专利名称：：异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗肿瘤活性的异喹啉-3-曱酰氨基酸苄酯或其药物可接受的盐，还涉及其制备和应用。
背景技术：
：恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。
发明内容本发明提供以下通式I的异喹啉-3-曱酰氨基酸千酯，或其药学可接受的盐通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(lie)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、苄氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、苄氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、组氨酸(His)或赖氨酸(Lys)。本发明还提供了制备上述通式I化合物的方法，，该方法可以以已知的化合物作为原料来进行。本发明的制备方法包括通过异喹啉-3-羧酸与相应的AA-OBzl偶联从而制得通式I化合物。其中，偶联可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-曱基吗啉存在下进行。其中，作为原料的异喹啉-3-羧酸可以商购获得，也可以通过3S-l,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化得到。3S-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸可以商购获得，也可以从苯丙氨酸与曱醛进行Pictet-Spengler缩合制得。作为本发明制备方法的一个优选实施方式，提供包括以下步骤的优选方法(1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与曱醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-l,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(2)在DMF和高锰酸钾存在下将3S-l，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化为异喹啉-3-羧酸；(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-曱基吗啉存在下异喹啉-3-羧酸与AA-OBzl偶联制备相应的通式I的异喹啉-3-曱酰氨基酸千酯。上述优选方法参照以下线路图A进行说明其中，AA定义如上所述；各步骤的反应条件如下i)曱醛和浓盐酸；ii)DMF和KMn04;iii)AA-OBzl(其中，AA的定义如上所述)、DCC、HOBt和NMM。本发明提供的通式I的异喹啉-3-曱酰氨基酸节酯或其药学可接受的盐具有良好的抗肿瘤效果，可以用来制备抗肺瘤药物，例如化疗药物。本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸千酯或其药学可接受的盐，还包括药学可接受的载体和/或赋形剂。具体实施方式以下通过具体实施例来进一步描述本发明，本发明的特点和有点会随着这些描述而更清楚。但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。实施例1异喹啉-3-羧酸的制备将10g(0.046mmo1)3S-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于200mlN，N-二曱基曱酰胺(DMF)中。在冰浴下分多次往溶液中加5g(0.032mmo1)KMn04。反应混合物在室温反应100h，TLC(CCl3:CH30H-5:l)显示3S-l,2,3,4-四氢异唾啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓縮至干。残留物用蒸馏水反复磨洗，得8.1g(83。/o)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)174[M+H]+。'HNMR(DMSO)S/ppm=10.81(s,lH)，9.52(s,lH)，8.43(s,lH),7.5(m,4H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=164.9，152.3,143.5,136.2,127.2。实施例2异喹啉-3-甲酰丙氨酸千酯的制备将如实施例1中所得的0.865g(5.0mmol)异p奎啉-3-羧酸溶于10ml无水四氢呋喃(THF)。在冰浴和搅拌下往溶液中加0.675g(5.0mmol)HOBt。将1.931g(5.5mmol)Ala-OBzl先溶于5ml无水THF中，用N-曱基吗啉(NMM)调节至pH9。反应混合物搅拌30min后先与异喹啉-3-羧酸无水四氢吹喃溶液在冰浴下混合，再加入1.339g(6.5mmol)DCC。反应混合物在冰浴下搅拌2h,室温下搅拌12h。TLC(乙酸乙酯石油醚-l:2)显示异会啉-3-羧酸消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩至干。残留物用50ml乙酸乙酯溶解，所得乙酸乙酯溶液用饱和NaHC03水溶液洗三次，用5%KHS04水溶液洗三次，用饱和NaCl水溶液洗三次。所得乙酸乙酯溶液用无水Na2S04干燥过夜。滤除Na2S04,滤液减压浓缩至干，得到1.45g(87。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)335[M+H]+。[a]D20=-6.6(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)5/ppm=9.41(s，1H),9.16(s，1H),8.59(s，1H)，8.24(q,J=8.4，2H),7.85(m，2H),7.35(m，5H)，5.18(s，2H)，4.70(m，lH)，1.51(d，J=8.6，3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.7,164.9,152,8,142.9,138.2,131.6,66.7,48.6,17.6。实施例3异喹啉-3-甲酰甘氨酸节酯的制备6按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异唤啉-3-羧酸与1.76g(5.5mmo1)Gly-OBzl缩合后得到1.26g(79。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)321[M+H]+。[a]D20=5.6(c=1.0，CH3OH)。!HNMR(DMSO)S/卯m-9.44(s，lH),8.68(s，lH),8.24(q，J=8.4,2H),7.87(m，2H)，7.43(m，5H),7.31(s,lH)，5.44(s，2H),4.41(d，J=8.6，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=169.7,161.9，151.8,141.9，137.2,130.6，67.7,41.6。实施例4异喹啉-3-曱酰亮氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异p奎啉-3-羧酸与2.16g(5.5mmo1)Leu-OBzl缩合得到1.52g(81%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)377[M+H]+。[a]D20=-5.1(c=1.0，CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=8.54(s,lH)，8.08(s,lH),8.24(q,J=8.4，2H),7.87(m,2H)，7.36(m,5H),7.31(s，1H),5.15(s,2H),4.42(t，J=8.5，IH)，1.58(m，3H),0.86(d，J-8.6,6H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.4,161.5,152.8,142.9,136.4，128.6，66.5,63.4,48.7,40.7,23.8。实施例5异喹啉-3-曱酰异亮氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异会啉-3-羧酸与2.16g(5.5mmo1)Ile-OBzl缩合得到1.40g(75。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)377[M+H]+。[a〗D20=-4.2(c-1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=9.42(s,IH)，8.80(d，1H)，8.59(s,lH),8.24(q,J=8.4，2H)，7.86(m,2H),7.36(m,5H)，5.21(s，2H),4.62(t，J=8.5,1H),2.51(m，lH)，1.30(m,2H),0.96(m,6H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.6，164.4,152.3，143.3，136.0,132.1，128.6,120.5,66.7，57.0,37.2,25.4，16.0,11.6。实施例6异全啉-3-曱酰缬氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异唤啉-3-羧酸与2.08g(5.5mmo1)Val-OBzl缩合得到1.58g(87。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)363[M+H〗+。[a]D20=-4.9(c=1.0，CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=9.42(s,1H),8,60(s，IH)，8.24(q,J=8.4,2H)，7.86(m，2H),7.36(m,6H),5.21(q，J=8.4,2H),4.57(t,J=8.5,IH)，2.30(m,1H),0.95(d,J=8.6，6H)。"C-NMR(DMSO)5/ppm=171.6,164.5,152.3,143.0,136.0，132.1，128.6,124.5，66.7,57.0，30.8，25.4,19.0。实施例7异喹啉-3-曱酰苯丙氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异p套啉-3-羧酸与2.35g(5.5mmo1)Phe-OBzl缩合得到1.78g(87。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)41l[M+H〗+。[a]D20=-3.1(c=1.0，CH3OH)。!HNMR(DMSO)8/卯n^9.39(s，1H),9.08(d,J=8.6,1H)，8.54(s,1H)，8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.26(m,10H)，5.18(s,2H),4.94(q，J=8.4，1H),3.32(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.6,164.6，152.2,143.4,137.6,132.1，128.5,124.8，66.7,57.0，36.8。实施例8异喹啉-3-甲酰丝氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异唾啉-3-羧酸与2.51g(5.5mmo1)Ser(Bzl)-OBzl缩合得到1.84g(84%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)441[M+H]+。[a]D20=-7.1(e=1.0,CH3OH)。iHNMR(DMSO)S/ppm二9.44(s,1H),8.75(d，J=8.6，1H),8.58(s,1H)，8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m，2H)，7.32(m,10H),5.32(s，2H)，4.74(m，1H),4.61(s，2H),4.01(m,2H)。"C-NMR(DMSO)0S/ppm=170.6,164.6，152.2,143.4,137.6,132.1,128.5，124.8，79.2，72.4，66.7,53.0。实施例9异喹啉-3-甲酰苏氨酸节酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异p奎啉-3-羧酸与1.64g(5.5mmo1)Thr(Bzl)-OBzl缩合得到1J4g(77%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)455[M+H]+。[a]D20=陽3.2(c=1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s,1H)，8.24(q,J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.32(m,10H),5.17(s,2H)，4.74(m,1H),4.61(s,2H),4.27(m,1H),1.26(d,J=8.6,3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=170.6,164.6,152.2,143.4，137.6,132.1,128.5,124.8,79.2,72.4，66.7，57.0,16.7。实施例10异喹啉-3-甲酰酪氨酸节酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异会啉-3-羧酸与2.44g(5.5mmo1)Tyr-OBzl缩合得到1.73g(56%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)599[M+H]+。[a]D20=-3.2(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H),8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s，IH)，8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m,2H),7.32(m,10H),5.17(s,2H),4.74(m,1H),4.61(s,2H)，4.27(m,1H),1.26(d,J=8.6,3H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=170.6,164.6,152.2,143.4,137.6,132.1，128.5,124.8，79.2,72.4,66.7，57.0,16.7。实施例11异喹啉-3-曱酰天冬氨酸二节酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异会啉-3-羧酸与2.67g(5.5mmo1)Asp(OBzl)2缩合得到1.95g(83%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)469[M+H]+。[a]D20=13.1(c=1.0,CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6,1H),8.58(s,1H),8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m，2H)，7.32(m，10H),5.17(m,4H)，4.75(q,J=8.4,IH)，2.51(m,2H)。13C-NMR(DMSO)5/ppm=172.6，171.8,165.0,152.1,143.6,138.6,132.1,128.5,124.8，79.2，72.4,66.7,47.0，36.7。实施例12异喹啉-3-曱酰谷氨酸二千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异唤啉-3-羧酸与2.74g(5.5mmo1)Glu(OBzl)2缩合得到1.86g(77。/0标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)483[M+H]+。[a]D20=22.1(c=1.0，CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,IH)，8.75(d,J=8.6,IH)，8.58(s，1H),8.24(q,J=8.4,2H)，7.86(m,2H),7.32(m，10H),5.17(m，4H),4.45(q，J=8.4，1H),2.51(m,4H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.6,171.8，165.0,152.1,143.6,138.6，132.1，128.5，124.8,79.2,72.4，68.7，52.0,28.1,26.7。实施例13异喹啉-3-甲酰天冬酰胺千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异喹啉-3-羧酸与2.17g(5.5mmo1)Asn-OBzl缩合得到1.02g(54。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)378[M+H]+;[a]D20=6.3(c=1.0，CH3OH)。^雇R(DMSO)5/ppm=9.44(s,1H),8.75(d，J=8.6,1H);8.58(s，1H)，8.24(q，J=8.4,2H)，7.86(m,2H),7.32(m,5H),6.0(s,2H)，5.34(s,2H),4.65(q，J=8.4,1H),2.789(m,2H)。"C-雇R(DMSO)S/ppm=172.6,171.8,165.0,152.1,150.8，143.6,138.6,132.1，128.5,124.8,68.7,52.0，38.1。实施例14异喹啉-3-曱酰谷氨酰胺千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异会啉-3-羧酸与2.30g(5.5mmo1)Gln-OBzl缩合得到1.07g(53。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)392[M+H]+。[a]D20=3.33(c=1.0，CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H);8.75(d,J=8.6，1H),8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4，2H)，7.86(m,2H)，7.32(m,5H),6.0(s，2H)，5.34(s,2H),4.45(q,J=8.4,1H)，2.98(q,J=8.4，2H)，2.16(q,J=8.4,2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=172.6,171.8，165.0,152.1,150.8，143.6,138.6,132.1,128.5，124.8,68.7，52.0，33.1,28.3。实施例15异喹啉-3-曱酰曱硫氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmo1)异唾啉-3-羧酸与2.32g(5.5mmo1)Met-OBzl缩合得到1.67g(83%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)395[M+H]+。[a]D20=-1.3(c=1.0,CH3OH)。！HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s,1H),8.75(d,J=8.6,1H),8.58(s,1H)，8.24(q，J=8.4,2H),7.86(m,2H),7.32(m，5H)，5.34(s，2H),4.45(q,J=8.4,1H),2.48(t，J=8.5，2H),2.26(q，J=8.4,2H),2.10(s,3H)。l3C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1，152.1,150.8，143.6，138.6，132.1，128.5,124.8，68.7,52.0，31.1,30.3，15.0。实施例16异喹啉-3-曱酰脯氨酸千酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异喹啉-3-羧酸与2.07g(5.5mmo1)Pro-OBzl缩合得到1.37g(76%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)361[M+H]+。[a]D20=-2.0(c=1.0,CH3OH)。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H)，8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4，2H),7.86(m，2H),7.32(m,5H)，5.34(s,2H),4.18(t，J=8.5，1H)，3.35(t，J=8.5,2H),1.96(q，J=8.4,2H),1.60(m,2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1,152.1,150.8,143.6，138.6,132.1,128.5，124.8,68.7,58.0，46.1，28.9,22.1。实施例17异喹啉-3-曱酰色氨酸千酯的制备10按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异喹啉-3-羧酸与2.56g(5.5mmo1)Trp-OBzl缩合得到1.34g(59。/。)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)450[M+H]+。[a]D20=-3.1(c=1.0，CH3OH)。'HNMR(DMSO)5/ppm=10.1(s，1H)，9.44(s,1H),8.58(s，1H),8.24(q，J=8.4，2H),8.0(d，J=8.6，1H),7.86(m，2H),7.19(m,9H),6.8(d,J=8.6,1H),5.34(s，2H),4.81(q,J=8.41H)，3.02(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9,165.1,152.1，150.8，143.6，138.6,132.1,128.5,124.8,110.5,68.7,58.0,28.9。实施例18异喹啉-3-曱酰组氨酸节酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异全啉-3-羧酸与2.29g(5.5mmo1)His-OBzl缩合得到l.llg(55%)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)401[M+H]+。[a]D20=-4.7(c=1.0,CH3OH)。^NMR(DMSO)S/ppm=13.1(s,1H),9.44(s，1H)，8.58(s,1H),8.24(q,J=8.4,2H),8.0(d,J=8.6，1H)，7.86(m,2H),7.44(s，1H),7.19(m，5H),6.8(d,J=8.6,1H)，5.34(s,2H),4.81(q,J=8.4，1H)，3.12(m,2H)。"C-丽R(DMSO)5/ppm=171.9,165.1,152.1，150.8，143.6,138.6,132.1,128.5，124.8,110.5,68.7,58.0,28.9。实施例19异奮啉-3-甲酰(co-Boc)-赖氨酸节酯的制备按照实施例2的方法，将0.865g(5.0mmol)异会啉-3-羧酸与1.85g(5.5mmo1)(o-Boc-Lys-OBzl缩合得到1.81g(73%)标题化合物,为糖浆状。ESI-MS(m/e)492[M+H]+。'HNMR(DMSO)S/ppm=9.44(s，1H),8.58(s,1H),8.24(q，J=8.4，2H)，8.0(d，J=8.6,2H)，7.86(m，2H),7.19(m,5H)，5.34(s，2H),4.41(q,J=8.4，1H)，2.92(q,J=8.4，2H),1.90(q，J=8.4，2H)，1.55(m,2H),1.40(s,9H)，1.29(m，2H)。13C-NMR(DMSO)S/ppm=171.9，165.1,156.3,152.1，150.8,143.6，138.6，132.1,128.5，124.8,110.5,79.5,68.7，53.0,42.1，28.9，21.1。实施例20异喹啉-3-甲酰赖氨酸千酯的制备将如实施例19中所得的0.982g(2mmo1)异会啉-3-甲酰(w-Boc)-赖氨酸千酯溶解于5ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加6ml4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。反应混合物室温搅拌4h,TLC(CC13:CH30H=5:1展开剂)显示异会啉-3-曱酰(-Boc)-赖氨酸千酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解。ii得到的溶液减压浓缩至干。该操作重复抽三次，除去游离氯化氯。残留物用无水乙醚溶解，得到的溶液减压浓缩至干。该操作重复抽三次。得0.78g(90。/。)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)392[M+H〗+。[a]D2=3.6(c=1.0，CH3OH)。，H雇R(画SO)5/ppm=9.44(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d，J=8.6,2H),8.01(d，J=8.6,1H),7.86(m,2H)，7.19(m，5H)，5.34(s,2H)，4.41(q，J=8.4,1H),2.62(m,2H),2.01(t，J=8.5,2H),1.90(q,J=8.4,2H),1.55(m，2H)，1.29(m，2H)。13C-NMR(DMSO)5/卯m-171.9，165.1，152.1,150.8,143.6，138.6,132.1,128.5，124.8,110,568.7,53.0,32.5,31.1,21.1。试验例1本发明化合物的体外抗肿瘤活性试验将贴壁生长良好的HL-60和Hela细胞用胰酶消化2-3min后弃去，无菌操作下加入DMEM培养基，调节HL-60和Hela细胞数为每大才各5个细胞。96孔板中每孔加入100pl瘤细胞悬液，培养4h后加入25nl本发明化合物的水溶液，共选择5个浓度lOOnmol、50nmo1、lOnmol、5nmo1、lnmol。继续培养48h后MTT法染色，酶标仪读取数据(n=6)。计算抑瘤率及ICs()。结果列入下表l。结果表明本发明的化合物对HL-60和Hela细胞增殖都有明确的抑制作用。表l本发明化合物的体外抗肿瘤活性(5±SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中，a)异喹啉-3-羧酸抑制HL-60和Hela增殖的IC5()分别为948.52nM和1320.15nM。试验例2本发明化合物在小鼠模型上的体内抗肿瘤活性无菌条件下取接种于ICR小鼠7-10天的S咖肉瘤，加入适量生理盐水配制成瘤细胞悬液，细胞数为2xl0々ml，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2ml。肿瘤接种24h后，治疗组小鼠每日腹腔注射0.2ml本发明化合物的水溶液，剂量为0.1mmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2ml生理盐水。阳性对照组每日腹腔注射0.2ml阿糖胞苷的水溶液，剂量为89pmol/kg。实验进行至第8天，称小鼠体重，并剖取各组小鼠的肺瘤称重，最后统计各组动物的抑瘤率。实体瘤的疗效以瘤重抑制百分率表示，计算如下瘤重抑制率％=(1-给药组瘤重/空白组瘤重)xl00%。结果列入下表2(n=12)。结果表明，实施例2、4、8、9、15和16的化合物显示优秀的体内抗肺瘤作用。表2本发明化合物的体内抗肿瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1、通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯，或其药学可接受的盐通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、苄氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、苄氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、组氨酸(His)或赖氨酸(Lys)。2、制备权利要求1中所述通式(I)化合物的方法，包括通过异喹啉-3-羧酸与相应的AA-OBzl偶联从而制得通式I化合物。3、如权利要求2所述的方法，其中偶联在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-曱基吗啉存在下进行。4、如权利要求2或3所述的方法，其中异会啉-3-羧酸通过3S-l,2，3,4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化得到。5、如权利要求4所迷的方法，其中3S-l，2,3,4-四氢异p奎啉-3-羧酸从苯丙氨酸与曱醛进行Pictet-Spengler縮合制得。6、如权利要求2-5任一项所述的方法，该方法包括(1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-l,2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(2)在DMF和高锰酸钾存在下将3S-l,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化为异会啉-3-羧酸；(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-曱基吗啉存在下，异喹啉-3-羧酸与AA-OBzl偶联制备相应的通式I的异会啉-3-曱酰氨基酸千酯。7、权利要求1中所述通式I的异喹啉-3-曱酰氨基酸千酯或其药学可接受的盐在制备抗肺瘤药物中'的应用。8、一种药物组合物，包括上述通式I的异喹啉-3-曱酰氨基酸千酯或其药学可接受的盐，还包括药学可接受的载体和/或赋形剂。9、权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。10、如权利要求7或9所述的应用，其中所述抗肿瘤药物为化疗药物。全文摘要本发明公开了具有抗肿瘤活性的通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯，或其药学可接受的盐。通式I其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、苄氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、苄氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、组氨酸(His)或赖氨酸(Lys)。文档编号A61K31/4725GK101497584SQ20081005712公开日2009年8月5日申请日期2008年1月29日优先权日2008年1月29日发明者崔国辉,彭师奇,明赵,郑美青申请人:首都医科大学