专利名称：：占位器用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂的制作方法
技术领域：
：本发明的主题为占位器(spacer)用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂(也称为骨水泥)，其适合用来制备用于关节内置假体二期修复的临时占位体(placeholder)。
背景技术：
：现在，关节内置假体的使用期限为若干年，例如就经粘固的髋关节假体而言，其平均使用期限为10-15年。但是也存在这样的情况关节内置假体在到达其通常的使用期限之前便发生人们所不期望的松动。在这一方面，松动可分为感染性松动与无菌性松动。在无菌性松动的情况中尚未检测出微生物病原体。无菌性松动可由多种原因所致。无菌性松动常常是由关节内置假体的滑动面发生磨损而造成的。感染性松动中的松动过程是由微生物病原体所致。在这一方面，根据病症显示的时间，感染可分为早期感染和晚期感染。对于病人而言，感染性松动是非常严重的病症，而且涉及很高的治疗费用。在发生无菌性松动和感染性松动的情况下通常都会进行修复处理。在这一方面，修复可分为一期修复和二期修复。一般而言，在二期修复中使用一种被称作占位器的占位体。所述占位器填充在之前修复过的内置假体所占据的空间内达数周时间，直至所显现的感染消退为止。占位体的功能非常重要，其可有效地防止肌肉在这段时期内萎縮，并可使内置假体被切除后的状况得以稳定。此外，关节占位器使患者疼痛的肢体可以保持活动性，这使得患者在早期能够活动。通常由外科医生使用常规的PMMA骨骼粘固剂和合适的模具来制备所述占位器。在该方法中，根据在活组织检查中所检测出的微生物病原体、并获得抗菌谱之后，在制备所述占位器之前将一种或多种抗菌素混合到PMMA骨骼粘固剂中。具体针对所存在的微生物病原体来选择抗菌素。这一步骤是非常有利的，尤其是当存在有多耐药性病原体时、或当涉及不同病原体的混合感染时更是如此。占位器的研发可以追溯到Hovelius和Josefsson的最初工作(HoveliusL,JosefssonG(1979)，Analternativemethodforexchangeoperationofinfectedarthroplasty.ActaOrthopScand50:93-96)。关于占位器的其它早期工作由Yoimger(YoungerAS，DuncanCP，MasriBA，McGrawRW(1997).Theoutcomeoftwo-stagearthroplastyusingacustom-madeintervalspacertotreattheinfectedhip.JArthroplasty12:615-623)、Jones(JonesWA.WroblewskiBM(1989)Salvageoffailedtotalkneearthroplasty:the'beefburger'procedure.JBoneJointSurgBr.71:856-857)、及Cohen(CohenJC,HozackWJ,CucklerJM,BoothREJr(1988),Two-stagereimplantationofseptictotalkneearthroplasty.Reportofthreecasesusinganantibiotic-PMMAspacerblock.JArthroplasty3:369-377)完成。McPherson在仅由骨骼粘固剂来制备占位器这方面以及在不对假体的原始部分进行再植这方面作出了贡献(McPhersonEJ，LewonowskiK,DorrLD(1995)，Techniquesinarthroplasty.UseofanarticulatedPMMAspacerintheinfectedtotalkneearthroplasty.J.Arthroplasty10:87-89)。目前所使用的占位器存在这样的问题由于在底层PMMA骨骼粘固剂中存在非常硬的不透X射线的颗粒(如二氧化锆和硫酸钡)，因此占位器会显示出一定程度的磨损作用。产生磨损是非常严重的问题，尤其是在关节占位器的滑动面上产生磨损时更是如此。人们一直在探讨在使用占位器的过程中所产生的磨损是否可能会引起二期修复时修复的内置假体发生无菌性松动。目前所使用的占位器存在的另一问题是加入到PMMA骨骼粘固剂中的抗菌颗粒在体液的作用下仅在PMMA骨骼粘固剂的表面上发生溶解。因此为了获得高的初始释放性，通常要加入大量的抗菌素，而这对于在整个关节内置假体的永久固定中使用的普通PMMA骨骼粘固剂来说是不常见的。希望经过数天到数周的时间后大多数的抗菌素会被释放出来。专利文献DE2905878中披露了通过加入氯化钠或其它可溶性的碱金属卤化物可以增加从PMMA骨骼粘固剂释放的抗菌素。可供选择的是，专利文献US4233287中提出向PMMA粘固剂中加入水溶性氨基酸，以改善活性成分的释放性。这两种方法的主要缺点在于，PMMA骨骼粘固剂中所使用的大量水溶性的碱金属卤化物和/或氨基酸会受到位于坚硬的骨骼粘固剂上的伤口分泌物和/或血液的作用，这些伤口分泌物和/或血液会影响上述添加物的溶解性，从而导致局部非生理性高渗液体的产生。Sencan等人研究了细菌在含有替考拉宁和硫酸钙的PMMA骨骼粘固剂上的粘附情况(LSencan，I.Sahn，T,Tuzuner,D力zdemir,M.Yildirim,H.Leblebicioglu:Invitrobacterialadherencetoteicoplaninandcalciumsulfate-soakedbonecement.J.Chemother.17(2005)174-178.)。他们发现，最初的三天有较大量的替考拉宁释放在水介质中，并且在随后的33天内一直有较少量的替考拉宁释放出来。
发明内容本发明的目的是研制可用于制备临时占位体的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，该临时占位体一方面不会释放出大量的硬质磨粒，另一方面，该临时占位体在受到水性介质(如伤口分泌物或血液)的作用时会显示出高的抗生素/抗菌素释放性。对欲研制的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂进行设计，使得所述骨骼粘固剂的下部区域中的抗菌素在受到水性体液的作用时也能够从粘固剂中溶解出来。本发明的目的通过这样一种聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂得以实现，该聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂的特征在于其含有可水解的不透X射线物质，该不透X射线物质的莫氏硬度等于或小于3、并且室温下在水中的溶解度低于4克/升。优选的是，该可水解的不透X射线物质为微孔型并且可含有药用赋形剂。除了所述可水解的不透X射线物质之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂还可含有二氧化锆、硫酸钡或钽。优选的是，不透X射线物质的总量为5重量％至25重量％。优选的是，莫氏硬度等于或小于3、且室温下在水中的溶解度低于4克/升的可水解的不透X射线物质的量为3重量％至12重量％。优选将碳酸钙、碳酸镁、二水硫酸钙和半水硫酸钙作为所述可水解的不透X射线物质。碳酸钙(方解石)的莫氏硬度为3，因此为很软的不透X射线物质。尤其有利的是，碳酸钙一般不含结晶水(在用环氧乙烷灭菌(环氧乙烷灭菌常用于PMMA骨骼粘固剂)的过程中结晶水可能会发生形成乙二醇的副反应)。在存在有诸如位于人体内(例如位于血液内)的二氧化碳饱和水溶液的情况下，通过碳酸氢盐的作用，碳酸钙可溶解于(例如)血液中。二水硫酸钙的莫氏硬度为2，因此为非常软的不透X射线物质。二水硫酸钙在水中溶解缓慢，并且从生理学上来看二水硫酸钙是可以接受的。硫酸钙也可以具有介于二水硫酸钙和无水硫酸钙之间的含水量。此外，硫酸钙也可以含有少量的硫酸镁和硫酸锶。碳酸钙可以含有少量的生理学上可接受的锶盐和镁盐，如硫酸锶、碳酸锶和碳酸镁。本发明还涉及将本文所描述的PMMA骨骼粘固剂用作临时占位体。所述的PMMA骨骼粘固剂也可用于关节内置假体的永久固定。一般来说，骨骼粘固剂适用于常规的髋关节、膝关节和肩关节的植入。此外，本发明的骨骼粘固剂可用来制造可以用于修复脑颅及面颅骨骼缺陷的二维植入物。另外，一般来说，所述骨骼粘固剂也可用于椎体成形术和椎体后凸成形术。通过下面的例子对本发明进行更为详细的描述，但是这些例子并不限制本发明的范围。具体实施例方式首先，通过粉碎的方法来制备9种粘固剂粉末。其组成示于下表中。在本文中，以例l-3作为参照物。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>随后，将各40g粘固剂粉末分别与20ml甲基丙烯酸甲酯混合，其中该甲基丙烯酸甲酯中溶解有1.0质量％的二甲基对甲苯胺。随后将所形成的糊状物铺展在中空的模具中，并使之在模具中于几分钟之内固化。这样便形成了高度为1cm、直径为2.5cm的圆柱形试样。用每种粘固剂变体制备五个试样。将这些试样分别放置于20ml温度均为37'C的蒸馏水中。每天倒出所有的释放介质，并测定释放到介质中的庆大霉素的量。随后，再次将试样放置于20ml温度均为37°C的新的蒸馏水中。使用Abott公司制造的TDX分析仪来测定洗出液中庆大霉素的含量。在各情况中试样所释放的庆大霉素碱的质量作为试样在释放介质中的放置时间的函数而被列于下表中。样品编号<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>此外，使用例1至9的粘固剂来制备粘固剂板，并从该粘固剂板上切割出粘固剂带。随后测试这些粘固剂带的四点弯曲强度和弹性模量。结果如下表所示。用于固定关节内置假体的常规PMMA骨骼粘固剂在四点弯曲测试中的弯曲强度应大于等于50MPa，且弹性模量应大于等于1800MPa。下述结果显示，除了9号粘固剂样品外，其它所有粘固剂均满足弯曲强度和弹性模量的最低要求。9号粘固剂样品的例外之处在于其弯曲强度比最低要求低了大约5MPa。对占位器用PMMA骨骼粘固剂来说，虽然9号粘固剂样品的弯曲强度比最低要求低了大约5MPa，但也是可以接受的，这是因为占位器用PMMA骨骼粘固剂只是被暂时性地植入，不需要具有永久性强度。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此外，还制备了不含抗菌素的三个试样，并测定了它们的弯曲强度和弯曲模量。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>随后，还制备了各自含有硫酸钡和钽作为附加的不透X射线物质的占位器用PMMA骨骼粘固剂。在这一过程中使用粉末状的硫酸钡和钽粉。例21和24的粘固剂混合不会产生任何问题，并且所显示出的活性成分的释放情况与例7的试样相当。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，其特征在于，其含有可水解的不透X射线物质，所述可水解的不透X射线物质的莫氏硬度等于或小于3、并且室温下在水中的溶解度低于4克/升。2.根据权利要求1的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，其特征在于，所述可水解的不透X射线物质为微孔型并且可以含有药用赋形剂。3.根据权利要求1或2的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，其特征在于，除了所述可水解的不透X射线物质之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂还含有二氧化锆、硫酸钡或钽。4.根据权利要求3的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，其特征在于，其含有碳酸钙、碳酸镁、二水硫酸钙和半水硫酸钙或它们的混合物作为所述可水解的不透X射线物质。5.根据前述权利要求中至少一项的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，其特征在于，不透X射线物质的总量为5重量％至25重量％。6.根据前述权利要求中至少一项的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂作为临时占位体的用途。7.根据权利要求1至5中至少一项的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂在关节内置假体的永久固定中的用途。全文摘要本发明描述一种聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂，该聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂的特征在于其含有可水解的不透X射线物质，该可水解的不透X射线物质的莫氏硬度等于或小于3、并且室温下在水中的溶解度低于4克/升。所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固剂可用作临时占位体。文档编号A61L24/06GK101293111SQ200810093559公开日2008年10月29日申请日期2008年4月24日优先权日2007年4月24日发明者乌多·格普,克劳斯-迪特尔·屈恩,塞巴斯蒂安·福格特,胡贝特·比希纳,马克·汤姆森申请人:贺利氏古萨有限公司