专利名称：单硝酸异山梨酯渗透泵型控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型 和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰长期治疗的一单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法。
背景技术：
单硝酸异山梨酯，分子式C6H9N06分子量191.14 分子结构式<formula>formula see original document page 4</formula>单硝酸异山梨酯可促使血管平滑肌松弛而使血管扩张，它最主要的作用是使静脉扩张 以减少静脉内血液回流，从而减少心脏的负荷量，单硝酸异山梨酯亦使全身动脉及主冠状 动脉扩张。因此服用单硝酸异山梨会减少心脏负荷量及促进供氧或平衡心肌缺氧的供氧。 临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗塞 后的治疗及慢性心衰的长期治疗。目前市售的制剂包括普通片剂和骨架缓释片。市售的普通片需要每天服药2次；缓释 骨架片每天服药1次。单硝酸异山梨酯为有机酸类药物，在用药的过程中容易产生多剂量耐药性，即患者多 次服药后须增加剂量才能维持药效。主要原因是前一天给药到第二天给药前，残留药物会 引起再次给药的药效降低，导致多次给药后须增加剂量维持药效。单硝酸异山梨酯的体内 消除半衰期约为5个小时。普通片每天给药两次，采用非对称给药方式，即第一次给药后7 小时进行第二次给药，与第二天的第一次给药之间间隔17小时。骨架缓释片每天一次给药， 缓释时间约为20%<111<40%,45%<411<75%， 8h>80%。骨架缓释片是典型的Higuchi (假一 级)释放，其释药特点是前期较快而后期较慢。由于其缓释机理为凝胶骨架型缓释片，通过溶蚀和扩散机制释放药物，其释药速率受进食、胃肠道蠕动等环境因素影响非常大，导 致药物释放体内外相关性差，患者服药后个体差异较大，难以保证患者的用药安全。钱渝(中国药业，2007年第16巻第5期)报道了的其对单硝酸异山梨酯渗透泵控释片 的研究情况，剂量为50mg，使用醋酸纤维素为半透膜材料，2、 4、 6、 8、 10、 12h的体外 释放度测定结果分别为16.2%、 40.6%、 57.0%、 70.5%、 79.2%、 91.5%，但是没有给出详 细的处方，无法得知其制剂组合物的辅料种类和用量。此设计的缺点在于剂量较大释放较 慢，增加了机体代谢的负担，造成再次给药时机体仍然残留部分药物，易于产生耐药性， 而单硝酸异山梨酯应用最大的问题就在于药物残留导致的耐药性迫使患者不得不中断服药，消除体内残留药量，而中断服药期间其发病的风险大大增加。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、毒副作用小的单硝酸异山梨酯渗 透泵控释制剂。本发明的目的是这样来实现的首先本发明提供一种含单硝酸异山梨酯的渗透泵制剂，由药物和渗透活性物质、填充剂、 润滑剂、制成片芯，及一层含有高分子材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣， 该包衣膜上开有释药小孔，药物从小孔中释放。所述片芯含有如下质量百分含量的组分单硝酸异山梨酯 1 20% 起控释作用的辅料 30 卯％其他辅料 余量 所述起控释作用的辅料包括渗透活性物质、骨架材料和起控释作用的膜材料，其中，渗透活性物质占片芯质量的20 70 % ，骨架材料占片芯质量的5 20 %;其他辅料包括粘合 剂、润湿剂、填充剂、增塑剂、遮光剂、致孔剂和润滑剂。所述渗透活性物质选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、 硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种；所述骨架材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙 甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联梭甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶中的一种 或几种；起控释作用的膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤 维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯、癸二酸二乙酯的一种或几种， 优选乙基纤维素；其他辅料中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、糊精中的一 种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯垸酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种用或几种；所述的润湿 剂包括水、无水乙醇、各种浓度的乙醇一水溶液；致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(例 如聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000等)等；增塑剂包
括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；
遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。
本发明所述单硝酸异山梨酯的渗透泵制剂，外面包有防潮隔离包衣层。 上述单硝酸异山梨酯的渗透泵制剂可以制成单室打孔型片、单室微孔型片、双层打孔
型片，见附图1、 2、 3。
本发明的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，可以按照制药工业己知的一般渗透泵制剂的 制备方法来生产，在包衣片的一面或两面的释药孔为激光打孔、机械打孔或压制孔包衣技
术，孔径为0.2 1 .2毫米。
本发明的优点是与普通片剂相比，本制剂只需一天给药一次、作用持久、疗效稳定、 毒副作用小；与普通缓释片相比，控释片能够更有效的控释药物释放，使血药浓度保持相 对较低的水平。与一级释放速率的缓释片相比，由于其释放速率为零级，减少了初始释放 较大造成的药物剂量上的浪费，控释制剂可以在剂量较小的情况下维持有效的血药浓度， 并减少次日给药时药物的残留量，有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生，可以有效的降 低药物的使用剂量，进而减轻机体代谢药物的负担。
根据单硝酸异山梨酯的药代动力学特点及临床用药时存在的问题，我们对大剂量单硝 酸异山梨酯制剂进行了改进。我们研究发现，单硝酸异山梨酯t^约5h，胃肠道吸收迅速而 完全，主要以原形药物经肾脏代谢，应用的普通片剂无法实现长期维持有效血药缓释，需 要每天给药两次，而普通缓释制剂制剂虽然实现了每天一次给药，但由于在给药初始期间 药物无法迅速起效，对于冠心病患者可能错过了最近的药物作用时间，此外由于药物的缓 慢释放增加了次日给药时药物的残留量，容易诱导机体产生耐药性，因此理想的单硝酸异 山梨酯制剂应该是在给药初期既能迅速起效，达到有效血药浓度后能够维持有效血药浓 度，且保持在相对较低的水平以降低次日给药时药物的残留量，有效的避免耐药性的产生。
本发明起控释作用的膜材料优选国内已有的药用辅料乙基纤维素，避免了使用进口的 醋酸纤维素，降低了生产成本，并有助于渗透泵制剂的国产化，打破国外制药公司垄断渗 透泵制剂的局面。
本发明控释制剂将在临床上用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛， 也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。处方主要组成
单硝酸异山梨酯 10 60g
渗透活性物质 30 200g
骨架材料 10 80g
起控释作用的膜材料 5~30g
增塑剂 3 20g
致孔剂 3 15g
其它辅料_l 10g
制成 1000片
图1单室渗透泵打孔型片示意图
图2单室渗透泵微孔型片示意图 图3双层渗透泵片示意图
图4根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图 图5根据实施例2制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图 图6根据实施例3制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图 图7根据实施例4制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图 图8根据实施例5制备的单硝酸异山梨酯单层控释片的释放曲线图 图9单硝控释片与缓释片begle犬血药浓度-时间曲线(实施例2) 图10单硝控释片与缓释片begle犬血药浓度-时间曲线(实施例1)
具体实施例方式
实施例1:采用制药工业己知的方法制成的本实施例。
片剂按重量百分比含如下成分 ， 片芯组成
单硝酸异山梨酯 40g羟丙甲基纤维素60g
乳糖160g
8X聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液适量
硬脂酸镁3g
制备成1000片
半透膜包衣液组成
醋酸纤维素8g
聚乙二醇40004g
邻苯二甲酸二乙酯2g
丙酮/乙醇/水(14/5/1)200ml
包衣增重6%
防潮包衣液组成
羟丙甲基纤维素6cp4g
PEG-400lg
滑石粉1.5g
二氧化钛1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重3%
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其单面进行激光或
机械打孔，孔径0.5mm，以达到控释的目的。
实施例2:采用制药工业己知的方法制成的本实施例。 片剂按重量百分比含如下成分
片芯组成
单硝酸异山梨酯 20g
果糖 50g
乳糖 50g
硬脂酸镁 2g3 %聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成1000片
半透膜包衣液组成-
乙基纤维素12g
聚乙二醇4000l-5g
羟丙甲基纤维素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重5%
防潮包衣液组成-
羟丙甲基纤维素5g
聚乙二醇lg
滑石粉:lg
二氧化钛lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重2%
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其一面或两面进行
激光或机械打孔，孔径0.5mm，以达到控释的目的。
实施例3:采用制药工业己知的方法制成的本实施例。 片剂按重量百分比含如下成分
片芯组成
单硝酸异山梨酯 40g
甘露醇 160g
海藻酸钠 50g
硬脂酸富马酸钠 2g
3 %聚维酮K30乙醇溶液 适量
制备成 1000片半透膜包衣液组成
醋酸纤维素10g
聚乙二醇40004g
邻苯二甲酸二乙酯3ml
丙酮/乙醇/水n4/5/1)250ml
包衣增重■7%
防潮包衣液组成
羟丙甲基纤维素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化钛1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2% :
采用薄膜包衣技术，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其一面或两面进行
激光或机械打孔，孔径0.8mm，以达到控释的目的。
实施例4:采用制药工业己知的方法制成的本实施例。片剂按重量百分比含如下成分
片芯组成
单硝酸异山梨酯 40g
乳糖 150g
聚氧乙烯(分子量30万) 30g
硬脂酸镁 2g3 %甲基纤维素80%乙醇溶液适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成
乙基纤维素 12g
聚乙二醇4000 2g羟丙甲基纤维素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重6%
防潮包衣液组成
羟丙甲基纤维素6cp5g
聚乙二醇lg
滑石粉lg
二氧化钛lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技术，将制成单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片，对其一面或两面进行激光或机械打孔，孔径0.8mm，以达到控释的目的。
实施例5采用制药工业己知的方法制成的本实施例。片剂按重量百分比含如下成分
片芯组成
含药层
单硝酸异山梨酯 40g
甘露醇 100g
硬脂酸镁 2g
3 %聚维酮K30乙醇溶液 适量
助推层
聚氧乙烯(分子量500万) 40
微晶纤维素 20
90%乙醇水溶液_适量
制备成 1000片
半透膜包衣液组成
乙基纤维素 12g聚乙二醇40002.5g
HPMC2.5g
邻苯二甲酸二乙酯1.5ml
乙醇/水(80/20)權ml
包衣增重5.5%
防潮包衣液组成
羟丙甲基纤维素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化钛1.5g
乙醇/水(60/40)訓ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技^:，将单硝酸异山梨酯制成单层渗透泵控释片，对其一面或两面进行激光或机械打孔，孔径0.8mm，以达到控释的目的。
权利要求
1、一种含单硝酸异山梨酯的渗透泵制剂，其特征在于，由药物和渗透活性物质、填充剂、润滑剂、制成片芯，及一层含有高分子材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，该包衣膜上开有释药小孔，药物从小孔中释放。
2、 根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于所述片芯含有如下质量百分含 量的组分单硝酸异山梨酯 1 20% 起控释作用的辅料 30 90%其他辅料 余量。
3、 根据权利要求2所述的渗透泵控释片，其特征在于起控释作用的辅料包括渗透活性物质、骨架材料和起控释作用的膜材料，其中，渗透活性物质占片芯质量的20 70% ， 骨架材料占片芯质量的5 30 %;其他辅料包括粘合剂、润湿剂、填充剂、增塑剂、遮光 剂、致孔剂和润滑剂。
4、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于所述渗透活性物质选自蔗糖、 山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一 种或多种；增塑剂包括邻苯二甲酸甲酯和/或柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二 乙酯、聚乙二醇；遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅。
5、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于所述骨架材料选自聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联梭甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸酮、 阿拉伯胶中的一种或几种。
6、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于起控释作用的膜材料选自醋 酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯、聚乙二醇类、邻苯 二甲酸酯类、柠檬酸酯、癸二酸二乙酯的一种或几种。
7、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于其他辅料中所述的填充剂选 自乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素、糊精中的一种或几种。
8、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种；所述的黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、 羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
9、 根据权利要求3所述的渗透泵控释片，其特征在于所述的润湿剂包括水、无水乙醇、各种浓度的乙醇一水溶液；致孔剂包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇，所述聚乙二醇包括聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000。
10、根据权利要求1-9所述的单硝酸异山梨酯控释片，其特征在于，外面包有防潮隔 离包衣层。
全文摘要
本发明涉及单硝酸异山梨酯渗透泵型控制制剂及其制备方法，该制剂能够以恒定的释药速率释放出单硝酸异山梨酯。主要由片芯、半透包衣膜和释药孔构成，其中片芯由单硝酸异山梨酯、渗透剂、填充剂及其它药用辅料组成；半透包衣膜由醋酸纤维素或乙基纤维素、增塑剂、致孔剂组成。以半透膜内外两侧的渗透压为驱动力，药物以零级释放速度释药，维持体内血药浓度平稳，体内药物作用时间适中，副作用较小，多次给药不易产生耐药性的特点。
文档编号A61K9/30GK101642443SQ200810146190
公开日2010年2月10日 申请日期2008年8月8日 优先权日2008年8月8日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司