专利名称：：哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法
技术领域：
：本发明提供一种制备高纯度哌拉西林钠或他唑巴坦钠的方法，还提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，属于医药
技术领域：
。技术背景哌拉西林是一种光谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。目前使用的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂存在有效成分纯度不高，以及由此引起的副作用大等问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种制备高纯度哌拉西林钠或他哇巴坦钠的方法，以及提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法。本发明采用的技术方案如下本发明提供一种纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品，经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分。本发明还提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品和他唑巴坦钠粗品分别经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比(48):1混合，分装制成冻干注射剂。上述所述的方法，其中所述的哌拉西林钠粗品可由哌拉西林粗品在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或者氧化钠存在下形成的。上述所述的方法，其中步骤(1)中所述凝胶柱为聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱，优选为交联葡聚糖凝胶柱，更优选为SephadexLH系列的凝胶柱，最优选为SephadexLH-20柱。上述所述的方法，其中步骤(2)中所述的填料为<:4、Cs或C,8的填料，优选为C,8的填料。上述所述的方法，其中步骤(1)所述低级烷基醇为甲醇、乙醇或者丙醇，优选为乙醇，更优选洗脱剂为60%95%乙醇。上述所述的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇或者醋酸乙酯，优选为甲醇或者乙醇，更优选为乙醇，最优选洗脱剂为60%80%乙醇。作为本发明具体实施方式之一，提供一种纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤-(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经SephadexLH-20凝胶柱层析，用60%95%乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于卯％的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相C,s填料柱，用60%80%乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分。作为本发明另一具体实施方式，提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经SephadexLH-20凝胶柱层析，用60%95%乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相C,8填料柱，用60%80%乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他哇巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然后在无菌室内100级条件下分装成(U254.5克)/瓶规格的注射剂。采用凝胶柱进行纯化的原理是利用不同物质的分子量的差异进行分离。本发明所述的凝胶柱可以是聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱中的任意一种。作为优选，可以使用SephadexLH系列的凝胶柱。Sephadex凝胶柱为交联葡聚糖凝胶柱，有各种型号的市售产品。在SephadexLH系列的凝胶柱中，本发明优选使用SephadexLH-20或SephadexLH-60。目前，反向层析柱所用填料种类繁多，本发明优选使用C4、Cs或C,8为填料，更优选使用&8为填料。为了实现本发明的目的，获得高纯度的哌拉西林钠或他唑巴坦钠，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分。要得到更高纯度的哌拉西林钠或他唑巴坦钠，可以收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量更高的洗脱流分。同时，在工业化生产中，不仅要考虑所得产物的纯度，同时要考虑产物的收率。产物纯度的提高势必会引起收率的降低，因此需要综合考虑这两个因素。本发明中，作为优选，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99.5%的洗脱流分，最优选收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99.8%的洗脱流分。这样既可以保证获得高纯度的哌拉西林钠或他唑巴坦钠，又不会导致收率过低。本发明的另一个目的是提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的制备方法。哌拉西林钠为临床上常用的抗生素，属于青霉素类。但由于耐药菌的出现，哌拉西林钠的治疗效果被大大降低了，耐药菌通过分泌e-内酰胺酶使哌拉西林钠丧失抗菌能力。他唑巴坦钠为e-内酰胺酶抑制剂，哌拉西林钠和他唑巴坦钠联合使用，可以产生明显的协同作用。为了达到最佳的协同效果，所述复方制剂中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量比为4-8:1。作为优选，所述复方制剂中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量比为4:1或8:1。为了便于临床上使用，优选每单位制剂中含哌拉西林钠和他唑巴坦钠1.125g-4.5g。下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。对实施例1-4所制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂进行质量检测。同时进行高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月和温度25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表l-3所示表10天质量检测结果样品性状酸度澄明度有关物含量(％)质(％)哌拉西林他唑巴坦实施例1白色粉末5.9符合规定2.84100.899.8实施例2白色粉末5.8符合规定2.9099.7100.7实施例3白色粉末5.8符合规定2.79101.6101.6实施例4白色粉末6.0符合规定2.8698.9100.0表2高温40'C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月l月有关含量样品性状酸度澄明度物质(%)哌拉西林他唑巴坦实施例1白色粉末5.9符合规定2.84100.799.8实施例2白色粉末5.8符合规定2.9299.7100.6实施例3白色粉末5.9符合规定2.80101.5101.4实施例4白色粉末5.9符合规定2.8698.9100.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例1白色粉末5.8符合规定2.86100.499.412实施例2白色粉末5.7符合规定2.9399.4100.3月实施例3白色粉末5.7符合规定2.83101.3101.3实施例4白色粉末5.8符合规定2.8898.599.6实施例1白色粉末5.7符合规定2.88100.299.218实施例2白色粉末5.7符合规定2.9499.4100.1月实施例3白色粉末5.6符合规定2.84101.5101.2实施例4白色粉末5.8符合规定2.8898.499.5由以上数据结果可以看出，本发明制得的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂质量符合标准要求，且经过加速6个月和长期18个月等实验后，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。与现有技术相比，本发明所提供的制备高纯度哌拉西林钠或他唑巴坦钠的方法有下述优点1.所制备的哌拉西林钠或他唑巴坦钠纯度高，其纯度大于等于99.0%。2.纯化过程无污染、成本低，所有溶剂均可回收使用，便于工业连续化生产。3.去除了很多水不溶性杂质，提高了哌拉西林钠或他唑巴坦钠在水中的溶解性，同时提高其水溶液的稳定性。4.所用层析柱可重复使用，使用次数达20次以上，降低了生产成本。具体实施方式实施例1将注射用哌拉西林钠原料溶于水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为SephadexLH-20,用60%—95%乙醇溶液进行洗脱，收集哌拉西林钠含量不小于90%的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为Cw垸基键合相硅胶。用60%—80%乙醇溶液进行洗脱，收集哌拉西林钠含量不小于99%的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的哌拉西林钠原料，收率为85.2%。将注射用他唑巴坦钠原料溶于水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为SephadexLH-20,用60%—95%乙醇溶液进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为C,s垸基键合相硅胶。用60%—80%乙醇溶液进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的他唑巴坦钠原料，收率为84.0%。将所制备的高纯度的哌拉西林钠和他唑巴坦钠原料按4:1的重量比混合，粉碎过50目筛，在无菌室百级条件下分装，每瓶含1.125g，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠复方粉针剂。实施例2将注射用哌拉西林钠原料溶于水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为SephadexLH-60,用60%—95%乙醇溶液进行洗脱，收集哌拉西林钠含量不小于90%的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为Q垸基键合相硅胶。用60%—80%乙醇溶液进行洗脱，收集哌拉西林钠含量不小于99%的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的哌拉西林钠原料，收率为81.0%。将注射用他唑巴坦钠原料溶于水，对所得溶液进行凝胶层析，所用层析柱的填料为SephadexLH-60,用60%—95%乙醇溶液进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分。将所得洗脱流分用BUCHI中压制备色谱仪层析，所用反向层析柱的填料为(:4烷基键合相硅胶。用60%—80%乙醇溶液进行洗脱，收集他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，回收溶剂，冷冻干燥后得高纯度的他唑巴坦钠原料，收率为81.6%。将所制备的高纯度的哌拉西林钠和他唑巴坦钠原料按8:1的重量比混合，粉碎过80目筛，在无菌室百级条件下分装，每瓶含2.25g，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠复方粉针剂。实施例3按实施例1所制备的高纯度的哌拉西林钠和他唑巴坦钠原料，按4:1的重量比混合，粉碎过100目筛，在无菌室百级条件下分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠复方粉针剂，每单位粉针剂含3.375g哌拉西林钠和他唑巴坦钠。实施例4按实施例1所制备的高纯度的哌拉西林钠和他唑巴坦钠原料，按8:1的重量比混合，粉碎过80目筛，在无菌室百级条件下分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠复方粉针剂，每单位粉针剂含4.5g哌拉西林钠和他唑巴坦钠。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1.一种纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品，经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；(2)步骤(1)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分。2.—种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品和他唑巴坦钠粗品分别经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经反向柱层析，以垸基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比(48):1混合，分装制成注射剂。3.根据权利要求l一2所述的方法，其中所述的哌拉西林钠粗品可由哌拉西林粗品在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或者氧化钠存在下形成的。4.根据权利要求1一3所述的方法，其中步骤(1)中所述凝胶柱为聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱，优选为交联葡聚糖凝胶柱，更优选为SephadexLH系列的凝胶柱，最优选为SephadexLH-20柱。5.根据权利要求l一4所述的方法，其中步骤(2)中所述的填料为C4、Cs或"的填料，优选为Cw的填料。6.根据权利要求1一5所述的方法，其中步骤(1)所述低级垸基醇为甲醇、乙醇或者丙醇，优选为乙醇，更优选洗脱剂为60%95%乙醇。7.根据权利要求l一6所述的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇或者醋酸乙酯，优选为甲醇或者乙醇，更优选为乙醇，最优选洗脱剂为60%80%乙醇。8.—种根据权利要求1的纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经SephadexLH-20凝胶柱层析，用60%95%乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于卯％的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相C,s填料柱，用60%80%乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分。9.一种根据权利要求2的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经SephadexLH-20凝胶柱层析，用60%95%乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90%的洗脱流分；(2)步骤(l)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相(318填料柱，用60%80%乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99%的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然后在无菌室内100级条件下分装成(L1254.5克)/瓶规格的注射剂。全文摘要本发明提供一种制备高纯度哌拉西林钠或他唑巴坦钠的方法，以及还提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法。所述方法包括如下步骤(1)注射用哌拉西林钠或他唑巴坦钠用水溶解所得溶液过凝胶柱进行凝胶层析，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；(2)将步骤(1)所得洗脱流分过反向柱层析分离，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，冷冻干燥即得高纯度的哌拉西林钠或他唑巴坦钠原料。文档编号A61P31/00GK101265263SQ20081009753公开日2008年9月17日申请日期2008年5月12日优先权日2008年5月12日发明者民邱申请人:海南百那医药发展有限公司