专利名称：放射性药物的稳定化的制作方法
放射性药物的稳定化本发明涉及被稳定的18F标记的放射性药物组合物，其制备方法，及龙胆酸或其盐 的新用途。18F的半衰期只有109. 7分钟，这意味着18F放射性药物的制备应尽可能的靠近临 床应用场所，并且考虑到在对病人给药时的衰变需要相对大的剂量。对放射性药物最后进 行的灭菌操作采用的是高压灭菌周期，这进一步使得18F放射性药物不稳定。普遍认为18F 标记的放射性药物在体外的去氟化的机理是18F显像剂在水溶液中的辐射分解。在水性溶 媒中，放射性衰变形成与有机分子反应的高活性氧种类。该活性种类来自于在水溶剂中的 降解，并且活性种类是自由基，如羟基或过氧化自由基。龙胆酸曾被披露在制备99mTc放射性药物的冻干试剂盒中用作稳定剂，例如参见 US 4，497，744。WO 02/04030公开了一种稳定的放射性药物组合物，其包含放射性药物(其中放 射性同位素选自 99mTC、131I、125I、123I、117mSn、mIn、97RU、2°3Pb、67Ga、68Ga、89Zr、9°Y、177LU、149Pm、 153Sm J66HcK32PJllAt47SCPcU WRde^Re^Cu^Cu^Cu 和 67Cu)和稳定有效量的取代 芳香族化合物。WO 2007/007021公开了龙胆酸及其盐用于稳定放射性碘化的放射性药物。WO 2005/061415公开了使用自由基捕获剂，如龙胆酸，以提高碘盐放射氟化的产率。现有技术已经公开了 18F标记的放射性药物的稳定制剂，特别是解决了辐射分解 的难题的2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖([18F]FDG)的稳定制剂。例如，W02004/043497公 开了用乙醇来稳定[18F]FDG放射性药物，WO 03/090789公开了一种通过加入缓冲液来使 [18F]FDG溶液改进一种或多种物理/化学性质(比如减少的辐射分解)的方法，和改善高 压灭菌能力。在近几年，随着正电子发射计算机断层显像(PET)的体内成像法被应用，18F标记 的放射性药物在临床上的使用迅速增长，特别是使用[18F]FDG作为放射成像剂用于临床研 究或用于临床诊断的目的明显增加。相应地，为了满足如此大的需求，就需要制备较大批量 的18F标记的放射性药物，如[18F]FDG，这又反过来使得常规制备的批次更难达到监管部门 要求的放射化学纯度(RCP)标准(例如参看European Pharmacopoeia 01/2005 :1325)。因 此，仍需要更多的方法来稳定18F标记的放射性药物，如[18FJFDG0第一方面，本发明提供一种被稳定的放射性药物组合物 (stabilisedradiopharmaceutical composition)，胃H ⑴18F-标记的化合物；(ii)稳定有效量(effective stabilizing amount)的龙胆酸或其与生物相容性 阳离子的盐；(iii)含水的生物相容性载体介质；其中在载体介质中18F的放射性浓度在10 100，000MBq/ml的范围内，并且该组 合物的PH在4. 0 9. 5的范围内。
术语"18F标记的化合物”代表一种18F标记的适合于在哺乳动物受试者中通过PET 成像检测的化合物，适合的哺乳动物受试者为人。18F标记的化合物优选为非肽。术语“非 肽”指不包含任何肽键的化合物，即，两个氨基酸残基之间的酰胺键。适合的18F标记的化合物包括[18F] FDG，[18F]-氟-DOPA，[18F]-氟代雌二 醇，3' -[18F]-氟胸苷，5-[18F]氟尿嘧啶，[18F]氟代多巴胺，[18F]氟代去甲肾上腺 素，2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18F]CFT)，N-[18F]_氟丙基-2β-甲 酯基-3β_(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18FlFP-CIT), 2-(1-(6-((2-[18F]氟乙基)(甲 基)氨基)萘亚甲基_2_基)亚乙基)丙二腈([18F]FDDNP)，2-(3_[18F]-氟-4-甲氨 基-苯基)-苯并噻唑-6-醇，2-(2-[18F]_氟化-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-醇， (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]氟代乙氧基)乙氧基)嘧啶_3_基)乙烯基-N，N-二甲基苯胺 ([18F] AV-19)，[18F] [4- (2- {4- [2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲 基-胺，[18F] {4- [2- (4- {2- [2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯 基]-甲基-胺，[18F] [ (4- {2-[4- (2- {2-[2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基-]-乙氧基}-乙氧 基)-苯基]-乙烯基}-苯基-甲基-胺，和[18F] [[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧 基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-胺。在一个方 式中，18F标记的化合物选自[18F]FDG，[18F]-氟-D0PA，[18F]-氟代雌二醇，3' -[18F]-氟胸 苷，5-[18F]氟尿嘧啶，[18F]氟代多巴胺，[18F]氟代去甲肾上腺素，2 β-甲酯基-3 β-(4-碘 苯基)去甲莨菪烷([18F]CFT)，和N-[18F]-氟丙基-2 β-甲酯基-3 β-(4-碘苯基)去甲莨 菪烷([18F]FP-CIT)，在本发明优选的方式中，18F标记的化合物是[18F]FDG。具有最大辐射分解的风险的18F标记的化合物为与最小量的非放射载体化合物 (其，例如在具有非放射性化合物也是生物活性，因此被期望在体内与18F标记化合物竞争 的情况下存在)进行使用的那些。在这种不加载体或高比活性水平下，放射性浓度是相对 高的，辐射分解的风险增加。“龙胆酸”是指2，5-二羟基苯甲酸
ΟγΟΗ
At^oh龙胆酸及其盐，例如龙胆酸钠是商业上可购得的，有着广泛的供应商，例如， Sigma-AIdrich Ltd，UK0术语“生物相容性阳离子”是指带正电荷的相反离子，其与离子化的、带负电荷的 基团成盐，所述的带正电荷的相反离子也是无毒的，因此适宜对哺乳动物的机体给药，特别 是人体。适合的生物相容性阳离子的例子包括碱金属钠或钾；碱士金属钙和镁；以及铵离 子。生物相容性阳离子优选为钠和钾，最优选为钠。优选地，本发明的组合物包含龙胆酸或 龙胆酸钠，两者单独使用或混合使用。术语“稳定有效量”是指有效稳定18F-标记的化合物抗辐射分解的量。这意味着 龙胆酸或其盐作为主要的稳定方法。然而组合物中也可以有其它稳定剂，但龙胆酸或其盐是主要的稳定方法。优选地，龙胆酸或其盐作为放射性药物组合物中存在的唯一稳定剂。龙胆酸或其 盐适用的浓度为0. 01 10. Omg/ml，优选地是0. 1 5. Omg/ml，最优选地是0. 5 5. Omg/ ml，其中2. 5mg/ml是特别优选的。因为增加龙胆酸的浓度往往降低组合物的pH值，所以在 龙胆酸的浓度较高时可能有必要调节PH值或使用缓冲剂。“含水的生物相容性载体介质”是指一种流体，特别是液体，18F标记的化合物悬浮 或溶解于其中，使得该组合物便是生理上可容忍的，即，可以对哺乳动物的机体给药而没有 毒性或过度的不适。含水的生物相容性载体介质适当地是可注射的载液，例如，无菌、无 热原的注射用水；水溶液，例如盐水(这可有利地维持平衡，以便于用于注射的最终产品是 等渗的或者不是低张的)；含一种或多种张力调节物质的水溶液(例如，具有生物相容性抗 相反离子的血浆阳离子盐类)，糖类(例如，葡萄糖或蔗糖)，糖醇类(例如，山梨醇或甘露 醇)，二醇类(例如，甘油)，或其它非离子多元醇材料(例如，聚乙二醇，丙二醇等)。对于 本发明的放射性药物组合物，可以通过使用适合的含水的生物相容性载体介质来适当地控 制组合物的PH值，以适用于静脉注射，适合的范围为4. O 9. 5，更适合的为4. 5 8. 5，优 选地为4. 5 7. O，最优选地为4. 5 6. 3。当放射性药物是[18F]FDG时，含水的生物相容性载体介质优选为混合的水性溶剂 溶液，具有最多至5% (ν/ν)乙醇，余下为European Pharmacopeia要求的含水的缓冲溶液， 例如磷酸盐缓冲液。18F在介质中的放射性浓度(RAC)范围为10 100，000MBq/ml。优选地是，RAC的 范围是10 25，000MBq/mlo RAC越高，辐射分解的风险越大，因此本发明的有效的稳定剂 也更为重要。在正常的实践中，RAC在制成时是最高的，其中放射性衰减表示在完成进行配 制、检测、包装和分配到消费者时，RAC显著变低。本发明的放射性药物组合物适合在临床级别的注射器或提供有密封的容器中进 行提供，其适合用皮下注射针头单次或多次穿刺(例如，折边隔片封口密封(a crimped-on septum seal closure))，同时保持无菌的完整性。这种容器可以包含单剂量(“单位剂量”) 或多病人剂量。适合的容器包含有可以保持无菌完整性和/或放射性安全性的密封腔，同 时还可以用注射器来添加或取出溶剂。这样的容器优选为隔片密封(s印tum-sealed)的小 瓶，其中气密密封是采用上密封(一般为铝)折边(crimped on with an overseal)。这种 容器还具有额外的优点，必要时其密封可以抵抗真空，例如，改变顶部空间的气体或溶液脱 气时。当放射性药物是在多剂量容器中进行提供时，优选的这种容器含有单个大容积的 小瓶(例如，容量为10 30cm3)，其包含足够用于多个病人剂量的放射性药物。由此可以 在大容积小瓶制剂的有效期限内，单位病人剂量以不同的时间间隔被抽取到临床级别的注 射器中，以适应临床状况。放射性药物注射器被设计成包含一个单人剂量，或“单位剂量”，因此优选地是一 次性的或其它适合于临床使用的注射器。这种注射器任选地被提供有注射器护罩来保护操 作者免受放射性剂量。这种适合的放射性药物注射器护罩在现有技术中是公知的，并且有 多种设计已经在商业上可以获得，并且优选地包含铅或者钨。放射性药物组合物可任选地还包含额外的组分，比如抗菌防腐剂、PH-调节剂或填
6充剂。术语“抗菌防腐剂”是指能抑制潜在有害的微生物，例如细菌、酵母菌或霉菌生长的 试剂。抗菌防腐剂根据剂量，也可以表现出杀菌性质。本发明中抗菌防腐剂的主要作用是 抑制放射性药物组合物中任何微生物的生长。适合的抗菌防腐剂包括对羟苯甲酸酯类， 即，对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或它们的混合物；苯甲醇，苯酚，甲酚，溴化十六烷 基三甲铵(cetrimide)和乙基汞硫代水杨酸钠。优选地抗菌防腐剂为对羟苯甲酸酯类。术语“pH-调节剂”是指能用于确保放射性药物组合物的pH值在对人或哺乳动物 给药是可接受的范围(大约为PH 4.0 8. 5)内的化合物或化合物的混合物。这种适合的 PH-调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，比如三羟甲基甘氨酸(tricine)，磷酸盐缓冲液或 TRIS[即，三(羟甲基)氨基甲烷]，和药学上可接受的碱，比如碳酸钠，碳酸氢钠或它们的 混合物。对于[18F]FDG，优选的缓冲液是磷酸盐缓冲液。术语“填充剂”是指药学上可接受的填充剂，其能在产品生产过程中有助于原料的 处理。适合的填充剂包括无机盐，比如氯化钠，和水溶性糖类或糖醇类，比如蔗糖，麦芽糖， 甘露糖或海藻糖。本发明的放射性药物组合物可以在无菌的生产条件下制备，以获得所希望的无 菌、无热原产品。放射性药物组合物也可以在非无菌的条件下制备，然后进行最终灭菌，通 过使用例如Y射线辐射；高压灭菌；干热灭菌；膜过滤(有时称作灭菌过滤)；或化学处理 (例如，用环氧乙烷)来进行。18F标记的化合物适当地由前体制备。术语“前体”适当地包 括在其化学结构(γ)中有一种元素的合成化合物的非放射性类似物，对该化学结构进行设 计使得与18F放射性同位素的适宜的化学形式化学反应在Y上发生，而且可以用最少的步 骤(理想地单步)进行，而不需要明显的纯化(理想的是不需要进一步纯化)，就可以得到 期望的放射性产品。这种前体可以方便地以优良的化学纯度得到。适合的前体和它们的制 备在现有技术中是众所皆知的，并已经被综述在例如Handbook ofRadiopharmaceuticals, Radiochemistry and Applications, Μ. J. Welch 禾口 C. S. Redvanly 编辑，Pub. John Wiley and Sons Ltd, UK 中。最优选地18F的来源于[18F]氟化物离子，但在一些情况下可采用亲电性的18F来 源，比如，[18F]氟或[18F]-CH3COOF,或[18FJ-OF20 [18F]FDG 的通常使用基于在 Hamacher 等+，Journal of Nuclear Medicine, 27, (1986)，第 235-283 页中描述的化学进行制备。 但是，18F标记的化合物的制备方法不认为是本发明的一部分。根据本发明的被稳定的放射性药物组合物，优选地储存在已经除去了氧气的环境 中。短语“已经从中除去了氧气的环境”是指用采用适当的步骤来保持氧水平绝对最 低(a)当放射性药物组合物为溶液形式时，已经从溶液中移除氧气，并采取步骤来保 证溶液上面的顶部空间的气体是保持无氧的。这是由于该环境包围溶液本身和与溶液接触 的气体氛围。(b)在制备放射性药物组合物时，采用无氧的溶液和反应容器。移除氧气可以通过现有技术中已知的多种方法实现，例如，延长用化学惰性气体 吹洗生物相容性载体溶液，以置换出所有溶解的氧；采用化学惰性气体进行生物相容性载 体溶液的冻_融化除气，或在用这样的惰性气体的氛围气中进行冷冻干燥。
术语“化学惰性气体”是指在化学中进行使用以提供现有技术已知的“惰性氛围 气”的气体。这种气体不容易地进行氧化或还原反应(例如，如氧和氢分别将进行的)，或 进行其它的与有机化合物(例如，氯将进行的)的化学反应，因此与大范围的合成化合物是 相容而不会与合成化合物发生反应，即使在几小时或几周的与气体接触的延长储存中也如 此。这种合适的气体包括氮或惰性气体，比如氦或氩。优选的化学惰性气体是氮或氩。最 优选的是，化学惰性气体比空气重，它可以在稳定剂组合物上面维持毯子样覆盖。因此，优 选的化学惰性气体为氩气。为了保证不发生进来的氧气进入脱氧溶液的情况，稳定剂上方 的顶部空间气体或者维持惰性气体的正压下，或者稳定剂是保存在气密性的容器中(如前 所述)，其顶部空间气体是化学惰性气体。药用级的化学惰性气体可以通过商业途径得到。在另一方面，本发明提供一种制备被稳定的放射性药物组合物的方法，其包括混 合(i)在生物相容性载体介质中的18F标记化合物，和(ii)稳定有效量的龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐；其中在载体介质中18F的放射性浓度在10 100，000MBq/ml的范围内，并且得到 的组合物的pH在4. 0 9. 5的范围内。引入龙胆酸或其盐的时间安排应该使得在生成18F标记化合物后，尽可能快地进 行该混合，因为18F标记化合物在没有稳定剂的溶液中的时间越长，辐射分解的风险越大。优选的是，龙胆酸或其盐以溶液的形式和在已经从其中排除了氧气的环境下提 供。除去氧气的方法如前所述。在生物相容性载体介质中的18F标记的化合物和放射性药 物产品也任选地保持在已经从其中排除了氧气的环境中。在另一方面，本发明提供一种制备如上所述的被稳定的放射性药物组合物的方 法，其包含进一步灭菌的步骤。灭菌步骤可以使被稳定的放射性药物组合物经受热灭菌周 期，或Y射线辐射；高压灭菌；干热灭菌；膜过滤(有时称作灭菌过滤)；或化学处理(例 如，用环氧乙烷)。在另一方面，本发明提供了龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐用于稳定抵抗如 上所述的在含水生物相容性载体介质中包含18F标记化合物的放射性药物组合物的辐射分 解的用途，其中在载体介质中18F的放射性浓度在10 100，000MBq/ml的范围内，并且得到 的组合物的pH在4. 0 9. 5的范围内。这种用途对于含水的生物相容性载体介质是特别有价值的，其作为放射性药物是 一种适宜对人给药的形式，即，如上所述的无菌的形式。本发明将通过以下的实施例进行说明。
实施例[18FJFDG组合物样品的放射化学纯度是在合成结束(EOS)时进行检测，并且在失 效(Expiry)，即在22°C 士3°C储存10小时后测定组合物的稳定性。缓冲液磷酸盐缓冲液，等渗的，pH 5. 7。PsFl FDG组合物的合成
[18F]FDG 通过自动化合成装置(TRACERlab Fx, GE Healthcare, Germany)进行制 备，以在等渗磷酸盐缓冲液(PH5.7)中形成[18F]FDG批次溶液(batchsolution) 0 2-[18F] 氟-2-脱氧-D-甘露糖([18F]FDM)中是此次合成的副产物。往一系列的小瓶中加入一定量的溶于缓冲液的稳定剂。然后将[18F]FDG母液分配 进这些小瓶中，并且在134°C下加热灭菌210秒。稳定件试骑薄层饩谱(TLC)法在EOS (2小时内)时，通过将10 μ 1样品中加入到990 μ 1体积的注射用水，制备 稀释100倍的试验溶液。混合后，将2 μ 1的样品施用于TLC带。在合成后10小时，通过将20 μ 1的样品中加入到180 μ 1的注射用水，进行10倍 稀释。混合后，将3 μ 1的样品施用于TLC带。在制备后1 3小时内，通过TLC测定放射化学纯度(RCP)。小瓶保存在22°C 士3°C 下，在合成后10小时，再次通过TLC测定RCP。最初，RCP还通过高效液相色谱(HPLC)进行测定，在Dionex Carbopac柱上注入 20 μ 1样品，用0. IM的NaOH作为洗脱液。在附加的实施例(3 6)中，只用TLC测定RCP。MM实施例1该[18F]FDG 批次溶液具有(在 EOS 时)在 19ml 中 45GBq 的批量(batchsize) (RAC 为 2370MBq/ml)。
小瓶体积 (ml)计算的添加剂量RCP (EOS) [18FJ-FDG + [18F]-FDMRCP (在 EOS + 1h) (18F)-FDG + [18Fl-FDMHPLCTLCHPLCTLC对照1.2无94.894.395.593.232.02.5 mg/ml 丙酮97.496.097.695.242.05 mg/ml丙酮97.496.597.895.852.020 mg/ml 丙詷97.996.898.496.362.02.5 mg/ml 乙醇98.7未检测99.097.572.05 mg/ml乙醇98.698.099.297.882.020 mg/ml 乙醇98.898.199.297.492.03 mg/ml龙胆酸98.397.498.597.0102.06 mg/ml龙胆酸98.797.598.897.5 *)残留溶剂39 μ g/ml EtOH 和 32 μ g/ml 丙酮
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结论丙酮具有轻微的稳定作用。乙醇和龙胆酸的稳定效果比丙酮好。实施例2，3和4研究了在EOS时使用批次< 50GBq时不同浓度的龙胆酸(GA)的 稳定作用。实施例2该[18F] FDG批次溶液具有(在EOS时)在10. 9ml中为36GBq的批量(RAC为 3300MBq/ml)。
小瓶体积 (ml)添加剂RCP (EOS) [18FJ-FDG + [18F]-FDMRCP (在过期时) [18FJ-FDG + [18F]-FDMHPLCCD H OJ r- σ> OHPLCTLC对照1.2无 98.195.994.391.00.1 mg/ml龙胆酸98.197.198.596.5111.00.25 mg/mtfe胆酸98.298.398.597.0101.00.5 mg/ml龙胆酸98.297.0-96.8*)残留溶剂122 μ g/ml EtOH 和 66 μ g/ml 丙酮实施例3该[18F]FDG 批次溶液具有(在 EOS 时)在 17ml 中为 43GBq(RAC 为 2500MBq/ml)
的批量。
小瓶1体积 (ml)添加剂RCP (EOS) [18Fj-FDG + [18FJ-FDMRCP (在过期时) [18Fj-FDG + [18F]-FDMTLCTLC对照1.2无)97.595.7101.00.05 %龙胆酸-丨 98.0 I111.00.1 %龙胆酸98.7！ 98.4*) 154 μ g/ml EtOH+89 μ g/ml 丙酮实施例4该[18F]FDG 批次溶液具有(在 EOS 时)在 17ml 中为 40GBq(RAC 为 2350MBq/ml)
的批量。
小瓶*)体积 (ml)添加剂RCP (EOS) [18FJ-FDG + [18F]-FDMRCP (在过期时) [18F]-FDG + [1ffF]-FDMTLCTLCQC无*)94.493.741 mg/ml龙胆酸97.897.852 mg/ml龙胆酸97.897.9
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39 μ g/ml EtOH+32 μ g/ml 丙酮Mrk在三个小的批次(在EOS时总活性< 50GBq)中，通过连续比较龙胆酸的范围 0. 1-0. 5mg/ml,0. 5-lmg/ml和l_2mg/ml，研究了增加龙胆酸的量的影响。在所有情况中均
发现用量越大越有效。进行实施例5和6以测定了更大批量和更高放射性浓度下的龙胆酸的稳定化作用。实施例5该[18F]FDG批次溶液具有(在EOS时)在12. Iml中为43. 3GBq的批量(RAC为 3578MBq/ml)。
小瓶FDG 体积 (ml)添加总体积 (mL)最终混合物 中的稳定剂RCP (EOS) [1SF]-FDG + [18FJ-FDM-π—m^- .--； jo i^S^f O O + +TLCTLC11.2100 μ 1的最终 缓冲剂液1.3无添加剂95.594.541.2120 μ 1 的2. 5% EtOH1.31 mg/ml EtOH97.497.251.2120 μ 1 的 5% EtOH1.31,5 mq/ml EtOH97.897.561.2120 Ul 27 mg/ml GA1.32.5 mg/ml GA*)98.498.5*)合成残留的乙醇约为0. lmg/mlMit在小瓶5和6中稳定剂的绝对量几乎相同(约为2mg/ml)。对于GA在E0S+10h时 的RCP高出1%，这表明GA是比乙醇更好的稳定剂。实施例6该[18F]FDG批次溶液具有(在EOS时)在15. 8ml中为85. 6GBq的批量(RAC为 5418MBq/ml)。
小瓶FDG 体积 (ml)添加总体积 (mL)最终混合物 中的稳定剂RCP (EOS) [18FJ-FDG + [18FJ-FDMRCP (EOS + 10h) ['8FJ-FDG + (18F)-FDMTLCTLC12.0200 ul 缓冲液2.20.5 mg/ml EtOH (无添加剂).95.794.262.0200 ul 27 mg/ml GA2.22.5 mg/ml GA *)98.398.1
*)#6小瓶也包含来自合成的残留乙醇(约为0. 5mg/ml)
权利要求
一种被稳定的放射性药物组合物，其含有(i)18F 标记的化合物；(ii)稳定有效量的龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐；(iii)含水的生物相容性载体介质；其中在载体介质中18F的放射性浓度在10～100,000MBq/ml的范围内，并且该组合物的pH在4.0～9.5的范围内。
2.权利要求1所述的放射性药物组合物，其中18F-标记的化合物选自[18F]FDG， [18F]-氟-D0PA，[18F]-氟代雌二醇，3' -[18F]-氟胸苷，5-[18F]氟尿嘧啶，[18F]氟代 多巴胺，[18F]氟代去甲肾上腺素，2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18F] CFT)，N-[18F]-氟丙基_2 β -甲酯基-3 β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18F]FP_CIT)， 2-(1-(6-((2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基)萘-2-基)亚乙基)丙二腈([18F]FDDNP), 2- (3- [18F]-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-醇，2- (2- [18F]-氟_4_甲氨基-苯 基)-苯并噻唑-6-醇，(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]氟代乙氧基)乙氧基)嘧啶_3_基) 乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺([18F] AV-19)，[18F] [4- (2-{4- [2- (2-氟-乙氧基)-乙氧 基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-胺，[18F] {4-[2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)-乙氧 基]_乙氧基} _苯基)_乙烯基]-苯基]-甲基-胺，[18F] [ (4- {2- [4- (2- {2- [2- (2-氟-乙 氧基)-乙氧基-]_乙氧基}_乙氧基)-苯基]-乙烯基}-苯基-甲基-胺，和[18F] [[4- (2- {4-[2- (2- {2-[2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-乙烯基)-苯基]-甲基-胺。
3.权利要求1或2所述的放射性药物组合物，其中18F-标记的化合物是[18F]FDG。
4.权利要求1 3中任一项所述的放射性药物组合物，其中龙胆酸的量是0.01 10. Omg/ml，优选地是0. 1 5. Omg/ml，最优选地是0. 5 5. 0mg/ml，其中2. 5mg/ml是特别 优选的。
5.权利要求1 4中任一项所述的放射性药物组合物，其中组合物的pH值范围为 4. 5 8. 5，优选地为4. 5 7. 0，最优选地为4. 5 6. 3。
6.权利要求1 5中任一项所述的放射性药物组合物，其中在载体介质中18F的放射 性浓度范围为10 25，000MBq/ml。
7.一种制备被稳定的放射性药物组合物的方法，其包括混和(i)在生物相容性载体介质中的18F标记化合物，和( )稳定有效量的龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐，其中在载体介质中18F的放射性浓度在10 100，000MBq/ml的范围内，并且得到的组 合物的PH值在4.0 9. 5的范围内。
8.权利要求7所述的方法，其包含另外的灭菌步骤。
9.权利要求7或8所述的方法，其中18F-标记的化合物选自[18F]FDG，[18F]-氟-D0PA， [18F]-氟代雌二醇，3' -[18F]-氟胸苷，5-[18F]氟尿嘧啶，[18F]氟代多巴胺，[18F]氟代 去甲肾上腺素，2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18F]CFT)，N-[18F]_氟丙 基-2β_ 甲酯基-3β-(4-碘苯基)去甲莨菪烷([18FlFP-CIT), 2-(1-(6-((2-[18F]氟乙 基)(甲基)氨基)萘_2_基)亚乙基)丙二腈([1卞汗00_，2-(3-[1卞]-氟-4_甲氨 基-苯基)-苯并噻唑-6-醇，2-(2-[18F]_氟化-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-醇，(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]氟代乙氧基)乙氧基)嘧啶_3_基)乙烯基-N，N-二甲基苯胺 ([18F] AV-19)，[18F] [4- (2- {4- [2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲 基-胺，[18F] {4- [2- (4- {2- [2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙烯基]-苯 基]-甲基-胺，[18F] [ (4- {2-[4- (2- {2-[2- (2-氟-乙氧基)-乙氧基-]-乙氧基}-乙氧 基)-苯基]-乙烯基}-苯基-甲基-胺，和[18F] [[4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧 基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲基-胺。
10.权利要求7 9中任一项所述的方法，其中18F-标记的化合物是[18F]FDG。
11.权利要求7 10中任一项所述的方法，其中龙胆酸的量是0.01 10. Omg/ml，优 选地是0. 1 5. Omg/ml，最优选地是0. 5 5. Omg/ml，其中2. 5mg/ml是特别优选的。
12.权利要求7 11中任一项所述的方法，其中组合物的pH值范围为4.5 8. 5，优 选地为4. 5 7. 0，最优选地为4. 5 6. 3。
13.权利要求7 12中任一项所述的方法，其中在载体介质中18F的放射性浓度范围 为 10 25，000MBq/ml。
14.龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐用于使如权利要求1-6中任一项所述的放射 性药物组合物稳定抗辐射分解的应用。
全文摘要
本发明涉及一种被稳定的放射性药物组合物，其含有(i)18F-标记的化合物；(ii)稳定有效量的龙胆酸或其与生物相容性阳离子的盐；(iii)含水的生物相容性载体介质；其中在载体介质中18F的放射性浓度在10～100,000MBq/ml的范围内，并且该组合物的pH在4.0～9.5的范围内。本发明还包含制备这样的放射性药物组合物的方法及龙胆酸或其盐的新用途。
文档编号A61K51/04GK101918042SQ200880123786
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月4日 优先权日2007年11月7日
发明者J·范登博斯 申请人:通用电气医疗集团公司