专利名称：高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法
技术领域：
本发明涉及可生物降解的高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法。
背景技术：
阿霉素的分子结构式如下所示<formula>formula see original document page 5</formula>
它是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、 Gl和G2期也有作用，其作用机制主要是阿霉素不经分子嵌入DNA 而抑制核酸的合成。主要用于治疗肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、甲状 腺癌、软组织肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞癌、急性白血病和恶性淋巴瘤等， 也可用于治疗胃癌、肝癌、食管癌、宫颈癌等。目前临床给药多为静脉滴 注，但阿霉素不能透过血脑屏障，且静注后该药迅速分布全身，对骨髓和 心脏都有较为严重的毒副作用。同时静注给药用药量大，在病灶部位作用 效率低。 .研究阿霉素的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种阿霉 素药物输送系统脂质体、乳剂、微球、纳米药物载体、阿霉素超细纤维 等。中国专利CN—99105727公开了一种生产盐酸阿霉素脂质体注射剂的方法及其产品；中国专利CN—1686987 A公开了一种阿霉素磁性药物微球； 中国专利CN—1476896 A公开了一种阿霉素纳米药物载体；中国专利CN 一97107079公开了一种阿霉素缓释体内植入药物及其制备方法。但脂质体 注射剂、微球及体内植入缓释剂等药物剂型都会有载药量低及药物突释等 问题。纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通 过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外 已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100-1000nm范围，称为纳米 胶束或纳米胶囊。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6-8pm)还小， 因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药 物的生物利用度。最近，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓"聚合 物键合药"，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型， 采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下， 药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键 合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生 理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的 是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核， 由于与高分子结合牢固， 一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既 具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物 突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。在发明人已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和 200610016559.9)中，公开了两种紫杉醇高分子键合药。本发明中利用聚乙 二醇-聚乳酸嵌段共聚物和阿霉素键合的方法，制备了一种新的阿霉素高分 子键合药。该药具有两亲性，在水溶液中能够自组装得到稳定的载有阿霉素的胶囊，克服了现有阿霉素制剂过敏反应严重和突释等缺点；并且得到 的胶束的粒径为纳米级，可望在血液循环中通过所谓的"增强的渗透和滞 留效应"(EPR)在肿瘤部位聚集，提高阿霉素对肿瘤部位的靶向作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种可生物降解的高分子阿霉素键合药，其 中的生物降解高分子为聚乙二醇(PEG)和聚乳酸(PLA)的两嵌段共聚物 PEG-PLA或三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA，通过聚乳酸(PLA)段的端羧基 与阿霉素(Dox)的氨基相连得到高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox或 Dox-PLA-PEG-PLA-Dox，其中聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段 共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的数均分 子量之和为1000-10000，阿霉素在键合药中的质量比例在10 30%范围。
本发明的另一目的是提供这种可生物降解高分子阿霉素键合药的制备 方法，步骤如下
(1) 合成聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物；
(2) 将嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基；
(3) 嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基縮合，形成高分子阿霉素键合
其中步骤(l)的聚合反应表示如下
o
CH3~("OCH2CH2)~OH +
(PEG國OH)
H3C
■0
Sn(Oct)2
a
CH3
O
(LA)
O
ChH。CH2CH2^0'
OH
CH3
(PEG-PLA-OH)
O
H3C
■CH，
(HO-PEG-OH)
O
(LA)
O
、0 Sn(Oct)2
H~^OCH2CH2LOH + i丄~-H十O、O.
V
CH3
n 、 m、 Cl^n
(HO-PLA-PEG孔A-OH)它是以端羟基聚乙二醇PEG-OH或双端羟基聚乙二醇HO-PEG-OH为
引发剂的丙交酯的开环聚合反应，所获得的是聚乙二醇和聚乳酸的带端l
基的两嵌段共聚物PEG-PLA-OH或三嵌段共聚物HO-PLA-PEG-PLA-OH。 聚合物的合成参考文献(Xie, Z.G.等，Journal of Applied Polymer Science 2007, 105, (4), 2271-2279)。可以采用多种开环聚合催化剂，其中以辛酸亚锡 效果较好。引发剂PEG-OH或HO-PEG-OH的数均分子量400-5000，丙交
酯的用量决定于聚乙二醇的分子量和设计的阿霉素含量；其中，聚乙二醇 段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段 共聚物中的两个聚乳酸段的分子量之和为1000-10000。
步骤(2)就是用丁二酸酐与步骤(1)得到的聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚
物的端羟基反应，发生酯化，同时生成羧基，如下所示
<formula>formula see original document page 8</formula>具体反应操作及条件是在催化剂三乙胺(TEA)和N,N-二甲基对氨 基吡啶(DMAP)的存在下，在反应溶剂中，将带端羟基的嵌段共聚物 PEG-PLA-OH或HO-PLA-PEG-PLA-OH与丁二酸酐在室温进行酯化反应， 获得含有端羧基的嵌段聚合物 PEG-PLA-COOH 或 COOH-PLA-PEG-PLA-COOH;其中，带端羟基的嵌段共聚物PEG-PLA-OH 或HO-PLA-PEG-PLA-OH在反应溶剂的溶液中的质量浓度为5-20%; 丁二 酸酐的用量是羟基摩尔数的1-2倍，催化剂TEA和DMAP的用量均与丁二酸酐等摩尔，反应时间是12-36 h，反应温度为0-25°C;所述的反应溶剂采 用1,4-二氧六环、二氯甲垸、四氢呋喃或二甲基亚砜。
步骤(3)的反应是聚合物上的端羧基与阿霉素(Dox)上的氨基反应，形 成酰胺键，将阿霉素用共价键结合到聚合物链端，如下所示
<formula>formula see original document page 9</formula>
具体反应操作及条件是在TEA的存在下，在二甲基亚砜(DMSO) 溶液中，将带羧基的嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基进行縮合反应， 获得高分子阿霉素键合药，其中，带羧基的嵌段共聚物在DMSO溶液中的 质量浓度为5-20%;阿霉素的用量是带羧基的嵌段共聚物的端羧基摩尔数 的1-2倍，TEA与阿霉素等摩尔量，反应时间是12-36 h，反应温度为0-25 。C。
阿霉素(Dox或NH2-Dox)的分子结构式如前所示。在文献中有利用 羟基进行阿霉素修饰的报道。本发明选择阿霉素糖环上的氨基，是因为与 羟基比较，此氨基的反应活性较高，键合时不需要保护羟基；它远离具有 药学活性的蒽环，键合以后对阿霉素的抗癌活性影响较小。
本发明的目的之三是提供上述可生物降解高分子键合阿霉素药的纳米 胶囊，它的内核由聚乳酸链段和阿霉素组成，外壳由聚乙二醇链段组成； 该可生物降解高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的直径20-200 nm。该可生物 降解高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的结构示意图见图1。其中，1-1由两 嵌段共聚物键合阿霉素PEG-PLA-Dox制成；1-2由三嵌段共聚物键合阿霉素Dox-PLA-PEG-PLA-Dox制成。图中，1为Dox， 2为PLA， 3为PEG。 本发明的目的之四是提供上述可生物降解高分子阿霉素键合药纳米胶
囊的制备方法，步骤如下
(1) 将高分子阿霉素键合药溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是丙酮、
四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们中任意两种或三种的混
合物，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；
(2) 在搅拌条件下，向高分子阿霉素键合药溶液中滴加二次蒸馏水，形 成纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；
(3) 将高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液进行透析，除去溶液中的有 机溶剂，透析膜截流分子量3000g/mo1以上，透析介质为二次蒸馏水，4-8 小时更换一次，共透析24-72小时；
(4) 将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液浓縮到质量浓度 0.5-5%，采用旋转蒸发或超滤膜法浓縮；
(5) 将浓縮后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到高 分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
当上述步骤(l)中使用挥发性有机溶剂丙酮或四氢呋喃或者两者的混合 溶剂，步骤(3)和〈4)采用旋转蒸发的方法，除去阿霉素键合药纳米胶束混合 水溶液中的挥发性有机溶剂，旋转蒸发的时间是2-8小时，至溶液总体积 的毫升数达到键合药质量克数的20-200倍。
为了增加冻干后的纳米胶囊的溶解性，在步骤(5)的冻干之前，在纳米 胶束水溶液中添加增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它 们的混合物，混合均匀；增溶剂用量为胶束水溶液中生物降解高分子阿霉 素键合药质量的50-200%。
本发明的有益效果本发明采用聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物作为 阿霉素的载体。众所周知，聚乳酸是一种完全生物降解的聚合物，已被美国FDA批准在人体内使用。它以玉米淀粉为原料，价廉易得，经发酵获得 乳酸，再聚合为聚乳酸，生产成本相对较低。
本发明所制备的高分子阿霉素键合药具有双亲性，可以分散在水介质 中形成纳米粒子，阿霉素被包裹在纳米粒子的内部，起到隔离和保护的作 用，使阿霉素免受人体免疫系统的攻击，因而可以降低用药剂量，减少毒 副反应；由于与高分子结合牢固，阿霉素分子不会直接通过扩散从胶束中
逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上 的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒 副作用。
本发明使用聚乙二醇的高度亲水性使它处于纳米胶束的外围，由于人 体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的阿霉素键合药的 纳米胶束可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有
长期药效。所选用的聚乙二醇的分子量在5000以下，在聚乳酸段降解后，
可经肾脏排出体外。
图1为PEG和PLA嵌段共聚物与阿霉素Dox键合物自组装成纳米胶 束的结构示意图。l为Dox， 2为PLA， 3为PEG。其中5-1由两嵌段共聚 物键合阿霉素PEG-PLA-Dox制成；5-2由三嵌段共聚物键合阿霉素 Dox-PLA-PEG- PLA-Dox制成。
图2: COOH-PLA-PEG-PLA-COOH的iHNMR谱图，见实施例2。 图3:阿霉素(A)和高分子键合药PEG-PLA-Dox(B)的^ NMR谱图， 见实施例3。
具体实施例方式
实施例l:嵌段聚合物PEG-PLA-OH的合成
将4 g数均分子量为400的聚乙二醇(PEG-OH)加入到带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯40 ml，共沸除水30 分钟，然后冷却到室温，加入10g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单 体，反应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/500的辛酸 亚锡，110°C下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙醚沉降， 得到白色产物，在40。C下真空干燥，即得PEG-PLA-OH嵌段聚合物，其数 均分子量为1400 (由^NMR算出)。 实施例2:端羧基化嵌段聚合物PEG-PLA-COOH的合成
将1.84 g的PEG-PLA-OH聚合物溶于10 ml 1,4-二氧六环，加入0.013 g丁二酸酐，然后依次加入0.018 ml三乙胺(TEA)和0.016 g N,N-二甲基 对氨基吡啶(DMAP)，室温反应12 h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙 醚沉降，得到白色产物，在40。C下真空干燥，即得端羧基化的嵌段聚合物 PEG-PLA-COOH。其核磁谱图见图2。 实施例3: PEG-PLA-COOH和阿霉素的键合
在50 ml的安瓶中加入0.38 g端羧基嵌段聚合物PEG-PLA-COOH，然 后加入20 ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入27.2 mg阿霉素、0.007 mlTEA和6mgDMAP， (TC下反应12h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤 液用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在键合药中的质 量含量为12%。其核磁谱图见图3(B)。为了比较，阿霉素的核磁谱图给在 图3(A)中。
实施例4:制备高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。
取0.1 g阿霉素键合药溶解于10 ml四氢呋喃中，缓慢加入20 ml 二次 蒸馏水，然后在25。C条件下，透析2天除去四氢呋喃，得到阿霉素键合药 的胶束水溶液。将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液采用旋转 蒸发浓縮到质量浓度2%;然后冷冻干燥，得到高分子阿霉素键合药纳米胶 束的冻干粉。实施例5:嵌段聚合物PEG-PLA-OH的合成
将4g分子量为5000的聚乙二醇(PEG-OH)加入到带有分水器、回流 冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯20ml，共沸除水30分钟， 然后冷却到室温，加入8g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体，反 应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/1000的辛酸亚锡， 140。C下搅拌反应12 h，然后将产物溶于适量二氯甲垸，用乙醚沉降，得 到白色产物，在40。C下真空干燥，即得嵌段聚合物PEG-PLA-OH，其数均 分子量为15000 (由iHNMR算出)。 实施例6:端羧基化嵌段聚合物PEG-PLA-COOH的合成
将2.6 g的PEG-PLA-OH聚合物溶于10 ml 二甲基亚砜，加入0.026 g 丁二酸酐，然后依次加入三乙胺(TEA) 0.036 ml和N,N-二甲基对氨基吡 啶(DMAP) 0.032 g，室温反应24h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙醚沉 降，得到白色产物，在40 °C下真空干燥，即得端羧基化的嵌段聚合物 PEG-PLA-COOH。
实施例7: PEG-PLA-COOH和何霉素的键合
在50 ml的安瓶中加入0.5 g端羧基嵌段聚合物PEG-PLA-COOH,然后 加入5 ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入36 mg阿霉素、0.005 ml TEA和8mgDMAP， 0。C下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液 用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在键合药中的质量 含量为15.4%。
实施例8:制备高分子阿霉素键合药PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。
取o.l g阿霉素键合药溶解于10 ml丙酮中，缓慢加入30 ml 二次蒸馏 水，旋转蒸发除去丙酮，得到阿霉素键合药的胶束水溶液，体积20ml。在 得到的纳米胶束水溶液中添加增溶剂乳糖O.lg和氯化钠0.05g;然后冷冻干 燥，得到高分子阿霉素键合药纳米胶束的冻干粉。实施例9:嵌段聚合物HO-PLA-PEG-PLA-OH的合成
将4 g分子量为2000的双羟基的聚乙二醇(HO-PEG-OH)加入到带有 分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入无水甲苯40ml，共沸 除水30分钟，然后冷却到室温，加入4 g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯 (LA)单体，反应瓶用高纯氩气换气三次，然后加入为LA单体摩尔数1/500 的辛酸亚锡，110。C下搅拌反应12h，然后将产物溶于适量二氯甲烷，用乙 醚沉降，得到白色产物，在4(TC下真空干燥，即得HO-PLA-PEG-PLA-OH 三嵌段聚合物，其数均分子量为3900(由^NMR算出)。 实施例10:端羧基化嵌段聚合物COOH-PLA-PEG-PLA-COOH的合成
将1 g的HO-PLA-PEG-PLA-OH聚合物溶于10 ml 二氯甲烷，加入0.1 g丁二酸酐，然后依次加入0.14ml三乙胺(TEA)和0.12 gN,N-二甲基对 氨基吡啶(DMAP)，室温反应36 h。过滤掉反应所生产的盐，滤液用乙醚 沉降，得到白色产物，在40。C下真空干燥，即得端羧基化的PEG-PLA嵌 段聚合物。
实施例ll: COOH-PLA-PEG-PLA-COOH和阿霉素的键合
在50 ml的安瓶中加入0.5 g端羧基嵌段聚合物COOH-PLA-PEG-PLA-COOH, 然后加入10 ml无水二甲基亚砜，待聚合物溶解后，加入200 mg阿 霉素、0.07mlTEA和600mgDMAP， (TC下反应36h，滤掉反应过程中生 成的沉淀，滤液用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。阿霉素在 键合药中的质量含量为25.4%。
实施例12:制备高分子阿霉素键合药Dox-PLA-PEG-PLA-Dox的纳米胶囊。 取O.l g阿霉素键合药溶解于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入20 ml二次蒸馏水，然后在25。C条件下，用截流分子量3500g/mol透析袋透析 3天除去N,N-二甲基甲酰胺，得到阿霉素键合药的胶束水溶液。将透析后 的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液用超滤膜法浓縮到质量浓度4 %;在纳米胶束水溶液中添加增溶剂甘露醇和葡萄糖各O.lg，混合均匀；然后冷 冻干燥，得到高分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
权利要求
1、高分子键合阿霉素药，其特征在于，键合药中的高分子为聚乙二醇和聚乳酸的两嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或三嵌段共聚物聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸，通过聚乳酸段的端羧基与阿霉素的氨基相连得到高分子阿霉素键合药聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素或阿霉素-聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素，其中聚乙二醇段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段共聚物中的两个聚乳酸段的数均分子量之和为1000-10000，阿霉素在键合药中的质量比例在10～30％范围。
2、 如权利要求1所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊，其特征在于， 它的内核由聚乳酸链段和阿霉素组成，外壳由聚乙二醇链段组成。
3、 权利要求2所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊，其特征在于，其 直径为20-200 nm。
4、 如权利要求1所述的高分子键合阿霉素药的合成方法，步骤如下(1) 合成聚乙二醇和聚乳酸的两嵌段或三嵌段共聚物，其中聚乙二醇 段的数均分子量400-5000，两嵌段共聚物中的聚乳酸段的分子量或三嵌段 共聚物中的两个聚乳酸段的分子量之和为1000-10000;(2) 将步骤(1)的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基 在催化剂三乙胺和N,N-二甲基对氨基吡啶的存在下，在反应溶剂中，将带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或带端羟基的嵌段共聚物聚乙二 醇-聚乳酸-聚乙二醇与丁二酸酐在室温进行酯化反应，获得含有端羧基的嵌 段聚合物聚乙二醇-聚乳酸或含有端羧基的嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸-聚 乙二醇；其中，带端羟基的嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸或带端羟基的嵌段 共聚物聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇在反应溶剂的溶液中的质量浓度为 5-20%; 丁二酸酐的用量是羟基摩尔数的l-2倍，催化剂三乙胺和N,N-二甲基对氨基吡啶的用量均与丁二酸酐等摩尔，反应时间是12-36 h，反应温 度为0-25°C;所述的反应溶剂采用1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃或 二甲基亚砜；(3)嵌段共聚物的端羧基与阿霉素的氨基縮合，形成高分子阿霉素键合药在三乙胺的存在下，在二甲基亚砜溶液中，将带羧基的嵌段共聚物的 端羧基与阿霉素的氨基进行縮合反应，获得高分子阿霉素键合药，其中，带羧基的嵌段共聚物在二甲基亚砜溶液中的质量浓度为5-20%;阿霉素的 用量是带羧基的嵌段共聚物的端羧基摩尔数的1-2倍，三乙胺与阿霉素等 摩尔量，反应时间是12-36 h，反应温度为0-25。C，得到高分子键合阿霉素 药。
5、权利要求2所述高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的制备方法，步骤如下(1) 将髙分子阿霉素键合药溶于有机溶剂中，所用的有机溶剂是丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们中任意两种或三种的混 合物，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的4-100倍；(2) 在搅拌条件下，向高分子阿霉素键合药溶液中滴加二次蒸馏水，形 成纳米胶束水溶液，水的体积是有机溶剂体积的1-5倍；(3) 将高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液进行透析，除去溶液中的有 机溶剂，透析膜截流分子量3000g/mo1以上，透析介质为二次蒸馏水，4-8 小时更换一次，共透析24-72小时；(4) 将透析后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液浓縮到质量浓度 0.5-5%，采用旋转蒸发或超滤膜法浓缩；(5) 将浓縮后的高分子阿霉素键合药纳米胶束水溶液冷冻干燥，得到高 分子键合阿霉素药的纳米胶囊。
6、 权利要求5高分子键合阿霉素药的纳米胶囊的制备方法，其特征在 于，上述步骤(l)中使用挥发性有机溶剂丙酮或四氢呋喃或者两者的混合溶 剂，步骤(3)和(4)采用旋转蒸发的方法，除去阿霉素键合药纳米胶束混合水 溶液中的挥发性有机溶剂，旋转蒸发的时间是2-8小时，至溶液总体积的 毫升数达到键合药质量克数的20-200倍。
7、 权利要求5或6所述生物降解高分子阿霉素键合药纳米胶囊的制备 方法，其特征在于，在步骤(5)的冻干之前，在纳米胶束水溶液中添加增溶 剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀； 增溶剂用量为胶束水溶液中生物降解高分子阿霉素键合药质量的50-200 %。
全文摘要
本发明提供高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法。该键合药由聚乙二醇-聚乳酸的嵌段共聚物和阿霉素键合而成。首先在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与阿霉素进行酰胺化反应，得到高分子阿霉素键合药。该键合药具有两亲性，因而能够在水溶液中自组装制成核-壳结构的纳米胶囊。阿霉素被包裹在胶囊的内部，起到隔离和保护的作用，克服了现有阿霉素制剂体内循环时间短、用药量大、过敏反应严重等缺点。而且纳米粒子可望在血液循环中通过所谓的“增强的渗透和滞留效应”在肿瘤部位聚集，提高阿霉素对肿瘤部位的靶向作用。
文档编号A61P35/00GK101234204SQ20081005040
公开日2008年8月6日 申请日期2008年2月28日 优先权日2008年2月28日
发明者吕常海, 景遐斌, 时 柳, 胡秀丽, 郑勇辉, 陈学思, 黄宇彬 申请人:中国科学院长春应用化学研究所