一种新的用于治疗癌症的mk-0457的乳酸制剂的制作方法

专利名称：一种新的用于治疗癌症的mk-0457的乳酸制剂的制作方法
一种新的用于治疗癌症的MK-0457的乳酸制剂
背景技术：
Aurora A、 B和C家族的丝氨酸/苏氨酸激酶对于进入有丝分裂及 其进展是必不可少的。Aurora A调节有丝分裂的启动，并在中心体成 熟、在细胞分裂期间建立双极性纺锤体和将染色体附着在纺锤体中起 重要作用。Aurora B是一种在有丝分裂的后期中起更重要作用的染色 体4言4吏蛋白(chromosomal passenger protein ), 其是用于染色体4非歹l)、 有丝分裂检查点和胞质分裂所需的。Aurora C的功能仍然不清楚。
MK-0457是一种正在研究用于治疗癌症的有效的和高度选择性的 Aurora激酶抑制剂。MK-0457会引起有丝分裂的进入和进展延緩、退 出有丝分裂而不进行胞质分裂和诱导细胞凋亡。MK-0457在体外和体 内对于抗多种实体瘤、白血病和淋巴瘤有强的活性。
MK-0457最初被制剂成冻干的硫酸盐产品用于I期研究。最初制 备的呈碌b酸盐形式的MK-0457的溶解度为30mg/mL。然而，在制备期 间，发现和制备了热力学更稳定的多晶型物，其具有的溶解度为仅仅l mg/mL。进行盐的筛选以确定MK-0457的溶解性更好的制剂，其得到 了一些结晶的药用有关的盐，包括但不限于磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬 酸盐、toysalate和苯磺酸盐，都具有约2 mg/mL的最大溶解度。令人 惊奇地，鉴定出利用乳酸的MK-0457的新制剂具有的溶解度为20 mg/mL 。
MK-0457目前正处于II期临床肿瘤学研究中。
本发明的一个目的是提供一种MK-0457的新的乳酸制剂及其制备 方法，所述制剂的特征在于其具有在递送MK-0457至需要癌症治疗的 患者中提供多种优点的性质。
发明概述
7>开了一种MK-0457的乳酸制剂和制备该制剂的方法
3发明详述
本发明涉及MK-0457的乳酸制剂
Me
已经令人惊奇地发现MK-0457的乳酸制剂提供改善的溶解性(20 mg/mL)。
本发明还涉及用于制备MK-0457的乳酸制剂的方法，其包括步骤 混合乳酸溶液与一定量的MK-0457;和加入冲唐。
在本发明方法的一个实施方案中，所述方法进一步包括混合直至 所有组分都溶解的步骤。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括调节pH 的步骤。
在本发明方法的另一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度范 围为1 mg/mL至100 mg/mL 。
在本发明方法的另 一 个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度范 围为5 mg/mL至50 mg/mL。
在本发明方法的另 一 个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度为 20 mg/mL。
在本发明方法的另 一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度为 10 mg/mL 。
4在本发明方法的另 一个实施方案中，MK-0457的量为1 mg至2000mg。
在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为2mg至1000mg。
在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为5mg至500mg。
在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为100 mg至 500 mg。
在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为200 mg。 在本发明方法的另一个实施方案中，所述糖选自甘露醇或葡萄糖。 在本发明方法的另一个实施方案中，加入所述糖来达到张力。 在本发明方法的另一个实施方案中，pH调节的范围为约2.5至4.5。 在本发明方法的另一个实施方案中，pH调节的范围为约3至3.5。 MK-0457的乳酸制剂还可包括可药用载体、赋形剂或稀释剂。在 这方面，参见例长口由Osol等人编著的，Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版，1980, Mack Publishing Company。这样的组合物可 以包括蛋白比如血清蛋白，例如人血清白蛋白等。组合物用于在给药 前重构冻干制剂的合适的稀释剂可以包括，例如无菌水、等渗盐水、 稀释的葡萄糖水溶液、多元醇或这样的醇的混合物例如甘油、丙二醇、 聚乙二醇等。如所用的"可药用的"指在治疗或诊断温血动物中有用 的那些试剂，所述温血动物包括例如人类、马科、猪科、牛类、鼠科、 犬科、猫科或其它哺乳动物以及鸟类或其它温血动物。给药重构制剂 的优选的方式为肠胃外给药，特别是静脉内、肌内、皮下、腹膜内或 淋巴管内途径。
如本文使用的术语"组合物"和"制剂"意味着包括规定的成分 的产品，以及由规定的成分的组合直接或间接产生的任何产品。
本发明的制剂也可与另外的抗癌剂组合给药。
对于静脉内给药，优选地制剂所述组合物以便给药患者的量为约 0.01 g至约lg的MK-0457。优选地，给药量在约0.2g至约lg的MK-0457 的范围内。本发明的盐在宽的剂量范围内有效，取决于多种因素，比 如要治疗的疾病状态或要改善的生物效应、其中给药盐的方式、患者
的年龄、体重和病症以及治疗医师确定的其它因素。因此，任^可给定患者的给药量都比如基于个体来确定。
本领域技术人员应当理解尽管在下述实施例中列出了特定的试剂 和反应条件，但可以进行改进，其包括在本发明的精神和范围内。因 此，提供下述制备例和实施例来进一步阐述本发明，而不限制本发明。
实用性本文提供的制剂和方法特别适用于治疗癌症。本发明的制剂和方 法可治疗的癌症包括，^f旦不限于心脏肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、
横紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横紋肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤； 旌支气管原癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺 癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间 皮瘤、非小细胞瘤；胃肠:食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋 巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(胰管腺癌、胰岛瘤、胰升 血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma (血管活性肠肽瘤))，小肠(腺 癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波齐氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、 神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、 平滑^l几瘤)，结肠，结肠直肠，直肠；泌尿生殖道肾O泉癌、Wilm氏 瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细 胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎 癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺 瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血 管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞 肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨 疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细 胞瘤；神经系统:颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)，脑 膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细 胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细 胞瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿 瘤)，脊髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科学:子宫(子 宫内膜癌)，子宫颈(子宫颈癌，肿瘤前子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌[浆 液嚢腺癌、粘液嚢腺癌、未分类癌],粒层-卵巢泡膜细胞瘤，塞-莱二氏细力包瘤，无性细力包瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细力包癌、上皮癌、腙^ 癌、纤维肉瘤、黑素瘤)，阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚
胎横紋肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳腺癌；血液学:血液(骨髓性白血病[急
性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性成淋巴细胞性白血病、骨 髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)，何杰金氏病，
非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤:恶性黑色素瘤、基底细胞癌、 鳞状细胞癌、卡波齐氏肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplasticnevi)、 脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮踌；和肾上腺:成神经 细胞瘤。所以，如本文提供的术语"癌细胞"包括括受到上述任一确 定病症折磨的细力包。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括，但不限于乳腺癌、前 列l^癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、睾丸癌、胃癌、印巢癌、 胰A泉(pancrease)癌、皮肤癌、小肠癌、大肠癌、咽癌、头与颈癌、 口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌和血癌。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、结 肠癌、卵巢癌、结肠直肠癌和肺癌。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括乳腺癌、结肠癌(结肠 直肠癌)和肺癌(非小细胞肺癌)。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包^fe:'淋巴瘤和白血病。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括骨髓性白血病[急性和慢 性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾 病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、何杰金病、非何杰金氏淋 巴瘤[恶性淋巴瘤]。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括骨髓性白血病[急性和'隄 性]、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括慢性粒细胞性白血病 (CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括慢性粒细J包性白血病 (CML)。
本发明的制剂还可用于制备用于治疗癌症的药物。 可以根据本文的一般方案和实施例(也可参见WO 04/000833,将其 引入本文作为参考)来合成MK-0457。另外，可以通过本领域技术人员熟知的方法合成MK-0457。
一般方案:
实施例
实施例1-4参照上述的一般方案。 实施例1
4力-二氯嘧啶-2-甲砜(A):以下述方式通过基本上类似于在Koppell 等人的J(9C, 26, 1961, 792中给出的方法制备。经20分钟的时间， 向在0。C下的4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(50 g, 0.26mol)在二氯甲烷(1 L) 中的搅拌溶液中加入间-氯过苯甲酸(143.6 g, 0.64 mol)。将该溶液加热 至室温，并搅拌4小时。用二氯曱烷(1.5 L)稀释该混合物，接着顺次用 50%的Na2S203/NaHC03溶液(2 x 200 ml)、饱和的NaHC03溶液(4 x 300 ml)和盐水(200 ml)处理，然后干燥(MgS04)。真空除去溶剂，得到黄白 色固体，将其再溶解在EtOAc(lL)中，顺次用饱和的NaHCOs溶液(3 x 300 ml)和盐水(100 ml)处理，然后干燥(MgS04)。真空除去溶剂，得到 呈白色固体的标题化合物(A)(55.6 g,产率96%)。力NMR CDC13 5 3.40 (3H, s， CH3), 7.75 (1H. s. ArH)。
实施例2环丙烷羧酸[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基硫烷基(ylsulphanyl)-苯基]-酰胺(C):通过排空，然后用氮气冲洗使化合物A(10g, 44.04 mmol)和环丙烷羧酸(4-巯基-苯基)-酰胺(B， 8.51 g, 44.04 mmol)在叔丁醇(300 ml)中的混悬液脱气。在氮气氛下于90。C搅拌该混合物1小时，接着真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(600 ml)中，并用-灰酸钾和氯化钠的水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机萃取物，浓缩至小体积并进行结晶。收集呈无色晶体的产物C(11.15 g, 74%)。H-丽R DMSO-d6, 5 0.82-0.89(4H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.70-7.76 (3H, m), 10.49 (1H, s);M+H， 340。
实施例3
环丙烷羧酸(4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基硫烷基]-苯基〉酰胺(D):用二异丙基乙胺(0.614ml， 3.53 mmol)和硤化钠(530mg， 3.53 mmol)处理化合物C (1.0 g, 2.94 mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(314mg, 3.23mmol)在二曱基曱酰胺(6ml)中的混合物。在85。C下，在氮气下搅拌该混合物4小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水(x4)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥并浓缩至5ml，开始结晶，采集无色晶体，得到标题化合物D (920 mg, 78%)。H-NMR DMSO國d6, 5 0.80-0.87(4H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.92 (1H, s), 5.24 (1H, br s), 6.47 (1H, br s),7.55 (2H, d), 7.70-7.80 (2H, m), 10.24 (1H, s), 10.47 (1H, s), 11.92 (1H,s)。
实施例4
环丙烷羧酸(4-[4-氯-(4-甲基-哌。秦-l-基)-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基sulphanyl]-苯基)酰胺(I):用N-甲基哌溱(IO ml)处理化合物D(2.373 g, 5.92mmo1),并在1 l(TC下搅拌该混合物2小时。在真空中除去过量的N-甲基哌。秦，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氩钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。从曱醇中结晶残余物，得到期望的产物1(MK-0457)的无色晶体(1.82 g, 66%),丄H陽固R DMSO-d6, 50.81 (4H, d), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (4H, m), 3.35(掩蔽的信号(masked signal) , 5.42 (1H, s), 6.02 (1H, br s), 7.47 (2H, d),7.69 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.69 (1H, s)。
9可以根据标准药学实践，将本发明的化合物单独或者与可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合以药物组合物形式给药予包括人类的哺乳动物。所述化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下和皮下给药途径。
包含所述活性成分的药物组合物可以为适合口服4吏用的形式，例如，如片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶嚢或软胶嚢、或糖浆或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据用于制备药物组合物的领域中已知的任意方法制备，这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以便提供药学上美观的和可口的制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂/填充剂比如碳酸鈣、碳酸钠、甘露醇、蔗糖、淀粉、高岭
土、磷酸二钓或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧
曱基纤维素钠、玉米淀粉、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、纤维素聚合物(羟丙基纤维素、HPMC、羟乙基纤维素、曱基纤维素)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或合成树胶(阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、果胶、海藻酸钠、角叉菜胶)和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术对其包衣以掩盖药物的令人不快的味道、改善物理外观、或者延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供较长时间的緩释作用。例如，可使用任何水溶性掩味物质，比如但不限于，如羟丙基甲基-纤维素、紫胶、Eudragit、醋酞纤维素或羟丙基纤维素，或可使用延时物质比如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸纤维素或Eudragits。
口服用制剂也可以作为明胶硬胶嚢存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钓、磷酸钓或高岭土混合，或者作为明胶软胶嚢存在，其中活性成分与水溶性的载体比如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬液包含与适于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂
10肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或聚氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯或非离子表面活性剂(吐温或TPGS)或其它的，比如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)。含水混悬液还可以含有 一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯， 一种或多种着色剂， 一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖，糖精或阿司帕坦。
含油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来制备，所述植物油为例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油为比如液体石蜡。所述含油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如上述列出的那些和矫味剂以提供可口的口力良制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如丁基^f匕羟基苯
曱醚或cc-生育酚来防腐。
适合通过加入水制成含水混悬液的可分散粉末剂和颗粒剂提供活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已在上文示例说明。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适当的的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧剂。
糖浆剂和酏剂可以用嗜廿p未剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧剂。
该药物组合物可以是灭菌可注射水溶液的形式。在可接受赋形剂和溶剂中可以使用的是水、林才各氏溶液和等渗氯化钠溶液。
灭菌可注射制剂还可以是一种灭菌可注射水包油型微乳剂，其中
11活性成分首先可以溶解在大豆油和卵磷 脂的混合物中。随后，该油溶液-故加入到水和甘油混合物中并处理形 成微乳剂。
可注射溶液或微乳剂可以通过局部快速浓注净皮引入到患者的血流 内。或者，可以优选将溶液或微乳液以维持本发明化合物恒定循环浓 度的方式给药。为了维持恒定浓度，可以采用连续静脉内给药装置。
该装置的实例是Deltec CADD-PLUS TM model 5400型静脉内泵。
该药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的灭菌可注射水或油'性 混悬液的形式。该混悬液可以按照已知技术使用那些适当的分散剂或 润湿剂和助悬剂来配制，这些试剂如上提及的。灭菌可注射制剂还可 以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或 混悬液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。此外，灭菌、非挥发性油通 常用作溶剂或助悬介质。为了此目的，可以使用任何系列的由不同链 长的甘油三酯(例如豆油、椰子油和红花油)组成的非挥发性油，包括合 成甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸、亚油酸、棕榈酸、 硬脂酸可用在可注射制剂中。
当根据本发明的化合物施用于人类受试者时，日剂量 一般由主治 医生决定，并且该剂量一般根据个体患者的年龄、体重和反应以及患 者症状的严重性来改变。
利用本发明的制剂的剂量方案可以根据多种因素选择，所述因素 包括要治疗的癌症患者的类型、种类、年龄、体重、性别和要治疗的 癌症的类型；要治疗的癌症的严重性(即，时期)；给药途径；患者的肾 和肝脏功能；和要施用的具体化合物或其盐。通常有经验的医师或兽 医可以容易地确定或开处方要治疗，例如要预防、抑制(完全或部分) 或阻止疾病的发展的药物的有效量。例如，本发明的制剂的给药量可 以为总日剂量至多1000 mg。本发明的制剂可以每日给药一次(QD)，或 者分成多个日剂量，比如每日两次(BID)和每日三次(TID)。本发明的制 剂可以4安至多1000 mg，例^口 200 mg、 300 mg、 400 mg、 600 mg、 800
mg或1000 mg的总日剂量给药，其可以按一次日剂量给药，或者述可 以将其分成多个日剂量给药，如上所述。
另外，给药可以是连续的，即每天给药或间断性给药。如本文使 用的术语"间断的"或"间断地"指按规则的或不规则的时间间隔终
12止或开始。例如，间断性给药本发明的制剂可以是每周给药一至六天， 或者其可以指按周期给药(例如，每日给药，连续给药2至8周，然后 停止给药至多l周)，或者其可以指隔日给药。
另外，本发明的制剂可以根据如上所述的任何时间表给药，连续 给药几周，接着停止一段时期。例如，本发明的制剂可以根据如上所
述的任一种时间表给药二至八周，接着停止一周，或者按100-500 mg 的剂量每日给药两次，每周给药三至五天。在另一个特定的实施方案 中，本发明的制剂可以每日给药三次，连续给药两周，接着停止一周。
在另 一个实施方案中，本发明的制剂可以按24-64 mg/m々小时静脉 内连续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，式 可以按6-12 mg/m"小时静脉内连续输注给药5天，每14-28天一个周 期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按8-10 mg/m"小时静脉内连 续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制 剂可以按32-200 mg/m々小时静脉内输注给药24小时。在另一个实施方 案中，所述制剂可以按32-64 mg/m"小时静脉内输注给药24小时。在 另一个实施方案中，所述制剂可以按8-12 mg/m〃小时静脉内输注给药 48小时，每21-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以 按32-200 mg/m"小时静脉内输注给药6小时。在另一个实施方案中， 所述制剂可以按32-64 mg/m"小时静脉内输注给药6小时。在另一个 实施方案中，所述制剂可以按32-200 mg/m"小时静脉内输注给药3小 时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-64 mg/m"小时静脉内输 注给药3小时，每14-21天一个周期。
在另 一个实施方案中，所述制剂可以按24-64 mg/mV小时静脉内连 续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制 剂可以按8 -10 m g / m2 /小时静脉内连续输注给药5天，每21天 一 个周期。 在另 一个实施方案中，所述制剂可以按64-96 mg/m"小时静脉内输注给 药24小时，每21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以 按32-64 mg/mV小时静脉内输注给药24小时，每21天一个周期。在另 一个实施方案中，所述制剂可以按32-200 mg/m"小时静脉内输注给药 6小时，每14-21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按 32-200 mg/m"小时静脉内输注给药3小时。
本发明的制剂的任何 一 个或多个具体剂量和剂量日程也可适于任何一种或多种在组合治疗中要使用的治疗剂(在下文中，称作"第二治 疗剂")。
而且，该第二治疗剂的具体剂量和剂量日程可以进一步改变，最 佳量、剂量日程和给药途径将基于要使用的具体的第二治疗剂来确定。
当然，本发明的制剂的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。 在一个实施方案中，本发明的制剂的给药为口服给药。在另一个实施 方案中，本发明的制剂的给药为静脉内给药。因此，根据这些实施方 案，本发明的制剂为口服或静脉内给药，第二治疗剂可以为口服、肠 胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、'透皮、舌下、肌内注射、直肠、透
过口腔粘膜(transbuccally)、鼻内、月旨质体(liposomally )、经吸入、 阴道内、intraoccularly 、经由导管或支架的局部递送、皮下、 intraadiposally、关节内、鞘内给药，或以緩释剂型给药。
另外，本发明制剂和第二治疗剂可以通过相同的给药方式给药， 即例如口服、通过IV给药两种药剂。然而，通过一种给药方式例如IV 给药本发明的制剂和通过另 一 种给药方式例如口服或任何 一 种其它的 上文描述的给药方式给药第二治疗剂也在本发明的范围内。
给药本发明的制剂的第一个治疗日程可以在如下时间进行第二 个治疗曰程即第二治疗剂之前、在用第二治疗剂治疗之后、用第二治 疗剂的同时或其组合。例如，总治疗期可以由本发明的制剂决定。第 二治疗剂可以在用本发明的制剂治疗开始前、或用本发明的制剂治疗 后给药。另外，抗癌治疗剂可以在给药本发明的制剂期间给药，但不 需要再本发明的制剂的整个治疗期间存在。
本发明的制剂也可以用于与治疗剂、化疗剂和抗癌剂组合。目前 公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的组合都在本发明的范围内。 这样的试剂的实例可见于V. T. Devita和S. Hellman(编辑)的Cancer Principles and Practice of Oncology,第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员根据药物的特性和 所涉及的癌症，将能辨别哪种药物组合是有用的。这样的试剂包括下 述的雌激素受体调节剂、雄激素受体调制剂、类维生素A受体调节 剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂、 逆转录酶抑制剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂，二碳磷酸盐化合物、
14芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、Y-分泌酶(secretase)抑制剂、干扰受体 酪氨酸激酶(RTK)的试剂和干扰细胞周期关卡的试剂。当与放疗共同施 用时，本发明的化合物特别有效。
"雌激素受体调制剂"是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雌 激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他 莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、 LY117081、托瑞米芬、氟 维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1 -氧代丙氧基-4-曱基-2-[4-[2-( 1 -哌啶基)乙氧 基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4，-二羟基二 苯甲酮_2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
"雄激素受体调制剂"是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雄激 素结合受体的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提及其他5 ct-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿 比特龙。
"类维生素A受体调节剂"是指无论其机理如何的能够干扰或抑 制视黄酸结合受体的化合物。这些类维生素A受体调节剂的实例包括 贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、oc-二氟曱基鸟 氨酸、ILX23-7553、反式-N-[4'-鞋苯基]维甲胺和N-4-羧基苯基维曱胺。
"胞毒/细胞生长抑制剂，，是指主要通过直接干扰细胞发挥功能或 者抑制或者干扰细胞分裂(mytosis)引起细胞死亡或者抑制细胞增殖的 化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、 微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰酶 抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂、参与生长因子和细胞因 子信号转导途径的激酶的抑制剂、抗代谢药、生物应答调节剂、激素/ 抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓朴异构酶 抑制剂、蛋白体抑制剂、泛素连接酶抑制剂和aurora激酶抑制剂。
细胞毒性剂/细胞抑制剂的实例包括，但不限于sertenef、恶液质素、 异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六曱蜜胺、泼尼莫司汀、 二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺， heptaplatm、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、 二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素、顺铂、伊罗夫文、 右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-曱基吡啶)柏、千基胍、葡磷酰胺、
15GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二胺-4白(n)] 双[二胺(氯代)賴(II)]四氯化物、diarizidinylspermme、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3, 7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达 比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比 星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脱氨基-3，-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉 素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、 4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烯基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)、 Raf激酶抑制剂(比如Bay43-9006)和mTOR抑制剂(比如Wyeth's CCI-779)。
低氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白体抑制剂的实施例包括，但不限于乳胞素和MLN-341 (Velcade)。
微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3，,4，-二脱氬-4，-脱氧-8，-去甲长春碱、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司 他汀、鞋乙基磺酸米伏布林、aunstatin、西马多丁、 RPR109881 、 BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、 2, 3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧 基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二曱基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲 基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-4又丁基酰胺、TDX258、埃坡霉素 (epothilones)(参见美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在 一个实施方案中，埃坡霉素不包括在微管抑制剂/微管稳定剂之内。
拓朴异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、依立替 康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3，,4，-0-夕卜亚千基-教酒菌素、9-甲氧 基-N,N-二曱基-5-硝基吡唑并[3, 4, 5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-曱基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3，,4， b,7]-吲口秦并[l,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、洛托替康、7-[2-(N-异丙基氨基) 乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、磷酸 依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二曱基氨基-2，-脱氧-依托泊苷、 GL331 、 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b] 。卡唑-l-甲酰胺、asulacrme、 (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙 基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋 (3',4': 6,7)萘并(2，3-d)-l,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲基二氧)-5-甲 基-7-羟基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶镜、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]
16异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基 甲基)-6H-吡唑并[4，5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙氨基)乙基基]-7-甲氧 基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基曱基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7}^-茚并[2,1-0]喹啉-7-
酮和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例，特别是人类有丝分裂驱动蛋白 KSP的抑制剂的实例描述在公布WO03/039460、 WO03/050064 、 WO03/050122 、 WO03/049527 、 WO03/049679 、 WO03/049678 、 WO04/039774 、 WO03/079973 、 WO03/099211 、 WO03/105855 、 WO03/106417 、 WO04/037171 、 WO04/058148 、 WO04/058700 、 WO04/126699 、 WO05/018638 、 WO05/019206 、 WO05/019205 、 WO05/018547、 WO05/0171卯、US2005/0176776中。在一个实施方案 中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括，但不限于KSP的抑制剂、MKLP1 的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制 剂。
"组蛋白脱乙酰酶抑制剂"的实例包括，但不限于SAHA、 TSA、 oxamflatin、 PXDIOI、 MG98和scriptaid。其它组蛋白脱乙酰酶抑制剂 的进一步参考可在下述文件中找到Miller, T. A.等人，Met/. CV^w. 46 (24) :5097-5116 (2003)。
"参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂"包括但不限于aurora激酶 的抑制剂、Polo样激酶抑制剂((PLK;特别是PLK-1的抑制剂)、bub-l 的抑制剂和bub-Rl的抑制剂。"aurora激酶抑制剂"的一个实例是 VX-680。
"抗增殖药"包括反义RNA和DNA寡核苷酸，比如G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231和INX3001,和抗代谢药，比如依i若 他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟达拉 宾、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞香ocfosfate、 fosteabme钠水合物、 雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、p塞峻吹淋、地西他滨、诺拉曲塞、 培美曲塞、nelzarabme、 2，-脱氧-2，-亚曱基胞苷、2，-氟亚曱基-2，-脱氧 胞苷、N-[5-(2,3-二氳-苯并呋喃基)磺酰基]-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]月泉噤呤、 aplidme、 ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基陽4-
17氧代-4，6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][l,4]噻漆-6-基-(S)-乙基]-2， 5-噻吩 酰-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基 甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳_2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨 酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-l-B-D-阿拉伯吹喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-曱醛缩氨基硫脲和曲妥单抗。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性或靶细胞 特异性单克隆抗体结合的胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例 包括Bexxar。
"HMG-CoA还原酶抑制剂"是指3-鞋基-3-甲基戊二酰辅酶A还 原酶抑制剂。可用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括，但不限于 洛伐他汀(MEVACOR⑧；参见美国专利Nos. 4,231,938、 4,294,926和 4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧；参见美国专利Nos.4,444,784、 4,820，850 和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL⑧；参见美国专利Nos.4,346,227、 4,537,859、 4,410,629、 5,030,447和5，180,589)、氟伐他汀(LESCOlJ8， 参见美国专利5,354,772、 4，911,165、 4，929,437、 5,189,164、 5,118,853、 5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR ,参见美国专利 Nos.5,273,995、 4,681,893、 5，489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也称 为rivastatin和BAYCHOL ;参见美国专利No. 5,177,080)。可在本发 明方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述 在M.Yalpani, 〃 Cholesterol Lowering Drugs〃 , Chemistry & Industry, 第85-89页(1996年2月5日)中的第87页和美国专利4,782，084和 4,885,314中。如本文4吏用的术语HMG-CoA还原酶包括所有的可药用 内酯和开环酸的形式(即，其中内酯环打开形成游离的酸)以及具有 HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯的形式，因此，这些盐、 酯、开环酸和内酯形式包括在本发明的范围内。 "异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂"指抑制异戊二烯基-蛋白质转 移酶包括法呢基-蛋白质转移酶(FPTase),香叶基香叶基-蛋白质转移酶 I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II，也叫 做Rab GGPTase)的任何一个或者任何组合的化合物。
异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂的其它实例可在下列公布和专利 中找到WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、WO 97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、美国专利 No.5,420,245、美国专利No.5,523,430、美国专利No.5,532,359、美国 专利No.5,510,510、美国专利No.5,589,485、美国专利No.5,602,098、 欧洲专利公布0618 221、欧洲专利公布0 675 112、欧洲专利公布0 604 181、欧洲专利7>布 0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 WO 95/12612、 WO 95/12572、 WO 95/10514、 U.S. Patent No. 5,661,152、 WO 95/10515、 WO 95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529、 WO 96/06138、 WO 96/06193、 WO 96/16443、 WO 96/21701、 WO 96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO 96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、 U.S. Patent No. 5,571,792、 WO 96/17861、 WO 96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501 、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO 97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO 97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436,和U.S.专利No. 5,532,359。对于异戊二烯 基-蛋白质转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例参见J.o/ Omcer,第35巻，第9期，第1394-1401页(1999)。
"血管生成抑制剂"是指无论机理如何的能够抑制新血管形成的化 合物。血管生成抑制剂的实例包括，但不限于酪氨酸激酶抑制剂，比 如酪氨酸激酶受体Flt-1抑制剂(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制 剂、表皮衍生、成纤维细胞衍生或者血小板衍生生长因子的抑制剂、 MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-oc、白细胞 介素-12、多>5危酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂包括非甾族抗炎药(NSAIDs) 如阿斯匹林和布洛芬以及选才奪性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非 考昔(尸A^S"，第89巻，第7384页(1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982);
一/z"/,/.,第108巻，第573页(1990);j滅Aec,第238巻，第 68页(1994); Z^"e^，第372巻，第83页(1995); C""， (9rt/zo/ .第
313巻，第76页(1995);乂 A/o/. ￡^/oc""o/.，第16巻，第107页(1996); J/w.丄尸/^rw"co/,第75巻，第105页(997); amcw尺M.,第57巻，第 1625页(1997); Q 〃，第93巻，第705页(1998); /",/ 丄M>/.她《第2 巻，第715页(1998); ,/ 5w/. C/ ew.,第274巻，第9116页(1999)),甾
19族抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、
曱泼尼龙、倍他米松)、羧酰氨基三唑(carboxyamidotnazole)、考布他汀 A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙立度胺、 血管他丁(angiostatm)、肌鈣蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见 Fernandez等人， /.丄W.C7k Met/. 105:141-145 (1985))和VEGF的抗体 (参见，Atoww历o化c/z"o/ogy,第17巻，第963-968页(October 1999); Kim等人，A^wre, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777;和WO 00/61186)。
其它调节或者抑制血管生成并可用于与本发明的制剂组合使用的 治疗剂包括调节或者抑制凝血和纤溶体系的药物(参见综述 Clin.Chem丄a.Med.38: 679-692(2000))。这些调节或者抑制凝血和纤维 蛋白溶解途径的药物的实例包括，但不限于肝素(参见 Thromb.Haemost.80: 10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制剂 (也称为活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见 Thrombosis Res. 101: 329-354(2001))。 TAFIa抑制剂已经描述在美国系 列Nos. 60/310,927 310,927 (申请日:2001年8月8日申请)和60/349，925 (申请曰2002年1月18曰)中。
"干扰细胞周期关卡的试剂"是指抑制转导细胞周期关卡信号的 蛋白激酶从而使癌细胞对DNA破坏剂^丈感的化合物。这些药物包括 ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶和cdk和cdc激酶的抑制剂，特别地例 如是7-羟基星形孢菌素、flavopiridol 、 CYC202(Cyclacel)和 BMS-387032。
"干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂"指抑制RTK,从而参与肺瘤 生成和和肿瘤发展的机制的化合物。这样的试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、
Flt3和c-Met的抑制剂。进一步的试剂包括如Bume-Jensen和Hunter 在淑騰,411:355-365， 2001中描述的RTK的抑制剂。
"细胞增殖和存活信号通道抑制剂"是指抑制细胞表面受体的信 号转导级联下游的药物。这样的试剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂 (包括，但不限于Akt的抑制剂，比如描述在WO 02/083064、 WO 02/083139、 WO 02/083140、 US 2004-0116432、 WO 02/083138、 US 2004-0102360、 WO 03/086404、 WO 03/086279、 WO 03/086394、 WO 03/084473、 WO 03/086403、 WO 2004/041162、 WO 2004/096131 、 WO
202004/096129、 WO 2004/096135、 WO 2004/096130、 WO 2005/100356、 WO 2005/100344、 US 2005/029941 、 US 2005/44294、 US 2005/43361 、 60/734188 、 60/652737、 60/670469中)，Raf激酶的抑制剂(例如 BAY-43-9006)、 MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、 mTOR的 抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和PI3K的抑制剂(例如LY294002)。
如上所述，与NSAID的组合是指使用作为有效的COX-2抑制剂 的NSAED。为了本文的目的，如果根据细胞或微粒体试验测量的 NSAID用于抑制COX-2的IC5o是1 ju M或更低，则该NSAID是有效 的。
本发明还包括与作为选4^性COX-2抑制剂的NSAID的组。为了 本说明书的目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID 一皮定义为具有 对COX-2的抑制作用高于对COX-l至少100倍的特异性化合物，这是 通过细胞或微粒体试验中所评估的对COX-2的IC5o与对COX-l的IC50 的比率测定的。这样的化合物包括，但不限于公开在下列文献中的 美国专利5，474,995、美国专利5,861，419、美国专利6,001,843、美国专 利6,020,343,美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利 5,344,991 、美国专利5,134,142 、美国专利5,380,738 、美国专利 5,393,790、美国专利5,466,823 、美国专利5,633,272和美国专利 5,932，598,将所有文献都引入本文作为参考。
可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂为3-苯基-4-(4-(甲基磺 酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)p比啶；或其可药用盐。
已描述作为COX-2特异性抑制剂并因此可用于本发明中的化合物 包括,但不限于下述化合物帕瑞考昔、BEXTRA⑧和CELEBREX⑧或 其可药用盐。
血管生成抑制剂的其它实例包^", ^旦不限于内皮^也丁、 ukrain、 ra叩irnase、 IM862、 5-甲氧基-4-[2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙 基]-1-氧杂螺[2， 5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基曱酸酯、acetyldinanaline、 5-氨基-1-[[3, 5-二氯-4-(4-氯苯曱酰基)苯基]甲基]-lH-l， 2, 3-三唑-4-曱 酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、 NX31838、石危酸化磷酸 甘露戊糖、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基 -4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1,3-萘二磺酸酯)和3-[(2, 4-二曱基吡咯-5-
21基)亚曱基]-2-吲咮满酮(SU5416)。
如上所述，"整联蛋白阻断剂"是指选择性地拮抗、抑制或对抗生 理配体与avP3整联蛋白结合的化合物，是指选择性地拮抗、抑制或 对抗生理配体与ocvP 5整联蛋白的结合的化合物，是指拮抗、抑制或 对抗生理配体与ocvP3和ocvP5整联蛋白二者的结合的化合物，是指
的4t合物。该术语还指avP6、 ocvP8、 aipi、 a2Pl、 ct5Pl、 oc6Pl禾口a6P4整联蛋白的4吉4元剂。该术"i吾还指avP3、 avp5、 a vP6、 ocvP8、 cclpl、 a2Pl、 oc 5 P 1 、 cx 6 (3 1和oc 6 M整联蛋白 的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的某些具体实例包括N-(三氟曱基苯基)-5-甲基 异哺唑一4一曱酰胺、3_[(2, 4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基(methylidenyl))吲哚 满-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基 氨基)-7-曱氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，BIBX1382、 2, 3, 9, 10, 11, 12-六氢-10-(羟基曱基)-10-羟基-9-曱基-9, 12-环氧基-lH-二吲哚并 [1,2，3-fg: 3，,2，,1，-kl]吡咯并[3,4-i][1, 6]苯并二氮杂环辛间四烯-l-酮、 SH268、染料木黄酮、STI571、 CEP2563、 4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二曱基 -7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二曱氧 基喹唑啉、4-(4，-羟基苯基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉、SU6668、 STI571A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-l-酞。秦胺和EMD121974。
例如，本发明所要求保护的制剂与PPAR-y(即PPAR-gamma)激动剂和 PPAR- 5 (即PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性病。PPAR-y和ppar- 5是核过氧化物酶体增殖子活化受体y和5 。 ppar- y在 内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系已有文献报道(参见 Q^/zo術sc.尸/2"rwaco/.1998; 31: 909-913; ,/.AW.C/^m. 1999; 274: 9116-9121; /m^W.C^/2Aa/w0/W&S".2000; 41: 2309-2317)。最近，已 显示PPAR-y激动剂体外抑制对VEGF的血管生成应答；曲才各列酮和 马来酸罗格列酮抑制小鼠中视网膜新血管生成的发展 (Jrc/LO/7/^"附o/.2001; 119: 709-717)。 PPAR-y激动剂和PPAR隱y / a 激动剂包括但不限于噻唑烷二酮(比如DRF2725、 CS-011、曲4各列酮、
22罗^f各列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯、GW2570、 SB219994、 AR-H039242、 JTT誦501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 NN2344、 KRP297、 NPOllO、 DRF4158、 NN622、 GI262570、 PNU182716、 DRF552926、 2-[(5, 7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异嗜唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(在USSN 09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基) 苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸(公开在USSN 60/235J08和 60/944,697中)。
本发明的另 一 个实施方案是本发明公开的制剂与基因治疗的联组 合在癌症治疗中的应用。对于治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等 人的(」m J //wm 61: 785-789， 1997)和Kufe等人的(Omcw
A^&cz恥，第5版，第876-889页，BC Decker, Hamilton 2000)。基因 治疗可用于递送任何肺瘤抑制基因。这些基因的实例包括，但不限于 p53,其可通过重组病毒介导的的基因转移进行递送(参见例如美国专利 6,069,134), uPA/uPAR 4吉#元剂("Adenovims-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination m Mice, "Gene Therapy, 1998年8月；5(8): 1105-13), 和干扰素y (j Immunol 2000; 164: 217-222)。
本发明的制剂也可以与固有多药耐药性(MDR)抑制剂组合给药， 特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR的抑制剂组合。这些MDR 抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，比如LY335979 、 XR9576 、 OC144陽093、 R101922、 VX853和PSC833(valspodar)。
性、延迟型、晚期和早发性呕吐，其可由本发明的制剂单独单独使用 或与放射治疗组合使用导致。为了预防或者治疗呕吐，本发明的化合 物可与其它止吐剂合用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮 抗剂比如昂丹司琼、才各拉司琼、托吡司琼和扎托司琼、GABAB受体激 动剂比如巴氯芬、皮质类固醇比如曱氟烯索(地塞米松)、康宁乐、 Aristocort、鼻+〉、 Preferid、 Benecorten或者其4也药物，例如乂>开在美 国专利Nos.2,789,118、 2,990,401、 3,048,581、 3，126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326和3,749,712中的,抗多巴胺能药如吩噻溱(例如 丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和甲砜达嗪)、甲氧氯普胺或者屈大麻 酚。在另一个实施方案中，为了治疗或预防施用本发明化合物可能导
23致的呕吐，公开了采用与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗
剂和皮质类固醇的止吐剂的联合疗法。与本发明的制剂组合使用的神
经激肽-1受体拮抗剂在例如下述文献中充分地描述，例如美国专利Nos. 5,162,339、 5,232，929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833、 5,637,699、 5,719,147;欧洲专利公布Nos. EP 0 360 390、 0 394 989、 0428 434、 0429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0482 539、 0498 069、 0499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515 681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913,0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632和0
776 893;:PCT国际专利公布Nos. WO 90/05525、'90/05729、91/09844、
91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、
92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、
93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、
93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、
94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、
94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、
94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、
94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、
95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、
95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、
95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、
96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、
96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、
96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、
97/14671、 97/17362、 97/18206、 97/19084、 97/19942和97/21702;和 英国专利7>布Nos. 2 266 529、 2 268 931、 2 269 170、 2 269 5卯、2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169和2 302 689。这些化合物的制 备在上述专利和公布中有充分描述，将其作为参考引入本文。
在一个实施方案中，用于与本发明的制剂组合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(l-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH,4H-l,2,4-三唑并)甲基)吗啉或其可药用盐， 其 描述在美国专利No.5,719,147中。
本发明的制剂也可与用于治疗贫血的试剂组合给药。这些贫血治 疗剂为例如连续红细胞受体活化剂(如阿法依泊汀)。
本发明的制剂也可与用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物组合给 药。这样的嗜中性白细胞减少症治疗剂为例如调节嗜中性白细胞的产 生和功能的造血生长因子，比如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF 的实例包括非格司亭。
本发明的化合物也可与免疫增强药比如左旋咪唑、异丙肌苷和日 达仙组合给药。
本发明的制剂也可以与P450抑制剂组合用于治疗或预防癌症，所 述P450抑制剂包括外源物、查尼丁、酪胺、酮康哇、睾酮、查宁、 methyrapone、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹4兆霉素、环苯扎林、 红霉素、可卡因、呋拉茶碱、西咪替丁、右美沙芬、利托那韦、茚地 那韦、安泼那韦、地尔硫卓、特非那定、维拉帕米、皮质醇、伊曲康 唑、咪拉地尔、奈法唑酮和那非那韦。
本发明的制剂也可以与Pgp和/或BCRP抑制剂组合用于治疗或预 防癌症，所述Pgp和/或BCRP抑制剂包括环孢素A、 PSC833、 GF120918、 cremophorEL、烟曲霉毒素C、 Ko132、 Ko134、 Iressa、 Imatnib mesylate、 EKI-785 、 Cl 1033 、新生霉素、己烯雌酚、他莫昔芬、resperpme 、 VX-710、 tryprostatmA、类黄酮、利托那韦、沙奎那韦、那非那韦、奥 美拉唑、奎尼丁、维拉帕米、特非那定、酮康唑、mfidepine、 FK506、 胺碘酮、XR9576、茚地那韦、安泼那韦、皮质醇、睾酮、LY335979、 OC144-093、红霉素、长春新碱、地高辛和他林洛尔。
本发明的制剂也可以与双膦酸盐化合物(意p未着包括双膦酸盐化合 物、二碳磷酸盐、二膦酸)组合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦 酸盐化合物的实例包括，但不限于依替膦酸(etidronate) (Didronel)、 氨羟二磷酸二钠(Aredia)、阿仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑 来膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Bomva)、英卡膦S臾或cimadronate、氯膦酸、 EB隱1053、 口米口若騰&复(mmodronate )、 neridronate、帕米騰f复(piridronate ) 和替鲁膦酸，包括任一种及所有的可药用盐、衍生物、水合物及其混
25合物。
本发明的制剂还可以与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺 癌。芳香酶抑制剂的实例包括，但不限于阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。
本发明的制剂还可以与siRNA治疗剂组合用于治疗或预防癌症。 本发明的制剂还可以与Y -分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号抑制剂 组合给药。这样的抑制剂包括描述在下述文献中的化合物WO 01/90084、 WO 02/30912、 WO 01/70677、 WO 03/013506、 WO 02/36555、 WO 03/093252、 WO 03/093264、 WO 03/093251、 WO 03/093253、 WO . 2004/039800、 WO 2004/039370、 WO 2005/030731 、 WO 2005/014553 、 USSN 10/957,251、 WO 2004/089911 、 WO 02/081435、 WO 02/081433、 WO 03/018543、 WO 2004/031137、 WO 2004/031139、 WO 2004/031138、 WO 2004/101538、 WO 2004/101539和WO 02/47671 (包括LY-450139)。 本发明的制剂还可以与PARP抑制剂组合用于治疗或预防癌症。 本发明的制剂还可以与下述下述治疗剂组合用于治疗癌症阿巴 瑞克(Plenaxis depot );阿地白介素(Prokine⑧)；阿地白介素(Proleukin⑧)； alemtuzumabb (Campath );阿利维A酸(Panretin⑧)；别噤醇(Zyl叩rim⑧)； 六甲蜜胺[(Hexalen );氨磷汀(Ethyof);阿那曲唑(Arimidex⑧)；三氧 化二砷(Tnsenox );门冬酰胺酶(Elspar );阿扎胞苷(Vidaza ); bevacuzimab (Avastm );贝沙罗汀胶嚢(Targretm );贝沙罗汀凝胶 (Targretin );博来霉素(Blenoxane⑧)；bortezomib (Velcade );白消安静 脉注射剂(Busulfex⑧)；白消安口服剂(Mylemn⑧)；二甲睾酮(Methosarb⑧)； 卡培他滨(Xeloda⑧)；卡铂(Paraplatm );卡氮芥(BCNU⑧，)；卡氮芥 (Glmdel );卡氮芥与Polifeprosan 20植入物(Gliadel Wafer );塞来考昔 (Celebrex );西妥昔单抗(Erbitux );苯丁酸氮芥(Leukerai^);顺铂 (Platmol );克拉屈滨(Leustatin⑧，2-CdA );氯苯吩。秦(Clolai⑧)；环磷酰 胺(Cytoxai^, Neosar );环磷酰胺(环磷酰胺注射剂？)；环磷酰胺(环磷 酰胺片剂@);阿糖胞苷(阿糖胞苷-l^);阿糖胞苷脂质体(06口。0丫1@);达 卡巴溱(DTIC-Dome⑧)；更生霉素、放线菌素D (Cosmegen ); Darbepoetm alfa(Aranesp );柔红霉素脂质体(0&11110乂011^@);柔红霉素、柔红霉素 (Daunorubicm );柔红霉素、柔红霉素(Cerubidm^);地尼白介素-毒素 连接物(Ontal^);右雷佐生011^0&^@);多西他赛0^ ^化@);多柔比星(Adnamycm PFS );多柔比星(Adrmmycm , Rubex );多柔比星 (AdriamycmPFS Injection );多柔比星脂质体(Doxil⑧)；丙酸屈他雄酮 (dromostanolone );丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射剂@); Elliott's B溶液(Elliott ' s B Solution );表柔比星(Ellence ); Epoetin alfa (epogen ); erlotmib (tarceva );雌氮芥(Emcyt⑧)；依托泊苷磷酸盐 (Etopophos );依托泊苷、VP-16(Vepesid );依西美坦(Aromasm⑧)；非 格司亭(Neupoge,);氟尿苷(动脉内)(FUDR );氟达拉滨(Fludara⑧)； 氟尿嘧啶，5-FU (Adrudl );氟维司群(Faslodex⑧)；gefitmib (Iressa ); 吉西他滨Gemzar );吉姆单抗吉姆单抗(Mylotarg );醋酸性瑞林 (Zoladex Implant );醋酸性瑞林(Zoladex⑧)；醋酸组氨瑞林(Histrelin implant );羟基脲(Hydrea );替伊莫单抗(Zevalin );伊达比星 (Idamycm );异环磷酰胺(IFEX⑧)；甲磺酸伊马替尼(Gleevec⑧)；干扰素 a 2a (Roferon A ); 干4尤素oc -2b (Intron A ); irinotecan(Camptosar ); lenalidomide (Revlimid );来曲唑(Femara⑧)；亚叶酸(Wellcovorin⑧、 Leucovorm );醋酸亮丙瑞林(￡11经&^@);左旋咪唑(Ergamisof);环己亚 硝脲，CCNU (CeeBU ); meclorethamine，氮芥(Mustargen⑧)；曱地孕 酮(Megace ); 美法仑 ， L-PAM (Alkeran ); 巯基。票呤，6-MP (Purmethol );美司钠(Mesnex );美司钠(Mesnex tabs );曱氨蝶呤 (Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex⑧)；丝裂霉素C (Mutamycm );米托 坦(Lysodrei^);米托蒽醌(1^^&加1"01^@);苯丙酸诺龙(苯丙酸去曱睾酮 -50 );奈拉滨(Arranon⑧)；诺非单抗(Verluma⑧)；Oprelvekm (Neumega ); 奥沙利铂(Eloxatn^);紫杉醇(？&乂61^@);紫杉醇Taxol );紫杉醇蛋白-结合果贞粒(Abraxane ) ; pamidronate (Kepivance ) ; pamidronate (Aredia ); 培力口酶(Adagen (Pegademase Bovme) ); 培门冬酶 (Oncaspar ); Pegfilgrastim (Neulasta );培美曲塞二钠(Alimta⑧)；喷司 他丁(Nipet^);哌泊溴烷0^(^6@);普卡霉素，光神霉素(Mithracii^); 卟吩姆钠(Photofm^);丙卡巴肼(Matulane );奎吖因(Atabrine );拉布 立酶(Elitel^);利妥昔单抗(Rituxan⑧)；沙格司亭(Leukine );沙格司亭 (Prokme ); somfenib (Nexavar ); 链佐星(Zanosa,); sunitinib maleate (Sutent );滑石(Sclerosol );他莫昔芬(Nolvadex ); 替莫唑胺 (Temodar );替尼泊苷，VM-26 (Vumon );睾内酯(Teslac⑧)；硫鸟噤呤， 6-TG (Thioguanme );塞替派(Thi叩lex⑧)；托泊替康(Hycamtm⑧)；托瑞
27米芬(Farestoi^);托西莫单抗(Bexxa,);托西莫单抗/1-131托西莫单抗 (Bexxar );曲妥单抗(Herceptm⑧)；维甲酸，ATRA(Vesanoid );乌拉莫 司汀(Umcil Mustard Capsules );戊柔比星(Valstar );长春碱(Velban⑧)； 长春新碱(Oncovm⑧)；长春瑞滨(Navelbine⑧)；vormostat (Zolmza⑧)和唑
来膦酸盐(201^13@)。
在另一个实施方案中，所述制剂也可以与达萨替尼(dasatmib)或 nilotimb组合用于治疗癌症。
在另 一个实施方案中，所述制剂可以与放射性碘(通常是131 )和甲
状腺激素(左曱状腺素和/或碘塞罗宁)组合用于治疗癌症。
在另 一 个实施方案中，所述制剂可以与生长抑素类似物(例如善得 定和奥曲肽)组合用于治疗癌症。
在另一个实施方案中，所述制剂可以与》文射标记的CEA抗体组合 用于治疗癌症。
因此，本发明的范围包括本发明所述制剂与选自下列的第二种化 合物的组合应用雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A 受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶 抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制 剂、血管生成抑制剂、PPAR-Y激动剂、PPAR-5激动剂、固有多药耐 药性的抑制剂、止吐剂、治疗贫血的药剂、用于治疗嗜中性粒细胞减 少的药剂、免疫增强剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、双膦酸盐、 芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、y-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰 受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂、干扰细胞周期关卡的药剂和任一种上述 列出的治疗剂。
在一个实施方案中，作为第二种化合物使用的血管生成抑制剂选 自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞-衍 生的生长因子的抑制剂、血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金 属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-a、白细胞介素-12、多 硫酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂、羧酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨 胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管他丁、肌钙蛋白 -1或VEGF的抗体。在一个实施方案中，所述雌激素受体调节剂为他 莫昔芬或雷洛昔芬。
关于本发明化合物的术语"给药"及其变体(如"给药"化合物)是指将制剂或者该制剂的前药引入到需要治疗的动物的系统内。当本 发明的化合物或其前药与 一种或多种其它活性剂(例如胞毒剂等)组合 提供时，"给药"及其变体各自可理解为包括所述化合物或其前药及其 它药剂同时的和连续的引入。
如本文使用的术语"组合物"和"制剂"意味着包括含有特定量 的特定组分的产品，以及任何直接或间接从特定量的特定组分的组合 获得的产品。
如本文使用的术语"治疗有效量"指在组织、系统、动物或人类
的量，该量由研究人员、兽医、医生或者其它临床医师确定。
术语"治疗癌症"或者"癌症的治疗"是指对遭受癌病症折磨的
哺乳动物给药以及是指通过杀死癌细胞减轻癌病症的作用，还指导致
癌症生长和/或转移抑制的作用。
所要求的范围也包括治疗癌症的方法，其包括给药治疗有效量的
本发明的制剂和放疗的组合和/或第二种化合物的组合，所述第二种化
合物选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体 调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移 酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑 制剂、血管生成抑制剂、PPAR-Y激动剂、PPAR-5激动剂、固有多药 耐药性抑制剂、止吐剂、用于治疗贫血的药物、用于治疗嗜中性白细 胞减少症的药物、免疫增强剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、双膦 酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、y -分泌酶和/或NOTCH抑制剂、 干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂、干扰细胞周期关卡的药剂和任一种 上述列出的治疗剂。
本发明的另 一 个实施方案是治疗癌症的方法，其包括给药治疗有 效量的本发明的制剂与紫杉醇或曲妥单抗的组合。
本发明进一步包括治疗或预防癌症的方法，其包括治疗有效量的 本发明的制剂与COX-2抑制剂的组合。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包括治疗有 效量的本发明的制剂和选自下述的第二种化合物雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、 抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-Y激动剂、PPAR- 5激动剂、细胞增殖和和存活信号抑制剂、双膦酸盐、 芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、y-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰 受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂、干扰细胞周期关卡的试剂和任一种上述 的治疗剂。
实施例1
MK-0457的乳酸制剂(20mg/ml)
通过将2.0g的乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋混合物)称入100ml 的容量瓶中制备20mg/mL浓度的乳酸水溶液。接着，称出200mg的 MK-0457加入10ml的容量弁瓦中。之后，向10ml的容量弁瓦中加入约8mL 的20mg/mL乳酸溶液。然后，加入合适量的糖(例如15mg/mL、50mg/mL 和100mg/mL,取决于期望的张力)。搅拌该溶液直到所有的药物组分 都被溶解。用20mg/mL乳酸溶液定量该溶液至10ml,根据需要调节 pH以助于增溶。
实施例2
MK-0457的乳酸制剂(20mg/mU (批量生产)
向合适的混合容器中加入等于80%批重的注射用水。加入需要量 的等于20mg/mL的分析用(compendial)乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消 旋混合物)，并混合以确保均匀。向容器中加入20mg/mL游离碱形式的 MK-0457,混合至溶解。向该容器中加入适量的糖(例如15mg/mL、 50mg/mL和100mg/mL，取决于期望的张力)，并混合至溶解。根据需 要调节pH。用注射用水定量该批料至最终重量。灭菌过滤，并将过滤 的制剂收集在合适的无菌储存容器中。在合适分级的区域，使用无菌 技术将该制剂装入合适的小瓶中并塞上塞子。根据需要盖上盖子，并 最终灭菌产品。将该制剂储存在合适的温度条件下。
实施例3
MK-0457的乳酸制剂(20mg/mD (批量生产)
在另 一个实施方案中，可以根据下述步骤制备化合物I的2Omg/mL 乳酸制剂(批量生产)向合适的混合容器中加入等于80%批重的注射用
30水。加入需要量的等于20mg/mL的分析乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋 混合物)，并混合以确保均匀。向该容器中加入等于20mg/mL游离碱的 MK-0457,混合至溶解。向该容器中加入合适量的糖(例如15mg/mL、 50mg/mL或lOOmg/mL,取决于期望的张力)和0.05mg/ml的EDTA (依 地酸二钠二水合物)，混合至溶解。根据需要调节pH。用注射用水定量 该批料至最终重量。灭菌过滤，并将过滤的制剂收集在合适的无菌储 存容器中。在合适分级的区域，使用无菌技术将该制剂装入合适的小 瓶中并塞上塞子。根据需要盖上盖子，并最终灭菌产品。将该制剂储 存在合适的温度条件下。
权利要求
1. 一种用于制备MK-0457的乳酸制剂的方法，其包括步骤混合乳酸溶液与一定量的MK-0457；和加入糖。
2. 根据权利要求1的方法，其中增加包括混合直至所有的组分都溶解的另外的步骤。
3. 根据权利要求2的方法，其中增加包括调节pH的另外的步骤。
4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度范围为1 mg/mL至100 mg/mL。
5. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度范围为5 mg/mL至50 mg/mL。
6. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度为20 mg/mL。
7. 4艮据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为1 mg至2000 mg。
8. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为2 mg至1000 mg。
9. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为5 mg至500 mg。
10. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为100mg至500 mg。
11. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为200mg。
12. 根据权利要求1-11中任一项的方法，其中所述糖选自甘露醇或葡萄糖。
13. 根据权利要求1-11中任一项的方法，其中加入所述糖来达到张力。
14. 一种MK-0457的乳酸制剂。
15. —种使用根据权利要求14的MK-0457的乳酸制剂来治疗哺乳动物中癌症的方法。
16. —种卩吏用才艮据权利要求14的MK-0457的乳酸制剂与另 一种抗癌剂的组合来治疗哺乳动物中癌症的方法。
全文摘要
公开了一种MK-0457的乳酸制剂和制备该制剂的方法。这种制剂可用于治疗癌症。
文档编号A61P35/00GK101500613SQ200780028724
公开日2009年8月5日 申请日期2007年7月24日 优先权日2006年7月26日
发明者D·C·杜波斯特 申请人:默克公司