专利名称：包含沙瑞度坦与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或5-羟色胺/去甲肾上腺素的再摄取的 ...的制作方法
包含沙瑞度坦与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或5-羟色胺/去 甲肾上腺素的再摄取的抑制剂的联用的药物组合物
本发明的目的是药物组合物，它包含(S)-(-)-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯 基哌啶-l-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯曱酰胺或其可药用盐的 一种与5-轻色胺(s6rotomne)再摄取(recapture)的选择性抑制剂或与5-羟 色胺/去曱肾上腺素(nor6pinephrine)再摄取的抑制剂的联用。
其国际通用名为沙瑞度坦(saredutant)的具有式
0)
的(8)-(_>^-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基]^-甲基苯甲酰胺(以下称作化合物A)和其可药用盐已经被描述为神经激 肽A的NK2受体的强力的选择性非肽类拮抗剂(Life Sciences, 1992, ^(15), PL101-PL106)并可根据专利EP 0 474 561或US 5 236 921来制备。
上述盐是与常规可药用的无机或有机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴 酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，曱烷磺酸盐，曱基硫酸盐， 乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，萘-2-磺酸盐，甘 氨酸盐(glyconate),葡萄糖酸盐，柠檬酸盐，羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐 或对曱苯磺酸盐。
术语"5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂，，(SSRI)可理解为表示下述 4匕合物，例如
-(士)-N-曱基-3-笨基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-l-胺，其国际通用 名为氟西汀(fluoxetine),具有式
5(以下称作化合物B)，和其可药用盐，其可根据专利US 4 314 081 来制备；
-l-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-2-苯并呋喃-5-腈， 其国际通用名为西酞普兰(citalopram),和其可药用盐，其可根据 专利US 4 136 193来制备；
- S-(+)-l-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟笨基)-l,3-二氬-2-苯并呋喃 -5-腈，其国际通用名为依他普仑(escitalopram)，和其可药用盐， 其可根据专利EP 0 347 066或US 4 943 590来制备；
- 反-(-)-3-[(l,3-苯并二氧杂环戊环(benzodioxol)-5-氧基)曱基]-4-(4-氟苯基)哌啶，其国际通用名为帕罗西汀(paroxetine)，和其可药用 盐，其可根据专利US 3 912 743和US 4 007 1%来制备；
- (lS-顺)-4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-N-曱基-l-萘胺，其国际通用 名为舍曲林(sertmline),和其可药用盐，其可^^艮据专利US 4 536 518
来制备；
- 5-甲氧基-l-[4-(三氟甲基)苯基]-l-戊酮-0-(2-氨基乙基)肟，其国际 通用名为氟伏沙明(fluvoxamine),和其可药用盐，其可根据专利 US 4 085 225来制备；
术语"5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂"(SNRI)可理解为表 示下述化合物，例如
- l-[2-二曱基氨基-l-(4-曱氧基笨基)乙基]环己烷-l-醇，其国际通用 名为文拉法辛(venlafaxine),和其可药用盐，其可根据专利EP 0 112 669来制备；
-(+)-(8)-^[-曱基-3-(1-萘氧基)-3-(苯硫-2-基(化1(^1^11-251))丙烷-1-胺，其国际通用名为度洛西汀(duloxetine),和其可药用盐，其可 根据专利EP 0 273 658来制备；
- (lR,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-l-苯基环丙烷-l-甲酰胺，国际通
6用名为米那普仑(milnacipran),和其可药用盐，其可根据专利US4 478 836来制备；
目前已经令人惊讶地发现，沙瑞度坦与5-羟色胺再摄取的选择性 抑制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用显著地增强 了这些化合物各自单独使用时的药理作用，特别是抗抑郁作用。
因此，包含上述结合的药物组合物可用于制备用来预防和治疗情 感性精神障碍(trouble de l，humeur)，其选自重度抑郁症(trouble d6pressif majeur)、抵抗性抑郁症(trouble d6pressif r6sistant)、心境恶劣障碍(trouble dysthymique)、 非净争异'l"生^卩省卩症(trouble d6pressif non sp6cifi6)、只又才及I 型精神障碍(trouble bipolaire 1)、双极II型精神障碍(trouble bipolaire 11)、 循环性精神障碍(trouble cyclothymique)、非特异性双极性精神障碍 (trouble bipolaire non sp6cifi6)、躯体疾病造成的情感性精神障碍(trouble de l，humeur dfi & une affection m6dicale g6n6rale)、 由物质i秀发的情感性 精神障碍(le trouble de l'humeur induit par une substance)、非特异性情感性精 神障碍(le trouble de l'humeur non sp6cifi6); 焦虑症(troubles anxieux), 其选 自恐慌发作(attaque de panique)、 广场恐怖症、社交恐怖症(la phobie sociale)、强迫症(le trouble obsessionnel compulsif)、创伤后应激状态(6tat de stress post-traumatique)、 急性应激状态(l，6tat de stress aigu)、 广泛性焦虑 症(le trouble anxieux g6n6ralis6)或由物质诱发的焦虑症的药物。
特别地，包含上述结合的药物组合物可用于制备用来预防和治疗 重度抑郁症的药物。
更特别地，包含上述结合的药物组合物可用于制备用来治疗重度 抑郁症相关的性功能障碍的药物。
术语"性功能障碍"可理解为如由美国精神医学会(Amencan Psychiatric Association)- DSM-IV-TR, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux，第4版，修订文本(Washing DC， 2000)，第617-654 页所定义的任何病理，且其包括性欲障碍(即，障碍性欲下降，和障 碍性厌恶)，性唤起障碍(即，女性性唤起障碍和男性勃起障碍)，性 高潮障碍(即，女性性高潮障碍、男性性高潮障碍和早泄)，疼痛性性功 能障碍(即，性交困难和阴道痉挛)，躯体疾病造成的性功能障碍，由物 质诱发的性功能障碍和非特异性性功能障碍。
因此，根据其一个方面，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及至少 一种可药用的
赋形剂。
特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药
用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂的联用，以及至少一种 可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与选自氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲 林和氟伏沙明或它们可药用盐的 一种的5-羟色胺再摄取的选择性抑制 剂的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与氟西汀或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可 药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与西酞普兰或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种 可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与依他普仑或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种 可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与帕罗西汀或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种 可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与舍曲林或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可 药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与氟伏沙明或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种 可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及 至少一种可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可
8药用盐的一种与选自文拉法辛、度洛西汀和米那普仑或它们的可药用盐的一种的5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与文拉法辛或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与度洛西汀或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。 '
更特别地，本发明的目的是药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与米那普仑或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
根据其另一个方面，本发明的目的是沙瑞度坦或其可药用盐的一
种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用。
特别地，本发明的目的是沙瑞度坦或其可药用盐的一种与选自氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明或它们的可药用盐的一种的5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂的联用。
更特别地，本发明的目的是沙瑞度坦或其可药用盐的一种与选自文拉法辛、度洛西汀和米那普仑或它们的可药用盐的一种的5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用。
根据其又一方面，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂或它们的可药用盐的 一 种的联用，所述药物用于预防和治疗情感性精神障碍，其选自重度抑郁症，抵抗性抑郁症，心境恶劣障碍，非特异性抑郁症，双极I型精神障碍，双极II型精神障碍，循环性精神障碍，非特异性双极性精神障碍，躯体疾病造成的情感性精神障碍，由物质诱发的情感性精神障碍，非特异性情感性精神障碍；焦虑症，其选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症。
特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选
择性抑制剂或与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂或它们的可药
用盐的 一种的联用，所述药物用于预防和治疗重度抑郁症。
更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途，所
述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的 选择性抑制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂或它们的可 药用盐的 一种的联用，所述药物用于治疗重度抑郁症相关的性功能障碍。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途， 所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的 一种与依他普仑 (escitol叩ram)或其可药用盐的一种的联用，所述药物用于预防和治疗情 感性精神障碍，其选自重度抑郁症、抵抗性抑郁症、心境恶劣障碍、 非特异性抑郁症、双极I型精神障碍、双极II型精神障碍、循环性精 神障碍、非特异性双极性精神障碍、躯体疾病造成的情感性精神障碍、
由物质诱发的情感性精神障碍、非特异性情感性精神障碍；焦虑症， 其选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激状 态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途， 所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的 一种与依他普仑 (escitolopram)或其可药用盐的 一种的联用，所述药物用于预防和治疗重 度抑郁症。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途， 所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的 一 种与依他普仑 (escitolopmm)或其可药用盐的 一种的联用，所述药物用于治疗重度抑郁 症相关的性功能障碍。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途， 所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与帕罗西汀或其可 药用盐的一种的联用，所述药物用于预防和治疗情感性精神障碍，其 选自重度抑郁症、抵抗性抑郁症、心境恶劣障碍、非特异性抑郁症、 双极I型精神障碍、双极II型精神障碍、循环性精神障碍、非特异性 双极性精神障碍、躯体疾病造成的情感性精神障碍、由物质诱发的情 感性精神障碍、非特异性情感性精神障碍；焦虑症，其选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与帕罗西汀或其可药用盐的一种的联用，所述药物用于预防和治疗重度抑郁症。
还更特别地，本发明的目的是药物组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包含沙瑞度坦或其可药用盐的 一种与帕罗西汀或其可药用盐的 一种的联用，所述药物用于治疗重度抑郁症相关的性功能障碍。
根据其另一方面，本发明的目的是沙瑞度坦或其可药用盐的一种
与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂或它们的可药用盐的 一种的联用的用途，所述药物用于预防和治疗情感性精神障碍，其选自重度抑郁症、抵抗性抑郁症、心境恶劣障碍、非特异性抑郁症、双极I型精神障碍、双极II型精神障碍、循环性精神障碍、非特异性双极性精神障碍、躯体疾病造成的情感性精神障碍、由物质诱发的情感性精神障碍、非特异性情感性精神障碍；焦虑症，其选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症。
根据期望的药物形式和给药方法，在本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，活性成分可以以与常规药用赋形剂的混合物，以单位给药形式对动物和人类给药，以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，如片剂、软或硬胶嚢、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内通过吸入的给药形式，体表、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物形式。对于体表施用，本发明所述的化合物可以在乳膏、凝胶、油膏或洗液中进行使用。
在本发明的药物组合物中，所述的一种或多种活性成分通常配制成剂量单位。对每日给药，每天1次或多次而言，每剂量单位包含2.5-500mg,有利地为10-250mg,优选为10-150mg每剂量单位。尽管
ii这些剂量是平均情形的例子，但也可能存在特殊情形，其中，更高或 更低剂量是合适的；这些剂量也包含在本发明中。根据通常实践，适 合各个患者的剂量是由医师根据给药方式、所述患者的年龄、体重和 反应来决定的。
根据本发明的另一方面，化合物A和本发明所述的其它活性成分 可同时、单独或随时间分批进行给药。
术语"同时使用"可理解为给药包含于单一且相同的药物形式中的 本发明所述的组合物的化合物。
术语"单独使用，，可理解为在相同时间给药各自包含于不同的药物
形式中的本发明所述的组合物的两个化合物。
术语"随时间分批使用"可理解为表示相继给药包含于一种药物形 式中的本发明所述的组合物的第 一化合物，然后包含于不同药物形式 中的本发明所述的组合物的第二化合物。
在该"随时间分批使用"的情形中，在给药本发明所述组合物的第一 化合物和给药本发明所述同 一组合物的第二化合物之间的时间间隔一
般不超过24小时。
种或者包含2种化合物的联用，其可用于上述各类用途中，例如，适 用于口服、鼻内、肠胃外或经皮给药。
从而，在"单独使用，，和"随时间分批使用"的情形中，两种不同的药 物形式可用于相同的给药途径或不同的给药途径(口服和经皮或口服和 鼻内或肠胃外或经皮等)。
因此，本发明还涉及包含本发明所述化合物A和其它活性成分的 试剂盒(trousse),其中，本发明所述的化合物A和其它活性成分位于分 开的室中，且处在相同或不同的包装中，并用于同时、单独或随时间 分批进行给药。
特别地，且非限定性地，根据本发明的化合物A和氟西汀(化合物 B)的联用的药理效果的增强已经在动物中被证明。
还更特别地，根据本发明的化合物A和5-羟色胺再摄取的选择性 抑制剂的联用的效果在临床研究中进行研究。
实施例1按照C. Louis等人，Neuropsychopharmacology, 2006, 1-8记载的技术，使用大鼠体内试验DRL-72 s(低速率差式强化72秒程序(Differential Reinforcement of Low-rate-72 seconds))。
在单独化合物A,单独化合物B和结合化合物A+化合物B的腹膜内给药后，使获得的奖赏(r6compense)(增加的按压次数)相对于大鼠按压次数(appms)总数的百分比与对照(单独溶剂)进行比较。
预先地在DRL-72 s试验中测定了单独化合物A和单独化合物B的最小有效剂量，即
- 化合物A:腹膜内给药10mg/kg;
- 化合物B:腹膜内给药5mg/kg。
对本研究而言，选择弱有效剂量的单独化合物A和无效剂量的单独化合物B和化合物A+化合物B。
将3mg/kg剂量的单独化合物A,和2.5 mg/kg剂量的单独化合物B，溶解于包含0.1%(v/v)Tween 80 的0.9%(重量/体积)氯化钠水溶液中，并以lml/kg的最终体积进行腹膜内给药。
结合给药通过腹膜内的化合物A(3mg/kg)然后化合物B(2.5mg/kg)的两次同时给药来进行。
其中化合物的剂量以游离的主要成分(base)形式来表示。
由于试验的需要，溶剂(对照)效果相比，对每只动物测量单独化合物A的效果，单独化合物B的效果和化合物A+化合物B结合的效果。
因此，每只大鼠(r^8)随时间分批接受了 4次注射，即溶剂(对照)、单独化合物A、单独化合物B和化合物A+化合物B的联用。
所得结果汇总于表I中，并以试验期间(l小时)所得奖赏相对于按压总数的百分比表示，表示为平均值士SEM(相对于平均值的标准差)的形式。
%增加的按压/按压次数总数(n = 8只大鼠)
溶剂对照3.07 ±0.48%
化合物A 3 mg/kg6.41 ± 1.73%
化合物B 2.5 mg/kg3.82 ±0.76%
化合物A 3 mg/kg +11.01 ±2.6% *
13化合物B2.5mg/kg I__
* p <0.05相对于对照 所得结果显示
-相对于对照试验，以3mg/kg剂量单独给药化合物A很少改变所 得奖赏的百分数；而且，该增加并不是统计显著的；
-相对于对照试验，以2.5mg/kg剂量单独给药化合物B，不改变 所得奖赏的百分数；
-相对于对照试验，化合物A和化合物B的联用显著地提高了所 得奖赏的百分数，且这种增加是统计显著的。
因此，根据本发明的化合物A和化合物B的联用出人意料地表现 它对本试验中动物的行为的正面作用，这可以证实这种结合用于治疗 应用的抗抑郁可能性。
实施例2
在持续8周的多中心性随机(multicentriques randomis6es)双盲临床
研究中，评测了根据本发明的沙瑞度坦与依他普仑的联用的效果，其 中该研究包括接受每日1次固定剂量的沙瑞度坦结合每日1次固定剂 量的依他普仑的组，和接受沙瑞度坦安慰剂(placebo saredutant)结合固 定剂量的依他普仑的组，和接受沙瑞度坦安慰剂结合依他普仑安慰剂 的另外的组。
在表现出重度抑郁症的男性或女性成年患者身上进行这些临床研 究，所述重度才卬郁症^口通过Diagnostic and Statistical Manuel of mental Disorders,第4版，修订文本(DSM-IV-TR)的标准进行定义，并由Mini International Neuropsychiatnc Interview(MINI)， Lecrubier Y.等人,Eur. Psychiatr., 1997, U， 224-231的标准进行证实。
. 相对于安慰剂组，测定最后观察(预期在第56天)和首次观察(在治 疗开始之前)之间的根据包含17项的汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)的总 评分的变化。所述汉密尔顿抑郁量表通过Hamilton M., J. Neurol. Ne腦surg. Psychiatry, 1960, 21, 56-62进行定义。
相对于安慰剂组，还测定最后观察(预期在第56天)和首次观察(在 治疗开始之前)之间的包含14项的CSFQ(性功能变化问巻)的总评分的 变化。所述CSFQ通过Clayton AH等人，Psychopharmacol. Bull.， 1997,
1411, 731-745进行定义。实施例3
在持续8周的多中心性随机双盲临床研究中，评测了根据本发明的沙瑞度坦与帕罗西汀的联用的效果，其中该研究包括接受每日1次固定剂量的沙瑞度坦结合每日1次固定剂量的帕罗西汀的组，和接受沙瑞度坦安慰剂结合固定剂量的帕罗西汀的组，和接受沙瑞度坦安慰剂和帕罗西汀安慰剂的另外的组。
在表现出重度抑郁症的男性或女性成年患者身上，进行了这些临床研究，所述重度才卬肩卩症如通过Diagnostic and Statistical Manuel ofMental Disorders,第4版，修订文本(DSM-IV-TR)的标准进行定义，并由Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI), Lecrubier Y.等人，Eur. Psychiatr., 1997, U, 224-231的标准进行证实。
相对于安慰剂组，测定最后观察(预期在第56天)和首次观察(在治疗开始之前)之间的根据包含17项的汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)的总评分的变化。所述汉密尔顿抑郁量表通过Hamilton M. ， J. Neurol.Ne腦surg. Psychiatry, 1960, 21， 56-62进行定义。
相对于安慰剂组，还测定了最后观察(预期在第56天)和首次观察(在治疗开始之前)之间的包含14项的CSFQ(性功能变化问巻)的总评分的变化。所述CSFQ按照Clayton AH等人，Psychopharmacol. Bull.,1997, 11, 731-745进行定义。
实施例4:具有30mg沙瑞度坦的胶嚢
沙瑞度坦(表示主要成分) 30.0 mg
乳糖单水合物(200目) QSP 400.0 mg
交联羧甲基纤维素钠 8.0 mg
硬脂酸镁 4.0 mg
纯化水* QS
对0号不透明胶嚢填充至 400.0 mg
*在湿法制粒后蒸发至干燥。
实施例5:具有lOOmg沙瑞度坦的胶嚢沙瑞度坦(表示主要成分) 100.0 mg
乳糖单水合物(200目) QSP 400.0 mg
交联羧曱基纤维素钠 8.0 mg
硬脂酸镁 4.0 mg
纯化水* QS
对0号不透明胶嚢填充至 400.0 mg
*在湿法制粒后蒸发至干燥。
权利要求
1.药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
2. 权利要求1所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂的联用，以及至少一种可药 用的赋形剂。
3. 权利要求1或2所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药 用盐的一种与选自氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲林 和氟伏沙明或它们的可药用盐的 一种的5-羟色胺再摄取的选择性抑制 剂的耳关用，以及至少一种可药用的赋形剂。
4. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的 一种与氟西汀或其可药用盐的 一种的联用，以及至少 一种可药用的 赋形剂。
5. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与西酞普兰或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用 的赋形剂。
6. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与依他普仑或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用 的赋形剂。
7. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与帕罗西汀或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
8. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与舍曲林或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用的赋形剂。
9. 权利要求3所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与氟伏沙明或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药用 的赋形剂。
10. 权利要求1所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用盐 的一种与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及至少一 种可药用的赋形剂。
11. 权利要求1或10所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可 药用盐的一种与选自文拉法辛、度洛西汀和米那普仑或它们的可药用盐的一种的5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用，以及至少 一种可药用的赋形剂。
12. 权利要求11所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用 盐的一种与文拉法辛或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药 用的赋形剂。
13. 权利要求11所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用 盐的一种与度洛西汀或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药 用的赋形剂。
14. 权利要求11所述的药物组合物，它包含沙瑞度坦或其可药用 盐的一种与米那普仑或其可药用盐的一种的联用，以及至少一种可药 用的赋形剂。
15. 沙瑞度坦或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑 制剂或与5-羟色胺/去曱肾上腺素再摄取的抑制剂的联用。
16. 权利要求15所述的沙瑞度坦或其可药用盐的一种与选自氟西 汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明或它们的可 药用盐的 一种的5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂的联用。
17. 权利要求15所述的沙瑞度坦或其可药用盐的一种与选自文拉 法辛、度洛西汀和米那普仑或它们的可药用盐的一种的5-羟色胺/去曱 肾上腺素再摄取的抑制剂的联用。
18. 权利要求1-14的任一项所述的药物组合物用于制备药物的用 途，所述药物用于预防和治疗选自重度抑郁症、抵抗性抑郁症、心境 恶劣障碍、非特异性抑郁症、双极I型精神障碍、双极II型精神障碍、 循环性精神障碍、非特异性双极性精神障碍、躯体疾病造成的情感性 精神障碍、由物质诱发的情感性精神障碍、非特异性情感性精神障碍 的情感性精神障碍；选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫 症、创伤后应激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的 焦虑症的焦虑症。
19. 权利要求18所述的用途，其用于预防和治疗重度抑郁症。
20. 权利要求19所述的用途，其用于治疗与重度抑郁症相关的性 功能障碍。
21. 权利要求6所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物 用于预防和治疗选自重度抑郁症，抵抗性抑郁症，心境恶劣障碍，非特异性抑郁症，双极i型精神障碍，双极n型精神障碍，循环性精神 障碍，非特异性双极性精神障碍，躯体疾病造成的情感性精神障碍，由物质诱发的情感性精神障碍，非特异性情感性精神障碍的情感'hi精神障碍；选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后 应激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症的焦 虑症。
22. 权利要求21所述的用途，其用于预防和治疗重度抑郁症。
23. 权利要求22所述的用途，其用于与治疗重度抑郁症相关的性功能障碍。
24. 权利要求7所述的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用 于预防和治疗选自重度抑郁症，抵抗性抑郁症，心境恶劣障碍，非特 异性抑郁症，双极I型精神障碍，双极II型精神障碍，循环性精神障 碍，非特异性双极性精神障碍，躯体疾病造成的情感性精神障碍，由 物质诱发的情感性精神障碍，非特异性情感性精神障碍的情感性精神 障碍；选自恐慌发作、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应 激状态、急性应激状态、广泛性焦虑症或由物质诱发的焦虑症的焦虑 症。
25. 权利要求24所述的用途，其用于治疗和预防重度抑郁症。
26. 权利要求25所述的用途，其用于治疗与重度抑郁症相关的性 功能障碍。
全文摘要
本发明的目的是药物组合物，它包含(S)-(-)-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐的一种与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用。
文档编号A61K31/135GK101495109SQ200780028739
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月30日 优先权日2006年7月31日
发明者C·科亨, C·路易斯, G·格里贝尔, L·阿瓦尼蒂斯 申请人:赛诺菲-安万特