专利名称：环维黄杨星d环糊精或环糊精衍生物包合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及环维黄杨星D的环糊精或环糊精衍生物的包合物，以及 这种包合物的制备方法。
技术背景环维黄杨星D (CyclovirobuxineD)为黄杨科植物小叶黄杨及其同 属植物中提取的黄杨生物碱。相关药理研究表明，该生物碱对冠心病、 心绞痛及心律失常等心血管疾病有确切疗效，进而作为我国首创的治疗 心脑血管疾病的新药已被收入2000版中国药典，目前市场只有普通片 剂一种剂型。CVB-D是脂溶性生物碱，水溶性差，溶出慢，生物利用度 低，因此改善CVB-D水溶性，提高生物利用度对于其新制剂的开发具 有重要的意义。目前，环糊精包合技术已在食品与医药领域有了广泛的应用。实 际证明，环糊精及其衍生物是一类优质的包合材料，主要有下列几个方 面的应用增加药物的水溶性；提高药物的稳定性；促进药物吸收，提 高药物的生物利用度；减轻药物对机体的刺激及副作用；作为缓释和靶 向制剂的载体材料。除此以外环糊精还能够使液态药物固体化、改变药 物的不良气味、减少药物的挥发损失、防止制剂中的药物-药物、药物-赋形剂或辅料的相互作用等。目前幵发研究的环糊精衍生物已达数百种 之多，但由于这些化合物必须同时满足好的水溶性、适当的分子包合特性、生物活性小尤其是低的肾毒性等诸多要求，因此，能够作为药用辅 料使用的环糊精衍生物并不多.目前研究得较多的是P-环糊精、羟丙基 -p-环糊精、磺丁基-p-环糊精。利用环糊精及其衍生物和环维黄杨星D形成包合物，提高腔内环 维黄杨星D在水中的溶解度，改善体外溶出性能。通过对环维黄杨星D与环糊精或环糊精衍生物的包合作用及产物药学性能的系统研究，发展 形成了本发明技术。 发明内容本发明的目的在于提供可改善环维黄杨星D的溶解和溶出性能， 提高生物利用度的环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物及制 备方法。本发明的技术解决方案是一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于环维黄杨星D的分子被包合或部分包合在环糊精或环糊精衍生物的空 腔内，形成以环糊精或环糊精衍生物为主体分子，环维黄杨星D为客体 分子的包合物。并且环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1: 1 10。环糊精或环糊精的衍生物为a-环糊精、p-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-P-环糊精、磺丁基-P-环糊精中的任何一种。所述环糊精或环糊精衍生物是指羟丙基-p-环糊精。 一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征是将环糊精或环糊精衍生物制成水溶液，加热到50'C以上，再将有机溶剂溶解的环维黄杨星D溶液加入其中，继续加热搅拌或回流 l 24h，常温下冷却，并继续搅拌直至成粘稠糊状后干燥，用有机溶剂 洗除固体物中未反应的环维黄杨星D，干燥得环维黄杨星D和环糊精 或环糊精衍生物的包合物。一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，其 特征在于将环糊精或环糊精衍生物的悬浮体与环维黄杨星D混合， 研磨或搅拌，用有机溶剂洗除滤渣中未反应的环维黄杨星D，干燥得环 维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的包合物。将环糊精或环糊精的衍生物和环维黄杨星D混合，加入少量水共同 研磨1 8小时，然后干燥，干燥物用有机溶剂洗涤以去除包合物中未 反应的环维黄杨星D，最后干燥得到环维黄杨星D的环糊精或环糊精 衍生物的包合物。环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1: 1 10;所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、 丙酮中的一种或几种混合溶媒；所采用的干燥方法为烘干、真空干燥或喷雾干燥。本发明实施后所带来的有益效果是当环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物形成包合物后，因为环糊精分子中有很多处于分子外腔的亲水的羟基，对于疏水性的环维黄杨星D而言，当其分子通过分子自 组装进入环糊精的疏水性内腔之后，环维黄杨星D借助环糊精的亲水 性外壳，其水溶性获得明显的增加。其中，羟丙基-P-环糊精凭借自身 良好的溶解性对环维黄杨星D的增溶作用较为明显。环维黄杨星D在20， 37， 5(TC这3种温度下于一系列0 25mmol/L的羟丙基-p-环糊精 水溶液中的相溶解度实验结果见
图1，随着羟丙基-p-环糊精浓度的增 大，环维黄杨星D溶解也逐渐增加。羟丙基-P-环糊精对环维黄杨星D 的增溶效应明显。另外，通过实验测得在2(TC条件下，环维黄杨星D 与环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物在水中的溶解度分别为26. 2照'mP和487. 3fig'ml—1。可见形成包合物后环维黄杨星D的溶解度提 高17.6倍，增溶效应明显。应用DSC对环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物进行了表征， 结果如图2。从图2可看出，环维黄杨星D在224.5'C左右有一熔融吸 热峰，羟丙基-P-环糊精在80.7-C左右有一个脱水吸热峰。物理混合物 基本保持了环维黄杨星D和羟丙基-p-环糊精的吸热峰，而在包合物的 图谱上，环维黄杨星D原有的特征熔融峰消失，在78.3'C左右的吸热 峰强度显著增强。由此可以证明，环维黄杨星D和羟丙基-p-环糊精形 成了新的物相，推测包合物已形成。应用X射线衍射对环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物进行了 表征，结果如图3。从图3可看出，环维黄杨星D有明显的衍射峰，羟 丙基-P-环糊精是无定形物，图谱无明显的衍射峰，物理混合物也仅出 现环维黄杨星D的衍射峰。包合物不同于物理混合物，环维黄杨星D 的部分特征衍射峰消失或位移，并产生了新的衍生峰，表明确实形成了 包合物。通过体外溶出实验比较了环维黄杨星D和环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物的溶出度，实验结果见图3。从图中可以看出，包合物IOinin溶出达86.4 %，远远髙于环维黄杨星D的14.7V。。环维黄杨星D 在30 min时溶出度仅为53.2%,而包合物则达100.2%。实验结果表明，包合物明显比原料药溶解速度快，溶出度高。下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。 图1是环维黄杨星D相溶解度图。 图2是差示扫描量热分析图。 图3是X射线衍射图。图4是包合技术对环维黄杨D溶出度的影响图。 图l中a國20。C、 b陽37。C、 c-50。C;图2: a-环维黄杨星D、 b-物理混合物、c-羟丙基-环糊精、d-包合物；图3中a-环维黄杨星D、 b-羟丙基-e-环糊精、c-物理混合物、 d-包合物；图4中a-环维黄杨星D、 b-包合物。 发明实例为了更好的理解本发明，现举例如下，本发明可以通过包括但不限 于下列实例实现例1环维黄杨星D的羟丙基-p-环糊精的溶液搅拌制备法 称取环维黄杨星D 250mg，加无水乙醇50 mL,加热溶解,得到环 维黄杨星D乙醇溶液。另称取羟丙基-P-环糊精1100mg，置于100 mL 三角烧瓶中，加蒸馏水10 mL溶解。将羟丙基-p-环糊精水溶液置于磁力 搅拌器上，加热至50'C,磁力搅拌，同时逐滴加入环维黄杨星D乙醇溶液。全部滴加完后，保温继续搅拌lh，而后在室温下逐渐降温，并继续搅拌至粘稠糊状，50。C真空干燥4h。将干燥物用少量乙醇洗涤后干燥得 到环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物。例2环维黄杨星D的羟丙基-p-环糊精包合物的研磨制备法 室温下将2g羟丙基-p-环糊精与20ml纯净水相混合，搅拌，使之 成为悬浮体，加入0.25g固体环维黄杨星D，充分混合，研磨(约5 8小时)，60'C真空干燥4小时，将干燥物用少量乙醇洗涤后干燥得到 环维黄杨星D/羟丙基-p-环糊精包合物。例3环维黄杨星D的羟丙基-p-环糊精包合物的悬浊制备法 室温下将10克P-环糊精与50毫升纯净水混合、搅拌，使成悬浮体，加 入1克环维黄杨星D，充分混合，3(TC保温搅拌约12小时以上，搅拌 下缓慢冷却，真空干燥后用少量乙醇洗涤，再置于6(TC的真空干燥箱 内烘4个小时，即可获得环维黄杨星D的羟丙基-P-环糊精包合物。
权利要求
1、一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于环维黄杨星D的分子被包合或部分包合在环糊精或环糊精衍生物的空腔内，并且环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～10。
2、 根据权利要求1所述的一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于环糊精或环糊精的衍生物为Ol-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-P-环糊精、磺丁基-P-环糊精中的任何一种。
3、 根据权利要求2所述的一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生 物的包合物，其特征在于所述环糊精或环糊精衍生物是指羟丙基-P-环糊精。
4、 一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法， 其特征是将环糊精或环糊精衍生物制成水溶液，加热到50'C以上， 再将有机溶剂溶解的环维黄杨星D溶液加入其中，继续加热搅拌或回流 1 24h,常温下冷却，并继续搅拌直至成粘稠糊状后干燥，用有机溶剂 洗除固体物中未反应的环维黄杨星D，干燥得环维黄杨星D和环糊精 或环糊精衍生物的包合物。
5、 一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法， 其特征在于将环糊精或环糊精衍生物的悬浮体与环维黄杨星D混合, 研磨或搅拌，用有机溶剂洗除滤渣中未反应的环维黄杨星D，干燥得环 维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的包合物。
6、 根据权利要求4所述的环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生 物的分子摩尔比为1: 1 10;所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、异 丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或几种混合溶媒；所采 用的干燥方法为烘干、真空干燥或喷雾干燥。
7、 根据权利要求5所述的环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物包 合物的制备方法，其特征在于环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生 物的分子摩尔比为1: 1 10;所述有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、异 丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或几种混合溶媒；所采 用的干燥方法为烘干、真空干燥或喷雾干燥。
8、 一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法， 其特征在于将环糊精或环糊精的衍生物和环维黄杨星D混合，加入 少量水共同研磨1 8小时，然后干燥，干燥物用有机溶剂洗涤以去除 包合物中未反应的环维黄杨星D，最后干燥得到环维黄杨星D的环糊 精或环糊精衍生物的包合物。
全文摘要
本发明公开了一种环维黄杨星D环糊精或环糊精衍生物的包合物及制备方法，环维黄杨星D的分子被包合或部分包合在环糊精或环糊精衍生物的空腔内，并且环维黄杨星D和环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～10。制备方法包括溶液搅拌法、悬浊法、研磨法等。环糊精包合技术显著提高了环维黄杨星D溶解度和溶出度。本发明工艺简单稳定，所获得的环维黄杨星D的环糊精或环糊精衍生物的包合物溶解性好、可用于制备片剂、胶囊、输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂、颗粒剂、分散片、口腔崩解片等。
文档编号A61P9/06GK101250288SQ20081001946
公开日2008年8月27日 申请日期2008年1月18日 优先权日2008年1月18日
发明者吴小梅, 俐 朱, 育 赵, 陆亚鹏 申请人:南通大学