专利名称：一种2-呋喃基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别是一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒)，可应用于抗病毒药物。
背景技术：
步入21世纪，随着生活水平不断地提高，人们对身体健康越来越重视，同时用于预防和治疗疾病药物的开发和研究发展越来越快。生物医药的发展，表明新技术在药品的研发领域的不断发展与应用。据研究表明，60％～65％的流行性传染病是由病毒感染引起的。我们知道，新药的研发总是围绕着疾病的发生和变化而发展的，因此，新型抗病毒药物的研发已经成为新药发展的一个热点和趋势。
J.Med.Chem.(1990，33814-819)报道了如下结构的系列化合物，并指出其具有很好的抗肿瘤效果。
式中R为
专利US6100283中报道合成了如下结构的系列化合物，并且指出它们是良好的PARP[多聚(ADP-核糖)聚合酶]抑制剂，具有优良的抗癌效果。
以上两篇文献都说明了苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有良好的生物活性。虽然在这两篇文章中讨论了苯并咪唑结构中的2位取代基对药性的影响，但是对4位取代基的修饰对化合物药性的影响没有加以讨论。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15267-269)，及CN1634918报道了如下结构系列化合物，并指出其具有优良的抗柯萨奇B3病毒效果。
式中X为
或
Y为
—CH2CH2OH或
其中R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
发明内容
本发明目的是在苯并咪唑母体2-位引入呋喃基，同时在苯并咪唑4-位酰基上引入具有优良生物活性的中间体基团，使得它们与蛋白质的亲和力加强，具有更好的抗病毒生物活性。本发明设计并合成了一系列化合物，并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试，它们具有良好的抗病毒效果。
本发明一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构如下
式中X为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H； Y为H、
或
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
本发明2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有 (L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-氟-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-氯-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-溴-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺、(L)-2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(5-羟基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对苯基)酰胺。
本发明一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下 以2—氨基乙酰基—3—硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3—二氨基苯甲酸，然后2，3—二氨基苯甲酸与糠醛在醋酸铜作用下缩合得2—呋喃基—1H—苯并咪唑—4—羧酸，最后2—呋喃基—1H—苯并咪唑—4—羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合得到最终一系列产品2—吡啶基—1H—苯并咪唑—4—酰胺型衍生物。
本发明一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物是在苯并咪唑母体的2-位引入呋喃基，同时在苯并咪唑4-位酰基引入一个具有优良抗病毒活性的基团后得到。因此，它们与蛋白质的亲和力加强，并且具有了更好的抗病毒生物活性。对其抗柯萨奇B3病毒活性进行测试的结果表明，这种新衍生物的生物活性和抗柯萨奇B3病毒活性优良。结果如下表所示
表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷，又称利巴韦林(Ribavirin)，病毒唑 由上表可见，与常用药物病毒唑的抗病毒活性相比，2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有更加优良的抗柯萨奇B3病毒活性，同时具有非常优秀的选择指数。
图1为实施例4得到的(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的1HNMR核磁谱图。
图2为实施例6得到的[2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺]的1HNMR核磁谱图。
具体实施例方式 实施例1为基础原料2，3-二氨基苯甲酸的合成。实施例2～3为中间体2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成。实施例4～9为目标产物2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺系列衍生物的合成。
实施例12，3-二氨基苯甲酸的合成 第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成 将30g3-硝基邻二苯甲酸酐加入45ml的浓氨水中，加热至60℃，保温2小时。酸化析出的针状结晶，得白色固体，过滤，干燥，得到产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成 将13.9g的溴加入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后再加入17g2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热，反应体系析出大量红色固体。过滤，酸化得黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成 将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3-二氨基苯甲酸2.3g，粗产品用柱层析进一步分离提纯。
实施例22-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成 将1g 2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml甲醇中，在搅拌下滴入20ml溶有1.85g 5-硝基糠醛的甲醇溶液。然后将醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的水溶液30ml滴入上面的反应体系中，加热回流2小时。趁热过滤，用50ml甲醇与浓盐酸的混合液溶解滤饼，滴入过量的硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀，母液浓缩得粗产品。柱层析纯化得2-(5-硝基呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约65％。产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.28-7.32(t，1H)，7.81-7.83(d，1H)，7.87-7.89(d，3H).MSM+＝273. 实施例32-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸的合成 按实施例2方法合成2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约63％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ6.89-6.91(m，1H)，7.24-7.28(t，1H)，7.30-7.34(t，1H)，7.67-7.69(d，1H)，7.77-7.81(d，2H). 实施例4(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的合成 将0.5g 2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入5ml氯化亚砜，加热回流1小时。反应完毕后，蒸掉多余的氯化亚砜，加入25ml的四氢呋喃搅拌制成悬浊液备用。将(L)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中，在搅拌下滴入制备好的酰氯悬浊液。室温搅拌，反应过夜。过滤掉无机盐，蒸干溶剂，得到(L)-2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺，粗产品可用柱层析分离提纯，产率约93％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.59-3.60(m，1H)，3.65-3.67(t，1H)，4.16-4.22(q，1H)，5.07-5.08(t，1H)，5.27-5.28(t，1H)，6.16-6.17(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.53-7.54(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，8.00-8.01(d，1H)，8.05-8.07(d，3H)，10.04-10.06(d，2H)，14.05(s，1H). 实施例52-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成 取0.5g 2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入5ml氯化亚砜，加热回流1小时。反应完毕后，蒸掉多余的氯化亚砜，加入25ml的四氢呋喃搅拌制成悬浊液备用。将2-氨基-1-对氯苯基-1-丙醇(1.1eq)溶于30ml四氢呋喃中，在搅拌下滴入酰氯悬浊液。室温搅拌过夜，过滤掉无机盐，蒸干溶剂，得到2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺，粗产品可用柱层析分离提纯，产率约92％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ1.06-1.08(d，3H)，4.24-4.32(m，1H)，4.85-4.86(d，1H)，5.73(s，1H)，7.28-7.30(d，1H)，7.35-7.39(t，1H)，7.43-7.45(d，2H)，7.51-7.52(d，1H)，7.70-7.72(d，1H)，7.84-7.85(d，1H)，7.90-7.92(d，1H)，8.16(s，1H)，9.87-9.88(d，1H)，13.91(s，1H). 实施例62-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成 取0.2g2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入5ml氯化亚砜，加热回流1小时。反应完毕后，蒸掉多余的氯化亚砜，加入25ml的四氢呋喃搅拌制成悬浊液备用。将邻氟苯胺(1.1eq)溶于15ml二氯甲烷中，在搅拌下滴入酰氯悬浊液。室温搅拌过夜，蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取。蒸干溶剂得2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，粗产品用柱层析进一步纯化，产率约91％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ7.13-7.19(m，1H)，7.23-7.27(t，1H)，7.36-7.41(t，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.85-7.87(d，1H)，7.94-7.95(d，1H)，8.05-8.07(d，1H)，8.57-8.61(t，1H)，12.19-12.20(d，1H)，14.25(s，1H). 实施例7(L)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺的合成 按实施例4方法合成(L)-2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-羟甲基-2-对硝基苯基羟乙基))酰胺，产率约90％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ3.57-3.60(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，4.16-4.21(q，1H)，5.18(s，1H)，5.26-5.29(d，1H)，5.96-6.12(d，1H)，6.86-6.87(d，1H)，7.09-7.15(d，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.36-7.37(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，8.04-8.06(d，2H)，9.89-10.11(d，1H)，13.55(s，1H). 实施例82-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))-酰胺的合成 按实施例5方法合成2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(1-甲基-2-对氯苯基羟乙基))酰胺，产率约92％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ1.03-1.05(d，2H)，1.08-1.25(t，1H)4.26-4.31(m，1H)，4.83-4.84(d，1H)，5.77(s，1H)，6.78-6.82(d，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.27-7.29(t，1H)，7.31-7.35(t，2H)，7.44-7.47(d，2H)，7.64-7.66(d，1H)，7.83-7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，10.01-10.03(d，1H)，13.42(s，1H). 实施例92-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成 按实施例6方法合成2-(2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，产率约93％。
产物结构鉴定 1HMNR(DMSO，400MHz)δ6.85-6.87(d，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.22-7.26(t，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.77-7.82(t，1H)，7.99-8.01(d，1H)，8.04-8.06(d，1H)，8.48-8.62(t，1H)，11.86-12.33(d，1H)，13.75(s，1H).
权利要求
1.一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于化学结构式如下
式中X为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H；
Y为H、
或
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
全文摘要
本发明公开了一种2-呋喃基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其化学结构式如右下所示。它们具有良好的抗柯萨奇B3病毒效果，可以研制抗病毒新药。
文档编号A61K31/4184GK101434601SQ20081004092
公开日2009年5月20日 申请日期2008年7月24日 优先权日2008年7月24日
发明者罗先金, 张钟闾, 修乃云 申请人:上海交通大学