吡啶-2-基)-lH-吡唑-l-基)乙醛(12.5mg,0.0267mmol)的0.5mlNMP反应混合物中加入吡咯烷(19mg,0.267mmol)并搅拌10分钟。向该反应混合物中加入过量乙酸(0.070ml，1.16mmol)并搅拌20分钟。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.0614mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(1R,2R)-2-(6-(2-(l-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl蓉唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(1.4mg)。ES/MSm/z505.2(MH+)。187实施例210N-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备向N-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-胺(20mg，0.076mmol，1.0当量)的NMP溶液中在室温下加入碳酸铯(61mg，O.l卯mmol，2.5当量)、4画氯吡啶HC1(12.5mg，0.083mmol，1.1当量)和DIPEA(33pL，0.190mmol，2.5当量)并将反应液在80*€下搅拌72小时。然后通过制备型HPLC分离出产物，将纯级分冷冻干燥得到标题化合物，为TFA盐(1.4mg)。ES廳m/z340.1(MH+)。4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)-l-氧代-苯并d噻唑-6-基氧基)-N-曱基吡咬甲酰胺的制备将OXONE(KHSOs，380mg，mmol)的水(4ml)溶液在室温下滴加到4-(2-((lR，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并[dl噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺(25mg，mmol)的甲醇(4ml)溶液中。搅拌23小时后，将悬浮液用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(2xl0ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，通过制备型HPLC纯化得到白色固体状标题化合物。收率2.4mg.ES/MSm/z415.1(MH+)，Rt=1.81分钟。(S)-N-(l-环己基乙基)-6-(2-(1-乙基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-胺的制备实施例211实施例212按照实施例176(表3)的方法制得。将反应混合物在110。C下加热3小时，然后通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。收率13mg。ES/MSm/z448.1(MH+)，Rt=2.79min。(S)-N-(l-环己基乙基)-6-(2-(l-(2-吗啉代乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-胺的制备按照实施例185(表3)的方法制得，将粗产物首先通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥。将残余物溶于乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液(10ml/10ml)。将分离出的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过制备型TLC利用二氯甲烷/甲醇(95:5)纯化。将纯化产物溶于乙腈(3ml)和lNHC1水溶液(0.5ml)并冷冻干燥得到标题化合物，为其HC1盐。收率llmg。ES/MSm/z533.1(MH+)，Rt=2.14min。(S)-6-(2-氯吡啶-4-基氧基)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备步骤1.(S)-叔丁基3-(6-曱氧基苯并[dl噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯的制备实施例213<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>实施例214<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>向2-氯-6-曱氧基苯并[d噻唑(2.6g，13mmol)的25mlNMP溶液中加入(S)-叔丁基3-(6-曱氧基苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-l-曱酸酯(5g，25mmol)和DIPEA(2.6ml，15mmol)。将反应溶液在100。C下搅拌7天。将粗反应溶液与乙酸乙酯(250ml)和稀碳酸氬钠水溶液(80ml)相混合并分离出有机相。将分离出的有机层用水(2x60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发得到棕色油状产物，将该产物通过硅胶快速色镨纯化，用乙酸乙酯己烷(35:65-50:50)洗脱得到乳白色固体状的(S)-叔丁基3-(6-曱氧基苯并[d噻唑-2-基氨基)哌啶-l-甲酸酯(3.33g，9.16mmol)。ES/MSm/z364.2(MH+)。Rt-2.2分钟。步骤2.(S)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯并[dj噻唑-2-胺的制备向(S)-叔丁基3-(6-曱氧基苯并d噻唑-2-基氨基)哌啶-l-曱酸酯(3.35g，9.22mmol)的曱醇/二恶烷(3m1/3ml)溶液中緩慢加入4MHC1的二恶烷溶液(60ml，240mmol)[注意放出气体!。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时并真空浓缩以除去甲醇和一半的二恶烷。将残余物悬浮在二乙醚(50ml)中。滤出固体，用二乙醚(50加1)洗涤并真空千燥得到白色固体状的(8)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯并dl噻唑-2-胺，为其盐酸盐。收率4.29^ES/MSm/z264.1(MH+)，Rt=1.62分钟。步骤3.(S)-N-(l-(乙基磺酰基)哌咬-3-基)-6-甲氧基苯并[d噻唑-2-胺的制备将(S)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯并[dl噻唑-:2-胺盐酸盐(2,0g，5.95mmol)、乙基磺酰氯(1.13ml，11.91mmol)和DIPEA(4.11ml，23.8mmol)的NMP(25ml)混合物在55。C下加热16小时50分钟。将反应混合物冷却至室温并用水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)稀释。剧烈搅拌l小时后，将分离出的有机层用水(3xl00ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3xl00ml)、水(IOOml)和盐水(IOOml)洗涤并用硫酸钠干燥。真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯己烷(20:80-IOO:O)洗脱得到黄褐色固体状的(S)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-甲氧基苯并d]噻唑-2-胺。收率l.22g。ES/MSm/z356.0(MH+)，Rt-2.12分钟。步骤4.(S)-2-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基氨基)苯并[d瘘唑-6-醇的制备将(S)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-甲氧基苯并[d噻唑-2-胺(1.22g，3.43mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液在氮气氛下用三溴化硼(1M的二氯曱烷溶液，7.5ml)在0。C下处理。在0。C下继续搅拌10分钟，在室温下搅拌约135分钟。将反应混合物小心地用水(50ml)、乙酸乙酯(200ml)稀释并用固体碳酸氢钠处理(直至未观察到放出气体)。将混合物搅拌至各相变澄清。将分出的有才几相用饱和碳酸氬钠溶液(2x75ml)、水(75ml)、盐水(75ml)洗涤并用硫酸钠干燥。真空浓缩得到粗品(S)-2-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基氨基)苯并[dl噻唑-6-醇，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。收率1.15g。ES/MSm/z342.0(MH+)，Rt=1.86分钟。步骤5.(S)-6-(2-氯吡啶4-基氧基)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-:5-基)苯并dl噻唑-2-胺的制备向(S)-2-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基氨基)苯并[d噻唑-6-醇(1.15g，3.37mmol)和碳酸铯(2.20g，6.74mmol)的12mlNMP混合物中加入2-氯-4-氟吡咬(532mg，4.05mmol)。将反应混合物在60"C下搅拌17小时。将反应混合物用水(IOOml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。将分离出的有机层用水(3x50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3x50ml)、水(50ml)、盐水(IOOml)洗涤并用硫酸钠干燥。真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯己烷(l:l至3:1)洗脱得到标题化合物。收率671mg。ES/MSm/z453.0(MH十)，Rt=2.59min。实施例215(lR，2R)-2-(6-(2-(3-曱氧基丙-l-炔基)吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇该主题化合物按照下面的一般流程制得191Pd(dppf>2CI2Cul,DIPEA,DMF(lR，2R)-2-(6-(2-(3-曱氧基丙-l-炔基)吡啶-4-基氧基)苯并[d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR，!2R)J-(6-(2-氯吡啶4-基氧基)苯并[dl噻唑-:2-基氨基)环己醇(18.8mg，0.05mmol)的0.5mlDMF反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(8.2mg,0.01mmol)、Cul(4.3mg,0.0225mmol)、3誦曱氧基丙-l画炔(15.8mg，0.225mmol)，最后加入DIPEA(0.026ml,0.15mmol)。将反应溶液在100'C下搅拌卯分钟或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-(3-曱氧基丙-l-炔基)吡啶-4-基氧基)苯并[(11噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(9.2mg)。ES/MSm/z410.1(MH+)。(lR，2R)-2-(6-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-:2-基氨基)环己醇该主题化合物按照下面的一般流程制得(lR，2R)-2-(6-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基氨基)环己醇的制备向(lR,2R)-2-(6-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯并[dl噻唑-2-基氨基)环己醇(16mg，0.043mmol)的0.5mlDMF反应混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(8.8mg，0.0108mmol)、CuI(4.5mg，0.024mmol)、乙炔基三曱基硅烷(21.1mg，0.215mmol)并最后加入DIPEA(0.023ml,0.129mmol)。将反应溶液在100。C下搅拌卯分钟或直至通过LC检测反应完成。向粗反应混合物中加入3M实施例216NaOH溶液(0.175ml，0.525mmol)。将粗反应混合物在室温下搅拌30分钟或直至通过LC检测反应完成。将浓稠的粗反应混合物用过量乙酸(0.085，1.41mmol)中和并加入0.5mlDMF。将混合物搅拌5分钟，过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)苯并[dJ瘗唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(4.6mg)。ES/MSm/z366.1(MH+)。实施例217(S)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-(2-(l-丙基-lH-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-胺的制备按照实施例176的方法制得。将反应混合物在85。C下加热18小时，在90。C下加热24小时。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。收率2.1mg。ES/MSm/z527.1(MH+)，Rt=2.24分钟。实施例218(S)-N-(l-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-6-(2-(l-(2-氟乙基)-lH-吡唑-4-基)吡啶一基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备按照实施例176的方法制得。将反应混合物在105。C下加热18小时并通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。收率9.8mg。ES/MSm/z531.2(MH+)，Rt=1.89min分钟。实施例219(1R，2R)-2-(6-(吡啶-4-基氧基)苯并d噻唑-2-基氨基)环己醇的制备193向2-((lR，2R)-2_羟基环己基氨基)苯并[d噻唑-6-醇(20mg，0.0755mmol)的0.5mlNMP反应混合物中加入碳酸铯(62mg，0.189mmol)并在室温下搅拌1-3分钟。向该混合物中补加碳酸铯(98.5mg，0.302mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(45.3mg，0.302mmol)。将反应混合物在105-110。C下搅拌48小时或直至通过LC检测反应完成。将粗反应混合物过滤，用制备型HPLC纯化并冷冻干燥得到(lR，2R)-2-(6-(吡啶-4-基氧基)苯并d]噻唑-2-基氨基)环己醇，为TFA盐(l.lmg)。ES/MSm/z342.1(MH+)。表3中的化合物1-381和表4中的化合物1-102、104-106和112-119按照以上实施例制得，尤其是按照"ExPrep"(制备实施例)一栏所述的实施例制得。化合物103和107-111可按照以上实施例制得。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table>约0.1nM或小于约0.01|uM。表3和4的化合物的活性小于lnM。表2、3和4中的每种化合物本身单独地或作为该组中的一个成员都是优选的。除了CSF-1R抑制活性外，对表2、3和4中的许多化合物对Raf抑制(根据US10/405,945所述的生物化学筛选方法，将其全文引入作为参考)以及其它激酶的抑制作用进行了筛选，并且证实，它们抑制CSF-1R的活性明显地大于(在约2~约l，OOO倍之间)抑制Raf和其它筛选的激酶的活性。更具体地讲，大多数化合物在抑制Raf时的活性大于约lpM,而大多数相同化合物在抑制CSF-1R时的活性小于约0.1^M。因此表2、3和4中的大多数化合物是CSF-1R的有效的并且是选择性的抑制剂。生物学实施例生物学实施例1用于集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的体外激酶试验各种蛋白酪氨酸激酶的激酶活性可通过提供ATP和适当的含酪氨酸的肽或蛋白底物并且测定磷酸根部分向酪氨酸残基的转移来测定。相当于人CSF-1R的胞浆结构域的重组蛋白购买自InvitrogenCorporation,Carlsbad,CAU.S.A.(#PV3249)。对于每个试验，将待测化合物从25jiM开始用3倍稀释液在DMSO中在384孔板中连续地稀释，然后与由50mMHepes、5mMMgCl2、10mMMnCl2、0.1°/oBSA、pH7.5、1.0mM二石克苏糖醇、0.01%Tween80和l^iMATP组成的适当的激酶反应緩冲液相混合。以50nM加入激酶蛋白和适当的生物素化的肽底物以得到终体积为20pL，将反应液在室温下保温2小时，通过加入1045mMEDTA、50mMHepespH7.5终止反应。向停止反应的混合物中加入30|iiLPT66Alphascreen珠粒(PerkinElmer,Boston,MA，U.S.A.)。将反应液保温过夜并在Envision(PerkinElmer)上读数。将磷酸化的肽产物用AlphaScreen系统(PerkinElmer)利用涂有抗磷酸酪氨酸抗体PT66的受体珠粒和涂有可在约520-620nM发射波长处发出荧光信号的链霉抗生物素的供体珠粒进行测定。每种化合物的50%抑制浓度(1<:5())通过非线性回归利用XLFit数据分析软件计算得到。将CSF-1R激酶在50mMHepespH7.0、5mMMgCl2、10mMMnCl2、ImMDTT、lmg/mlBSA、l.OpMATP和0.05nM生物素-GGGGRPRAATF-NH2(SEQIDNO:2)肽底物中进行试验。以4nM的终浓度加入CSF-1R激酶。生物学实施例2CSF-1R受体酪氨酸磷酸化的体外抑制作用为了测试CSF-1R受体酪氨酸磷酸化的抑制作用，将购买自Invitrogen(Cat.#U631017)的HEK293H(用克隆到哺乳动物附加型转染载体中的全长人CSF-1R受体转染的细胞)与连续稀释的化合物(从lOfiM开始，3倍稀释)一起保温1小时，然后用50ng/mlMCSF刺激8分钟。除去上清液后，将细胞在冰上用溶解緩冲液(150mMNaCl、20mMTris、pH7.5、ImMEDTA、lmMEGTA、1%TritonX-100和NaF、蛋白酶和磷酸酶抑制剂)溶解，然后在4C下振荡15-20分钟。然后将溶解产物转移到用CSF-1R抗体涂覆的96孔板中，该板事先用3%BlockerA(来自MesoscaleDiscovery(MSD))封闭2小时，然后洗涤。将溶解产物在4。C下保温过夜，然后将该板用MSDTrisWashBuffer洗涤4次。将来自MSD的SULFO-TAGanti-pTyr抗体在1%BlockerA(MSD)溶液中稀释至20nM终浓度，然后加入到洗涤后的板上并保温1.5-2小时，然后加入读数緩沖液(MSD)。将该板在Sector6000仪器(MSD)上读数。将原始数据输入Abase,并用XL-fit数据分析软件计算EC50。生物学实施例3MNFS-60Pk/Pd模型中的CSF-1R抑制剂将5百万个MNFS-60细胞在HBSS/Matrigel溶液中植入右侧腹。在肺瘤细胞注射约3周后测定肿瘤，并将选择的小鼠根据其肿瘤的大小随机化分组(11=3，载体组除外，其中n=6)。250将以EC50<100nM抑制MNFS-60细胞中M-CSF介导的增殖和CSF-1R的磷酸化的化合物在MNFS-60同基因肺瘤模型(5X106,其中在Matrigel中皮下植入并生长3-4周，直至它们达到约150mm"上进行试验。将本文所公开的代表性化合物的单一的100mg/kg剂量给药于长有MNFS-60肿瘤的动物；在给药开始后的1小时至24小时在各个时间点收获血浆和肿瘤样品。通过蛋白质印迹进行测定，结果证实，在给药4小时后，与载体对照相比，多种本文所公开的化合物可以抑制肿瘤溶胞产物中CSF-1R的Tyr723磷酸化^50%。此外，还在迅速发作的重症关节炎小鼠模型(Terato、K.等人，JournalofImmunology148:2103-2108;1992)中对多种本文所公开的化合物进行了检测，治疗在注射抗胶原抗体合剂然后用LPS刺激后的第3天开始。在用CSF-1R抑制剂进行治疗的全部12天内，对爪肿胀的程度和骨吸收的严重程度进行评分。与对照组相比，未观察到肿胀的明显緩解，但是，骨吸收的严重程度倾向于改善。目前还没有报道表明CSF-1R抑制剂在该关节炎模型中有效。所报道的唯一成功減緩疾病进展的情况是在较轻的、緩慢发作的关节炎小鼠模型中用抗MCSF抗体抑制CSF-1R信号传导(Campbell等人，J.Leukoc.Biol.68:144—150;2000)。生物学实施例4在体外生物化学试验中Raf激酶信号的抑制作用化合物对Raf的抑制效果利用下面的生物学试验进行确定。Raf激酶的活性通过提供ATP、重组激酶灭活MEK底物并且测定磷酸根部分向MEK残基的转移来确定。将含有灭活K97RATP结合位点突变(使激酶失活)的重组全长MEK在大肠杆菌中表达并在纯化后用生物素标记。将MEKcDNA用N-末端(His)6标记亚克隆并在大肠杆菌中表达，然后将重组的MEK底物通过镍亲和色镨从大肠杆菌溶胞产物中纯化，然后进行阴离子交换。将最终的MEK底物制剂生物素化(PierceEZ-LinkSulfo-NHS-LC-Biotin)并浓缩至约11.25nM。重组Raf(包括c-Raf和突变体B-Raf同工型)通过纯化从用相应的人Raf重组表达载体感染的sf9昆虫细胞得到。将重组的Raf同工型通过Glu抗体相互作用或通过金属离子色谦纯化。对于每个试验，将该化合物例如从25jiM开始用3-倍稀释液在DMSO中连续地稀释，然后与各种Raf同工型(每种约0.50nM)相混合。将激酶失活生物素-MEK底物(50nM)加入含有ATP(1^M)的反应緩冲液中。该反应緩冲液含有30mMTris-HCl2pH7.5、10mMMgCl2、2mMDTT、4mMEDTA、25mM卩-磷酸甘油脂、5mMMnCl2和0,01%BSA/PBS。随后将反应液在室温下^f呆温约2小时，通过加入0.5MEDTA终止反应。将终止反应的混合物转移到涂覆了Neutradavin的板(Pierce)上并保温约1小时。将磷酸化的产物用DELFIA时差式荧光系统(Wallac)，利用兔抗-p-MEK(CellSignaling)作为一级抗体并用铕标记的抗-兔作为二级抗体进行测定。时差式荧光可以在Wallac1232DELFIA荧光计上读数。化合物的50%抑制浓度(IQ。)通过非线性回归利用XLFit数据分析软件计算得到。生物学实施例5在体外生物学试验中cKIT和PDGFRb激酶信号的抑制作用在Alphascreen系统中测定抑制RTK的IQo值，其中，测定化合物对各种酶向底物转移磷酸根的抑制作用。简言之，以人重组蛋白的形式购得相应的RTK结构域(cKITUpstate#14-559、PDGFRbInvitrogen#P3082)并将其与连续稀释的化合物一起在底物和ATP的存在下进行培养，其中，ATP的浓度在酶的Km的3倍以内。将cKIT的激酶结构域在50mMHepes、pH=7.5、5mMMgCl2、10mMMnCl2、ImMDTT、含有0.06uM生物素化的肽底物(GGLFDDPSYVNVQN1-NH2)的0.1%BSA和15uMATP(ATP表观KM=1511]\1)中进行试验。将PDGFR的激酶结构域在50mMHepes、pH=7.5、20mMMgCl2、ImMDTT、含有O.luM生物素化的肽底物(GGLFDDPSYVNVQN1-NH2)的0.1%BSA和10uMATP(ATP表观KM=25uM)中进行试验。将反应液在室温下保温3至4小时并用緩冲液终止反应(对于PDGFRb和cKIT，都使用20mMEDTA、0.01%Tween-20)。将AlphascreenPY20珠粒加入到停止反应的cKIT反应液中，将PY20Ab/蛋白AAlphascreen珠粒加入到PDGFR卩的停止反应的反应液中。将这两种反应液均保温过夜并在Alphascreen读数器上读数。化合物的50%抑制浓度(ICso)利用非线性回归通过XL-Fit数据分析软件计算得到。作为对照化合物，将星型孢菌素用于每次试验，并且需要Z，>0.5以使结果是有效的。生物学实施例6在MCSF依赖的MNFS60细胞中的细胞生存试验通过普洛麦格z^司(Promega)的CellTiterGlo评价细胞生存。在加入化合物之前，将MNFS60(鼠AML细胞)以5,000个细胞/孔的密度接种在TC处理的96-孔板中，培养基为RPMI-1640，含10%FBS和1%青霉素/链霉素。将测试化合物在DMSO中进行系列稀释(3倍)，稀释到500x终浓度。对于测试化合物的每个浓度，将2nl(500x)化合物的等分试样或100%DMSO(对照)在包含2x终浓度的生长因子MCSF的500^1培养基中稀释为2x浓度，接着在细胞上稀释到lx。MCSF的终浓度为10ng/ml。细胞在37°C、5%<:02条件下孵育72小时。在孵育后，将100^1CellTiterGlo加入各孔来测定存活的细胞。该试验是根据生产商的说明书(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康星州，美国)进行。各试验条件均一式三份进行。将原始数据输入Abase并采用XL-fit数据分析软件计算EC5。。培养基中包含细胞但不含MCSF因而细胞不生长的各孔，其相对光单位被定义为100%抑制。生物学实施例7肿瘤诱导的骨质溶解模型肿瘤诱导的骨质溶解(TIO)模型已显示出能重现在患有溶骨性肿瘤转移病人中可见的骨组织破坏，并且它在二磷酸盐和新的抗溶骨药物试验的文献中被广泛报道。来自这类研究的结果与人的临床活性具有良好的关联性(KimS-J等人，2005，Cane.Res"65(9):3707;Corey，E等人，2003，Clin.Cane.Res.，9:295;Alvarez，E.等人，2003，Clin.Canc.Res.，9:5705)。该方法包括将肺瘤细胞直接注射到胫骨近端。一旦细胞建立，它们就增殖并分泌具有破骨细胞活性的生长因子，导致小梁和骨皮质的再吸收。在肿瘤细胞移植后，用抗吸收的药物处理动物并在试验终点通过多种方法对骨组织破坏进行测量。该方法中使用的肿瘤细胞系是人类来源的，代表了这类肿瘤细胞系，即它们之前已经进行改变因而目前表达荧光素酶以便使用Xenogen系统对动物体内的肺瘤细胞进行追踪。光信号的强度还提供了在具体位点上大约有多少细胞定位于此的指征。在细胞接种前30分钟，对小鼠皮下注射2.5mg/kg氟尼辛葡胺，以提供程序后的镇痛作用。接着将小鼠通过吸入异氟烷麻醉(如果得不到异氟烷，可以使用氯胺酮/赛拉溱)。将麻醉的动物放置为仰卧位，在将肿瘤细胞吸入带有26-或27号针头的50或100fil微量注射器后，将针头通过右侧胫骨的前粗隆的皮质插入，插入时采用"钻探式，，的旋转推进，以使皮质断裂的机会最小化。如果针头前进的阻力消失，说明针头成功地通过皮质并进入了骨髓。一旦穿过骨皮质，则将10-20^1细胞悬液(6乂10八5MDA-MB-231Luc乳腺癌或3X10A5PC-3MLuc前列腺癌细胞)注射入胫骨的骨髓中。对动物进行观察以确保其无事故的复苏(热垫或灯)，直到它们从麻醉中复苏为止。骨中的肿瘤生长进展可以被划分为5个阶段(0-4期)。这些阶段定义如下所述，并且它们可以通过与该d、鼠未注射的(左)腿进行比较来监测0期正常，骨中无任何改变的指征。l期不明确的或微小病变；皮质/系统结构正常。2期有限的损伤；最低程度的皮质/系统结构断裂。3期大量损伤；皮质/系统结构断裂。4期严重破坏；系统结构不存在，"晚期"。达到该阶段的动物将排除出本试验并处死。在研究过程中，使用腿的光子成像来评价在注射点和更远的位置上肿瘤的生长，使用Xenogen系统对胫骨中的肿瘤细胞定量，并确认没有泄露到其它区域中。每周一次直到试验结束，使用FaxitronX-rayUnit对腿拍摄放射照片，以评价在注射点的皮质的骨组织破坏。在使用更多的侵袭细胞系如PC-3M-Luc的同时，我们在注射后一到两周以及随后每周一次监测骨的损伤。对于以较慢速率形成损伤的细胞系，例如MDA-MB-231Luc，其在移植后4-5周才表现出骨损伤，根据模型开发试验研究，首次放射照片是在对动物进行胫骨内移植后大约4周拍摄，以建立基线对照，随后从损伤开始出现的时间点开始，每周一次测量骨损伤。例如，在注射MDA-MB-231Luc的小鼠中，将在移植后大约4周拍摄照片，之后每周拍摄一次。可以按照任何标准途径，每日一次或两次向动物施用小分子、单克隆抗体或蛋白。试验的终点是大多数未处理(阴性对照)的动物已经达到疾病的晚期(4期)并被处死的时间点。在该点上，研究中所剩余的动物不论其肿瘤处于何种阶段均被处死。根据细胞系的不同，研究持续约5-10周。在最终的X-线拍摄后，通过心脏穿刺从动物中抽血(用于测定血清的骨髓；见下文)。接着将终点的X-线图像分配给5个志愿者，他们根据上面所详述的评分系统对各图像进行评分。对每只小鼠的分数进行平均并表示为平均溶骨分数或具有严重骨质溶解的动物(分数高于2的动物)的百分比。生物学实施例8小鼠Trap5b试验(IDS公司，FountainHills，AZ)本试验是用于确定小鼠血清样品中破骨细胞衍生的抗酒石酸酸性磷酸酶5b的固相的免疫固定酶活性试验。Trap5b是由骨质再吸收的破骨细胞表达的，并被分泌进入循环。因此认为血清TrapSb是破骨细胞活性、数量和骨质再吸收的有效标记。小鼠Trap5b试验使用多克隆抗体，其是用重组小鼠Trap5b作为抗原制备的。在该试验中，在涂覆了抗兔IgG的微量滴定孔中孵育抗体。清洗后，将标准品、对照和稀释的血清样品在孔中孵育，结合的Trap5b活性用显色底物显色来确定。终止反应，用酶标仪在405nm测定反应混合物的吸光度。显色强度与样品中存在的Trap5b的量和活性成正比。通过以纵坐标的各标准品的平均吸光度对横坐标浓度作图，未知样品的数值可从该标准曲线上读出，并以U/LTrap5b表示。该试验的分析灵敏度是0.1U/L,试验间和试^睑内分析的差异在10%以下。发现Trap5b水平与平均溶骨评分分数(经x-射线评估)具有良好的相关性。虽然已详细描述了本发明优选的实施方案及其变化方案，但是使用其他改进和方法对于本领域技术人员应是显而易见的。相应地，应当理解各种应用、改进和替换可以由多种不脱离本发明主旨和权利要求的范围的等价方案组成。在生物学实施例所述的试验中以约lpM进行测试时，表2、3、4的化合物的抑制活性百分比分别显示在表5、6和7中。预期在1|liM下抑制率为0。/。的化合物在较高浓度下具有押制活性。"N/D"表示在特定试验中没有测试该化合物。表5.表2化合物的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table>在说明书中引用下列参考文献。Sherr，CJ.，等人，c-fms原癌基因产物与单核噬菌细胞生长因子的受体有关，CSF1.Cell，1985.41(3):p.665-676。Ro腦el，M.F"等人，c-fms原癌基因(CSF-1受体)的转化潜能。1987.325(6104):p.549-552。Lee，P.S.，等人，Cbl原癌蛋白刺激CSF-l受体多遍在蛋白化和内吞作用，并且减弱巨噬细胞的增殖。EmboJ，1999.18(13):p.3616-28。Inaba，T.，等人，在衍生自动脉硬化损害的平滑肌细胞上通过c-fms编码的M匿CSF受体的表达。JBiolChem,1992.267(8):p.5693-9。Baker，A.H.，等人，在B淋巴细胞中集落刺激因子1受体的表达。Oncogene,1993.8(2):p.371-8。Sawada，M.，等人，集落刺激因子-1对离体小神经胶质细胞的激活和增殖，可能涉及蛋白激酶C.BrainRes，1990.509(1):p.119-24。Stanley,E.R.，等人，集落刺激因子-1的生物学和作用。Mol.R印rodDev，1997.46(1):p.4-10。Bourette，R.P.和L.R.Rohrschneider，M-CSF受体信号中的早期事件。GrowthFactors,2000.17(3):p.155-66。Pollard,J.W.，集落刺激因子-1在生殖和发育中的作用。Mol.ReprodDev，1997.46(1):p.54-60;讨论60-1。Dai，X.M.，等人，小鼠的集落刺激因子1受体基因的靶向分裂导致骨硬化病、单核噬菌细胞不足、增加的原始祖细胞频率和生殖缺陷。Blood，2002.99(1):p.111-20。Scholl，S.M.，等人，在原发性乳腺癌中抗集落刺激因子-1抗体的染色与标记的炎性细胞侵入和预后有关.JNatlCancerInst，1994.86(2):p.120-6。Kacinski，B.M.，乳腺癌和女性生殖道肿瘤中的CSF-1及其受体。Mol.ReprodDev，1997.46(1):p.71-4。Ngan，H.Y.等人，在正常的宫颈层化鳞状上皮细胞和宫颈上皮内肿瘤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列的基团芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。11、权利要求10的化合物，其中虛线是饱和键，由此形成环己基。12、权利要求10的化合物，其中L是共价键。13、权利要求10的化合物，其中L是亚甲基或取代的亚曱基。14、权利要求13的化合物，其中L被烷基、取代的烷基、羧基、氨基羰基和羧基酯所取代。15、权利要求10的化合物，其中R1()、R11和R^独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。16、权利要求10的化合物，其中R"、R"和R12中的至少一个是羟基。17、权利要求10的化合物，其中R11与R"连在一起形成芳基或取代的芳基。18、权利要求l的化合物，其中W是烷基或取代的烷基。19、权利要求18的化合物，其中W是取代的烷基，其中I^的取代基选自烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。20、权利要求19的化合物，其中W是取代的烷基，其中R1的取代基是环烷基或取代的环烷基。21、权利要求l的化合物，其中W选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。22、权利要求21的化合物，其中Ri选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。23、权利要求1的化合物，其中R3是酰基氨基或氨基羰基。24、权利要求23的化合物，其中R3;l-C(0)NH-LR3a，其中L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基，并且R^选自烷基、囟代烷基、氨基、酰基氨基、(羧基酯)氨基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。25、权利要求24的化合物，其中R3是-C(0)NHCH3。26、权利要求l的化合物，其中W是氢、羧基、取代的烷基、曱腈、杂芳基或取代的杂芳基。27、权利要求1的化合物，其中W是取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基。28、权利要求l的化合物，其中W选自吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶画2-基、吡啶-3-基、他咬-4-基、嘧咬-4-基、嘧啶-3-基、嘧啶-2画基、噻唑基、四唑基、咪唑-l-基、咪哇-2-基、咪唑-3-基、吡嗪基、苯基、四氢吡咬、1H-吡咯并[2，3-b吡啶、呋喃基、嗜、唑、喵二峻、环丙基、环己基、环己烯基、哌咬基、吗啉代、四氢-lH-苯并[d咪唑、吡咯烷基、派噪基和哌溱-2-酮，其中各rS是取代的或未取代的。29、权利要求l的化合物，其中R"是氢。30、权利要求1的化合物，其中R5是氩。31、权利要求1至30中的任何一项所述的化合物，其中n是O，R4和RS是氢，并且113选自氢、卣素、取代的烷基、曱腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。32、权利要求1的化合物，其中R"和RS连在一起形成芳基或取代的芳基。33、具有式(IIa)或(IIb)的权利要求l所述的化合物、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中X是O或S;其中虚线是饱和键或不饱和键；其中L是共价键或者是亚烷基或取代的亚烷基；R10、R"和R^独立地选自氢、卣素、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；或R11与R"连在一起形成选自下列的基团芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、卤素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。34、权利要求33的化合物，其中虛线是饱和键，由此形成环己基。35、权利要求33的化合物，其中X是O。36、权利要求33的化合物，其中X是S。37、权利要求33的化合物，其中L是共价键。38、权利要求33的化合物，其中L是亚曱基或取代的亚甲基。39、权利要求33的化合物，其中L被烷基、取代的烷基、羧基、氨基羰基或羧基酯所取代。40、权利要求33的化合物，其中R"、R"和RU独立地选自氢、囟素、羟基、烷基、取代的烷基和烷氧基。41、权利要求38的化合物，其中R1G、R11和R12中的至少一个是羟基。42、权利要求33的化合物，其中R"与R"连在一起形成芳基或取代的芳基。43、权利要求33的化合物，其中W是酰基氨基或氨基羰基。44、权利要求43的化合物，其中R3是-C(0)NHCH3。45、权利要求33的化合物，其中W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。46、具有式(IIIa)的权利要求l所述的化合物、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其可药用盐其中X是O或S;W是烷基或,皮选自下列的取代基所取代的烷基芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且RS选自氢、闺素、取代的烷基、甲腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。47.权利要求46的化合物，其中X是O。48、权利要求46的化合物，其中x是s。49、权利要求46的化合物，其中RJ是被环烷基取代的烷基。50、权利要求46的化合物，其中W是酰基氨基或氨基羰基。51、权利要求50的化合物，其中R3是-C(0)NHCH3。52、权利要求46的化合物，其中R"是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。53、具有式(IIIb)的权利要求l所述的化合物、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其可药用盐其中X是O或S;W选自酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；并且W选自氢、卣素、取代的烷基、曱腈、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰基氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基。54、权利要求53的化合物，其中X是O。55、权利要求53的化合物，其中X是S。56、权利要求53的化合物，其中RJ选自环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。57、权利要求53的化合物，其中W是酰基氨基或氨基羰基。58、权利要求57的化合物，其中R3是-C(0)NHCH3。59、权利要求53的化合物，其中W是氢、羧基、取代的烷基、甲腈、杂芳基或取代的杂芳基。60、式(IV)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或其可药用盐其中X是O或S;R"虫立地选自烷氧基、囟代烷氧基、卣素和甲腈；p是O、l或2;!^是-LRS或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卣素、羟基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且RS选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代、吡啶基，并且当p是O时，RS任选地是2-曱氧基苯基。61、权利要求53的化合物，其中X是S。62、权利要求53的化合物，其中p是O。63、式(V)的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或其可药用盐9R1、x^^o^/^CH3HN^\^、N其中X是O或S;F^是-LF^或被0、1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代的烷基卣素、羟基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳氧基、氨基羰基、羧基酯、羧基和取代的磺酰基；L是共价键、亚烷基或取代的亚烷基；并且W选自环烷基、取代的环烷基、四氢吡喃基、吗啉代和吡啶基。64、权利要求60的化合物，其中X是S。65、权利要求60的化合物，其中L是共价键或者是亚烷基。66、权利要求60的化合物，其中R8是环己基或取代的环己基。67、选自表2、3或4的权利要求1、60或63所述的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或其可药用盐。68、权利要求2的化合物，该化合物选自4-[2-(4-溴-苯基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-((R)-l-苯基-乙基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-2-(2-吗啉-4-基-苯基氨基)-苯并嗝唑-6-基氧基1-吡咬-2-甲酸曱基酰胺、(2，3-二氢-苯并[1，41二嚅英-6-基)-[6-(6，7-二甲氧基-者啉-4-基氧基)-苯并哺唑-2-基-胺、4-12-(2，3-二氢-苯并[1，41二哺英-6-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(l-噻唑-2-基画乙基氨基)-苯并喵唑-6画基氧基I-吡咬画2國曱酸曱基酰胺、4-[2-((S)-l-苯基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-氯-苄基氨基)-苯并嘈、唑-6-基氧基l-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，4-二氯-苄基氨基)-苯并贷恶唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(3-曱基-环己基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-曱氧基-苯基氨基)-苯并喵唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-乙氧基-苯基氨基)-苯并P恶唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((lS，2S，3S,5R)-2，6,6-三甲基-二环[3.1.1庚-3-基氨基)-苯并喁唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、[6-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基1-((10-1-苯基-乙基)-胺、4-(2-[((lS，2R，4R)-7，7國二甲基-二环2.2.11庚-2-基甲基)-氨基1-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-氟-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-曱氧基-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-((R)-l-萘-l-基-乙基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-2-((议)-1-苯基-丙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-((8)-1-萘-2-基-乙基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-环丁基氨基-苯并P恶唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-环戊基氨基-苯并喝唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-(2-环己基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-苯基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(4-氯-苄基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-2-(2，4-二曱氧基-苯基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、N-[4-(2-环己基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-基-乙酰胺、4-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[(R)-l-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基1-苯并喝唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、^{4-[2-(2-氯-节基氨基)-苯并喁唑-6-基氧基-吡啶-2-基}-乙酰胺、4-[2-(2，5-二氟-苄基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、]\-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-基}-乙酰胺、(RH6-(2-甲基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并哺唑-2-基氨基-苯基-乙酸、4-{2-[((R)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基1-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((1^)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-苯并噹唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、(8)-6-(2-甲基氨基甲酰基-吡咬-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基氨基I-苯基-乙酸、4-{2-[((S)-曱基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-(吡啶-2-基甲基)-氨基1-苯并嗝唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-苄基氨基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡咬-2-甲酸曱基酰胺、4-2-(3-氯-千基氨基)-苯并^唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基卜苯并嗜、唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-2-(2-哝啶-1-基-乙基)-苯基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-12-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-[2-(2,恶唑-5-基-苯基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[2-(2-甲基-咪唑-l-基)-苯基氨基I-苯并"恶唑-6-基氧基}-吡咬-2-曱酸甲基酰胺、4-(2-氨基-苯并"恶唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-幾基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-{2-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-2-((lS，2R)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((lR，2S)-2-羟基-二氢化茚-l-基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基]-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-((R)-3-羟基-l-苯基-丙基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((lS，2S)-2-羟基-环己基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、(R)-[6-(2-曱基氨基曱酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基氨基1-苯基-乙酸甲基酯、^P-((R)-l-环己基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、(S)-6-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基氨基卜苯基-乙酸甲基酯、4-[2-((8)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-苯并喵唑-6-基氧基I-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-{2-(他。定-4-基甲基)-氨基1-苯并嗜唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基1-苯并5*恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-(吡啶-3-基甲基)-氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(环己基曱基-氨基)-苯并嗜唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸、4-(2-苯乙基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-(2-[((R)-环己基-甲基氨基曱酰基-甲基)-氨基1-苯并喁唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-苯并喁唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基I-吡咬-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-(2，3-二氢-苯并[1，引二哺英-5-基甲基)-氨基卜苯并1恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-P-((S)-l-环己基-2-羟基-乙基氨基)-苯并喵唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-p-((R)-l-环己基-2-羟基-乙基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、N'-H-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-羰基}-肼曱酸叔丁酯、4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸酰胺、4-2-(环己-3-烯基氨基)-苯并S恶唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2，4-二氟-节基氨基)-苯并喏唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-溴-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-[2-(2-氟-5-曱氧基-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基1-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、1-{[6-(2-曱基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并喁唑-2-基氨基]-曱基}-环己烷甲酸乙酯、4-[2-(2，6-二氯-千基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基I-吡啶-2國甲酸甲基酰胺、4-2-(2，3-二氯-千基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-氯-6-氟-节基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基l-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-2-(2，3-二氟-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、{4-[2-(环己基曱基-氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基p比咬-2-基卜曱醇、环己基甲基-[6-(2-[1，3，4]嶠二唑-2-基-吡啶-4-基氧基)-苯并喷、唑-2-基-胺、4-2-(环己基曱基-氨基)-苯并喁唑-6-基氧基-吡啶-2-甲腈、4-[2-(2，5-二甲氧基-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，6-二曱氧基-苄基氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基1-吡咬-2-甲酸甲基酰胺、4-2-(2-二甲基氨基-苄基氨基)-苯并5恶唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2-氨基-苄基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，6-二氟-苄基氨基)-苯并"恶唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-吗啉-4-基-苄基氨基)-苯并嘈、唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2-甲基-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(2，3-二甲氧基-苄基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，4-二曱氧基-苄基氨基)-苯并嚅唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、1-{[6-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-苯并"恶唑-2-基氨基卜曱基}-环己烷曱酸、4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4二"恶英-5-基氨基)-苯并嘈、唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(苯并[l，31间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2-乙氧基-千基氨基)-苯并p恶唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-三氟甲基-节基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-异丙基氨基-苯并嚅唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-异丁基氨基-苯并^唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-叔丁基氨基-苯并哺唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-2-(环庚基甲基-氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[(四氢-呋喃-2-基曱基)-氨基-苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(l-节基-哌啶-4-基氨基)-苯并喵唑-6-基氧基卜吡咬-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(l，2，3,4-四氢-萘-l-基氨基)-苯并p恶唑-6-基氧基卜吡夂-2-曱酸甲基酰胺、4-2-(2-吡唑-l-基-千基氨基)-苯并嗜、唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(苄基-曱基-氨基)-苯并-恶唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(1-苯基-哌啶-4-基氨基)-苯并5恶唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b[l，4]二氧杂革-6-基甲基)-氨基卜苯并哺唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、环己基甲基-{6-[2-(5-甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基卜苯并嚅唑-2-基}-胺、4-{2-[(2，3-二氢-苯并1，41二哺英-5-羰基)-氨基]-苯并嚅唑-6-基氧基}-吡咬-2-甲酸甲基酰胺、[6-(2-氨基甲基-吡咬-4-基氧基)-苯并嚅唑-2-基卜环己基甲基-胺、4-{2-[(1-甲基氨基甲酰基-环己基曱基)-氨基卜苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2，4，6-三甲氧基-苄基氨基)-苯并喵唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(5-氯-2-甲氧基-苄基氨基)-苯并^唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(5-氟-2-甲氧基-苄基氨基)-苯并^唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(2-氟-6-曱氧基-苄基氨基)-苯并哺唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-2-(2-氯-3，4-二曱氧基-苄基氨基)-苯并^恶唑-6-基氧基l-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2_哌咬-1-基-苄基氨基)-苯并"恶唑-6-基氧基-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4二嚅英-2-基甲基)-氨基卜苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-[(4-千基-吗啉-2-基甲基)-氨基-苯并嗜唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-2-(2-氯-6-曱氧基-节基氨基)-苯并喁唑-6-基氧基]-吡淀-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，41二嚅英-6-基曱基)-氨基卜苯并嚅唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，41二嗜、英-5-基)-乙基氨基-苯并"恶唑-6-基氧基}-吡咬-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基曱基)-氨基卜苯并哺唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸曱基酰胺和4-{2-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4二嚅英-5-基)-乙基氨基1-苯并^恶唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；或其可药用盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。69、权利要求3所述的化合物，该化合物选自4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-12-(2-氯-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(环己基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡咬-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[(R)-l-(2-曱氧基-苯基)-乙基氨基1-苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-2-(2,4-二氯-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基I-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-2-((R)-l-苯基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2-曱氧基-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-苯乙基氨基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-2-(2，3-二氯-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-(2-环己基氨基-苯并噻唑-6-基氧基)-吡咬-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(3-甲基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((lS，2S)-2-羟基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((R)-l-环己基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2，5-二氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2-氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基-苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(2-吗啉-4-基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基1-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(2-吡唑-l-基-爷基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(2-二甲基氨基-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，6-二甲氧基-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-[2-(2，5-二甲氧基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，3-二氟-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基卜吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(环庚基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基氧基I-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-2-(2，6-二氟-节基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-(吡啶-2-基甲基)-氨基卜苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-(3，4-二甲氧基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-{2-[(2，3-二氢-苯并1，4二^恶英-5-基甲基)-氨基-苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸曱基酰胺、4-[2-(2-哌啶-1-基-千基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-{2-[(吡啶-3-基曱基)-氨基1-苯并噻唑-6-基氧基}-吡啶-2-曱酸甲基酰胺、4-[2-((lR，2R)-2-节氧基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2画甲酸甲基酰胺、4-[2-((lS，2S)-2画爷氧基-环己基氨基)-苯并瘙哇-6画基氧基p比啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-((lR,2R)-2-羟基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺、4-[2-(2，6-二氯-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸曱基酰胺、4-(2-(环己基曱基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺、4-(2-(环己基甲基氨基)苯并噻唑i基氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2-甲酰胺和4-2-(4-氨磺酰基-苄基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基〗-吡啶-2-甲酸曱基酰胺；或其立体异构体、互变异构体或溶剂化物或其可药用盐。70、包含有效量的权利要求1至69中的任何一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或其可药用盐和可药用栽体的药物组合物。71、权利要求70的组合物，其中所述化合物对于CSF-1R抑制作用表现出的ICso值小于1^M。72、权利要求70的组合物，其还包含其它活性剂。73、权利要求72的组合物，其中所述的其它活性剂是二膦酸酯。74、权利要求1至30、32至66、68和69中的任何一项所述的化合物，其中，相对于Raf激酶，所述化合物优先抑制CSF-1R。75、权利要求74的化合物，其中，就ICso值而言，所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约5倍。76、权利要求74的化合物，其中，就ICso值而言，所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约10倍、约20倍、约30倍或约50倍。77、权利要求74的化合物，其中，就ICsfl值而言，所述化合物抑制CSF-1R时的活性比抑制Raf激酶时的活性高约100倍、约250倍、约500倍、约750倍、约1000倍或约2000倍。78、权利要求74的化合物，其中，所述化合物以大于1pM的浓度抑制Raf激酶。79、治疗人或动物个体的CSF-1R介导的病症的方法，该方法包括向人或动物个体施用组合物，该组合物包含抑制人或动物个体CSF-1R活性有效量的权利要求1至69中任何一项所迷的化合物。80、权利要求79的方法，其中所述化合物选择性地抑制CSF-1R。81、权利要求79的方法，其中CSF-1R介导的病症选自癌症、骨质疏松症、关节炎、动脉粥样硬化和慢性肾小球性肾炎。82、权利要求79的方法，其中CSF-1R介导的病症是选自下列的癌症髓细胞性白血病、特发性骨髓纤维化、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肺癌、肾癌和骨癌。83、权利要求79的方法，其中CSF-1R介导的病症是类风湿性关节炎。84、权利要求79的方法，其中该组合物还包含至少一种用于治疗CSF-1R介导的病症的其它活性剂。85、抑制CSF-1R的方法，该方法包括将细胞与权利要求l、60或63中的任何一项所述的化合物相接触。全文摘要本发明公开了苯并噁唑和苯并噻唑化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯和前药及其可药用盐。还公开了包含单独的或与至少一种其它治疗剂相组合的该化合物和可药用载体的组合物；以及该化合物单独或与至少一种其它治疗剂的组合的应用。本实施方案可用于抑制细胞增殖、抑制肿瘤的生长和/或转移、治疗或预防癌症、治疗或预防退化性骨疾病诸如类风湿性关节炎和/或抑制分子诸如CSF-1R。文档编号A61P19/10GK101432281SQ200780013974公开日2009年5月13日申请日期2007年4月18日优先权日2006年4月19日发明者A·夏尔马,A·韦格曼,E·J·米厄利,H·杨,J·C·苏顿,J·兰,K·菲斯特,L·M·克利万斯基,M·K·林德瓦尔,M·森齐克,M·维斯曼,S·C·额,S·拉默西,S·考夫曼,V·松,W·P·利纳恩,W·王申请人:诺瓦提斯公司