专利名称：：一种新的奥扎格雷钠制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药用注射剂及其生产方法，具体的说，涉及一种奥扎格雷钠制剂及其制备方法。
背景技术：
：随着生活节奏的加快，工作压力的加大，心脑疾病已成为威胁人类健康的第一号杀手；尤以急性心、脑血管栓塞其危害性大，如患者得不到及时的治疗，后果很严重，甚至危及病人的生命安全。奥扎格雷为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，抑制(TXA2)的合成；促进PGI2产生，对抗血小板聚集，阻滞血栓形成，扩张血管，改善微循环，对改善脑、心、肾等脏器的供血有良好的作用。与其它治疗TIAs的常规药物相比，奥扎格雷钠作为新型的强力血栓素合成酶抑制剂具有以下特点(l)作用迅速；(2)疗效准确；(3)安全可靠。另有文献报道，将奥扎格雷用于治疗不稳定型心绞痛。由于不稳定型心绞痛的主要发病原因是由于在冠状动脉中形成了血栓，使得在冠状动脉中血流量急剧减少，而引起稳定型心绞痛，所以，抗血小板聚集则成为治疗的关键。奥扎格雷作为血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂则可从根本上解决上述问题。热原(Pyrogen)又称内毒素(Endotoxin)，产生于革蓝氏阴性(Gram-nagative)细菌的细胞外璧，亦即细菌尸体的碎片。它是一种脂多糖物质(Lipopoly-saccharide)，简称LPS，其相对分子质量从几千到几十万不等，热原对人体的危害是相当大的，热原污染是制剂生产厂普遍存在的问题。在注射剂产品质量控制中，热原是生产过程中一项重要的质量控制指标。含有热原的注射液注入人体半小时左右，就会出现人体发冷、寒战、体温升高、出汗、心律失常、全身疼痛、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至42t:，往往使患者在危难中发生难以忍受的高热而加重病情，严重者出现昏迷、虚脱、甚至造成生命威胁。因此，在注射剂生产时必须采取适当措施，彻底除去药液中的热原，保证产品质量。制剂中去除热原一般是利用活性碳反复吸附，该方法劳动强度大、损耗大、得率低。超滤去除热原的原理是使用小于热原分子量的超滤膜拦截热原，具有劳动强度小、产品得率高、产品质量好的优点。
发明内容本发明提供一种新的奥扎格雷钠制剂及其制备方法，包括以下步骤，(1)将处方量的奥扎格雷钠原料与氢氧化钠加入适量注射用水中，充分溶解；(2)超滤除热原；(3)调节PH;(4)除菌过滤灌装；(5)冻干加塞。上述方法中，步骤(2)所述的超滤除热原是采用8000道尔顿的超滤膜完成。上述方法中，步骤(3)所述调节ra采用1%Na0H调节。上述方法中，步骤(3)所述的调节PH，是将溶液ra调至8.0-9.5。上述方法中，步骤(4)所述的除菌过滤优选地是在百级洁净区区域进行。另外，本发明提供了一种新的除热原的方法，即超滤除热原法，超滤去除热原的原理是使用小于热原分子量的超滤膜拦截热原。传统的除热原方法为活性炭吸附法，活性炭吸附为非特异性吸附，在除热原、脱色过程中，对主药也会产生一定量的吸附，造成主药含量下降，影响产品质量，而且主药含量下降与活性炭用量有关。在本发明中采用的是8000道尔顿的超滤膜，具有除热原效率高，主药吸附少，药品澄清度高，不溶性微粒少等优点。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1活性炭与超滤法对主药的吸附试验按照处方配置溶液，分别加入活性炭，搅拌20min后过滤，测定吸附后药量，结果如表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>结果可见，活性炭量在溶液量的不同范围内，对奥扎格雷钠均有吸附。按照处方配置溶液，超滤法后测定吸附后药量，结果如表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>实施例2活性炭法与超滤法除内毒素实验结果取40mg/ml溶液两份，分别加入细菌内毒素指示剂，使溶液中细菌内毒素含量为125EU/ml，第一份溶液用活性炭吸附20min，过滤除炭，取过滤后溶液(样品1)检测；第二份溶液用8000道尔顿的滤膜超滤，取膜下液(样品2)检测。如表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上述结果证明，样品2检测结果为阴性，由于鲎试剂灵敏度为0.25EU/ml，样品稀释50倍后检测细菌内毒素为阴性，表明样品2的细菌内毒素含量至少小于12.5EU/ml，比超滤前降低了大于io倍的含量。而样品1检测细菌内毒素为阳性，表明样品1的细菌内毒素含量大于12.5EU/ml，进一步稀释样品1检测细菌内毒素，结果见表4:表4样品1细菌内毒素检查结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>从表4可以看出，活性炭吸附除热原的效果非常有限，经过吸附细菌内毒素含量降低不到2倍，效果远远小于超滤除热原。权利要求一种新的奥扎格雷钠制剂及其制备方法，其包括以下步骤(1)将处方量的奥扎格雷钠原料与氢氧化钠加入适量注射用水中，充分溶解；(2)超滤除热原；(3)调节PH；(4)除菌过滤灌装；(5)冻干加塞。2.如权利要求l所述的步骤，其特征在于步骤(2)所述的超滤除热原是采用8000道尔顿的超滤膜完成。3.如权利要求1所述的步骤，其特征在于步骤(3)所述调节ra采用1%NaOH调节。4.如权利要求i所述的步骤，其特征在于步骤(3)所述的调节ra，是将溶液ra调至8.0-9.5。5.如权利要求l所述的步骤，其特征在于步骤(4)所述的除菌过滤优选地是在百级洁净区区域进行6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法生产出的奥扎格雷钠制剂。全文摘要本发明涉及一种新的奥扎格雷钠制剂及其制备方法，该方法主要包括以下步骤(1)将处方量的奥扎格雷钠原料与氢氧化钠加入适量注射用水中，充分溶解；(2)超滤除热原；(3)调节pH；(4)除菌过滤灌装；(5)冻干加塞。本方法采用超滤除热原，与传统的活性炭除热原方法相比，具有热原去除率高，选择性强，不溶性微粒少等优点，产品安全性大大提高，质量更加可靠。文档编号A61P7/02GK101756911SQ20081024077公开日2010年6月30日申请日期2008年12月25日优先权日2008年12月25日发明者吉春,许晓申请人:北京凯因科技股份有限公司