专利名称：：含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法，其属于生物有机合成领域。
背景技术：
：在芳环上引入含氮杂原子取代基的单萘酰亚胺类化合物具有良好的抗癌活性，其中活性最好的amonaflde(N-((3-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1,8-萘酰亚胺)(MalviyaVK，LiuPY,AlbertsDS，etal.Am.J.Clin.Oncol"1992,15:41-44.)和mitonafide(N-①-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1,8-萘酰亚胺)(BranaM.F，SantosA.，RoldanC.M.,etal.Eur丄Med.Chem.Chim.Ther"1981,16,207-212)己经进入二期临床i式验。该类化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理是嵌插入DNA的碱基对之间，抑制DNA和RNA的合成，并能够抑制拓扑异构酶II，从而达到抑制肿瘤的目的。由此可以得知，如果在芳环卜.5位引入具有良好生物活性的含氮基团，提高其对DNA的嵌插能力，从而提高其抗肿瘤活性。
发明内容本发明所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物主要在芳环体系上的5位引入五元三唑环，通过芳环取代基的形式设计合成了一类新型的含有1,2,3-三唑环类萘酰亚胺化合物。其目的是通过链接反应(Clickchemistry)设计合成了一类含有1,2,3-三唑环的萘酰亚胺化合物，试验证明其对体外肿瘤细胞生长的抑制能力。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物，其化学分子结构通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(1)中R5R!为Cl-C6烷基、""(CH2h^OH或一^CH^"N〔、R2为H或苯环。其中，115，116均同为甲基、乙基，或R5+Re为哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环，11=2~4。所述抗肿瘤化合物分别为n-(n^n:二甲基胺乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、n-(n^nC二乙基肢乙基)苯基三哇基萘酰亚胺、n-丁基苯基三唑基萘酰亚胺、n-(2^羟基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、n-(,哌嗪基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、n-(n7，n^二甲基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、n-(n。n匸二乙基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、n-丁基三唑基萘酰亚胺、n-(2^羟基乙基)三唑基萘酰亚胺、n-(2'-哌嗪基乙基)三唑基萘酰亚胺。所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物的制备方法以3-硝基-1,8萘酐为原料，在DMF溶剂中以Pd/C作催化剂于室温，1.5MPaH2下还原3个小时，得到一中间化合物；此中间化合物于05"C悬浮在浓HC1中加入1倍摩尔量的亚硝酸钠水溶液，半小时后加入1倍摩尔量的叠氮钠水溶液，反应1小时后，过滤得到另一中间化合物；此中间化合物通过"ClickChemistry"反应，即在CuS04和抗坏血酸钠存在下，于溶剂叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔气，得到的产物与相应的伯胺在乙醇中回流3小时即可得到以上所述的含三唑环的萘酰亚胺化合物。下面介绍含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物合成路线(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中&的定义与上文所述相同。以3-硝基-l,8萘酐(化合物(2))为原料，依次经过步骤a(步骤a的反应条件Pd/C催化剂，1.5MPaH2，室温反应3小时)、步骤b(步骤b反应条件HCl/NaN02，冰水浴下反应2小时后，滴加NaN3溶液，在05。C下反应1小时)和步骤c(步骤c的反应条件t-BuOH/H20，在CuS04和抗坏血酸钠存在下，加入苯乙炔，于室温下反应8小时。)得到化合物(3)。化合物(3)经步骤d(步骤d的反应条件与H2NR,，在乙醇中回流3小时)得到目标化合物(4)。另外以3-硝基-l,8萘酐(化合物(2))为原料，依次经过步骤a(步骤a的反应条件Pd/C催化剂，1.5MPaH2，室温反应3小时)、步骤b(步骤b反应条件HCl/NaN02，冰水浴下反应2小时后，滴加NaN3溶液，在05'C下反应1小时)和步骤e(步骤e的反应条件t-BuOH/H20，在CuS04和抗坏血酸钠存在，通入乙炔气，于室温下反应8小时)得到化合物(5)。化合物(5)经步骤f(步骤f的反应条件与H2NR,，在乙醇中回流3小时)得到目标化合物(6)。下面说明含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物对肿瘤细胞体外抑制生长活性的实验方法(1)化合物对肿瘤细胞体外抑制生长活性采用四氮唑还原法对MOLT-4人白血病细胞株、U251人神经胶质瘤细胞株进行实验。方法是按不同肿瘤生长速率，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90pL/孔接种于％孔微量培养板内，培养24h后加入药液1(HiL/孔，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37。C、5%C02条件下培养48h后，加MTT(Sigma)液5mg/mL用生理盐水配制20L/孔；继续培养4h后，加入三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/lHCl)50^L/孔，于C02培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率肿瘤抑制率=(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值xl00%。(2)采用磺酰罗丹明B蛋白染色法对A-549人肺腺癌细胞株进行实验，方法是根据细胞生长速率,将处于对数生长期的肿瘤细胞以90pL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24h，再加药10pL/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37°C、5%C02条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10%冷TCA固定细胞，4。C放置lh后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1。/。冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/mL溶液100pL/孔，室温中染色15min，去上清液，用1%醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150(jL/孔的Tris溶液，酶标仪520nm波长下测定A值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率肿瘤抑制率=(A540对船L一A54o给药孔)/A540对照孔x1000/。。本发明的有益效果是这种含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物是通过在萘酰亚胺母体上引入五元1，2,3-三唑环，以取代基形式来对化合物进行设计合成，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，对多种不同组织来源的肿瘤细胞(如人肺癌、神经胶质癌等)和多种不同来源的遗传变异细胞(如白血病细胞等)的正常生长具有较好的抑制作用。具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步的说明。实施例l:>1-(<1^-二甲基胺基乙基)-5-(4-苯基-[l,2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)在200ml高压釜中加入7.5g3-硝基-l，8萘酐，0.5gPd/C催化剂和DMF50ml，排空6次，充入1.5MPa氢气，于室温下反应3小时，至氢气压力不再下降时停止反应。滤出Pd/C催化剂，将滤液倒入500ml冰水中，析出桔黄色沉淀，过滤，洗涤，烘干，得桔黄色固体5.7g，产率86.7%。熔点〉30(TC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)在100ml双口瓶中，加入4.1g3-胺基-l，8萘酐，30ml浓盐酸，用碎冰冷却20分钟。将1.2gNaN02溶解在15ml水中，滴加入反应体系中，1小时内加完，继续反应l小时，温度不超过5。C。然后将l.lgNaN3溶解在10ml水中，滴加入反应体系，反应1小时，撤出碎冰浴。将反应液倒入300ml冰水中，析出黄色沉淀，过滤，水洗至中性，烘干，得到黄色固体4.0g，产率86.9%。IR(KBr，cm隱l):3050，2155，1770，1730，1601，1521。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(3)在100ml单口瓶中，加入2.0g(8.2mmol)3-叠氮-1,8萘酐，0.85g(8.2mmol)苯乙炔以及10mlt-BuOH和10ml水混合液，再加入88mg(0.4mmol)抗坏血酸钠和10mg(0.04mmol)CuS04'5H20在室温下反应8小时，TLC跟踪反应至完全，将反应液倒入300ml冰水中，析出黄色沉淀，静置，过滤，洗涤，烘干的黄色固体2.65g，产率92.3%。熔点〉30(TC。1H画R(d6-DMSO，400MHz):5(ppm):7.25(t，Jl=6.8Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.31(t，Jl=7.2Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.62(m，3H)，8.21(m，2H)，8.41(s，1H)，8.62(s，1H)，9.01(s，1H)。HR-MS(m/z):C2oHuN303，计算值341.0800，实测值341.0789。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4)在25ml单口瓶中，加入0.47g步骤(3)合成的产物和无水乙醇15ml，再加入N/，NZ-二甲基乙二胺0.3ml。磁力搅拌，升温回流3小时，TLC跟踪反应至完全。过滤，所得固体经硅胶柱层析分离，得到目标产物(化合物l)0.47g，产率83%。熔点205.3206.1°C。1H画R(d6-DMSO，400MHz):S(ppm):2.25(s，6H)，2.57(t，Jl=6.4Hz，J2=6.8Hz，2H)，4.17(t，Jl=6.4Hz，J2=6.8Hz，2H)，7.40(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.51(t，Jl=7.6Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.95(m，3H)，8.50(m，2H)，8.92(s，1H)，8.99(s，1H)，9.59(s，1H)。HR-MS(m/z):C24H21N502，计算值411.1695，实测值411.1703。IR(KBr，cm-l):2942，2775，1698，1662，1596，1477，1384，1338，1261，1238，1151，1043，883，781。实施例2:N-(N/，>^/-二乙基胺基乙基)-5-(4-苯基-[l,2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>除用N/，NA二乙基乙二胺替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例l，得到目标化合物2，熔点191.1192.3°C。1H雨R(d6-DMSO，400MHz):5(ppm):0.97(t，Jl=6.8Hz，J2=7.2Hz，6H)，2.50(m，4H)，2.68(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，2H)，4.12(t，Jl=6.8Hz，J2=7.2Hz，2H)，7.42(t，Jl=7.6Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.52(t，Jl=7.6Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.98(m，3H)，8.50(m，2H)，8.93(d，J=2Hz，1H)，9.0(d，J=2.4Hz，1H)，9.62(s，1H)。HR-MS(m/z):C26H25N502，计算值439.2008，实测值439.2001。IR(KBr，cm-l):2971，2803，1702，1664，1627，1517，1477，1380，1361，1290，1257，1203，1172，1050，881，765。实施例3:N-丁基-5-(4-苯基-[l,2，3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物3)的合成除用正丁胺替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例1，得到目标化合物3，熔点195.5196.7°C。1H醒R(d6-DMSO，楊MHz):S(ppm):0.94(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，3H)，1.37(m，2H)，1.64(m，2H)，4.05(t，Jl=7.2Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.41(t，Jl=7.2Hz，J2=7.6Hz，1H)，7.52(t，Jl=7.6Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.97(m，3H)，8.51(m，2H)，8.93(d，J=1.6Hz，1H)，9.0(d，J=2.4Hz，1H)，9.62(s，1H)。HR-MS(m/z):C24H20N4O2，计算值396.1586，实测值396.1590。IR(KBr，cm-l):2950，1708，1669，1630，1510，1472，1378，1361，1293，1245，1201，1172，1055，883，780。实施例4:>^-(2/-羟基乙基)-5-(4-苯基-[l，2，3]-二唑)-萘酰亚胺(化合物4)的合成OH除用乙醇胺替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例1，得到目标化合物4，熔点257.3258.6。C。1H画R(d6-DMSO，400MHz):5(ppm):3.61(d，J=5.6Hz，2H)，4.20(d，J=5.2Hz，2H)，4.92(s，1H)，7.42(t，Jl=6.8Hz，J2=6.8Hz，1H)，7.53(t，Jl=6.4Hz，J2=7.2Hz，2H)，7.97(m，3H)，8.52(m，2H)，8.93(s，1H)，9.00(s，1H)，9.60(s，m)。HR-MS(m/z):C22H16N403，计算值384.1222实测值384.1230。IR(KBr，cm-l):3630，1710，1655，1600，1510，1450，1330，1230，1156，1112，1015，825。实施例5:>4-(2/-哌嗪基乙基>;-(4-苯基-[l,2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物5)的合成:除用l-(2-氨基乙基)哌嗪替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例l，得到目标化合物5，熔点250.2251.7t:。1HNMR(d6-DMSO，400MHz):5(ppm):2.50(s，4H，NHCH2NCH2)，2.60(t，Jl=6.8Hz，J2=7.2Hz，2H)，2.76(s，4H，NCH2)，4.19(t，Jl=6.4Hz，J2=6.4Hz，2H)，7.41(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，1H)，7.53(t，Jl=7.6Hz，J2=7.6Hz，2H)，7.96(m，3H)，8.52(m，2H)，8.95(s，1H)，9.01(s，1H)，9.63(s，1H)。HR-MS(m/z):C26H24N602，计算值452.1961，实测值452.1986。IR(KBr，cm-l):2919，1700，1662，1625，1590，1519，1436，1234，1149，1041，840。实施例6:N-(N/，N/-二甲基胺基乙基)-5-([1，2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物6)的合成CuS04-5H20VC钠乙块N，N-二甲基乙二胺H20/t-BuOH乙醇除用乙炔替代苯乙炔外，其它合成及提纯方法同实施例1，得到目标化合物6，熔点226.3227.5°C。H丽R(d6-DMSO，400MHz):S(ppm):2.24(s，6H)，2.51(t，Jl=6.4Hz，J2=6.8Hz，2H)，4.18(t，Jl=6.4Hz，J2=6.8Hz，2H)，7.96(t，Jl=7.6Hz，J2=8Hz,1H)，8.10(d，J=1.2Hz，1H)，8.53(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，2H)，8.93(d，J=2.4Hz，1H)，9.02(d，J=2Hz，1H)，9.16(d，J=1.2Hz，1H)。HR-MS(m/z):C18H17N502，计算值335.1382，实测值335.1382。IR(KBr，cm墨l):2923，2815，2771，1700，1656，1627，1598，1471，1381，1292，1240，1174，1058，890，790。实施例7:N-(N/，>^/-二乙基胺基乙基>5-([1，2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物7)的合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>除用N/，NA二乙基乙二胺替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例6，得到目标化合物7，熔点200.5201.5'C。1H丽R(d6-DMSO，400MHz):S(ppm):0.97(t，Jl=7.2Hz，J2=6.8Hz，6H)，2.56(s，4H)，2.68(s，2H)，4.13(t，Jl=7.2Hz，J2=6.8Hz，2H)，7.95(t,Jl=7.6Hz，J2=7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.52(t，Jl=7.6Hz，J2=6.4Hz，2H)，8.93(d，J=2Hz，1H)，9.02(d，J=2Hz，1H)，9.16(s，1H)。HR-MS(m/z):C20H21N5O2，计算值363.1695，实测值363.1701。IR(KBr，cm隱l):2925，2811，2750，1711，1651，1616，1601，1462，1376，1276，1233，1168，1043，891，793。实施例8:N-丁基-5-([1,2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物8)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>除用正丁胺替代N/，NA二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例6，得到目标化合物8，熔点191.9193.rC。1HNMR(d6-DMSO，400MHz):3(ppm):0.94(t，Jl=7.2Hz，J2=7.6Hz，3H)，1.37(m，2H)，1.64(m，2H)，4.05(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz,2H)，7.94(t，Jl=8Hz，J2=7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.50(m，2H)，8.89(d，J=2Hz，1H)，8.99(d，J=2Hz，1H)，9.15(s，1H)。HR-MS(m/z):C18H16N402，计算值320.1273，实测值320.1278。IR(KBr，cm-l):2930，2825，2750，1706，1655，1613，1601，1451，1376，1280，1233，1150，1052，890，795。实施例9:^(2/-羟基乙基)-5-([1,2,3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>除用乙醇胺替代N/，NZ-二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例6，得到目标化合物9，熔点257.3258.6'C。1H丽R(d6-DMS0，400MHz):5(ppm):3.71(d，J=5.6Hz，2H)，4.35(d，J=5.2Hz，2H)，4.96(s，1H)，7.93(t，Jl=8Hz，J2=7.6Hz，1H)，8.09(s，1H),8.51(m，2H)，8.89(d，J=2Hz，1H),8.98(d，J=2,4Hz，1H)，9.16(s，1H)。HR-MS(m/z):C16H12N403，计算值308.0909:实测值308.0915。IR(KBr，cm-l):3660，1706，1651，1607，1518，1432，1330，1235，1152，1111，1012，821。实施例10:>1-(2/-哌嗪基乙基)-5-([1，2，3]-三唑)-萘酰亚胺(化合物IO)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>除用l-(2-氨基乙基)哌嗪替代N/，NZ-二甲基乙二胺外，其它合成及提纯方法同实施例6，得到目标化合物IO，熔点250.2251,C。1HNMR(d6-DMSO，權MHz):5(ppm):2.53(s，4H，NHCH2NCH2)，2.65(t，Jl=7.2Hz，J2=7.2Hz，2H)，2.78(s，4H，NCH2)，4.19(t，Jl=6.8Hz，J2=7.2Hz，2H)，7.92(t，Jl=7.2Hz，J2=7.6Hz，1H),8.09(s，1H)，8.51(m，2H)，8.88(d，J=2.4Hz，1H)，8.99(d，J=2Hz，1H)，9.15(s，1H)。HR-MS(m/z):C2QH2。N602，计算值376.1648，实测值376.1645。IR(KBr，cm-l):2911，1705，1650，1610，1590，1510，1429，1229，1130，1050，833。实施例ll:测定化合物的体外抑制肿瘤细胞生长活性用四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法对MOLT-4人白血病细胞和U251人神经胶质瘤细胞进行体外抑制试验。四氮唑盐(MTT)还原法的具体操作是按不同肿瘤生长速率，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90^1/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入药液10pl/L，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37'C、5。/。C02条件下培养48小时后，加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理盐水配制20^1/孔；继续培养4小时后，加入三联液(10。/。SDS-5。/。异丁醇-0.01mol/lHCl)50pl/孔，于C02培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率肿瘤抑制率=(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值xl00%。表1.化合物1-10对U251人神经胶质瘤细胞的生长抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2.化合物2和7对MOLT-4人白血病细胞的生长抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>用磺酰罗丹明B(SulforhodamineB,SRB)蛋白染色法对A-549人肺腺癌细胞进行体外抑制试验。磺酰罗丹明B(SulforhodamineB,SRB)蛋白染色法的具体操作如下根据细胞生长速率,将处于对数生长期的肿瘤细胞以卯pl/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加药10pl/L。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37"C、5y。C02条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10%冷TCA固定细胞，4"C放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1%冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液]00p1/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1%醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入15(Hil/孔的Tris溶液，酶标仪520nm波长下测定A值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率肿瘤抑制率=(A540对照孔—A540给药孔表3:化合物2和7对A-549人肺腺癌细胞的生长抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>从以上数据可以看出，化合物具有显著的抑制肿瘤细胞活性。权利要求1、一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物，其特征在于该化合物的化学分子结构通式如下式中R1为C1-C6烷基、id="icf0002"file="A2008100117000002C2.tif"wi="25"he="5"top="111"left="51"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0003"file="A2008100117000002C3.tif"wi="32"he="13"top="108"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>为H或苯环；其中，R5，R6均同为甲基、乙基，或R5+R6为哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环，n＝2～4。2、据权利要求1所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物，其特征是所述抗肿瘤化合物分别为N-(W，N'-二甲基胺乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(N。N7-二乙基胺乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-丁基苯基三唑基萘酰亚胺、N-(2^羟基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(27-哌嗪基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(N、N^二甲基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、N-(Ny，N'-二乙基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、N-丁基三唑基萘酰亚胺、N-(2L羟基乙基)三唑基萘酰亚胺或N-(么哌嗪基乙基)三唑基萘酰亚胺。3、所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物的制备方法，其特征是以3-硝基-1，8萘酐为原料，在DMF溶剂中以Pd/C作催化剂，于室温，1.5MPaH2下还原3个小时，得到一中间化合物；此中间化合物于05。C悬浮在浓HC1中加入1倍摩尔量的亚硝酸钠水溶液，半小时后加入1倍摩尔量的叠氮钠水溶液，反应1小时后，过滤得到另一中间化合物；此中间化合物通过"ClickChemistry"反应，即在CuS04和抗坏血酸钠存在下，于溶剂叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔气，得到的产物与相应的伯胺在乙醇中回流3小时即可得到以上所述的含三唑环的萘酰亚胺化合物。全文摘要一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法，其属于生物有机合成领域。这种含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物是在萘酰亚胺母体上以取代基形式引入五元1，2，3-三唑环，通过硝基还原、重氮化反应、叠氮取代反应、ClickChemistry和氨基缩合反应对化合物进行设计合成，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，对多种不同组织来源的肿瘤细胞(如人肺癌、神经胶质癌等)和多种不同来源的遗传变异细胞(如白血病细胞等)的正常生长具有较好的抑制作用。文档编号A61P35/00GK101284827SQ200810011700公开日2008年10月15日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者李晓莲,袁玉坤,钱旭红申请人:大连理工大学