专利名称：依托度酸渗透泵型控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及依托度酸渗透泵型控释制剂及其 制备方法。
技术背景依托度酸(etodolac)是在20世纪60年代合成的一种强效非甾体抗炎 药(NSAIDs),与其他非齒体抗炎药不同之处在于它具有一个四氢基吡喃母 环，为吡喃羧酸类NSAIDs。依托度酸为新一代的环氧化酶-2(C0X-2)高选择 性抑制剂，其优点在于具有较高且合适的COX-2选择性，在治疗剂量内对 C0X-1影响极小，在发挥强效抗炎作用的同时保护了胃肠粘膜；它的另一优 点在于对人软骨细胞的保护作用，Henrotin Y的体外研究提供了依托度酸 在炎症条件下维持软骨完整性的证据。依托度酸被认可可控制骨关节炎、 风湿性关节炎、类风湿关节炎的症状和表症，并可控制疼痛，具有耐受性 好、毒副作用轻、镇痛作用强等特点，尤其适用于老年患者。依托度酸是由美国的AHP的子公司Ayerst公司开发，商品名为 Lodine,最早于1985年在英囯上巿，后在法国、美国、德国、日本等国上 巿。目前，依托度酸已在近30个国家上巿，上巿制剂产品有200mg、 300mg 规格胶囊剂、400mg、 500mg规格片剂以及400mg、 500mg、 600mg规格缓释 片剂等剂型。1996年依托度酸一日l次缓释片在美国上巿，商品名为Lodine XL，并于1999年获准进入我国巿场。依托度酸缓释制剂国外专利报道较多， 国内已于2005年11月16曰授权印度兰贝克赛实验室有限公司申请的依托 度酸缓释制剂，授权公告号CN1227001C (为每天给药一次的缓释片剂)， 但由于未缴年费专利权于2007年11月7日终止。依托度酸口服吸收良好，约1.2小时血药浓度达峰值，平均C,为 15.9pg/ml，缓释片的达峰时间延长至约7小时。依托度酸起效快，约30 分钟产生镇痛作用，半衰期(约7. 3小时，缓释片^约8. 3小时。 在临床上，治疗风湿、类风湿性疾病需要长期服药，依托度酸常规给药剂 量为每日800亳克到1200亳克，分2-4次给予。普通口服制剂血药浓度 波动大，病人依从性差，不利于临床治疗；其缓释制剂服用后血药浓度波 动虽有所改善，但由于释放属于非零级释放，因此仍不够理想。现有剂型 已远远不能适合临床上的需要，开发一日一次的控释制剂符合临床发展的 需要。°以渗透压为主要释药动力的渗透泵型控释片，由于片剂内外在设计时 间里能维持恒定的渗透压差，为片剂内遇水溶解或均匀混悬的药物以零级 释放提供了恒定的释药动力。药物的恒速释放有效地避免了体内血药浓度 的峰谷现象，在有效维持药物治疗浓度的同时，克服了因峰浓度导致的药 物副作用。但是，由于依托度酸的水溶性很低，在pH低于3时其溶解度与pH是 无关的，因此开发出24小时有效或适合每天给药一次的依托度酸的控释制剂遇到了问题。溶解度随着PH增加到最大为5时逐渐增大，然后随着 pH最大增大到7时线性地增大。观察到pH5到pH7之间的溶解度差别有 30倍。依托度酸治疗剂量大，溶解性差且具有pH依赖性，这使得其渗透 泵片的研制难度增高。 发明内容本发明的目的是克服现有制剂技术中存在的不足之处，提供一种依托 度酸渗透泵型控释制剂，主要是依托度酸渗透泵片，可有效地调整药物恒 速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副 作用和服药次数，提高患者的依从性。本发明的目的可以通过以下措施来达到本发明包括依托度酸的片芯和包裹在片芯外带一释药孔的控释半透包 衣膜，所述包衣膜重量为33.3mg/片-42.7mg/片；所述的释药孔是在片表 面 一侧或两侧激光打孔和/或机械钻孔； 所述的片芯的重量组成依托度酸渗透压活性物质可使主药易于释放的辅料润滑剂、粘合剂所述的控释半透包衣膜重:半透膜包衣高分子材料致孔剂:组成:60. 9% 27. 1% 5.5%71. 4% 23. 1%65. 5% 31. 2% 8:0%76. 9% 28. 6%所述的渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质大分子物质为 聚氧乙烯N80或阿拉伯胶或羟丙甲纤维素中任一种；小分子物质为氯化钠 或氯化钾或硫酸镁或硫酸钠或蔗糖或乳糖或甘露醇中的一种或多种。所述的可使主药易于释放的辅料为碳酸钠或碳酸氢钠或磷酸氢二钠。 其中润滑剂为硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁或滑石粉或聚乙二醇或十 二烷基硫酸钠；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或淀粉或羧甲基纤维素钠或羟丙 基甲基纤维素或甲基纤维素或水或水或醇的混合溶液。所述的半透膜包衣高分子材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或 丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或多种。所述的致孔剂为聚乙二醇200 - 400或聚乙二醇1500或聚乙二醇4000 或聚乙二醇6000中的一种。所述的激光打孔或机械钻孔直径0. 6 - 1. 0亳米。 依托度酸渗透泵控释制剂的制备方法包括以下步骤(1) 按片芯重量比称取依托度酸、渗透压活性物质一种或几种、可使主药 易于释放的辅料、润滑剂和粘合剂适量，将药物与过80目筛的渗透压活性 物质、可使主药易于释放的辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，20目筛制 粒，湿颗粒干燥后，用18目錄整粒，干颗粒加润滑剂混匀后压片即得片芯。(2) 按半透包衣膜重量比称取控释包衣液组分，将半透膜包衣高分子材料与溶剂按3: 100 (w/v)比例溶解，将致孔剂与溶剂按l: 10 (w/v)比例 溶解，并将两者混合作为包衣液。片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣， 包衣工艺喷雾速度5-6mL/min，包衣锅内温度约40°C,包衣锅转速45 -50r/min。至片芯增重33. 3mg/片-42. 7mg/片，将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂。(3)在所得药片表面一侧或两侧用激光或机械方法制备一个0. 6 - 1. 0亳米之间直径的小孔，即得依托度酸渗透泵型控释片。 所述的包衣溶剂为丙酮和水混合溶剂。本发明的优点是利用先进的膜控技术，将大剂量难溶性药物依托度酸 制成渗透泵型控释片，通过调整片芯及包衣膜处方，可有效地调整药物恒 速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物血药 浓度的峰谷现象引起的副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。该制 剂释药不受胃肠道蠕动、PH值、胃排空等因素的影响，且体内外释药相关 性较好。
图1为按照实施例4制备的依托度酸渗透泵片的体外释放度12小 时累积释放百分数-时间曲线。
具体实施方式
实施例1片芯处方(重量百分比)依托度酸 62. 4%NaCl 15.6%聚氧乙烯N8G 15.6% Na2C03 5. 5%95%乙醇液 适量 硬脂酸富马酸钠 余量 半透膜处方(重量百分比)醋酸纤维素 71.4% PEG4000 28.6%溶解衣膜材料的溶剂处方(重量百分比)丙酮 96.2%水 3.8%制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、肘2(:03混合均匀，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致 孔剂聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重34.1mg ,包衣完毕后在干燥箱中40 。C固化12小时。 然后在包衣片一侧用机械方法制备一 1. 0亳米直径释药小孔即得依托度酸 渗透泵型控释片。71. 4% 28. 6%96. 2% 3. 8%实施例2片芯处方(重量百分比)依托度酸 60.9%NaCl 15.2%聚氧乙烯N80 15.2%Na2C03 7.6%95%乙醇液 适量 硬脂酸富马酸钠半透膜处方(重量百分比) 醋酸纤维素PEG4000溶解衣膜材料的溶剂处方(重量百分比) 丙酮 水制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、化2(]03混合均勻，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目條整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致 孔剂聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重44. 7mg ,包衣完毕后在干燥箱中40 °C固化12小时。 然后在包衣片一恻用机械方法制备一 1. 0亳米直径释药小孔即得依托度酸 渗透泵型控释片。 实施例3片芯处方(重量百分比)依托度酸 65. 5%NaCl 19. 6%聚氧乙烯N80 8.2% Na2C03 5. 7%95%乙醇液 适量 硬脂酸富马酸钠 余量 半透膜处方(重量百分比)醋酸纤维素 76.9%PEG4000 23.1%溶解衣膜材料的溶剂处方(重量百分比)丙酮 97. 1%水 2.9%制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、血20)3混合均匀，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致孔剂聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重36. 8mg ，包衣完毕后在干燥箱中40 °C固化12小时。 然后在包衣片一恻用机械方法制备一 0.8毫米直径释药小孔即得依托度酸 渗透泵型控释片。 实施例4片芯处方(重量百分比h依托度酸 63.9%NaCl 19.2%聚氧乙烯N80 8.0%NaHC03 8. 0%95%乙醇液 适量硬脂酸富马酸钠 余量 半透膜处方(重量百分比)醋酸纤维素 76.9%PEG4000 23. 1%溶解衣膜材料的溶剂处方(重量百分比)丙酮 97. 1%水 2. 9%制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、 NaHC03混合均匀，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致 孔剂聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重37. 7mg ，包衣完毕后在干燥箱中40 °C固化12小时。 然后在包衣片一侧用机械方法制备一 0.8亳米直径释药小孔即得依托度酸 渗透泵型控释片。 实施例5片芯处方(重量百分比)依托度酸 60. 9%NaCl 15.2% 聚氧乙烯N8Q 15.2% Na跳 7. 6%95%乙醇液 适量 硬脂酸富马酸钠 余量 半透膜处方(重量百分比)醋酸纤维素 71.4%PEG6000 28.6%:膜材料的溶剂处方(重量百分比)丙酮 96. 2%水 3. 8%制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、 NaHC03混合均匀，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致 孔剂聚乙二醇6000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重34. 8mg ，包衣完毕后在干燥箱中40 。C固化12小时。 然后在包衣片两侧用机械方法制备0.6亳米直径释药小孔即得依托度酸渗 透泵型控释片。 实施例6片芯处方(重量百分比)依托度酸 63.9% NaCl 19. 2%聚氧乙烯N80 8.0% NaHC03 8. 0%95%乙醇液 适量 硬脂酸富马酸纳 余量 半透膜处方(重量百分比)醋酸纤维素 76.9%PEG1500 23.1%溶解衣膜材料的溶剂处方(重量百分比)丙酮 97. 1%水 2.9%制备工艺将处方量的药物与过80目筛的NaCl、 N80、 NaHC03混合均匀，以95% 乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒， 干颗粒加润滑剂硬脂酸富马酸钠混匀后压片即得片芯。将醋酸纤维素与致 孔剂聚乙二醇1500溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片 芯进行包衣，增重33. 3mg ,包衣完毕后在干燥箱中40 。C固化12小时。 然后在包衣片一侧用机械方法制备一 0.8亳米直径释药小孔即得依托度酸 渗透泵型控释片。9
权利要求
1. 一种依托度酸渗透泵型控释制剂，它含有依托度酸的片芯和包裹在片芯外带一释药孔的控释半透包衣膜，其特征在于所述包衣膜重量为33.3mg/片-42.7mg/片；所述的释药孔是在片表面一侧或两侧；所述的片芯的重量组成依托度酸 60.9％～65.5％渗透压活性物质27.1％～31.2％可使主药易于释放的辅料5.5％～8.0％润滑剂、粘合剂余量所述的控释半透包衣膜重量组成半透膜包衣高分子材料 71.4％～76.9％致孔剂23.1％～28.6％。
2、 根据权利要求l所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于 所述的渗透压活性物质包括大分子物质聚氧乙烯N80或阿拉伯胶或羟丙 甲纤维素中任一种和小分子物质氯化钠或氯化钾或硫酸镁或硫酸钠或蔗 糖或乳糖或甘露醇中的一种或多种。
3、 根据权利要求1所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于所 述的可使主药易于释放的辅料为碳酸钠或碳酸氢钠或磷酸氢二钠。
4、 根据权利要求1所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于 所述的润滑剂为硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁或滑石粉或聚乙二醇或十二 烷基硫酸钠。
5、 根据权利要求1所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于 所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或淀粉或羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基 纤维素或甲基纤维素或水或水和醇的混合溶液。
6、根据权利要求l所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于 所述的半透膜包衣高分子材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯 酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或多种。
7、 根据权利要求l所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于: 致孔剂选用聚乙二醇200 - 400或聚乙二醇1500或聚乙二醇4000或聚乙 二醇6000中的一种。
8、 根据权利要求1所述的依托度酸渗透泵型控释制剂，其特征在于 所述的激光打孔或机械钻孔直径0. 6 - 1. 0亳米。
9、 一种如权利要求1所述的依托度酸渗透泵型控释制剂的制备方法， 其特征在于它包括以下步骤(l)按片芯重量比称取依托度酸、渗透压活性物质一种或几种、可使主 药易于释放的辅料、润滑剂和粘合剂适量，将药物与过80目筛的渗透压 活性物质、可使主药易于释放的辅料混合均勻，加入粘合剂后制软材，20 目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目條整粒，干颗粒加润滑剂混勾后压片 即得片芯；(2)按半透包衣膜重量比称取控释包衣液组分，将其溶解在溶剂中，片 芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣工艺喷雾速度5-6mL/min,依托度酸 渗透压活性物质 可使主药易于释放的辅料 润滑剂、粘合剂所述的控释半透包衣膜重量组成半透膜包衣高分子材料 致孔剂71. 4% ~ 76. 9% 23.1% ~28.6%。60.9% ~65.5% 27. 1% ~ 31. 2% 5. 5% ~ 8. 0%余量包衣锅内温度约4(TC，包衣锅转速45 - 50r/min，至片芯增重33. 3mg/片 -42.7mg/片，将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；(3)在所得药片表面一侧或两侧用激光或机械方法制备一个0.6-1.0 亳米之间直径的小孔，即得依托度酸渗透泵型控释片。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，公开一种依托度酸渗透泵型控释制剂及其制备方法。该渗透泵片包括片芯和包裹在片芯外带一释药孔的控释半透包衣膜。按重量百分比其渗透泵片芯为依托度酸60.9％～65.5％，渗透压活性物质27.1％～31.2％，可使主药易于释放的辅料5.5％～8.0％，其它辅料为余量。渗透泵包衣膜按重量百分比计为半透膜包衣高分子材料71.4％～76.9％，致孔剂23.1％～28.6％。制孔方式包括机械钻孔和激光打孔。本发明通过调整片芯及包衣膜处方，可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数，提高患者的依从性。可广泛用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨关节炎等症的治疗。
文档编号A61K9/36GK101259113SQ20081001112
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者津 关, 周丽莹, 李兴凯, 杨星钢, 潘卫三, 聂淑芳 申请人:沈阳药科大学