Hdac抑制剂用于治疗胃肠癌的应用的制作方法

专利名称：：Hdac抑制剂用于治疗胃肠癌的应用的制作方法HDAC抑制剂用于治疗胃肠癌的应用发明领域本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用；治疗患有胃肠癌的温血动物，尤其是人类的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂、尤其是如本文所定义的式(I)化合物；以及药物組合物和商业包装。发明背景患有胃肠癌的患者总存活率低。化学疗法的标准治疗不一定有效。因此，需要研究新的治疗方法。发明概述本文所使用的术语"胃肠癌"非限制性地包括肝细胞癌和/或胰腺癌。本文所定义的式(I)化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)。组蛋白的可逆性乙酰化反应是通过改变转录因子对DNA的可及性而发生作用的基因表达的主要调控因素。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。HDA的抑制导致高度乙酰化的組蛋白积聚，从而导致各种细胞应答。现已惊奇地发现HDAC抑制剂，尤其是本文所定义的式(I)化合物，直接抑制胃肠癌如肝细胞癌和/或胰腺癌的增殖。因此，本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。图1说明在HCT116异种移植模型中LBH589治疗抑制肿瘤生长。图2说明在Colo205结肠癌异种移植模型中LBH589与5-氟尿嘧啶的联合治疗增强肿瘤生长抑制与肿瘤生长延緩。图3说明在LBH589在19种胰腺癌细胞系中的抗增殖和细胞毒性效应。发明详述HDAC抑制剂化合物用于本发明组合的特别感兴趣的HDAC抑制剂化合物是式(I)所描述的异羟肟酸化合物或其可药用盐其中R,是H;卣素；或直链d-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；R2选自H;d-do烷基，优选(VC6烷基，例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基，例如，p比咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨酰基；HON-C(O)画CBNC(R0-芳基-烷基-;-(CH2)nR7;R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H、d-C6烷基、酰基或酰氨基；或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-0、C-S或C-NRg;或R2和它所连接的氮一起与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Rs选自H;d-C6烷基；0<:9环烷基；0<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡U甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；以及混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、Hpn2和！i3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当im是1-6时，各碳原子可以任选地和独立地被R3和/或R4所取代；X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H;囟素；Q-C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R!;OR9;SR9;CN;和NR^jR";R6选自H;C陽C6烷基；(:4-(:9环烷基；0<:9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；OR12;和NRuR";R7选自ORs、SR15、S(0)R16、S02R17、NR13R14和NRuSOzR^Rs选自H;OR15;NR13R14;C厂C6烷基；<:4-<:9环烷基；0<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基曱基；R9选自d-C4烷基，例如，CH3和CF3;C(O)-烷基，例如，C(0)CH3;和C(0)CF3;Rio和Rii是相同的或不同的，且独立地选自H、d-C4烷基和-C(O)-烷基；Ru选自h;c广C6烷基；<:4-<:9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；<:4-<:9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非-芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；Ru和R"是相同的或不同的，且独立地选自H;d-C6烷基；C4-C9环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；氨酰基，或R"和R"与它们所连接的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非-芳基多环杂环；1115选自H、d-C6烷基、CVC9环烷基、Q-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;R"选自C厂C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、多环杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;Rn选自d-C6烷基、CrC9环烷基、CVC9杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多环杂芳基和NRnR";m是选自0-6的整数；且Z选自O;NR13;S;和S(O)。"未被取代"是指没有取代基或取代基仅是氢，酌情而定。卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选是氟或氯。除非另有说明，烷基取代基包括直链和支链的-d-C6烷基。适合的直链和支链的-C-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另有说明，烷基取代基包括未被取代的烷基和被一个或多个适合的取代基所取代的烷基，所述适合的取代基包括不饱和键，即具有一个或多个C-C双或三键；酰基；环烷基；卣素；氧基烷基；烷基氩基；氨基烷基；酰氨基；和OR15，例如，烷氧基。对于烷基优选的取代基包括卣素、羟基、烷lL&、氧基烷基、烷基Jl&和J^烷基。除非另有说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基，如环丙基，环丁基、和环戊基、环己基等。除非另有说明，环烷基取代基包括未被取代的环烷基和被一个或多个适合的取代基所取代的环烷基，所述适合的取代基包括CVC6烷基、卤素、羟基、M烷基、氧基烷基、烷基M和ORM，如烷氧基。对于环烷基而言优选的取代基包括卣素、羟基、烷氧基、lU^烷基、烷基氨基和^J^烷基。以上烷基和环烷基取代基的论述也适用于其它取代基的烷基部分，例如，但不限于，烷氧基、烷基胺类、烷基酮类、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。杂环烷基取代基包括3-至9-元脂族环，如4-至7-元脂族环，其包含101-3个选自氮、硫、氧的杂原子。适合的杂环烷基取代基实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌梵基、派溱基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧;P克杂环庚烷。除非另有说明，各环未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括CVC6烷基；CrC9环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基；杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；卣素；氨基；烷基氨基和OR^例如，烷氧基。除非另有说明，氮杂原子未净皮取代或被H、d-Q烷基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；酰基；氨酰基；烷基磺酰基；和芳基磺酰基所取代。环烷基烷基取代基包括式-(CH2、5-环烷基化合物，其中n5是1-6的数字。适合的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基代，所述适合的取代基包括上文对烷基和环烷基所列出的那些。芳基取代基包括未被取代的苯基和被一个或多个适合的取代基所取代的苯基，所述适合的取代基包括d-C6烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；O(CO)烷基；氧基烷基；卣素；硝基；氨基；烷基M;M烷基；烷基酮类；腈；M烷基；烷基磺酰基；M磺酰基；芳基磺酰基和OR15,如烷氧基。优选的取代基包括Q-C6烷基；环烷基，例如，环丙基甲基；烷氧基；氧基烷基；囟素；硝基；M;烷基M;M烷基；烷基酮类；腈；羧基烷基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和氨基磺酰基。适合的芳基实例包括d-C4烷基苯基、C广C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基M苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲酰苯基、甲磺酰基苯基和甲^t酰基苯基。芳族多环包括萘基和被一个或多个适合的取代基所取代的萘基，所述适合的取代基包括d-C6烷基；烷基环烷基，例如，环丙基甲基；氧基烷基；卤素；硝基；M;烷基M;M烷基；烷基酮类；腈；g烷基;烷基磺酰基；芳基磺酰基；M磺酰基和ORw，如烷氧基。杂芳基取代基包括具有5-至7-元芳环的化合物，所述芳环包含一个或多个例如1-4个选自N、O和S的杂原子。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、嚷汾基、吡咯、吡唑、三唑、塞唑、i懲唑、吡咬、嘧咬、异悉唑基、吡唤等。除非另有说明，杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括烷基、上文所述的烷基及另一个杂芳基取代基。氮原子未被取代或被例如Ru所取代；尤其有用的N取代基包括H、d-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。芳基烷基取代基包括式-(CH水5-芳基、-(012)115.1-(<:11-芳基)-(<:112)115-芳基或-(CH2)n^CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上文所定义。所述芳基烷基取代基包括节基、2-苯基乙基、l-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基曱基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基未被取代或在烷基部分或芳基部分或这两部分上如上文对烷基和芳基取代基所述的那样被取代。杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)ns-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上文所定义，且桥连基团连接于杂芳基部分的碳或氮，如2-、3-或4-吡啶基曱基、咪哇基甲基、会啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基未被取代或如上文对杂芳基和烷基取代基所论述的那样被取代。氨酰基取代基包括式-C(OHCH2VC(H)(NR!3Rw)-(CH2)n-Rs的基团，其中n、R13、R"和Rs如上文所迷。适合的氨酰基取代基包括天然和非天然的氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-絲丁酰基、±-3-絲-4-己烯酰基。非芳族多环取代基包括各环可以是4-至9-元环且各环可以包含0个、1个或多个双键和/或三鍵的二环和三环稠环系统。适合的非芳族多环的实例包括萘烷、八氢茚、全氢苯并环庚烯和全氢苯并-f]-奠。所述取代基未净皮取代或如上文对环烷基所述的那样被取代。混合的芳基和非-芳基多环取代基包括各环可以是4-至9-元环且至少一个环是芳环的二环和三环稠环系统。混合的芳基和非-芳基多环的适合的实例包括亚甲二氧基苯基、双-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氬萘、二苯并环庚烷、二氢蒽和9H-芴。所述取代基未被取代或被硝基取代或如上文对环烷基所述的那样被取代。多环杂芳基取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以独立地是5-或6-元环且包含一个或多个例如l、2、3或4个选自O、N或S的杂原子，并且该稠环系统是芳族的。多环杂芳基环系统适合的实例包括会啉、异会啉、吡咬并吡,、吡唂并吡咬、呋喃并吡咬、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并喷、唑、吡咯并全啉等。除非另有说明，多环杂芳基取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括烷基、上文所述的烷基取代基和式-(HCH^H-CI^CHsXCH^wH的取代基。氮原子未被取代或例如被R13所取代，尤其有用的N取代基包括H、d-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。非芳族多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以是4-至9-元环，包含一个或多个例如l、2、3或4个选自0、N或S的杂原子且包含0个或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的适合的实例己糖醇、顺-全氢-环庚三烯并[b吡1^、十氢-苯并[fJ[l，4氧氮杂环庚三烯基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b噻吩、全氢吡咯并[3，2-b吡咯、全氢萘啶、全氢-lH-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另有说明，非芳族多环杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括烷基和上文所述的烷基取代基。氮原子未被取代或被例如R13所取代，尤其有用的N取代基包括H、d-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。混合的芳基和非-芳基多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中各环可以是4-至9-元环，包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且至少一个环必须是芳族环。混合的芳基和非-芳基多环杂环的适合的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并b，e[l，4二氮杂萆、5H-二苯并[b，e[l，4]二氮杂萆、1，2-二氢吡咯并[3，4-b]l，51苯并二氮杂萆、1,5-二氢-吡啶并[2，3-b[l，4二氮杂萆-4-酮、1,2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2,3-e[l，4二氮杂萆-5-酮。除非另有说明，混合的芳基和非-芳基多环杂环取代基未被取代或在碳原子上被一个或多个适合的取代基所取代，所述适合的取代基包括-N-OH、=N-OH、烷基和上文所述的烷基取代基。氮原子未被取代或例如被Ru所取代；尤其有用的N取代基包括H、d-C4烷基、酰基、氨酰基和磺酰基。氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和其盐的形式，季胺。M取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如，甲磺酰基、M酰基、甲^t酖基等。酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)画O-W或-C(O)NRuR"的基团，其中W是Rw、H或环烷基烷基。酰氨基取代基包括式-N(R12)C(0)-W、-N(R12)C(0)-0-W和-N(R12)C(0)-NHOH的取代基且R12和W如上文所定义。R2取代基HON-C(O)-CH-C(R!)-芳基-烷基-是下式的基团各取代基的优选情况包括R，是H、卣素或直链C广C4烷基；R2选自H、d-C6烷基、CrC9环烷基、OC9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨酰基和-(CH2、R7;R3和R4是相同的或不同的，且独立地选自H和d-C6烷基或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-O、C=S或C=NR8;Rs选自H、d-C6烷基、CrC9环烷基、CVC9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非-芳基多环、多环杂芳基、非芳族多环杂环及混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、、112和113是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当w是l-614时，各碳原子未被取代或被独立地被r3和/或r所取代；X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H、卣素、d-C4烷基、CF3、n02、C(O)RpOR9、SR9、CN和NRwRn;R6选自H、C!-C6烷基、CrC9环烷基、Q-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14;R7选自OR15、SR15、S(0)R16、s02R17、NR13R14和NR12s02R6;Rs选自h、or1s、nr13r14、c广C6烷基、0<:9环烷基、<:4-<:9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；R9选自CVCj烷基和C(O)-烷基；Rio和Rii是相同的或不同的，且独立地选自H、d-Ct烷基和-C(O)-烷基；R,2选自H、C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；Ru和Ri4是相同的或不同的，且独立地选自H、d-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨酰基；R,5选自H、C广C6烷基、CVC9环烷基、CrQ杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR^;Rw选自d-Q烷基、CVC9环垸基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;R!7选自C厂C6烷基、CrQ环烷基、CpC9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NRuRM;m是选自0-6的整数；且Z选自O、NR13、S和S(O);或其可药用盐。有用的式(I)化合物包括以下化合物，其中各RpX、Y、Rs和R4是H，包括其中112和113之一是0且另一个是1的那些，尤其包括其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。类适合的异羟肟酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐:其中:114是0-3;R2选自H、d-C6烷基、CVC9环烷基、OC9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨酰基和-(CH^R7;且Rs，是杂芳基；杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；芳族多环；非-芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基或混合的芳基和非-芳基多环杂环。另一类适合的异羟將酸化合物是式(Ia)的那些或其可药用盐R2选自H、d-C6烷基、OC9环烷基、CrQ杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨酰基和-(CH^R7;Rs，是芳基；芳基烷基；芳族多环；非-芳族多环和混合的芳基和非-芳基多环；尤其是芳基，如对-氟代苯基、对-氯代苯基、对-0-d-C4烷基苯基，如对-曱氧基苯基和对-d-C4烷基苯基；和芳基烷基，如千基、邻-、间-或对-氟代节基、邻-、间-或对-氯代节基、邻-、间-或对-单、二-或三-O-d-Ct烷基千基，如邻-、间-或对-甲氧基千基、间，对-二乙氧基千基、邻，间，对-三甲氧基节基和邻-、间-或对-单、二-或三-Q-C4烷基苯基，如对-甲基、间，间-二乙基苯基。其中:114是0-3;16另一类感兴趣的是式(Ib)化合物或其可药用盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(lb)其中R选自H;C广C6烷基；OC6环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基曱基；(CH2)2.4OR21,其中R^是H、甲基、乙基、丙基和异-丙基；且Rs"是未被取代的1H-吲味-3-基、苯并呋喃-3-基或会啉-3-基，或被取代的1H-吲哚-3-基，如5-氟-lH-吲咮-3-基或5-曱氧基-lH-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或壹#~3-基。另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Ic)化合物或其可药用盐(lc)其中含有Z,的环是芳族的或非-芳族的，其中非-芳族的环是饱和或不饱和的，Z，是O、S或N-R加；Rw是H;卤素；d-C6烷基(甲基、乙基、叔-丁基)；<:3-<:7环烷基；芳基，例如，未被取代的苯基或被4-OCH3或4-CFs取代的苯基；或杂芳基，如2-吹喃基、2-嚷汾基或2-、3-或4-吡!t^;R2o是H;C广C6烷基；d國C6烷基陽C3-C9环烷基，例如，环丙基曱基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，他^&曱基;酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如，曱磺酰基、乙磺酰基、M酰基和甲^t酰基；A!是l个、2个或3个取代基，其独立地是H;C广C6烷基；-OR19;17卤素；烷基M;氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如，吡M甲基；Rw选自H;d-C6烷基；0<:9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基；杂芳基烷基，例如，吡啶基曱基和國(CH2CH-CH(CH3)(CH2))wH;R2选自H、C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨酰基和-(CH2)nR7;v是0、l或2jp是0-3;且q是l-5且r是0;或q是0且r是l-5。其它可变的取代基如上文所定义。尤其有用的式(Ic)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH20H(其中p是l-3)的那些，尤其是其中R,是H的那些；如其中R是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些，尤其是其中Z,是N-R2o的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CHrOH且q与r之和优选地是l。另一类感兴趣的异羟肟酸化合物是式(Id)化合物或其可药用盐(id)其中Z!是O、S或N画Rzo;R!8是H;卤素；C广C6烷基(曱基、乙基、叔-丁基)；<:3-<:7环烷基；芳基，例如，未被取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基；R2o是H;C广C6烷基、d-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，他^甲基；酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、辆酰基、甲糾酰基)；A,是l个、2个或3个取代基，独立地是H、C厂C6烷基、-ORw或卤素；Rw选自H;d-C6烷基；0<:9环烷基；0<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；p是0-3;且q是l-5且r是0;或q是0且r是l-5。其它可变的取代基如上文所定义。尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH20H(其中p是l-3)的那些，尤其是其中R,是H的那些；如其中R是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CH2-OH且q与r之和优选地是1。本发明进一步涉及式(Ie)化合物或其可药用盐:(le)可变的取代基如上文所定义。尤其有用的式(Ie)化合物是以下化合物，其中R^是H、氟、氯、溴、d-C4烷基、被取代d-C4烷基、CVC7环烷基、未被取代的苯基、在对位被取代的苯基、或者杂芳基(例如，吡M)环。另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH20H(其中p是l-3)的那些，尤其是其中R是H的那些；如其中R是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CHrOH且q与r之和优选地是1。在这些化合物中p优选地是1且R3和R4优选地是H。另一组有用的式(Ie)化合物是其中Rm是H、甲基、乙基、叔-丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噢吩基或2-、3-或4-吡咬基的那些，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡^&取代基是未被取代的或如上文对杂芳基环所述的那样被取代；R2是H或-(CH2)pCH20H，其中p是1-3;尤其是其中！^是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是l-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CHrCH2-OH且q与r之和优选地是1。其中R2。是H或d-C6烷基、尤其是H的那些式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物各亚类中的重要化合物。N-羟基-3—[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(lH-P引哚-3-基)乙基-氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺和>[-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-11引咪-3-基)-乙基-氨基甲基]苯基]-2￡-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。本发明进一步涉及式(If)化合物或其可药用盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(if)可变的取代基如上文所述。有用的式(If)化合物包括那些其中R2是H或-(CH2)pCH20H(其中p是l-3)的那些，尤其是其中R是H的那些；如其中R!是H且X和Y各自是H的那些，和其中q是l-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选地是H或-CH2-CHrOH且q与r之和优选地是1。N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基-氨基I曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。以上所述的化合物通常以可药用盐的形式使用。当适合时，可药用盐包括可药用碱加成盐和酸加成盐，例如，金属盐如碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐以及氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐和磚酸盐；和有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐。铵盐类的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶的盐。M酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸盐类包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。在式(I)范围内的另外的HDAI化合物及它们的合成公开于WO02/22577中。在WO02/22577范围内的两个优选的化合物是OHON-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-氨基I曱基J苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐；与oN-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。本发明尤其涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。用于本发明的HDAC抑制剂在上文所述的试验中显示ICs。值优选是50至2500nM，更优选250至2000nM，且最优选500至1250nM。此外，本发明涉及治疗胃肠癌、尤其是肝细胞癌或胰腺癌的方法，其21包括对有需要的温血动物、特别是人类施用治疗有效量的HDAC抑制剂，优选地对有需要的温血动物、特别是人类施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或具有至少一个成盐基团的该类化合物的盐。本文所使用的术语"治疗，，包括患有胃肠癌的患者或处于所述癌症的前期的患者的治疗，该治疗引起所述患者疾病*的延緩。本发明提供了治疗胃肠癌、尤其是肝细胞癌或胰腺癌的方法，其包括对有需要的温血动物施用对胃肠癌、尤其是肝细胞癌或胰腺癌治疗有效的量的HDAC抑制剂。相关领域的技术人员完全能够选择有关的试验模型以证明在上文和下文中所提及的抑制HDAC活性的化合物对胃肠癌的有益作用。抑制HDAC活性的化合物的药理学活性可以例如在适合的临床研究中证明，或通过下文所述的实施例证明。本发明还提供了本文所定义的式(I)化合物的应用，及本发明的组合在制备用于治疗、淋巴组织增生性疾病的药物中的应用。实施例实施例1单层生长抑制试验MTT是一种测定细胞增殖率的比色测定。黄色的四唑MTT(3-(4,5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑溴化物)被代谢活性细胞还原，部分被脱氢酶作用还原，生成还原当量如NADH和NADPH。得到的细胞内紫色甲臢可以被溶解并通过分光光度法测定。生成的信号直接与细胞数量成比例。为详细描述MTT测定，在多孔组织培养板中使用6点或9点药物滴定进行试验，并留空外侧的行。将细胞以103至104细胞/1111的密度分别悬浮于完全培养基中，并加入各孔中。然后加入适合的培养基(200jil)。24小时后，将IOplMTS溶液加入一个板中以测定在化合物加入时(T。)的活性，将该盘在37°C赙育4小时，并在MolecularDevicesThermomax上、在490nm下使用Softmax程序测定光密度。将T。盘用作试验开始时初始活性的参照。在接种24小时后开始加入化合物，与1v测定的时间相同。在96孔深孔板中将各化合物以其预先测定的ICsn的4-倍、2-倍、l-倍、0.5-倍、0.25-倍和0.125-倍做系列稀释，最高浓度在板的边缘。一式三份地加入^f匕合物的六种稀释物并将完全培养基加入空的无细胞的外侧的行中。各化合物单独加入或与化合物III(LBH589)组合加入。将各板自接种起在37°C孵育72小时。加入MTS溶液(同T。板)并在四小时后读数。为分析数据，从各试验孔中减去只有培养基孔的平均值(本底)，并将各化合物稀释物的三份数值平均。使用下式计算生长百分比。如果X>To，％生长=100x((X-Tq)/(GC-T0))如果X<Tq，％生长=100x(X-TG)/T0)To=1^的平均值-本底GC=未处理的细胞的平均值(一式三份)-本底X=用化合物处理的细胞的平均值(一式三份)-本底计算IC5。，即抑制细胞生长50%所需的LBH589浓度，与LD5Q，即使细胞减少(杀细胞)至原始培养物中的50%所需的浓度。采用MicrosoftExcel中用户定义的样条函数，将"％生长"对化合物浓度绘图，并用以计算ICs。和LDso。LBH589在一大组36种种结肠癌细胞系中的抗增殖和细胞毒性效应描述于附表中<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>为研究结束时最终肿瘤体积对比开始肿瘤体积的百分比变化。用LBH589以5或10mg/kg处理分别抑制HCT116肿瘤生长17%和6%(%T/C)。以20mg/kg用LBH589处理4吏得胂瘤消退8%。结果描述于图1中。实施例3将雌性无胸腺棵鼠皮下植入Colo205结肠癌细胞。当肿瘤达到体积中值220mmS时，将小鼠随机分组，每组10只。在每周的周一、周三、周五以30mg/kg静脉内注射LBH589，将小鼠处理三周，每周1次皮下注射75mg/kg5-氟尿嘧啶，将小鼠处理三周，或两种活性剂联合^f吏用。对肿瘤生长抑制(图2A)而言，将化合物的活性测定为被处理动物对比对照动物的肺瘤体积的百分比变化(。/。T/C)。将消退百分比测定为研究结束时最终肿瘤体积对比开始肺瘤体积的百分比变化。对延緩肿瘤生长(图2B)而言，将化合物的活性测定为在所计算的到研究结束点的时间(TTE)的中值的变化，将研究结束点预定为肿瘤体积1000mm3。介质、LBH、5-FU和联合处理的TTE中值分别为39.5天、32.9天、44.5天和57.1天。单独用LBH589或5-FU活性剂处理导致肿瘤生长抑制(TGI)和肿瘤生长延緩(TGD)。更重要地是，联合处理显著地增强了TGI和TGD。图2阐明了所述结果。实施例4用DMSO介质对照或不同浓度的LBH589将胰腺癌细胞系处理3天。在细胞铺板的当天和处理后的第三天测定细胞增殖。依据上文所述计算ICso和LDso值。LBH589对所有检测的12种胰腺癌细胞系都显示出强的抗增殖作用，其如由低的纳摩尔浓度的ICs。值所示的那样。在大多数测试的胰腺癌细胞系中LBH589还显示出强的细胞毒性效应，LD50<1jiM(n,。表2描述了LBH589在一组12种胰腺癌细胞系中的抗增殖和细胞毒性效应。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在细胞增殖试验中独立地评价了一組19种胰腺癌细胞系。用DMSO介质对照或不同浓度的LBH589将细胞处理6天。与表2中所示的结果一致，LBH589对所有19种胰腺癌细胞系显示出强的抗增殖作用，显示了低的纳摩尔浓度的ICs。值。LBH589还对19种胰腺癌细胞系中的18种显示出强的细胞毒性效应，LD50<1jiM。结果描述于表3中。权利要求1.HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用。2.依据权利要求1的应用，其中HDAC抑制剂是式(I)化合物或其可药用盐其中R,是H;卣素；或直链d-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；R2选自H;C广d。烷基，优选d-C6烷基，例如，曱基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨酰基；HON-C(O)-CI^C(R0-芳基-烷基-;-(CH2)nR7;R3和Rj是相同的或不同的，且独立地是H;d-C6烷基；酰基；或酰氨基；或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-0、C-S或C-NRs;或R2和它所连接的氮一起与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Rs选自H;C广C6烷基；CrC9环烷基；0-<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；芳族多环；非-芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、ni、112和！i3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当n，是l-6时，各碳原子可以4壬选地和独立地净皮R3和/或R4所取^C;X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H;卣素；d-C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R!;OR9;SR9;CN;和NRwRu;R6选自H;C画C6烷基；CrC9环烷基；<>(:9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基和2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；OR12;和NR^R";R7选自OR,5;SR15;S(0)R16;S02R17;NR13R";和NF^S02R6;Rs选自H;OR15;NR13R14;C^-C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基曱基；R9选自d陽C4烷基，例如，CEb和CF3;C(O)-烷基，例如，C(0)CH3;和C(0)CF3;Rk)和Rh是相同的或不同的，且独立地选自H;C广C4烷基；和-C(O)-烷基；Ru选自H;d-C6烷基；<:4-<:9环烷基；CrC9杂环烷基；(>(:9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非-芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；Ru和R"是相同的或不同的，且独立地选自H;d-C6烷基；C4-C9环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；氨酰基；或Ru和R"与它们所连接的氮一起是CrC9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Ru选自H;C广C6烷基；0<:9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH^ZRu;Rw选自d-C6烷基；OC9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH^ZRu;R,7选自C广C6烷基；C4-Q环烷基；<:4画(:9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;m是选自0-6的整数；且Z选自O;NR13;S;和S(O)。3.依据权利要求2的应用，其中式(I)化合物是具有式(III)的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲基]苯基]-2￡-2-丙烯酰胺或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.依据权利要求1-3中任意一项的应用，其中胃肠癌是肝细胞癌或胰腺癌。5.依据权利要求l-3中任意一项的应用，其中温血动物是人类。6.治疗胃肠癌的方法，其包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂。7.依据权利要求6的方法，其包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rj是H;囟素；或直链d-C6烷基，尤其是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基未被取代或被一个或多个下文对烷基取代基所述的取代基所取代；R2选自H;d-do烷基，优选C广C6烷基，例如，甲基、乙基或-CH2CH2-OH;C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基，例如，p比^J^曱基；-(CH2)nC(0)R6;-(CH2)nOC(0)R6;氨酰基；HON-C(O)-CKNC(R0-芳基-烷基-;和-(CH2、R7;R3和R4是相同的或不同的，且独立地是H;d-C6烷基；酰基；或酰氨基；或R3和R4与它们所连接的碳一^^示C-0、C-S或C-NRs;或R2和它所连接的氮一起与R3和它所连接的碳一起可以形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；Rs选自H;d-C6烷基；(:4-<:9环烷基；0<:9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基；杂芳基烷基，例如，处咬基甲基；芳族多环；非-芳族多环；混合的芳基和非-芳基多环；多环杂芳基；非芳族多环杂环；和混合的芳基和非-芳基多环杂环；n、、112和n3是相同的或不同的，且独立地选自0-6，当ih是l-6时，各碳原子可以^壬选地和独立地被R3和/或R4所取代；X和Y是相同的或不同的，且独立地选自H;卣素；d-C4烷基，如CH3和CF3;N02;C(O)R"OR9;SR9;CN;和NR10R;R6选自H;d-C6烷基；CVC9环烷基；<:4-(:9杂环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基和2-笨乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡免基甲基；OR12;和NRuRw;R7选自OR15;SR15;S(0)R16;S02R17;NR13R14;和NRuS02R6;Rs选自H;ORls;NR13R14;0<:6烷基；CrC9环烷基；<:4-<:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，爷基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基曱基；R9选自d-C4烷基，例如，CH3和CF3;C(O)-烷基，例如，C(0)CH3;和C(0)CF3;Rio和Ru是相同的或不同的，且独立地选自H;d-C4烷基；和-C(O)-烷基；Ru选自h;c广Q烷基；<:4-<:9环烷基；<:4-(:9杂环烷基；<:4-<:9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非-芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；R"和R"是相同的或不同的，且独立地选自H;d-C6烷基；C4-C9环烷基；CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；氨酖基；或R^和R"与它们所连接的氮一起是C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非-芳基多环杂环；R^选自H;C厂C6烷基；CrC9环烷基；<:4-(:9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH^ZR^;R，6选自d-C6烷基；CpC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2、ZRu;Rn选自d-C6烷基；CVC9环烷基；<:4《9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;m是选自0-6的整数；且Z选自O;NR13;S;和S(O)。8.依据权利要求6的方法，其中式(I)化合物是具有式(III)的N-羟基一3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-乙基卜氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐o9.依据权利要求6的方法，其中胃肠癌是肝细胞癌或胰腺癌。10.依据权利要求6的方法，其中温血动物是人类。全文摘要本发明涉及HDAC抑制剂在制备用于治疗胃肠癌的药物中的应用；治疗患有胃肠癌的温血动物、尤其是人类的方法，其包括向所述动物施用治疗有效量的HDAC抑制剂、尤其是本文所定义的式(I)化合物；及药物组合物和商业包装。文档编号A61K31/4045GK101674825SQ200880014107公开日2010年3月17日申请日期2008年5月2日优先权日2007年5月4日发明者P·W·阿塔贾申请人:诺瓦提斯公司