吸入器的制作方法

专利名称：吸入器的制作方法
专利说明吸入器 本发明涉及一种用于粉末形式药物的经口或经鼻递送的吸入装置，并且涉及容纳泡囊条带(strip of blisters)的吸入器，其中每个泡囊均具有可破坏的盖子和/或包含一定剂量的用于被装置使用者吸入的药物的底部(base)。
使用吸入装置进行的药物的经口或经鼻递送是非常有吸引力的药物施用方法，因为对患者而言这些装置可相对容易地谨慎使用或在公众场合使用。除了递送药物以治疗呼吸道的局部疾病和其它呼吸问题之外，最近它们还被用于将药物经肺部递送至血流中，从而避免了对皮下注射的需要。
常见的是将干粉制剂预先包装成单独的剂量，通常为各自容纳单一剂量粉末的胶囊或泡囊的形式，所述单一剂量粉末已被精确和一致地称量过。泡囊通常由可延展的箔层压品或塑料材料冷成型而成，并且包括可穿透或可剥离的盖子，所述可穿透或可剥离的盖子在制造过程中并在将所述剂量加入到泡囊中之后被热封在所述泡囊外周。箔泡囊(foil blister)优于聚合物泡囊或明胶胶囊，因为除屏蔽光和UV辐射之外，每个剂量还被保护免受进水或诸如氧气的气体渗透的影响，上述所有条件都会在药剂暴露于它们时对吸入器的递送特性有不良的影响。因此，泡囊给每个独立的药物剂量提供了极好的环境保护。
收纳包含多个泡囊的泡囊包装(blister package)的吸入装置是已知的，其中每个泡囊包含预先计量并独立包装的剂量的待递送药物。所述装置的促动(actuation)使一机构打开或破坏泡囊，例如通过刺破该泡囊或剥离其盖子，由此在患者吸气时空气被抽取穿过其中装有所述剂量的所述泡囊，该剂量随后被携带出所述泡囊，通过所述装置并经由患者的呼吸道向下进入肺中。也可使用加压空气或气体或其它推进剂来将所述剂量携带出所述泡囊。可选择地，刺穿或打开所述泡囊的机构还可将所述剂量推出或喷出所述泡囊并进入容器中，随后所述剂量从该容器中被吸入。
有利地，吸入器能够容纳多个剂量，使得其可在一段时间内重复使用而不需要在每次使用时都打开泡囊和/或将泡囊插入所述装置中。因此，许多常规装置包括用于储存多个泡囊或泡囊条带的装置，每个泡囊均包含单独剂量的药物。当要吸入一剂量时，移位机构(indexingmechanism)将之前已被排空的泡囊移离所述打开机构，从而将新的泡囊移入准备好的位置以便将该泡囊打开以吸入其内容物。
上述类型的吸入器可参见申请人自己的共同待决国际申请PCT/GB2004/004416号，该申请于2004年10月18日提交并要求于2003年10月17日提交的英国申请第0324358.1号的优先权。该国际申请的公开号为WO2005/037353A1。
根据WO2005/037353A1中描述并要求保护且如附

图1a和1b所图示的实施方案，吸入器1具有容纳卷绕的泡囊条带3的外壳2。包括单致动杆5的移位机构4以一次一个泡囊的方式将泡囊条带卷3展开，因此当致动器5绕图1b中箭头“A”所示方向转动时，使泡囊通过泡囊定位盘6，并接连通过泡囊穿刺位置7。在致动器4的每次移动后，位于泡囊穿刺位置7的泡囊3a在致动器5回程时(即在图1b中箭头“B”所示的方向)被致动器5自身上的穿刺元件8刺穿，从而当使用者通过喷口9吸气时，在泡囊3a内生成气流以夹带泡囊内所含的剂量并将其经由喷口9携带出泡囊3a进入使用者的呼吸道。
虽然以上提及的在前述公开中描述的吸入装置已经解决了与这种类型装置相关的许多已知问题，其设计为仅在所述装置中储存少量已使用泡囊，当超过泡囊数量时，它们延伸到装置外壳的外面，因此使用者必须将这些已使用泡囊与那些位于所述装置内的未使用泡囊分离，并弃去被分离的那部分条带。已使用泡囊的移动方向如图1a和1b中的箭头“C”所示。泡囊条带3可以是打孔的或在每个泡囊或多个泡囊之间变薄，以便于将已使用泡囊从条带3上撕下来。
虽然抛弃已使用泡囊的装置具有特别小巧和轻便的优点，但是仍然需要提供一种完全一体化的装置，其中所有已使用泡囊均保留在装置中，从而不再需要将已使用泡囊与那些仍保留在所述装置中的泡囊分离。这不仅使得所述装置更易于使用，因为使用者不再需要提醒自己定期分离和处置已使用泡囊条带部分，而且可以避免保留在已使用泡囊上的残留药物对手指的潜在污染，因为使用者不需要与任何已使用泡囊接触。因此，整个条带可被有效地密封在所述装置的外壳内。
可以很容易地将已使用泡囊盘绕在所述装置内的卷带轴上。然而，这类装置体积较大并且需要用于转动所述卷带轴的装置来盘绕已使用泡囊。条带的前缘还必须预先附着到卷带轴上，从而当所述卷带轴转动时，所述条带开始盘绕到所述卷带轴上。
WO 2005/037353还公开了一种实施方案，其中所有泡囊均保留在所述装置中，并且该泡囊条带形成为自盘绕的无端环。这类装置10如图2所示。如果使用适合的低摩擦材料，两个中心卷带轴11、12不需要驱动，该驱动仅由移位机构4提供，移位机构4与致动器转轴同心，并且响应使用者施加给致动器13的轴向转动而转动，如参照图1a和1b所示装置所描述的。虽然这种装置采用了紧凑的布置，但是如果条带14太长，则其倾向于以缠绕弹性套管(wrap-spring clutch)或绕在圆柱上的绳的形式挤压在隔开条带14各元件的壁15上，阻止条带14的正常移位。
在图3a和3b中显示了之前未公开的环形装置20的方案，其中通过在沿着条带22长度方向上的若干位点为条带22的连续部分(successive part)21提供驱动，使固有的挤压可能性最低。如图3a的后视图所示，环22沿环绕多个轮子7的曲折的路径运动，所述轮子中至少有一部分从主移位轮4驱动，其余的轮子为空转轮8，空转轮8引导环22的条带21的连贯部分。在图3b的主视图中，可以看到移位机构4和三个次要驱动轮7是带齿的，并且啮合到一个更大的齿轮23上，该齿轮设置为在外壳25后部的中心轴24上转动。
本发明试图提供一种吸入装置，该装置将已使用的泡囊条带保留在所述装置的外壳中，同时保持所述装置的简便性和紧凑性及易用性。
虽然在装置中包含的所有泡囊都用完之后可将该装置抛弃，但可设想的是，可将外壳打开以使得能够去除旧条带并插入新条带。还可设想的是，泡囊可被保留在装置外壳的一部分中，该部分可与容纳移位和穿刺机构的外壳的其余部分相隔离，从而形成可更换的药盒。这使得能够除去用完的泡囊条带而不需要患者的直接接触。
保留已使用泡囊的吸入装置的一个可能的麻烦是在吸入后每个泡囊中可能遗留少量的粉末剂量，通常介于1％-5％。此外，如果患者在没有预先吸入已经被刺穿或打开的泡囊内的剂量的情况下将所述条带移位，则残留的粉末量会非常大。因此，重要的是防止未使用泡囊被松散粉末污染，这些松散粉末对装置的操作有不利的影响，并且还会导致患者超过目标剂量，因为他们可能吸入一些残留粉末及刺穿泡囊中的内容物。此外，如果残留粉末已暴露于空气中，其还可能降解而使其不适于被吸入。
在前述内容的基础上，本发明还提供一种将已使用泡囊条带保留在装置外壳内的吸入装置。更具体地，本发明试图解决残留粉末污染的问题，以防止残留粉末污染保留在所述装置内的未使用泡囊并防止其被所述装置的使用者吸入。
根据本发明的一方面，提供了一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳和依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置以及用于盘绕所述条带的螺旋卷绕元件或圈架(former)，其中每个泡囊包含所述剂量的药物。
优选地，螺旋卷绕元件配置为使得在使用该装置时，条带的已使用部分可逐渐盘绕在该螺旋卷绕元件内，其中已使用部分由已经与所述用于打开泡囊的装置对齐过的泡囊构成。
在一个实施方案中，螺旋卷绕元件是刚性的。然而，在更优选的实施方案中，螺旋卷绕元件由挠性材料形成。
螺旋卷绕元件可由可变形的非弹性材料形成。
然而，在优选的实施方案中，其由弹性可变形材料形成。
优选根据泡囊条带的已使用部分的硬度来选择螺旋卷绕元件的弹性，从而在螺旋卷绕元件的任何显著的变形或膨胀之前，在该螺旋卷绕元件内形成泡囊条带的已使用部分的第一闭合卷(closed coil)。可选择地，可采用更具弹性的螺旋卷绕元件的配置，从而在所述元件的初始变形过程中形成第一闭合卷。
在一种优选的实施方案中，螺旋卷绕元件配置为使得随着被打开的泡囊的增多，盘绕在该螺旋卷绕元件内的已使用泡囊条带的长度不断增加，所述螺旋卷绕元件会径向膨胀。
便利地，螺旋卷绕元件具有至少一个延伸超过360度的卷曲。
螺旋卷绕元件的硬度可有利地沿其长度的至少一部分而变化。特别是，螺旋卷绕元件的硬度可朝向其内端(inner end)而降低。
一种实现这种硬度降低的方法是使螺旋卷绕元件的厚度朝向其内端逐渐降低和/或其宽度朝向其内端逐渐降低。
在一种实施方案中，在螺旋卷绕元件内，在接近其内端处或者在其内端处形成有孔、狭槽或其它孔。螺旋卷绕元件可由例如磷青铜、不锈钢、钛、弹簧钢、形状记忆合金、尼龙、乙缩醛、PTFE或者聚丙烯形成。
螺旋卷绕元件上还可涂覆有低摩擦材料，以帮助已破裂的泡囊条带的平滑盘绕，例如PTFE涂层。
可选择地，可以选择螺旋卷绕元件的表面光洁度或表面质地以提供低摩擦表面。
螺旋卷绕元件可由平直的条状材料形成，或者由方形、圆形或矩形截面的材料形成。可选择地，螺旋可由一种或多种盘绕成螺旋形的线形元件形成。这减少了与条带的接触面积，从而减小了摩擦。
所述材料和组分可分别使用或者结合使用，以获得所需的性质。
在优选的实施方案中，螺旋卷绕元件是由薄的片状材料形成的盘簧(coil spring)。
一种实施方案可包括介于所述第一和第二腔室之间的通道，以及位于所述通道内用于防止药物粉末从第一泡囊腔室经由所述通道进入第二泡囊腔室的阻断装置。
阻断装置可成形为符合泡囊条带的形状，并且可以包括弹性部件以相对于该泡囊条带形成有效的密封。阻断装置还可设置为当泡囊条带的一个泡囊与用于打开泡囊的装置对齐时使该阻断装置与泡囊条带的另一泡囊对齐。
根据本发明的一个方面，提供了收纳泡囊条带的外壳及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中每个泡囊包含所述剂量的药物，所述吸入器具有容纳未使用泡囊的第一腔室和收纳已使用泡囊的第二腔室，所述第一和第二腔室通过挠性和/或可移动的分隔壁隔开。
优选地，在挠性和/或可移动的分隔壁上提供有孔，以使泡囊条带通过该孔从第一腔室进入第二腔室，所述孔包括防止药物粉末从已使用泡囊腔室经由该孔流出进入未使用泡囊腔室的装置。所述装置可以是刷子或弹性元件。
优选地，用于防止药物粉末流出的装置包括成形为符合泡囊条带形状的外壳的一部分。可选择地，用于防止药物粉末流出的装置可包括弹性部件，以相对于泡囊条带形成密封。
弹性部件可成形为符合泡囊条带的形状，且该弹性部件可与分隔壁整体成型。
用于防止药物粉末流出的装置可设置为当泡囊条带的一个泡囊与用于打开泡囊的装置对齐时使阻断装置与泡囊条带的另一泡囊对齐。
尽管未使用的泡囊条带和破裂的泡囊可以容纳在独立的腔室中，但是在一种实施方案中，所述外壳包括同时收纳泡囊条带的已使用部分和未使用部分的公共腔室。
有利地，该腔室配置为使得随着条带已使用部分的尺寸的增大，条带已使用部分占据了腔室中最初由泡囊条带未使用部分占据的区域。
在一种实施方案中，分隔壁可以是刚性的，但是配置为可在外壳内滑动，由此可改变未使用和已使用泡囊腔室的相对大小。
挠性分隔壁可在一端和两端都固定到外壳上，并且可以包括泡沫带(foam strip)，该泡沫带可包括硬化元件。在一种实施方案中，挠性分隔壁是可移动的，并且一端固定到外壳上，由此在外壳内绕该固定端旋转。
在一种实施方案中，挠性和/或可移动的分隔壁是挠性的，并且配置为使得其横贯吸入器侧壁之间的空间而延伸，以防止粉末制剂在未使用和已使用泡囊腔室之间流动。在一种实施方案中，挠性分隔壁至少部分附着到螺旋卷绕元件上。
挠性分隔壁还可设计为对泡囊卷中的一个或者全部两个施加约束力或稳定力。该约束力可通过例如分隔壁的硬度或分隔壁相对于外壳的壁滑动时产生的摩擦来获得。如果包含泡囊条带的已使用部分的螺旋卷绕元件选择为非常有弹性的，那么这是特别有利的，并且可以帮助确保将已使用泡囊卷保持得尽可能小。
在一种实施方案中，吸入器可在外壳内包括第二螺旋卷绕元件，未使用的泡囊条带可被盘绕在该第二螺旋卷绕元件内，因此当由条带的已使用部分形成的卷的尺寸增大且由条带的未使用部分形成的卷的尺寸缩小时，随着第一螺旋卷绕元件的膨胀，第二螺旋卷绕元件收缩。
根据本发明的另一方面，提供了一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳以及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中每个泡囊包含所述剂量的药物，其中所述外壳包括用于收纳未使用泡囊条带和条带的已使用部分的公共腔室，挠性和/或可移动分隔壁将该腔室分隔为未使用和已使用泡囊腔室。
挠性分隔壁可以在两端均固定至外壳。
在一种实施方案中，分隔壁是挠性的，并且配置为使得其横贯介于吸入器侧壁之间的空间而延伸，以防止粉末制剂在未使用和已使用泡囊腔室之间流动。
优选地，分隔壁的宽度大于侧壁之间的距离，由此使得挠性分隔壁以压缩状态被保持在侧壁之间，从而防止粉末绕着分隔壁的边缘和腔室壁在腔室的两个区域之间流动。
挠性分隔壁优选包括泡沫带。
在一种实施方案中，吸入装置包括第二螺旋卷绕元件，该第二螺旋卷绕元件用于在将条带插入至外壳中之前收纳未使用泡囊条带，从而在由条带的已使用部分形成的卷的尺寸增大且由条带的未使用部分形成的卷的尺寸减小时，随着第一螺旋卷绕元件的膨胀，第二螺旋卷绕元件收缩。
优选地，螺旋卷绕元件配置为使得在因螺旋卷绕元件引起的条带的任何显著变形之前，当条带前缘对该螺旋卷绕元件发生最初的接触时，泡囊条带的已使用部分的前缘使所述螺旋卷绕元件部分展开或打开。
根据本发明，还提供了一种控制吸入装置内的泡囊条带的方法，在该吸入装置中未使用泡囊能够依次移动到与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐，所述方法包括将条带的已使用部分进给到螺旋卷绕元件中以盘绕所述条带的已使用部分的步骤。
根据本发明，还提供了一种形成用于插入吸入装置的盘绕的泡囊条带的方法，所述方法包括将泡囊条带的末端进给到螺旋卷绕元件内以使所述条带盘绕在所述螺旋卷绕元件内的步骤。
根据本发明的另一方面，提供了一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中每个泡囊包含所述剂量的药物，其中所述外壳包括用于收纳已使用泡囊的腔室，和用于压缩、破碎、撕裂、切碎和/或折叠所述已使用泡囊的装置。
可以理解，本发明的不同方面可以独立使用，或者与本发明的其它方面任意组合使用。例如，螺旋卷绕元件可与挠性壁和/或用于破碎已使用泡囊的装置结合使用。
可以理解，本发明吸入器可以是无源或有源装置。在无源装置中，药剂夹带在使用者通过喷口吸气时产生的气流中。然而，在有源装置中，吸入器包括用于产生通过所述泡囊的加压气体或空气流，以夹带药剂并将其通过喷口带出泡囊进入使用者的呼吸道内。在一种实施方案中，吸入器可在外壳内配备有加压气体或空气源。
现在，参照附图4-20，以示例的方式对本发明的实施方案进行描述，其中 图1a和1b是常规吸入装置的侧面剖视图，它们用于显示条带上的泡囊是如何依次移动到与泡囊穿刺位置对齐的，该移动通过致动器从图1a所示位置到图1b所示位置的移动来实现，该致动器的移动驱动移位轮。当致动器返回图1a所示正常位置时，致动器上的穿刺头刺穿对齐的泡囊的盖子。
图2是吸入装置的剖视图，其中所有泡囊均保留在所述装置内，且所述泡囊条带形成为自盘绕的无端环； 图3a和3b显示了之前未公开的无端环装置的另一方案的前后剖视图，其中在沿所述条带长度的方向上的多个位置对所述条带进行驱动； 图4a-4c显示了本发明一个方面的实施方案，其中泡囊条带的已使用部分折叠成Z字形(zig-zag)或者蛇腹形(concertina)，且泡囊腔被压碎，由此使已使用的泡囊在装置外壳所包围的腔室内形成整齐的堆叠； 图5a和5b显示了本发明一个方面的另一实施方案，其中泡囊条带的已使用部分被驱动通过介于至少一对辊之间的辊隙，所述辊用于压碎泡囊腔并为泡囊条带赋予弯曲度，从而使其盘绕在装置外壳所包围的腔室中； 图5c和5d显示了用于从剩余的泡囊上撕下或分离已使用泡囊(其可能已经被破碎)的机构的简化的实施方案。
图6a-6d显示了一系列图像，其显示了根据本发明的实施方案，泡囊条带的已使用部分如何进给到刚性的螺旋卷绕元件，从而使条带的已使用部分通过螺旋卷绕元件表面的引导而盘绕起来； 图7a-7c显示了一系列图像，其显示了根据本发明的实施方案，泡囊条带的已使用部分如何进给到挠性的螺旋卷绕元件，该元件随着盘绕的泡囊条带的已使用部分在其内增大而膨胀。
图8显示了吸入装置的实施方案，其结合有例如图7中所示的卷； 图9a-9d显示了一系列图像，其显示了盘绕的泡囊条带的未使用部分如何随着泡囊通过泡囊穿刺位置，且泡囊条带的已使用部分盘绕在螺旋卷绕元件内而逐渐展开； 图9e显示了与图8所示类似的实施方案，其中阻断元件固定在泡囊条带的末端； 图10显示了具有外壳的吸入装置的一种实施方案，该外壳限定了包含盘绕的未使用泡囊条带和用于收纳泡囊条带的已使用部分的螺旋卷绕元件的内部腔室，所述腔室在未使用泡囊和螺旋卷绕元件之间被挠性分隔壁一分为二，从而形成未使用和已使用泡囊腔室； 图11显示了横贯所述外壳的部分侧面剖视图，以显示挠性分隔壁如何以压缩状态被保持在外壳的侧壁之间； 图12a-12d显示了一系列图片，其显示了挠性分隔壁如何随着螺旋卷绕元件的膨胀而移动，该膨胀由于泡囊条带的已使用部分的填充而引起； 图13a-13b显示了图11a所示吸入装置的变更方案，其中挠性分隔壁围绕螺旋卷绕元件的外表面，并至少部分附着于其上。在图13a中，尚没有泡囊被使用过，因此螺旋卷绕元件是空的。然而，在图13b中，所有泡囊均已被使用，并且螺旋卷绕元件与挠性分隔壁一起膨胀至最大程度； 图14a、14b和14c显示了螺旋卷绕元件的三个立体图，螺旋卷绕元件在紧靠其外端处具有凹口，用于附着至吸入器外壳的内壁； 图15a和15b显示了模制的螺旋卷绕元件的两个立体图； 图16a和16b显示了分别由线或由具有矩形截面的材料形成的螺旋卷绕元件； 图17a和17b分别显示了插入吸收装置之前和之后的双螺旋卷绕元件； 图18a-18c显示了一系列图片，以说明新的未使用泡囊条带如何在插入吸收装置的外壳内之前盘绕在螺旋卷绕元件内； 图19(a)-19(j)是一系列图片，其显示了泡囊条带的已使用部分如何在另一实施方案的螺旋卷绕元件中形成盘卷； 图20(a)-20(f)显示了当位于吸入装置中时，泡囊条带的已使用部分如何在图18的螺旋卷绕元件中形成盘卷； 图21(a)-21(c)显示了图19和20所示的更加挠性的螺旋卷绕元件的立体图、未卷绕时的平面图和侧视图； 图22显示了与图10所示吸入装置类似的另一实施方案，但是该实施方案包括用于防止残余的药物粉末从已使用泡囊腔室经由介于泡囊条带的移动通道之间的通道进入未使用泡囊腔室的装置； 图23显示了图22中圆圈L内区域从上往下看的部分平剖面图； 图24显示了与图22所示类似的吸入装置的替代实施方案； 图25显示了图24的圆圈M内区域从上往下看的部分平剖面图； 图26A-26C显示了图24和25的实施方案的弹性部件的替代配置； 图27显示了与图22和24所示类似的吸入装置的替代实施方案； 图28显示了图26中圆圈N内区域从上往下看的部分平剖面图； 图29A-29C显示了图28和28所示实施方案的弹性部件的替代配置； 图30显示了与图22、24和27所示类似的吸入装置的替代实施方案；以及 图31显示了图30中圆圈O内区域从上往下看的部分平剖面图。
在本说明书全文中都提及了“未使用”和“已使用”泡囊。可以理解，“未使用”的泡囊指尚未通过泡囊穿刺位置的那些泡囊，该泡囊保持完整且其内包含剂量。“已使用”泡囊指已经响应使用者对致动器的移动通过了泡囊穿刺位置的那些泡囊，该泡囊已经被刺穿使得能够获取其中所含的剂量。虽然，通常“已使用”泡囊指其中的剂量已经被吸入的泡囊，但其也可被视为包括已通过泡囊穿刺位置并且已被刺穿但仍然包含有部分或全部的所含剂量的泡囊。这可能发生在，例如，当使用者未吸入之前刺穿的泡囊中的剂量时就移动致动器以移动泡囊条带的情况中。
一种对卷绕已使用泡囊的常规方法和上述环驱动(loop drive)的替代方案是采用一种机构来使已使用条带折叠，从而促使其形成蛇腹形式。替代折叠机构或者除该机构之外，所述装置还可包括用于破碎已使用泡囊腔的装置，从而减小其体积并形成压紧的已使用泡囊的堆叠，从而使已使用泡囊占据的空间体积最小。
图4a-4c显示了一种实现蛇腹形折叠和已使用泡囊腔的破碎的途径，从中可以看出配置了两个带凸起的辊30、31，使得它们之间以较小的间隙相互啮合，该间隙小于泡囊腔的深度。带凸起的辊30、31可以通过整体的(integral)齿轮(未示出)连接，从而两个辊均被驱动，可能对应于致动器5的运动。当已使用泡囊条带51在带凸起的辊30、31之间通过时，凸起30a、31a以交替的方向在平展的条带内产生弯折或折叠，从而形成蛇腹形。每个辊都具有相同的构造，但是安装成一个辊上的凸起30a与另一辊上的凸起31a具有90度的相差，从而当辊30、31旋转时，一个辊30、31上的凸起30a、31a与条带接合，并将其挤压在另一辊30、31的凸起30a、31a之间。如图4b和4c所示，如果迫使蛇腹形进入吸入器外壳33内的封闭空间32内，则产生了已使用泡囊的压紧堆积34(参见图4(c))。封闭空间32可配有壁或活塞(未示出)，该活塞可响应进入封闭空间32的已使用泡囊51对其施加的压力，逆着弹簧(未示出)产生的偏置滑动，从而使泡囊51占据的体积最小并且保持蛇腹形。
还可理解，替代凸起30a、31a，辊30、31中的一个或者两个可以配有尖端具有切割刃的臂(未示出)，从而不再是折叠所述条带，而是所述切割刃接合所述条带51，将其切割或截成段或独立的泡囊。
在图5a和5b所示的另一变更方案中，可简单地对已使用泡囊条带51的泡囊腔进行破碎，而无需使条带51产生任何折叠。如果条带51绕辊41运动并且通过辊41与至少一个其它辊43、44之间的辊隙42，那么辊41、43、44会破碎所述腔，并倾向于在条带51内形成弯曲度，从而形成盘绕，该盘绕可被引导至外壳40内的封闭空间45内，如图5b所示。
可以理解，可采用除辊之外的其它技术来破碎或者碾平泡囊以减小其尺寸。它们可以在移动部件之间，或者在移动部件与砧台之间被挤压。移动部件可以由致动器或者单独的装置驱动。在制造过程中可以将泡囊结构(form)弱化，以降低破碎泡囊所需的力，例如通过刻划泡囊结构。
在一个未描述的实施方案中，移位轮构成移位机构的一部分，并且该移位轮旋转以牵拉泡囊条带通过所述装置、越过所述穿刺位置，在已使用泡囊经过移位轮时该移位轮本身可用于压缩已使用泡囊的腔，从而至少部分破碎泡囊。这可以通过增大移位轮的轮轴或者毂(hub)，从而使毂与装置外壳或者固定至外壳的组件之间的距离小于泡囊腔的最大高度。当泡囊腔夹带在移位轮的轮辐之间时，轮的向前转动导致该腔至少被部分压扁或者夹在移位轮增大的毂与装置外壳之间。
在图5c和5d中，显示了用于将已使用泡囊51a从条带51上撕下或者分离的机构。在被分离之前，已使用泡囊可以已经被破碎或者未被破碎。如可从图5a中看出的，条带51移动通过可旋转安装的撕裂轮200中的“邮筒”形开口201。提供了装置(未示出)将条带保持在位于其通过撕裂轮200的位点上游的固定位置，从而当撕裂轮200旋转时，条带的一部分被撕下。撕裂轮200可被响应致动器5的运动而转动的齿轮驱动。让所分离的泡囊51a落入外壳2内的容纳部分或者密封空间。
现在参见图6，其显示了刚性螺旋卷绕元件50和泡囊条带51的已使用部分。随着泡囊条带51的已使用部分响应使用者对移位机构的连续驱动而依次移动通过所述装置，随着泡囊条带的已使用部分的尺寸逐渐增大，条带51的已使用部分沿着箭头“D”的方向移动。如图6(a)所示，条带的已使用部分的前缘51a即将进入螺旋卷绕元件50的口52。在图6(b)中，条带51的已使用部分已经进入口52中，并且已经被螺旋卷绕元件50的表面所偏转，从而其开始跟随螺旋卷绕元件50的表面所引导的曲线路径。在图6(c)中，条带51的已使用部分已经进一步进入螺旋卷绕元件50内，从而形成完整的卷。如图6(d)所示，条带51的已使用部分进一步移动进入螺旋卷绕元件50中，导致由泡囊条带的已使用部分形成多个卷。如图6(d)所示，因为螺旋卷绕元件50是刚性的，因此当泡囊条带51的已使用部分的前缘51a达到螺旋的中心时，没有更多的泡囊可以被收纳到螺旋卷绕元件内。
可以理解，当条带51的已使用部分的前缘51a到达螺旋的中心时，没有更多可以被插入，因为图6所示的螺旋卷绕元件50是刚性的。因此，在更优选的配置中，螺旋卷绕元件60由挠性优选弹性材料形成，从而随着已使用泡囊61的卷数增加所述元件膨胀，如图7的系列图片所示。一旦泡囊61的卷已经在螺旋卷绕元件60内形成，条带61的已使用部分进一步移动进入螺旋卷绕元件60，导致随着盘卷的泡囊条带61的已使用部分增大所述元件膨胀，如图7c所示。可以根据泡囊条带61的已使用部分的硬度来选择螺旋卷绕元件60的初始尺寸和硬度，从而随着条带61的已使用部分收纳在螺旋卷绕元件60内，其被螺旋卷绕元件60所引导，直到其形成第一闭合卷，如图7b所示。螺旋卷绕元件60的任何膨胀仅在第一闭合卷已经形成时才发生。在实践中，由16、30或60或者更多泡囊构成的泡囊条带61可以通过这种方式依次形成卷。应当可以理解，在第一闭合卷的形成过程中，螺旋卷绕元件60可以有一些初始膨胀。在图6和7所示的螺旋卷绕元件的两种方案中，螺旋的外端具有钩53、63用于帮助螺旋卷绕元件50、60附着到装置外壳内壁上的适合结构上。可使用其它提供相应定位特征的装置来固定所述元件。图14(a)、(b)和(c)显示了螺旋卷绕元件60，该元件内紧靠其外端形成有凹口110，用于定位在外壳的相应结构上。
虽然，在图6和7的实施方案中，泡囊条带51显示为盘卷在螺旋卷绕元件50、60内，泡囊条带被刺穿的上表面朝外，即朝向螺旋卷绕元件51、61的表面，但是可以理解泡囊条带可以被引导为以被刺穿的上表面朝向螺旋卷绕元件的中心的方式盘卷。通过这种方式，条带本身充当了防止残余粉末绕条带流动的挠性壁。为了有助于这一点，泡囊条带可制成稍宽于装置各壁之间的距离且具有更大的挠性，从而其始终以足够的力量接合装置的壁，以防止残余粉末绕条带流动，但是仍然允许条带的盘卷和移位。因此，盘卷有效地成为防止残余粉末逸出盘卷的自密封的罩子。
图8和9描述了吸入装置70的一个实施方案，其中吸入装置70中引入了螺旋卷绕元件60，以使泡囊条带61的已使用部分以参照图7所描述的方式形成盘卷。可以理解，图8所示装置的大致构造和操作与图1a和1b所示的装置类似，除了泡囊条带61的已使用部分保留在装置70内，并借助位于装置的外壳71内的螺旋卷绕元件60形成盘卷，而非从其中排出。因此，移位机构4推动条带61的已使用部分进入螺旋卷绕元件60，并拉动条带61a的未使用部分从起始盘卷经过泡囊定位盘6(location chassis)，并通过泡囊穿刺位置7。移位机构4以渐进的方式移动条带61，一次一个泡囊，即移动机构的启动会依次移动泡囊到与泡囊穿刺位置对齐，从而可以一个接一个地使用每个泡囊的内容物。
如可从图8清楚看出的，螺旋卷绕元件60上的钩63钩在外壳壁上形成的突起72上，以将螺旋卷绕元件60附着于其上。
可以理解，图8所示装置的尺寸大致与图1所示的装置相同，除了外壳71由于螺旋卷绕元件60的起始直径而被延长，该直径通常为20mm或更小。
显然，需要确保装置的尺寸保持在合理的范围内。这增强了装置的患者接受性和便携性。因此，外壳具有公共腔室89，其内同时收纳泡囊条带未使用和未使用部分。在使用吸入器70之前，腔室80的大部分被未使用条带61a的盘卷所占据，剩下的小得多的部分被螺旋卷绕元件60所占据。随着在使用过程中，条带61a的未使用部分的尺寸或直径减小，条带61的已使用部分形成的盘卷直径增大，致使随着越来越多的泡囊被使用并且盘卷在螺旋卷绕元件60内，螺旋卷绕元件60膨胀并且直径增大。随着条带61的已使用部分形成的盘卷的尺寸增大，并且螺旋卷绕元件60膨胀并长大，其占据了之前由泡囊条带的未使用部分61a所占据的空间。因此，腔室80对于条带的已使用部分61和未使用部分61a而言是公共的，而非对每个部分有独立的腔室。因此，可使装置70的总体尺寸保持最小。理想地，泡囊条带的已使用部分61形成的盘卷在其初始状态时占据尽可能少的空间，而在其最终状态时占据尽可能多的之前被泡囊条带的未使用部分61a所占据的空间。优选地，未填充的螺旋卷绕元件60的直径小于泡囊条带的未使用部分61a的盘卷直径的50％，且更优选小于40％。在更进一步优选的实施方案中，未填充的螺旋卷绕元件60的直径小于泡囊条带的未使用部分61a的盘卷直径的20-40％，且更优选小于25％。在图8的实施方案中，其直径为未使用泡囊61a的盘卷直径的38％。优选地，已使用泡囊61的盘卷在其最终状态时占据了之前被泡囊条带的未使用部分61a所占据空间的超过50％。
有利地，随着泡囊条带的未使用部分61a直径减小，而泡囊条带的已使用部分61直径增大，螺旋卷绕元件60的外表面挤压在泡囊条带的未使用部分61a形成盘卷上或者与其接触，大致如图8和9中的箭头“X”。这有利于在螺旋卷绕元件60膨胀时对其进行稳定，并且帮助保持泡囊条带的未使用部分61a形成的盘卷保持紧凑。
已经发现，用于盘卷泡囊条带的已使用部分61的螺旋卷绕元件60适合不同浓密(thickness)程度的泡囊条带。条带要求具有至少一定的刚性和硬度，否则它不能承受移位机构4和弯折(buckles)对其施加压缩力。已经证明，具有螺旋卷绕元件60的装置适合由25μm尼龙/45μm铝/30μm PVC或25μm尼龙/45μm铝/60μm PVC的基层形成的泡囊条带，其包含超过60个泡囊且长度超过660mm。螺旋卷绕弹簧如盘簧由磷青铜、不锈钢、尼龙、乙缩醛与聚丙烯形成。可以理解，对于各种各样材料及尺寸的泡囊条带和螺旋卷绕元件60，装置70均能充分发挥功能。
螺旋卷绕元件60通常由薄片材料形成(例如图14a和14b中所示)，或者其可模制为螺旋的形式(参见图15(a)和15(b))。当未模制的时，元件60的表面可以配有凸起的区域111，以便于将所述元件从模具中取出。其还可由线形或者更厚的矩形截面材料形成，如图16(a)和16(b)所示，从而由于泡囊条带与元件60之间的接触区域较小，降低了泡囊条带与螺旋卷绕元件60的表面之间的摩擦。如前所述，众多材料均可用在螺旋60的构造中。
虽然，螺旋卷绕元件60优选具有一定程度的弹性，但是还可预期螺旋卷绕元件60可由诸如聚合物的材料制成，当其膨胀时所述材料发生蠕变(creep)和松弛(relax)，从而解除施加给盘绕的泡囊卷的负载。甚至在弹性螺旋卷绕元件60中，也可发生至少一定高度的蠕变，因为所有聚合物均经受至少一定程度的蠕变。
螺旋卷绕元件60优选具有至少一个完整的延伸超过360度角的螺旋或者卷。然而，可以理解，其还可具有多个卷或卷的一部分。图14a和14b显示了具有一圈或半圈、或540度的螺旋卷绕元件。图14a中的卷可由0.8-1.5mm厚的不锈钢形成，优选0.12mm厚。这种卷还可由0.1mm到0.18mm厚的磷青铜形成，优选0.15mm厚。图13c的卷可由标称厚度为0.3mm到1.0mm的乙缩醛模制而成，优选0.5mm。
选择这些厚度以独立于所用材料得到类似的硬度。片簧的硬度与杨氏模量和材料厚度的立方成正比。不锈钢、磷青铜和乙缩醛的杨氏模量分别为192、103和3.1GPa。因此，0.12、0.15和0.5mm的标称厚度可以得到类似的硬度。
还可使用具有两圈或更多圈的卷。这些卷使用更薄的材料也可具有良好的性能，例如0.05mm厚的不锈钢。这样具有的硬度约为由0.12mm厚材料形成的卷硬度的7％，并且其以不同的方式工作，如图19和20所示且后文将进一步解释。所述更薄材料增强的挠性还使得能够使用更小的卷。在一用于容纳60泡囊卷的实例中，图14a所示类型的标称起始直径20mm的卷可被起始直径12mm的更长更薄的卷所替代。挠性更大的卷具有进一步的优点，其更能耐受由例如废弃的粉末在卷和条带之间研磨引起的摩擦。
在任何采用上述类型的螺旋卷绕元件的实施方案中，螺旋卷绕元件的硬度在沿其长度的方向上可以是恒定的。然而，有利地，螺旋卷绕元件在朝向其内端60a方向设置有硬度降低的区域，因为当其膨胀时这帮助螺旋卷绕元件呈现更圆的形状，并帮助防止螺旋卷绕元件的末端“抓”在泡囊条带的表面上。可以很容易地通过改变螺旋卷绕元件的厚度或者宽度，或者将其成形为朝向其内端60a逐渐变细，来改变所述硬度。在优选的配置中，螺旋卷绕元件在一部分长度上朝向内端逐渐变细。已经发现，在螺旋上至少20mm长的一段区域内减小50％可以取得良好的效果。螺旋卷绕元件还可在其内配有一系列孔或槽以降低其硬度。
可以理解，任何采用用于盘绕泡囊条带的已使用部分的螺旋卷绕元件的实施方案，还可采用用于在泡囊条带的已使用部分被收纳到螺旋卷绕元件内之前，对泡囊腔进行破碎的装置，例如之前描述过的那些装置。
当到达条带的末端时，其通过泡囊定位盘6和移位机构4。然而，可能还需要实现阻断特征，从而当泡囊条带耗尽后阻止装置的重复启动。这将清楚对患者表明所有剂量均以摄入。所述阻断特征可以是附着到条带末端或者由其形成的膨大物形式，该膨大物的形体太大以至无法通过泡囊定位盘6。例如，如图9e所示，在装配时圆柱形或球形塑料模制品100牢固地夹在泡囊条带的末端。模制品100对装置的运行毫无影响，直到条带的末端到达泡囊定位盘6，在此阻止了条带和致动器5的进一步运动。可以理解，可以使用许多其它方法来在条带的末端上形成阻断元件，包括各种形状的塑料模制品或者通过将条带的末端成型和/或折叠。然而，可以理解，阻断元件不是必不可少的，并且一旦条带的所有泡囊均以使用，移位机构的持续运行会导致几乎整个长度的条带都盘绕在螺旋卷绕元件内，则条带的已使用部分包括了该条带的所有泡囊。
虽然，吸入装置的外壳可以配有储存泡囊条带61a的未使用部分的公共腔室80，但是因为以上已经说明的原因，需要解决泡囊条带的未使用部分61的粉末污染问题。
通过提供螺旋卷绕元件60至少部分解决了前述问题，因为至少一部分已使用泡囊腔的开口抵靠在元件60的内表面上，从而防止了残余粉末从泡囊腔中逸出。还可预期，螺旋卷绕元件60的边缘还可配有密封元件，例如形成为U形的塑料带以产生唇形密封、刷子或刮板(wiper)，它们接触腔室的相邻壁以帮助将从泡囊腔逸出的残余粉末保留在螺旋卷绕元件60的卷内。只要密封元件薄且具有挠性，条带可密封在外壳的内表面之间，而不会妨碍螺旋卷绕元件60的膨胀。
在另一替代配置中，螺旋卷绕元件60可衬有(lined)叠盖元件边缘的挠性带，从而相对于装置壁的表面产生刮板密封。然而，单单螺旋卷绕元件60本身提供的密封作用可能不足以防止泡囊条带的未使用部分61a的粉末污染。此外，为了围绕泡囊条带的已使用部分61提供完整的屏障，需要更长的螺旋卷绕元件60，因为随着螺旋卷绕元件膨胀，已使用卷的一段及其结合的腔被暴露出来。
为了至少部分克服残余粉末制剂对未使用泡囊的污染问题，申请人提出了设置挠性或者非挠性但可移动的分隔壁，从而将外壳的内部分隔为未使用泡囊腔室和已使用泡囊腔室。该壁限制住了外壳的已使用泡囊部分内的任何残余粉末。
为了减小吸入装置的尺寸，申请人提出了随着泡囊条带的已使用部分61的尺寸增大，而泡囊条带的未使用部分61a的尺寸减小，让最初由泡囊条带的未使用部分61a占据的空间慢慢地被泡囊条带的已使用部分61所占据。为了克服粉末污染的问题，在泡囊条带的未使用部分61a和外壳71用于收纳泡囊条带的已使用部分61的部分之间插入挠性和/或可移动的分隔壁90，从而将腔室80分隔为分别容纳未使用泡囊61a和已使用泡囊61的“干净的”和“污染的”区域。可以理解，挠性和/或可移动的分隔壁90可使用在具有或不具有前述螺旋卷绕元件60的吸入器70中，尽管从以下描述中可以显而易见地看出，组合使用挠性分隔壁90和螺旋卷绕元件60可以得到特别的好处，因为这些组件之间的相互作用具有一些优点。
在一个未说明的实施方案中，分隔壁可能简单地为刚性元件，其一端固定从而其可绕该位点转动。可选择地，其可滑动地固定到外壳上，从而其根据未使用和已使用泡囊条带的相对尺寸而滑动。然而，在优选的实施方案中，并且如图10-13所示，分隔壁90是是挠性和弹性的，并且一端或者两端不可移动地固定在装置的外壳71内。还可预期，挠性分隔壁90可为弹性的，从而随着膨胀的螺旋卷绕元件60或者已使用泡囊卷61施加给它的压力，它会膨胀和伸长。
虽然，分隔壁90的挠性可以是使得未使用和已使用泡囊条带腔室的相对尺寸能够随着装置的使用而改变，挠性还能改善和辅助分隔壁90边缘相对于其摩擦的装置外壳71的壁2a、2b的密封。分隔壁90的宽度可以大于侧壁2a、2b之间限定未使用和已使用泡囊腔室的空间的宽度，从而分隔壁90始终在横贯其宽度延伸的方向上挤压在侧壁2a、2b之间，从而保持分隔壁90的边缘紧密接触外壳的侧壁2a、2b，从而使从已使用泡囊条带腔室逸出进入未使用泡囊腔室的粉末最小化，未使用泡囊腔室位于分隔壁90的边缘与和其保持接触的外壳71的侧壁2a、2b之间。还可以给分隔壁90的边缘配设密封元件(未示出)，例如形成为U形的塑料带以产生唇形密封、刷子或刮板(wiper)，它们接触腔室的相邻壁2a、2b以帮助将从泡囊腔逸出的残余粉末保留在外壳71的已污染腔室中。
图10显示了本发明的一个实施方案，其中挠性可移动分隔壁90延伸越过螺旋卷绕元件60并将泡囊条带的已使用部分61与未使用部分61a彼此隔开。分隔壁90在每个端90a、90b均固定至装置壁。图11为一部分剖视图，其显示了分隔壁90在横贯其宽度“X”的方向上是如何弹性挠性的，并且宽于外壳2的两个相对侧壁2a、2b之间的距离“Z”，从而分隔壁90轻微变形并在横贯其宽度的方向上保持挤压在两侧壁2a、2b之间，从而分隔壁90的边缘沿图11中“F”所示的方向对侧壁2a、2b施加压力。虽然，分隔壁90需对侧壁2a、2b施加足够的压力，以防止粉末从已使用泡囊腔室逸出到未使用泡囊腔室中，保持该压力不要太大从而分隔壁90与侧壁2a、2b之间的摩擦不要太大也是非常重要的，以防当已使用泡囊条带61或螺旋卷绕元件60膨胀并且推动分隔壁90时妨碍或者阻止分隔壁90的流畅移动。
图12a-12d显示了在装置70的寿命期间，以及随着泡囊条带的未使用部分61a展开和泡囊条带的已使用部分61的盘卷在螺旋卷绕元件60中或者容纳在已使用泡囊腔室中，挠性分隔壁90如何被已使用泡囊条带或者膨胀的螺旋卷绕元件60移动或者轻微变形。
在一个实施方案中，挠性分隔壁90可由挠性带形成，其尺寸选择为使其稍微压缩在前和后外壳壁之间，从而保持有效的粉末密封，甚至在泡沫带被膨胀螺旋卷绕元件60施加给它的压力所移动的时候。泡沫在挠性和低摩擦阻力之间提供了良好的平衡。泡沫可由EVA、PVA、PU和硅树脂制成，但是可以理解许多其它材料也可替代使用。
根据泡沫带的硬度，可在泡沫带上固定比泡沫带更窄的硬化带(未示出)以提高硬度。可选择地，可将由连接的刚性段形成的条带固定至挠性密封带上，以控制其移动。在另一未说明的实施方案中，分隔壁90本身可由彼此可转动连接的独立的刚性段的链构成。
在另一变更方案中，挠性分隔壁91或其一部分可以至少部分固定至螺旋卷绕元件60的外表面，如图13所示。如图12的实施方案，分隔壁的至少一端91a、b固定至装置壁。
已证明提供具有足够硬度的螺旋卷绕元件60，来确保泡囊条带的已使用部分的第一闭合卷形成之前螺旋卷绕元件很小或没有膨胀，成功地控制了泡囊条带的已使用部分在装置内的盘卷和储存。然而，已经发现，当相对大量的残余粉末保留在装置内时，例如当泡囊刺穿后在移位下一泡囊之前并未吸入一定剂量时可能发生，粉末进入泡囊条带的已使用部分61和螺旋卷绕元件60的表面之间，导致这些组件之间的摩擦增大，并最终导致泡囊条带的已使用部分61拥堵在卷60内。这种问题可能发生的程度不仅取决于残余的药物量还取决于药物本身的理性和粒度。
为了使发生拥堵的可能最小，可以预期使用薄得多的、挠性更强因而硬度更低的螺旋卷绕元件。事实上，已经发现使用薄片样螺旋卷绕元件足以充分盘绕已使用泡囊。该元件的卷紧密卷绕，优选使得相邻卷彼此接触并且在没有泡囊条带的已使用部分的情况下它们之间没有间隙。当螺旋卷绕元件的挠性显著强于之前的技术方案的螺旋卷绕元件时，泡囊条带的已使用部分与螺旋卷绕元件之间的摩擦力显著降低。
借助挠性更强的螺旋卷绕元件，泡囊条带的已使用部分以不同的方式形成盘卷，因为该螺旋卷绕元件一接触泡囊条带的已使用部分的前缘即开始移动。在图19(a)-19(j)的系列图片中显示了形成泡囊卷的步骤。
图19(a)显示了本发明该实施方案的稳定未受压状态的螺旋卷绕元件150，其由薄的挠性薄片样材料的扁平长片形成。螺旋卷绕元件150的壁可以全部相互接触，但是在壁之间也可以存在间隙，如图1(a)所示。
图19(b)显示了同一螺旋卷绕元件150在泡囊条带的已使用部分151的前缘151a收纳在螺旋卷绕元件150的口152内时的情况。此时，前缘151a已经与螺旋卷绕元件150的曲线表面接触，但是泡囊条带151的已使用部分或者螺旋卷绕元件150通常没有挠曲或变形。
图19(c)显示了泡囊条带的已使用部分151进一步朝螺旋卷绕元件150移动后的螺旋卷绕元件150，并且从中可以看出当前缘151a开始沿着螺旋卷绕元件150外卷的弯曲的内壁表面向前移动时，条带151开始沿图中的箭头“A”所示的方向挠曲，并且由于泡囊条带的相对较硬的已使用部分的前缘151a对挠性螺旋卷绕元件150施加的力，螺旋卷绕元件150的外卷开始远离其相邻的内卷并开始伸直。
图19(d)显示了在泡囊条带151的已使用部分进一步移动进入螺旋卷绕元件150或者向其移动之后的螺旋卷绕元件150，并且从图中可以看出泡囊条带151的前缘151a已经进一步沿着外卷的弯曲内表面移动，并且泡囊条带151已经变形，进一步推挤并进一步矫直外卷，且有效地打开或展开螺旋卷绕元件150，如可从螺旋卷绕元件150的尾端153的位置看出的。
图19(e)显示了泡囊条带的已使用部分151已经进一步朝螺旋卷绕元件150移动后的螺旋卷绕元件150，并且从中可以看出泡囊条带151的前缘151a已经更进一步沿着外卷的弯曲内表面移动，泡囊条带151进一步变形并在靠近其前缘151a处呈现出曲线形状。由于较硬的泡囊条带151的前缘151a给螺旋卷绕元件150施加的负载，螺旋卷绕元件150显著展开或打开。
图19(f)显示了泡囊条带的已使用部分151更进一步朝螺旋卷绕元件150移动并进入其中后的螺旋卷绕元件150，并且从中可以看出泡囊条带151的前缘151a现在几乎平行于螺旋卷绕元件150的外卷的内壁表面，泡囊条带151的下表面151b大体接触内壁表面。可以理解，在从图19(c)到19(f)所示位置的转变过程中，泡囊条带的已使用部分151的前缘151a给螺旋卷绕元件150施加的力的方向发生了改变。在图19(c)中，负载的主要分量“X”以与在条带151的前缘151a与螺旋卷绕元件150的接触点处沿螺旋卷绕元件150的壁表面延伸的切线方向成夹角α的方向作用在螺旋卷绕元件150上，这倾向于导致螺旋卷绕元件150展开或打开。然而，在图19(f)中，负载的主要分量以与在条带151的前缘151a与螺旋卷绕元件150的接触点处沿螺旋卷绕元件150的壁表面延伸的切线方向成小得多的夹角的方向发生作用，从而条带151倾向于更紧密地追随螺旋卷绕元件150的壁表面，并沿着壁表面滑动，从而盘卷在螺旋卷绕元件150内而非继续展开或打开螺旋卷绕元件150。
图19(g)到19(i)显示了泡囊条带151的已使用部分进一步向前进入螺旋卷绕元件150后的螺旋卷绕元件150，从中可以看出条带151大体呈现出与螺旋卷绕元件150的曲率类似的曲率，并且随着越来越多的条带151进入螺旋卷绕元件150，其开始膨胀。
在图19(j)中，泡囊条带的已使用部分已经形成了完整的闭合卷。随着更多的泡囊被使用，螺旋卷绕元件150膨胀以容纳更多的泡囊并形成更多的卷。
图19(a)到19(j)的序列显示了孤立的螺旋卷绕元件150如何发生变形，即没有受到任何由例如螺旋卷绕元件与装置的外壳壁和/或将腔室分隔为分别包含泡囊条带已使用和未使用部分的两个区域的挠性分隔壁的接触所产生的外力的作用。
图20(a)至20(f)显示了在实际中当螺旋卷绕元件150限制在位于螺旋卷绕元件150之下的外壳壁160与位于螺旋卷绕元件150之上的挠性分隔壁90之间，或者如果不存在分隔壁90时与泡囊条带的未使用部分之间时，形变如何发生。大致上，螺旋卷绕元件150以相同的方式变形，但是如可从图20(a)至20(b)看出的，在膨胀前螺旋卷绕元件150沿着外壳170的末端壁表面160展开或打开。泡囊条带的已使用部分所形成的卷也显著且有效地小于未受限的螺旋卷绕元件所产生的卷。
在实际中，已经发现，当螺旋卷绕元件150膨胀至图20(d)和20(e)所示的程度时，由于螺旋卷绕元件150的挠性，泡囊条带的已使用部分形成的卷变得非常松散，因为螺旋卷绕元件150施加给卷的负载不足以保持它紧密盘卷或绷紧。通过使用挠性分隔壁90、如果没有分隔壁则使用泡囊条带的未使用部分或者某些其它专用元件来在其膨胀时稳定螺旋卷绕元件150和泡囊条带的已使用部分151可以减轻这一问题，从而防止过度膨胀并保持各圈之间相对紧密。如图20(a)到20(f)所示，通过螺旋卷绕元件150与挠性分隔壁90的接触来控制、支持或者至少稳定螺旋卷绕元件150的膨胀。如前，螺旋卷绕元件和挠性分隔壁彼此可以至少部分接触，从而分隔壁与螺旋卷绕元件一起膨胀，从而提供额外的对螺旋卷绕元件膨胀的控制。
图21(a)到21(c)显示了本发明这一实施方案的螺旋卷绕元件。图21(a)和21(c)显示了处于其正常松弛盘卷状态的螺旋卷绕元件，从中可以看出其具有基本平直或展开的前缘部分160，其具有狭槽161以帮助其连接至装置外壳的相应凸缘(lugs)。图21(b)显示了已经展平后的螺旋卷绕元件的平面图。表1显示了本发明一优选实施方案的螺旋卷绕元件的优选尺寸。因为泡囊条带的已使用部分的盘卷条带的直径可能超过50mm，因此在收纳条带之前，螺旋卷绕元件的直径可能小于其最大直径，即充满直径为50mm左右的泡囊条带的已使用部分时的直径，的25％。
表1 虽然，已经描述了螺旋卷绕元件仅设置用来盘卷泡囊条带的已使用部分的本发明实施方案，但是还可预期可配设第二螺旋卷绕元件来容纳未使用的泡囊条带。在这种情况中，在装配期间未使用泡囊条带可盘卷在螺旋卷绕元件内，而该螺旋卷绕元件位于装置的外壳内。当使用装置时，随着卷展开容纳盘卷的未使用泡囊条带的螺旋卷绕元件通常收缩，而收纳条带的已使用部分的螺旋卷绕元件则因为条带的已使用部分在其内盘卷而膨胀。螺旋卷绕元件130a、130b可一体成型为一个单元，并一起固定至外壳71，如图17a和17b所示，图17a显示了“双卷”螺旋卷绕元件130以及其内收纳的未使用泡囊的条带61a，且图17b显示刚装入吸入装置70内的卷，从而形成装置的组成部分。由于对每个螺旋卷绕元件130a、130b可使用相同的材料，这减少了所有组件的数量并简化了装配过程。可以理解，可能需要在双螺旋卷绕元件130a的泡囊穿刺位置7形成孔(未示出)，以让穿刺元件8延伸通过孔进入位于其下的泡囊。
在可选的方案中，可以预期可使用两个独立的螺旋卷绕元件。用于将双卷元件固定至装置外壳的装置可以具有与图21所示狭槽161相同的形式。这些狭槽可以形成在例如螺旋卷绕元件的两个卷之间。
如果对未使用的泡囊条带使用螺旋卷绕元件，那么可以极大地简化装置的装配，因为未使用泡囊的卷基本上是预成形的并被螺旋卷绕元件保持为盘卷形式，从而在装配过程中易于插入装置中。优选地，包含未使用泡囊条带的螺旋卷绕元件与条带一起装入吸入器的外壳内。然而，可以预期，在即将插入外壳内之前或者在插入过程中，可将盘卷的条带挤压出(press out)容纳它的螺旋卷绕元件，从而未使用条带仅受到外壳壁的限制而保持在盘卷状态。
泡囊条带通常由成形/填充/密封机制成，其产生平直的条带，该条带必须在插入装置外壳之前被盘成卷。通常，这通过将条带的末端夹紧(gripping)在卷绕轴上，并转动轴直到形成卷来进行。虽然，该方法可以取得满意的效果，但是夹紧条带末端的步骤对于自动操作而言太精细和复杂了。因此，避免定位和夹紧条带是有利的。这可以通过本发明的螺旋卷绕元件来实现，因为条带的末端可以简单地进给到螺旋卷绕元件的口内。随着越来越多的条带进给到卷内，条带在其内以与使用期间已使用泡囊条带盘卷在吸入装置内相同的方式盘卷。图18a到18c显示了一系列图片，其显示了使用成形/填充/密封泡囊条带成形机(未示出)值得未使用泡囊的平直条带120如何进给并盘绕在易于插入装置腔室内的螺旋卷绕元件123内。可以理解，条带可以预先切割或者在盘卷的过程中切割。条带的驱动可以借助驱动轮121和夹送轮(pinch wheel)122实现，以给条带施加正的夹持力以在附图中箭头“D”所示的方向上驱动它。
如上，当条带完全卷绕时，可以通过使其轴向滑出螺旋卷绕元件并进入装置外壳中，来将其转移至装置中。可选择地，螺旋卷绕元件123(“成形器(former)”)可以和条带120一起装入装置外壳内，成为装置的组件。所装入的螺旋成型器123还可在装配或储存操作过程中容纳和保护条带120，因为相比长而平的条带，它在这种形式下更为紧凑并且更加坚硬。
图22显示了本发明的另一实施方案，其类似于图10-12d中所示和描述的技术方案，并且包括吸入装置270，其具有外壳271和在螺旋卷绕元件260上延伸并将泡囊条带的已使用部分261与未使用部分261a隔开的挠性可移动的分隔壁290。装置270包括包含致动杆275的移位机构274，当致动器275如前转动时，它一次一个泡囊地展开卷，从而使它们自泡囊定位盘276上通过并依次通过泡囊穿刺位置277。当使用者通过喷口279吸气时，在泡囊内产生气流，其夹带泡囊内所含的剂量并将其携带出泡囊，经由喷口279进入使用者的呼吸道。
分隔壁290在每个端290a、290b均固定至装置壁。正如图10所示的实施方案一样，如前，分隔壁290在横贯其宽度的方向上可以为弹性挠性的，并且宽于外壳的两个相对侧壁之间的距离，从而分隔壁290轻微地变形，并挤压在两个侧壁之间。
挠性分隔壁290的第一端290a安装在形成在外壳271内并在外壳271的侧壁之间延伸的支撑肋291上。因此，外壳271的侧壁和边缘壁(图22的左方)与支撑肋291一起限定了通道292，泡囊条带的已使用部分261最初通过该通道由未使用腔室进入到已使用腔室中。因此，可以理解，通道292是残余粉末可能从外壳的已使用泡囊腔室进入未使用泡囊腔室的唯一途径。因此，图22所示的本发明实施方案与图10所示实施方案的区别在于，它包括横贯通道以围绕泡囊条带基本封闭通道的装置，以最小化或者基本消除残余粉末从外壳的已使用泡囊腔室进入未使用泡囊腔室的可能性。这类装置的各种构造均应视为落在本发明的范围内，其中部分构造将在下文中说明。
图22和23显示外壳271的通道292配有第一元件293和第二元件294，第一元件293从支撑肋291朝向外壳271的外壁伸出，而第二元件294位于外壳271的外壁上正对着第一元件293并朝其伸出。第一元件293包括弓形切口295，并且它可以与支撑肋或者安装在支撑肋291上的独立组件一体成型。第一和第二元件293、294相互间隔开，从而在其间形成孔296，该孔296的形状为具有弓形或半圆形部分296b的矩形狭缝296a，部分296b的平直边正对狭缝296a的一条长边。从而，所得孔296成形为使得泡囊条带可通过孔296，其中泡囊条带的平直部分位于狭缝296a中，而泡囊位于弓形部分296b中。图23的放大的部分剖视图更清楚地显示了这一点。选择孔296的尺寸，使得它仅稍大于泡囊条带的相应尺寸，从而泡囊条带及其泡囊与孔296形成很窄的间隙。因此，粉末从已使用泡囊腔室到未使用泡囊腔室的流动达到最小化或被基本阻止。
应当理解，仅当使用者启动致动杆275时，吸入器270的移位机构274才使泡囊条带移动，因此在穿刺和吸入期间泡囊条带保持在相同的位置，且此后保持在相同的储存位置，直到致动杆275被再次启动。此外，泡囊条带的泡囊之间的整齐间距指致动杆275的每次操作导致泡囊条带递进地移动，从而沿着泡囊条带的下一泡囊位于前一泡囊所处的同一位置。因此，第一和第二元件293、294位于外壳271内，从而在泡囊条带的穿刺/吸入/储存位置时，泡囊条带的泡囊位于孔296的中心，从而除了启动致动杆275以将泡囊条带移位的非常短暂的瞬间之外，在所有时间内孔296均围绕泡囊和泡囊条带与之保持紧密配合。
图24和25显示了图22和23所示实施方案的另一变体。类似的组件保留相同的附图标间，并且不再重复对其的说明。图24和25的实施方案与图22和23的实施方案的区别在于第一元件293’由弹性材料如泡沫或橡胶制成，并且固定至支撑肋291。选择弓形切口295’和第一元件293’的尺寸，从而孔296的尺寸与泡囊条带和泡囊的截面尺寸相同或者比其稍小，从而弹性材料与其形成接触配合并可以轻微变形，以在已使用和未使用泡囊腔室之间形成有效的密封。
对于图24和26所示的实施方案，弹性第一元件293”、293’”的替代配置也可包括在本发明范围内，并且如图26A-26C所示。图26A显示了第一替代方案，其中没有凹形切口部分295’，相反末端只是平直的。在该实施方案中，当泡囊条带向前移位时，弹性部件293”简单地绕泡囊的形状弯曲。图26B显示了第二替代方案293’”，其中没有切口部分295’，但是作为替代具有坚硬的的平直端正如图26A的弹性元件293”一样，平直端具有多个延伸进入弹性元件293’”的切口295’”，以形成梳妆或刷状结构。这使得根据泡囊条带前进的需要，泡囊使梳状/刷状结构的每根“指”变形，从而与图26A的坚硬平直末端的实施方案相比对泡囊条带的移动产生更小的阻力，同时保持相对泡囊的密封。图26C显示了图24和25的实施方案的第一弹性元件293’，其具有弓形切口295’。
在图22-26C显示的所有实施方案中，第一元件293、293’、293”、293’”或者形成为支撑肋291的一部分，或者作为独立的元件安装到支撑肋291上。然而，可以预期，作为替代第一元件可形成为分隔壁290的一部分。这类实施方案如图27和28所示。同样，类似的组件保留相同的附图标记，并且不再重复对其的说明。挠性分隔壁290在支撑肋291顶部之上延伸，并且末端部分290a朝第二元件294延伸。分隔壁290的末端290a离第二元件294一定距离，并且正如图24和25所示实施方案那样成形有弓形切口，并且执行以上对该实施方案所描述的相同功能。此外，可选择地，分隔壁290的末端290a可成形有平直端290a’或者梳妆/刷状结构末端290a”，如以上参照图26A和26B。这些替代方案如图29A和29B所示，并且具有之前相同的功能和优点。图29C显示了图27和28的分隔壁的末端290a。
图27-29C所示和描述的所有实施方案包括独立于分隔壁290的第二元件294，其余外壳271的壁一体成型或者安装于其上。然而，图30和31显示了替代的实施方案，其中未提供独立的第二元件。相反，分隔壁290在支撑肋291顶部上方延伸，且其末端部分290a始终结合到固定它的外壳271壁上。为了让泡囊条带通过通道292从未使用腔室到达已使用腔室，在分隔壁290上介于支撑肋291和外壳271的壁之间形成了孔297，并且成形为具有弓形部分297b的狭缝297a，以容纳泡囊条带和泡囊，如图31所示。如上，可选择孔297的尺寸使其与泡囊条带和泡囊的截面尺寸相同或者比其稍小，从而弹性材料与其形成接触配合并可以轻微变形，以在已使用和未使用泡囊腔室之间形成有效的密封。分隔壁还包括从孔297延伸至分隔壁290边缘的狭缝298。这使得泡囊条带能够装入吸入器270中，并且通过使其滑动通过狭缝298将其置于分隔壁290内的孔297上，而不必将泡囊条带的远端进给通过孔297。
在本发明另一未说明的实施方案中，吸入器可如图30和31所示进行设置，除了分隔壁的末端290a可以不固定到外壳271的壁上，并且其内未形成孔297。作为替代，分隔壁290的远端包括弓形切口，并且配置为从支撑肋291朝外壳271的壁偏置(bias)。在使用中，分隔壁的末端将泡囊条带倚靠外壳271的壁偏置，弓形切口环绕泡囊，以在已使用和未使用泡囊腔室之间的通道292中形成密封。同样，如以上参照其它实施方案，分隔壁末端可以是平直末端或者具有梳妆/刷状构造，以替代弓形切口部分。
应当理解，在上述包括第二元件294的实施方案中，其可以由固定至外壳271壁的弹性材料制成，以相对于泡囊条带形成有效的滑动密封，以及作为与外壳271一体成型或固定于其上的坚硬的元件。
众多药物均可使用本发明吸入器进行单独施用。这类药物包括适用于治疗如下疾病的药物哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道感染、鼻炎、过敏性鼻炎、鼻部疾病和病症；以肺或鼻腔作为递送位置的一般或特殊疾病状态，以及系统性疾病。这类药物包括但不限于β2-激动剂、如卡莫特罗、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、茶丙特罗、二羟苯基异丙氨基乙醇、羟哌甲苯二酚、柳丁氨醇、沙美特罗、茚达特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、克喘素、班布特罗、异丙喹喘宁、溴沙特罗、吡库特罗，和比托特罗；非选择性的β-兴奋药如麻黄素和异丙肾上腺素；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂如甲基黄嘌呤、茶碱、氨茶碱、茶碱胆碱，和选择性的PDE同工酶抑制剂，PDE3抑制剂如米力农和莫他匹酮；PDE4抑制剂如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特、oglemilast和ONO 6126；PDE3/4抑制剂如扎达维林和托拉芬群；HDAC2的诱导剂如茶碱；抗胆碱能药，包括毒蝇碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂如阿托品、天仙子碱、吡咯糖、异丙托铵、噻托铵、氧托铵、NVA237、哌仑西平和替仑西平；柱状细胞稳定剂如色甘酸盐和甲哌噻庚酮；支气管消炎药如奈多罗米；类固醇类如倍氯米松、地塞米松、氟地松、布地缩松、氟尼缩松、罗氟奈德、氟羟脱氢皮醇、布替可特、莫米松和环索奈德；疾病调节剂如氨甲喋呤、来氟米特、特立氟胺和羟氯奎；组胺1型受体拮抗体如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、扑尔敏、异丙嗪、新止吐嗪和咪唑斯汀；用于囊性纤维化和/或肺结核治疗的抗菌剂如铜绿色极毛杆菌传染疫苗(如

)、甘露糖醇、地纽福索、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、氨丁卡霉素耐久霉素、庆大霉素、托普霉素、阿法链道酶、α1-抗胰蛋白酶、肝素、右旋糖酐、缠霉素、万古霉素、美罗培南、环丙沙星、哌拉西林和利福平；用于COPD和囊性纤维化治疗的溶粘蛋白剂如N-乙酰半胱氨酸和溴环已胺醇；组胺2型受体拮抗剂；速激肽神经激肽拮抗剂；曲坦类如阿莫曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、舒马普坦、依来曲坦和夫罗曲坦；神经学药剂如阿朴吗啡、屈大麻酚、氢化麦角胺和克塞平；抗病毒药如膦甲酸、无环鸟苷、泛昔洛韦、伐昔洛韦、9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤、西多福韦；氨基三环癸烷、金刚烷乙胺；病毒唑；扎那米韦和奥司他韦以及普来可那立、蛋白酶抑制剂(如ruprintrivir、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)、核苷逆转录酶抑制剂(如2′，3′-双脱氧肌苷、拉米夫定、双脱氧胸苷、2′，3′-双脱氧胞苷和叠氮胸苷)、以及非核苷逆转录酶抑制剂(如奈韦拉平和依法韦仑)；α-1/α-2肾上腺素能受体激动剂如六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄素、假麻黄碱、萘唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、丁下唑啉、曲马唑啉和乙基去甲肾上腺素；血小板聚集抑制剂/消炎药如贝米肝素、依诺肝素、肝素；抗感染药如头孢菌素、青霉素、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟代喹诺酮类、链霉素、磺胺、氨基糖苷类(如托普霉素)、多立培南、戊烷脒、甲磺酸粘菌素和噻肟单酰胺菌素；用于性健康、性功能障碍的药剂包括早泄；如阿朴吗啡、vr776、通过大脑中的5HT-和去甲肾上腺素能-调节通道起作用的药剂、亮丙瑞林和PDE 5抑制剂如西地那非、他达拉非和伐地那非；白细胞三烯调节剂如弃白通、芬留顿、替泊沙林、孟鲁司特、扎鲁司特、昂唑司特、阿鲁司特、pranlikast、维鲁司特和伊拉司特；可诱导的氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；抗真菌剂如两性霉素B、游霉素和制霉菌素；镇痛药如甲基吗啡、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼、大麻醇类和吗啡碱；抗焦虑药/抗抑郁剂如苯二氮和苯二氮衍生物、安定、咪达唑仑、利眠宁、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、氯巴占、阿普唑仑、氯硝西泮、氟西泮、唑拉西泮；类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂；β-2整联蛋白拮抗剂；腺苷受体激动剂或者拮抗剂如腺苷2α激动剂；钙通道阻断剂如戈洛帕米和地尔硫卓；前列环素类似物如伊洛前列素；内皮肽-受体拮抗剂如LU-135252；细胞因子拮抗剂类如趋化因子拮抗剂，以及细胞因子合成的抑制剂和调节剂，包括前炎性转录因子、NFkB的改性剂和抑制剂；白细胞间介素和白细胞间介素的抑制剂如阿地白介素；治疗性蛋白质和肽如胰岛素、门冬胰岛素、格鲁辛胰岛素；赖脯胰岛素、中性、常规和可溶性胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素、胰岛素锌、鱼精蛋白锌胰岛素、胰岛素类似物、酰基化的胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽和促胰岛素分泌肽(exendins)；酶类如阿法链道酶；系统活性大分子如人生长激素、亮丙瑞林、α-干扰素、生长素(例如胰岛素样生长因子1型)、激素类如肾上腺素、睾丸激素和甲状旁腺激素以及类似物(如Ostabolin-C)；骨质疏松药剂如二磷酸盐类；抗癌剂如蒽环类抗生素(anthracyclines)、亚德利亚霉素、去甲氧基柔红霉素、表柔比星、氨甲喋呤、紫杉烷类、紫杉醇、紫杉萜、顺铂、长春花碱、长春新碱和5-氟尿嘧啶；抗凝血剂如血液因子和血液因子构造剂如FVIII-Fc和FIX-Fc；如FVl Il-Fc；免疫调节剂如环孢霉素、西罗莫司和他克莫司；抗增殖免疫抑制剂如咪唑硫嘌呤和麦考酚酸莫酯；细胞因子(如干扰素、干扰素β、白细胞间介素和白细胞间介素拮抗剂和抑制剂)；核酸类；疫苗类如鼻内用流感疫苗；抗肥胖药；诊断和基因治疗剂。本领域技术人员清楚了解，如果适合的话，所述药物可以连接至载体分子或多个载体分子，和/或以前药、盐、酯或溶剂化物的形式使用，以优化所述药物的活性和/或稳定性。
本发明的吸入器还可用于递送两种或更多种不同药物的组合。可提及的两种药物的具体组合包括类固醇类和β2-激动剂的组合。
这类组合的例子是倍氯米松与福莫特罗；倍氯米松与沙美特罗；氟地松与福莫特罗；氟地松与沙美特罗；布地缩松与福莫特罗；布地缩松与沙美特罗；氟尼缩松与福莫特罗；氟尼缩松与沙美特罗；环索奈德与沙美特罗；环索奈德与福莫特罗；莫米松与沙美特罗；和莫米松与福莫特罗。特别地，本发明的吸入器还可用于递送三种不同药物的组合。
本领域技术人员清楚了解，如果适合的话，所述药物可以连接至载体分子或多个载体分子，和/或以前药、盐、酯或溶剂化物的形式使用，以优化所述药物的活性和/或稳定性。
还可预期，所述药物组合物可包含一种或多种，优选一种，抗胆碱能药1，其任意与可药用的赋形剂结合。
所述抗胆碱能药1可选自 a)噻托铵盐1a， b)通式1c化合物
其中 A表示选自如下的二价基团
X-表示具有一单位负电荷的阴离子，优选选自如下的阴离子氟、氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、顺丁烯二酸、醋酸根、柠檬酸根、延胡索酸根、酒石酸根、乙二酸根、琥珀酸根、苯甲酸根与对甲苯磺酸根， R1和R2可以相同或不同，并且表示选自如下的基团甲基、乙基、正丙基和异丙基，其可任意被羟基或氟取代，优选未取代的甲基； R3、R4、R5和R6可以相同或不同，并且表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或者NO2； R7表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-Q-COCF3、-Q-COCF3、氟、氯或者溴； c)通式1d的化合物
其中A、X-、R1和R2可具有前述的含义，且R7、R8、R9、R10、R11和R12可以相同或不同，并且表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，条件是基团R7、R8、R9、R10、R11和R12中至少有一个不是氢， d)通式1e的化合物
其中A和X-可具有前述的含义，且 R15表示氢、羟基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或者氟；R1’和R2’可以相同或不同，并且表示C1-C5烷基，其可任意被C3-C6环烷基、羟基或卤素取代，或者R1’和R2’共同表示-C3-C5亚烷基桥； R13、R14、R13’和R14’可以相同或不同，表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素， e)通式1f的化合物
其中X-可具有前述的含义，且 D和B可以相同或不同，优选相同，并且表示-O、-S、-NH、-CH2、-CH＝CH或者-N(C1-C4-烷基)-； R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-、OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基、-O-COCF3或卤素； R1”和R2”可以相同或不同，并且表示-C1-C5-烷基，其可被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素任意取代，或者R1”和R2”共同表示-C3-C5-亚烷基桥； R17、R18、R17′和R18′可以相同或不同，并且表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素； Rx和Rx’可以相同或不同，并且表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素，或者Rx和Rx’共同表示单键或选自如下的桥接基团-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)、-CH(C1-C4-烷基)-和-C(C1-C4-烷基)2，以及 f)通式1g的化合物
其中X-可以具有前述的含义，并且A’表示选自以下的二价基团
R19表示羟基、甲基、羟甲基、乙基、-CF3、CHF2或者氟；R1′″和R2′″可以相同或不同，并且表示C1-C5-烷基，其可任意被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，或者R1′″和R2′″共同表示-C3-C5-亚烷基-桥； R20、R21、R20′和R21′可以相同或不同，并且表示氢、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素。
通式1c的化合物是本领域公知的(WO 02/32899)。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1c的化合物，其中 X-表示溴； R1和R2可以相同或不同，并且表示选自甲基和乙基的基团，优选甲基； R3、R4、R5和R6，可以相同或不同，并且表示氢、甲基、甲氧基、氯或氟； R7表示氢、甲基或氟。
特别重要的是通式1c的化合物，其中A表示选自如下的二价基团
通式1c的化合物可任意以单独的光学异构体或者单独的对映异构体或其消旋体的混合物的形式施用。
在本发明方法中，特别重要的是以下的通式1c化合物 托品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物， 东莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物， 东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物和 托品醇2-氟2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物。
通式1d的化合物是本领域公知的(WO 02/32898)。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1d的化合物，其中 A表示选自如下的二价基团
X-表示溴； R1和R2可以相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基； R7、R8、R9、R10、R11和R12，可以相同或不同，并且表示氢、氟、氯或溴，优选氟，条件是基团R7、R8、R9、R10、R11和R12中至少一个不是氢。
在本发明方法中，特别重要的是以下通式1d的化合物 托品醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物， 东莨菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物， 东莨菪醇4，4′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物， 托品醇4，4′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物， 东莨菪醇3，3′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物，和 托品醇3，3′-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物。
本发明的药物组合物可包含通式1d的化合物，其任意为单独的光学异构体，单独的对映异构体或其消旋体的混合物形式。
通式1e的化合物是本领域公知的(WO 03/064419)。
在本发明的优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1e的化合物，其中A表示选自如下的二价基团
X-表示选自氯、溴和甲烷磺酸根的阴离子，优选溴； R15表示羟基、甲基或氟，优选甲基或羟基； R1’和R2’可以相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基； R13、R14、R13′和R14′可以相同或不同，并且表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选氢或氟。
在本发明的另一优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1e的化合物，其中 A表示选自如下的二价基团
X-表示溴； R15表示羟基或甲基，优选甲基； R1′和R2′可以相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基； R13、R14、R13′和R14′可以相同或不同，并且表示氢或氟。
在本发明的方法中，特别重要的是如下的同时1e化合物 托品醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 托品醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 托品醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物。
本发明的药物组合物可通式1e的化合物，其任意地为单独的光学异构体，单独的对映异构体或其消旋体的混合物形式。
通式1f化合物是本领域公知的(WO 03/064418)。
在本发明的另一优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1f的化合物，其中 X-表示氯、溴或甲烷磺酸根，优选溴； D和B可以相同或不同，优选相同，并且表示-O、-S、-NH或-CH＝CH-； R16表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴； R1″和R2″可以相同或不同，并且表示C1-C4-烷基，其可任意被羟基、氟、氯或溴取代，或者 R1″和R2″共同表示-C3-C4-亚烷基-桥； R17、R18、R17′和R18′可以相同或不同，并且表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；Rx和Rx’可以相同或不同，并且表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴，或者 Rx和Rx’共同表示单键或选自-O、-S、-NH-和-CH2-的桥接基团。
在本发明方法的另一优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1f的化合物，其中 X-表示氯、溴或甲烷磺酸，优选溴； D和B可以相同或不同，优选相同，并且表示-S或-CH＝CH-； R16表示氢、羟基或甲基； R1″和R2″可以相同或不同，并且表示甲基或乙基；R17、R18、R17′和R18′，可以相同或不同，并且表示氢、-CF3或氟，优选氢；Rx和Rx-可以相同或不同，并且表示氢、-CF3或氟，优选氢，或者 Rx和Rx′共同表示单键或桥接基团-O-。
在本发明的另一优选实施方案中，所述方法包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1f的化合物，其中 X-表示溴； D和B表示-CH＝CH-； R16表示氢、羟基或甲基， R1″和R2″表示甲基； R17、R18、R17′和R18’可以相同或不同，并且表示氢或氟，优选氢； Rx和Rx′可以相同或不同，并且表示氢或氟，优选氢，或者 Rx和Rx’共同表示单键或桥接基团-O-。
在本发明方法中，特别重要的是以下通式1f的化合物 环丙基托品碱二乙醇酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱2，2′-二苯基丙酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； 环丙基托品碱甲基4，4′-二氟二乙醇酸酯甲溴化物。
本发明的药物组合物还可包含通式1f的化合物，其任意地为单独的光学异构体，单独的对映异构体或其消旋体的混合物形式。
通式1g的化合物是本领域公知的(WO 03/064417)。
在本发明方法的另一优选实施方案中，包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1g的化合物，其中 A′表示选自如下的二价基团
X-表示氯、溴或甲烷磺酸根，优选溴； R19表示羟基或甲基； R1′″和R2′″可以相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基； R20、R21、R20’和R21′可以相同或不同，并且表示氢、-CF3、-CHF2或氟，优选氢或氟。
在本发明方法的另一优选实施方案中，包括施用任选地与可药用赋形剂结合的通式1g的化合物，其中 A′表示选自如下的二价基团
X-表示溴； R19表示羟基或甲基，优选甲基；R1″和R2″可以相同或不同，并且表示甲基或乙基，优选甲基； R3、R4、R3′和R4’可以相同或不同，并且表示氢或氟。
在本发明方法中，特别重要的是如下的通式1g化合物 托品醇9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 托品醇9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 托品醇9-乙基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 托品醇9-二氟甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物； 东莨菪醇9-羟甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物。
本发明的药物组合物可包含通式1g的化合物，其任意地为单独的光学异构体，单独的对映异构体或其消旋体的混合物形式。
除非有相反表示，所用烷基基团为具有1-5个碳原子的支链和直链的烷基。例子包括甲基、乙基、丙基或丁基。任意地，所述甲基、乙基、丙基或丁基还可以缩写Me、Et、Prop或Bu表示。除非有相反表示，所定义的丙基和丁基还包括该基团的所有可能的异构体形式。从而，例如丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非有相反表示，所用环烷基基团是具有3-6个碳原子的脂环族基团。他们是环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。根据本发明，环丙基在本发明范围内是特别重要的。
除非有相反表示，所用亚烷基基团是具有1-5个碳原子的支链或直链的二价烷基桥。例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
除非有相反表示，所用亚烷基-卤素基团是具有1-4个碳原子的支链和直链的二价烷基桥，其可以被卤素单-、二-或三-取代，优选二取代。因此，除非有相反表示，术语亚烷基-OH基团表示具有1-4个碳原子的支链和直链的二价烷基桥，其可被羟基单-、二-或三取代，优选单取代。
除非有相反表示，所述烷氧基基团是具有1-5个碳原子的支链和直链的烷基基团，其通过氧原子进行连接。可提及以下基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。任意地，所述甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基还可以缩写MeO、EtO、PropO或BuO来表示。除非有相反表示，所定义的丙氧基和丁氧基还包括该基团的所有可能的异构体形式。从而，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等等。在本发明范围内，也可使用措辞“alkoxy(烷基氧基)”来替代措辞烷氧基。任意地，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基还可称为甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
除非有相反表示，所述亚烷基-烷氧基基团是具有1-5个碳原子的支链和直链的二价烷基桥，其可以被烷氧基基团单-、二-或三取代，优选单取代。
除非有相反表示，所用的-O-CO-烷基基团是具有1-4个碳原子的支链和直链的烷基基团，其通过酯基团进行连接。所述烷基基团直接结合到酯基团的羰基碳上。术语-O-CO-烷基-卤素基团应当以类似方式理解。基团-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本发明范围内，卤素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反表示，氟和溴是优选的卤素。基团CO表示羰基。
本发明的一个方面涉及吸入装置，其中在一个储存器中包含了多个剂量。在本发明的另一方面，所述吸入装置包括在多剂量泡囊包装内的多个剂量。在本发明的另一方面，所述吸入装置包括包括泡囊条带形式的多剂量泡囊包装。
本发明的吸入装置包括通式1的化合物，优选与可药用的赋形剂混合以形成粉末混合物。以下可药用的赋形剂可用于制备本发明的这些可吸入粉末混合物单糖(如葡萄糖或者阿糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、低聚糖和多糖(如右旋糖酐)、多元醇(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐类(如氯化钠、碳酸钙)或者这赋形剂彼此的混合物。
优选地，使用单糖或二糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是(但是非排除地)它们的水合物形式。为了本发明目的，乳糖和海藻糖是特别优选的赋形剂，而乳糖优选其单水合物形式是最优选的。
通式1化合物可以其消旋体、对映异构体或它们的混合物形式使用。从消旋体中分离对映异构体可使用本领域公知的方法来进行(例如通过在手性相上进行色谱等等)。
任意地，本发明的吸入装置包含多剂量的粉末形式的药物，该药物除一种通式1化合物外还包含另一活性成分。
优选，所述附加的活性成分是β2激动剂2，其选自舒喘宁、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、脲喘宁、克喘素、非诺特罗、福莫特罗、哮平灵、异丁特罗、异丙乙基去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、二羟苯基异丙氨基乙醇、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、异丙喹喘宁、茶丙特罗、羟哌甲苯二酚、羟苄羟麻黄碱、沙美特罗、沙甲胺醇、soterenot、sulphonterol、噻拉米特、叔丁喘宁、tolubuterol、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1、4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-0X0-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任意地为消旋体、对映异构体、非对映异构体，以及任意地其可药用的酸加合盐和水合物形式。
根据本发明，更优选的β2激动剂2选自班布特罗、比托特罗、脲喘宁、克喘素、非诺特罗、福莫特罗、哮平灵、异丁特罗、吡布特罗、异丙喹喘宁、茶丙特罗、沙美特罗、sulphonterol、叔丁喘宁、tolubuterol、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-0X0-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任意地为消旋体、对映异构体、非对映异构体，以及任意地其可药用的酸加合盐和水合物形式。
更优选地，用在本发明组合物中的倍他米美类药物2选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-mdan-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H～1，4-苯并噁嗪-8-y1]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基j乙醇、1-[2H-5-羟基-3-羰基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，任意地为消旋体、对映异构体、非对映异构体，以及任意地其可药用的酸加合盐和水合物形式。在上述倍他米美类药物中，化合物福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮是特别优选的，任意地为消旋体、对映异构体、非对映异构体，以及任意地其可药用的酸加合盐和水合物形式。在上述倍他米美类药物中，化合物福莫特罗和沙美特罗是特别优选的，任意地为消旋体、对映异构体、非对映异构体，以及任意地其可药用的酸加合盐和水合物形式。
根据本发明，倍他米美类药物2的可药用的酸加合盐的例子是选自如下酸的盐类的可药用的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸或者马来酸。如果需要，还可使用上述酸的混合物来制备所述盐2。
根据本发明，优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、甲烷磺酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐、顺丁烯二酸盐和昔萘酸盐的倍他米美类药物2的盐。对于沙美特罗的情况，特别优选的2盐选自盐酸盐、硫酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐和昔萘酸盐，其中4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐和特别是昔萘酸盐是特别重要的。对于福莫特罗的情况，特别优选的2盐选自盐酸盐、硫酸盐与延胡索酸盐，其中盐酸盐和延胡索酸盐是特别优选的。对于本发明特别重要的是福莫特罗延胡索酸盐。
根据本发明，特别优选使用沙美特罗、福莫特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮作为本发明的倍他米美类药物2。根据本发明，特别重要的是沙美特罗和福莫特罗盐。任何提及术语倍他米美类药物2的表述还包括提及相应的对映异构体或其混合物。在本发明的药物组合物中，所述化合物2可以为其消旋体、对映异构体或其混合物的形式。从消旋体中分离对映异构体可采用本领域公知的方法来进行(例如通过在手性相上进行色谱等等)。如果化合物2以其对映异构体形式使用，特别优选使用在C-OH基团处为R构型的对映异构体。
任意地，本发明的吸入装置包含多个剂量的粉末形式的药物，除一种通式1化合物外，该药物还包含类固醇3作为另一活性成分。在这类药物组合中，类固醇3优选选自氢化泼尼松、强的松、布替可特丙酸盐、RPR-106541、氟尼缩松、倍氯米松、氟羟脱氢皮醇、布地缩松、氟地松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯、(S)-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯，以及etiprednol-二氯乙酸酯(BNP-166)，任意地为其消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任意地为其盐及衍生物、其溶剂化合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇3选自氟尼缩松、倍氯米松、氟羟脱氢皮醇、布地缩松、氟地松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯、(S)-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯和etiprednol-二氯乙酸酯，任意地为其消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任意地为其盐及衍生物、其溶剂化合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇3选自布地缩松、氟地松、莫米松、环索奈德、(S)-氟甲基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾烷-1，A-二烯-17β-硫代甲酸酯和etiprednol-二氯乙酸酯，任意地为其消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任意地为其盐及衍生物、其溶剂化合物和/或水合物的形式。任何提及类固醇3之处，包括提及其可能存在的任何盐或衍生物、水合物或溶剂化物。类固醇3的可能的盐和衍生物的例子可以是诸如例如钠或钾盐的碱金属盐、磺基苯甲酸盐(sulphobenzoates)、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或者糠酸盐。
任意地，本发明的吸入装置包含多个剂量的粉末形式的药物，除了通式1化合物外，该药物还同时包含一种前述的倍他米美类药物2以及一种前述的类固醇3。
因此，在本发明的优选实施方案中，涉及包括外壳和泡囊条带、以及收纳并盘卷所述条带的吸入装置，所述条带可移动以依次使每个泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐，其中每个泡囊均包含粉末形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种，优选一种，通式1的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包括外壳和泡囊条带的吸入装置，所述条带可移动以依次使每个泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐，所述外壳包括用于收纳所述泡囊条带和所述条带已破碎泡囊的卷的腔室，所述腔室配置为使得随着所述条带上越来越多的泡囊被打开，已破碎泡囊的卷占据越来越多的最初被所述泡囊条带占据的腔室空间，其中每个泡囊均包含粉末形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种，优选一种，通式1的化合物。
在本发明的可吸入粉末的范围内，所述赋形剂具有至多250μm的最大平均粒度，优选介于10-150μm，最优选介于15到80μm。有时，如果适当还可以向上述赋形剂中加入更细的平均粒度1-9μm的赋形剂组分。
所述更细的赋形剂也选自之前列举的可能的赋形剂。最后，为了制备本发明的可吸入粉末，将微粉化的活性成分I-，以及任选的2和/或3，优选平均粒度为0.5-10μm，更优选1-6μm，加入所述赋形剂混合物中。通过研磨和微粉化并最终将所述成分混合在一起来制备本发明的可吸入粉末的方法是现有技术中已知的。
对于制备粉末形式的药物组合物的方法，可以参见例如WO02/30390、WO 03/017970或WO 03/017979的公开内容。在本发明中将WO 02/30390、WO 03/017970和WO 03/017979的公开内容全文引入作为参考。
作为例子，本发明的药物组合物可通过以下描述的方法获得。
首先，将所述赋形剂和活性成分置于适合的混合容器中。所用活性成分具有0.5-10μm的平均粒度，优选1-6μm，最优选2-5μm。所述赋形剂和活性成分优选使用网目尺寸为0.1-2mm的筛网或者粒化筛网来添加，优选0.3-1mm，最优选0.3-0.6mm。优选地，首先加入所述赋形剂，然后将所述活性成分加入所述混合容器中。在该混合过程中，所述两种组分优选分批次添加。特别优选将所述两种组分以交替层的方式筛入。可以在加入所述两种组分的同时，将所述赋形剂与所述活性成分混合。然而，优选地，仅当所述两种组分已经一层一层筛入后才进行混合。
如果通过化学方法制备之后，如果上述方法中所用活性成分尚未得到具有前述粒度的晶形，可将其研磨成符合上述参数的粒度(所谓的微粉化)。落入以下权利要求范围内的本发明的各种更改和变体对本领域技术人员而言是显而易见的，并且前述说明仅应当视为对本发明优选实施方案的说明。此外，在上述说明中，当提及在所述壁中形成的用于泡囊条带从所述装置的未使用侧到已使用侧的孔时，可包括形成在所述壁末端与所述吸入器的外壳之间的孔，以及位于远离所述外壳的远端的壁内的孔，并且这类变体也应当落在本发明及后续权利要求的范围内。
权利要求
1.一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳和依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置、以及盘卷所述条带的螺旋卷绕元件，其中每个泡囊包括所述剂量的药物。
2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件配置为使得所述条带的已使用部分逐渐盘绕在所述螺旋卷绕元件内，其中所述已使用部分由已经与所述用于打开泡囊的装置对齐过的泡囊形成。
3.根据权利要求1或2所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件是刚性的。
4.根据权利要求1或2所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件由挠性材料形成。
5.根据权利要求4所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件由可变形的非弹性材料形成。
6.根据权利要求5所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件由弹性可变形材料形成。
7.根据权利要求6所述的吸入器，其中根据泡囊条带的硬度来选择所述螺旋卷绕元件的弹性，由此使得在所述螺旋卷绕元件的任何显著变形或膨胀之前，在所述螺旋卷绕元件内形成泡囊条带的已使用部分的第一闭合卷。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件配置为当盘绕在其内的泡囊条带的已使用部分的长度增加时，所述螺旋卷绕元件膨胀。
9.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件具有至少一个延伸超过360度的卷曲。
10.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件的硬度沿其长度的至少一部分变化。
11.根据权利要求所述的吸入器10，其中所述螺旋卷绕元件具有与所述外壳相连的外端和远离所述外端的内端，且所述螺旋卷绕元件的硬度朝向所述内端的至少一部分降低。
12.根据权利要求11所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件的厚度朝向所述内端逐渐降低。
13.根据权利要求11或12所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件的截面朝向所述内端逐渐减小。
14.根据权利要求11所述的吸入器，其中在所述螺旋卷绕元件中接近其内端处形成有孔。
15.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件由磷青铜、不锈钢、尼龙、乙缩醛或聚丙烯形成。
16.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件是盘簧。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的吸入器，其中所述外壳包括容纳未使用泡囊的第一腔室和收纳已使用泡囊的第二腔室，所述第一和第二腔室被挠性或可移动的分隔壁隔开。
18.根据权利要求17所述的吸入器，其包括位于所述第一和第二腔室之间的通道和位于所述通道内防止药物粉末从第一泡囊腔室经由所述通道进入第二泡囊腔室的阻断装置。
19.根据权利要求18所述的吸入器，其中所述阻断装置成形为符合所述泡囊条带的形状。
20.根据权利要求19所述的吸入器，其中所述阻断装置包括相对于所述泡囊条带形成密封的弹性部件。
21.根据权利要求20所述的吸入器，其中所述阻断装置可设置为当所述泡囊条带的一个泡囊与所述用于打开泡囊的装置对齐时使所述阻断装置与所述泡囊条带的另一泡囊对齐。
22.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其包括在泡囊进入所述螺旋卷绕元件之前破碎和/或撕碎已打开泡囊的装置。
23.一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中每个泡囊包括所述剂量的药物，所述吸入器具有容纳未使用泡囊的第一腔室和收纳已使用泡囊的第二腔室，所述第一和第二腔室被挠性或可移动的分隔壁隔开。
24.根据权利要求23所述的吸入器，其包括位于所述分隔壁内的孔，该孔用于使所述泡囊条带通过其从所述第一腔室进入所述第二腔室，所述孔包括防止药物粉末从已使用泡囊腔室经由所述孔流动到未使用泡囊腔室的装置。
25.根据权利要求24所述的吸入器，其中所述防止药物粉末流动的装置包括成形为符合所述泡囊条带形状的外壳的一部分。
26.根据权利要求24所述的吸入器，其中所述防止药物粉末流动的装置包括相对于所述泡囊条带形成密封的弹性部件。
27.根据权利要求26所述的吸入器，其中所述弹性部件成形为符合所述泡囊条带的形状。
28.根据权利要求27所述的吸入器，其中所述弹性部件与所述分隔壁整体成型。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的吸入器，其中所述防止药物粉末流动的装置设置为当所述泡囊条带的一个泡囊与所述用于打开泡囊的装置对齐时使所述装置与所述泡囊条带的另一泡囊对齐。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的吸入器，其中所述装置包括至少部分横贯所述分隔壁内的孔而延伸的刷子或弹性元件。
31.根据权利要求1-21中任一项所述的吸入器，其中所述外壳包括同时收纳所述泡囊条带未使用和已使用部分的公共腔室。
32.根据权利要求26所述的吸入器，其中所述腔室配置为当所述泡囊条带的已使用部分增大时，使得所述泡囊条带的已使用部分占据最初被所述泡囊条带的未使用部分所占据的腔室区域。
33.根据权利要求32所述的吸入器，其中所述公共腔室被挠性和/或可移动的分隔壁分隔为未使用泡囊腔室和已使用泡囊腔室。
34.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述分隔壁为刚性的，但配置为能够在所述外壳内滑动，从而能够改变所述未使用和已使用泡囊腔室的相对尺寸。
35.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述挠性和/或可移动的分隔壁在一端或两端固定至所述外壳。
36.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述分隔壁是可移动的，并且在一端固定至所述外壳，从而能够在所述外壳内绕所述末端转动。
37.根据权利要求33所述的吸入器，其中所述分隔壁是挠性的，并且配置为横贯所述吸入器的相对侧边之间的空间而延伸，以防止粉末制剂在未使用和已使用泡囊腔室之间流动。
38.根据权利要求37所述的吸入器，其中在所述侧壁之间延伸的方向上的所述挠性分隔壁的宽度大于所述侧壁之间的距离，由此使得所述挠性分隔壁以压缩状态保持在所述侧壁之间。
39.根据权利要求36、37或38所述的吸入器，其中所述挠性分隔壁包括泡沫带。
40.根据权利要求39所述的吸入器，其中所述泡沫带包括硬化元件。
41.根据权利要求33-40中任一项所述的吸入器，其中所述挠性分隔壁至少部分附着到所述螺旋卷绕元件。
42.根据权利要求22-30中任一项所述的吸入器，其包括用于破碎、切碎和/或撕碎泡囊条带的已使用部分的装置。
43.根据权利要求1-22中任一项所述的吸入器，其包括第二螺旋卷绕元件，在装配过程中未使用泡囊条带被盘卷在该第二螺旋卷绕元件内并位于所述外壳中，所述配置使得在所述吸入器的使用过程中，当由条带的已使用部分形成的卷的尺寸增大且由条带的未使用部分形成的卷的尺寸减小时，随着所述第一螺旋卷绕元件的膨胀，所述第二螺旋卷绕元件收缩。
44.一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中所述每个泡囊包括所述剂量的药物，其中所述外壳包括收纳未使用泡囊条带和该条带的已使用部分的公共腔室，其中挠性和/或可移动的分隔壁将所述腔室分隔为未使用和已使用泡囊腔室。
45.根据权利要求1-22中任一项所述的吸入器，其中所述外壳包括收纳未使用泡囊条带和该条带的已使用部分的公共腔室，其中挠性和/或可移动的分隔壁将所述腔室分隔为已使用和未使用泡囊腔室。
46.根据权利要求44或45所述的吸入器44，其中所述挠性分隔壁的两端均固定至所述外壳。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的吸入器，其中所述分隔壁是挠性的，并且配置为横贯所述吸入器侧壁之间的空间而延伸，从而防止粉末制剂在未使用和已使用泡囊腔室之间流动。
48.根据权利要求47所述的吸入器，其中所述挠性分隔壁的宽度大于所述侧壁之间的距离，由此使所述挠性分隔壁以压缩状态保持在所述侧壁之间。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的吸入器，其中所述挠性分隔壁包括泡沫带。
50.根据权利要求49所述的吸入器，其中所述泡沫带包括硬化元件。
51.根据权利要求45和权利要求46-50中任一项所述的吸入器，当引用权利要求45时，所述吸入器包括收纳未使用泡囊条带以便在装配期间插入所述外壳内的第二螺旋卷绕元件，所述配置使得当由条带的已使用部分形成的卷的尺寸增大且由条带的未使用部分形成的卷的尺寸减小时，随着所述第一螺旋卷绕元件的膨胀，所述第二螺旋卷绕元件收缩。
52.根据权利要求1或45以及权利要求46-51中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件配置为，在因所述螺旋卷绕元件引起的条带的已使用部分的任何显著形变之前，当条带的已使用部分的前缘对所述螺旋卷绕元件发生最初的接触时，泡囊条带的已使用部分使所述螺旋卷绕元件部分展开或打开。
53.根据权利要求52所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件配置为使其横贯形成所述外壳一部分的内壁而展开或打开。
54.根据权利要求52或53所述的吸入器，其包括稳定所述螺旋卷绕元件以防止当所述螺旋卷绕元件内收纳的条带的已使用部分的长度增加时的过度膨胀的装置。
55.根据权利要求54所述的吸入器，其中所述装置是将所述公共腔室分隔为未使用和已使用泡囊腔室的挠性分隔壁。
56.根据权利要求55所述的吸入器，其中所述挠性分隔壁至少部分附着在所述螺旋卷绕元件上。
57.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述螺旋卷绕元件配置为，相对于当所述螺旋卷绕元件为空时，当所述螺旋卷绕元件被泡囊条带的已使用部分充满时所述螺旋卷绕元件的直径增加了至少三分之一。
58.根据前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中所述外壳包含盘卷的泡囊条带。
59.根据权利要求58所述的吸入器，其中所述盘卷的泡囊条带的至少一部分已经经过了所述用于打开泡囊的装置，形成了已使用部分，所述条带的已使用部分盘卷在所述螺旋卷绕元件内。
60.一种控制吸入装置内的泡囊条带的方法，在所述吸入装置中未使用的泡囊能够依次移动到与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐，所述方法包括将所述条带的已使用部分进给到螺旋卷绕元件内以盘卷所述条带的已使用部分的步骤。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述方法包括形成所述螺旋卷绕元件的步骤，由此使得在因所述螺旋卷绕元件引起的条带的已使用部分的任何显著形变之前，当条带的已使用部分的前缘对所述螺旋卷绕元件发生最初的接触时，泡囊条带的已使用部分使所述螺旋卷绕元件部分展开或打开。
62.一种形成用于插入至吸入装置内的盘卷的泡囊条带的方法，所述方法包括将泡囊条带的末端进给到螺旋卷绕元件中以使所述条带盘卷在所述螺旋卷绕元件内的步骤。
63.根据权利要求62所述的方法，其包括在将所述条带插入所述装置之前，将所述盘卷的泡囊条带与所述螺旋卷绕元件分离的步骤。
64.一种吸入器，其包括收纳泡囊条带的外壳及依次移动每个泡囊以使该泡囊与用于打开泡囊以使使用者能够吸入一定剂量的装置对齐的装置，其中每个泡囊包括所述剂量的药物，所述外壳包括收纳已使用泡囊的腔室和用于压缩、破碎、撕碎、切碎和/或折叠所述已使用泡囊的装置。
65.根据权利要求64所述的吸入器，其包括用于推进所述泡囊的移位机构，所述移位机构包括轮子，空泡囊绕该轮子进给，并且该轮子响应致动器的移动而转动从而牵拉泡囊条带通过装置，其中所述轮子相对于所述外壳的壁定位，从而当所述泡囊腔绕所述移位轮移动时，在所述移位轮和所述壁之间被压扁。
66.根据权利要求65所述的吸入器，其中所述移位轮包括多个收纳泡囊腔的凹处，每个凹处的最大深度均小于泡囊腔的最大深度，由此使得泡囊腔从该凹处中突出一定距离，该距离大于所述凹处顶端与所述壁之间的间隙，从而使所述腔在通过所述间隙时被压扁。
全文摘要
本发明公开了一种吸入器。所述吸入器包括收纳长条状泡囊条带的外壳，其中每个泡囊包含所述剂量的药物，并且可依次移动到与用于打开泡囊以使使用者能够吸入其中所含剂量的装置对齐。所述装置包括位于所述外壳内的螺旋卷绕元件(50)，该元件收纳并盘卷已被打开的泡囊条带。
文档编号A61M15/00GK101784298SQ200880023622
公开日2010年7月21日 申请日期2008年7月7日 优先权日2007年7月6日
发明者斯蒂芬·W·伊森, 马修·萨卡尔, 格雷厄姆·吉宾斯, 尼古拉斯·J·坎普林, 霍华德·W·比德尔, 特里斯琴·R·桑希尔, 邓肯·J·布拉德利 申请人:维克多瑞传送设备有限公司