¹¹C-乙酸盐的制备方法

专利名称：¹¹C-乙酸盐的制备方法
"c-乙酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及PET (Positron Emission Tomography正电子发射断层显4象) 的应用领域，具体涉及"C-乙酸盐的制备方法。背景技术：
PET是利用光子准直原理和符合探测技术，在体外探测示踪剂所产生湮没辐 射的光子，采集的信息通过计算机处理后显示出靶器官的断层图像并给出定量 生理参数。目前PET已成为临床工作中一个非常重要的诊断工具，尤其在癌症 的早期诊断及大脑功能成像方面，对于恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病 等早期诊断、指导治疗、临床疗效观察及随访等具有不可替代的作用。
"C-乙酸盐rC-AC， "C-Aceate)是用于测定心脑氧化代谢、多种肿瘤(如泌 尿道肿瘤、头颈部癌、肝细胞癌)等的正电子发射断层(PET)显像剂，已列入我 国《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》附件l中的放射性药品品种， 在某些肿瘤的检测方面具有较高的灵敏度，优于2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖C卞-FDG) (本发明人曾提出"F-FDG自动化合成工艺专利申请，专利号为200510101327. 9 专利)。国外已报道了多种"C-乙酸盐的自动化合成方法(参考文献1-6),国内 也有文献(参考文献7)报道。
"C-AC自动化合成有多种方法，纯化方法有(1)液-液提取法(参考文献 8)。该法麻烦耗时，得到的"C-AC放化产率较低，合成时间较长。(2) HPLC纯 化法(参考文献9)。该法得到的"C-AC放化产率较高(校正产率约72W,放化纯 度也高(〉99W，但碳-ll半衰期短，HPLC纯化麻烦耗时，合成时间较长。(3)蒸 馏法(参考文献2)。除去中间体UC-乙酰溴(或氯)化镁加合物中溶剂四氢呋喃后， 加入酸并加热将"C-AC从溶液中蒸出。该法放化产率较低，合成时间较长，最终产品中含有机杂质"C-丙酮和nC-叔丁醇等。(4)固相小柱分离法(参考文献l, 3-7)。最为简单常用的是使用固相萃取小柱先将粗产品中的金属离子和溴(或氯) 离子除去，再将产品吸附在固相阴离子柱上，用大量的水冲洗小柱，最后用生 理盐水将产品从阴离子柱中洗脱。该法放射化学纯度、化学纯度和放射化学产 率均较高，且合成时间较短，是目前合成乙酸盐最常用的方法。但该法最大的 缺点就是管路易堵塞而造成合成失败。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种能自动化合成、合成时间短、放化产率高、 放化纯度高的"C-乙酸盐的制备方法。 本发明是这样实现的。
采用在柱水解法完成"C-AC的自动化合成。以溴化曱基^l美或氯化曱基镁为 前体，与"C02反应生成中间体"C-乙酰溴或氯化镁加合物。该步不经纯化过程， 通N2除四氩呋喃(THF)后，加水通过一体化小柱(包括C18小柱、强阳离子小柱 SEP-PAK TSCX小柱和中弱型阴离子小柱SEP-PAK TIX小柱),中间体"C-乙酰溴 (或氯)化镁在SEP-PAK TSCX小柱中发生水解，并经一体化小柱分离纯化，经无 菌滤膜过滤、碱性溶液中和后得"C-AC注射液。
合成路线如下
"C02 + MeMgBr/MeMgCl ^ MeUCOOMgBr/Me"COOMgCl
' H+ on column,, ,
MeHCOOMgBr/MeUCOOMgCl +H20-- MeHCOOH十Mg(OH)Br/Mg(OH)Cl
Me11COOH+ NaOH - Me1 !COONa + H20
本发明所述的制备方法中
(1) "CO]由PETtrace回旋加速器通过"N (p， a) "C核反应生产"CO/,
(2) "C02在Loop环中可与溶解于四氢呋喃中的溴化曱基4美或氯化曱基镁 (MeMgBr or MeMgCl/THF)反应，生成中间体"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物；
(3) 中间体"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物溶于水中，在一体化小柱(C18 小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)中发生水解反应，并经一体化小柱纯化；
(4 ) C18小柱，可以釆用SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK C18小柱[均 为美国Waters公司产品(http: 〃www. waters, com)],也可以采用其他的C18小 柱如美国Waters公司的Oasis HLB Plus小柱或其他自制的小柱代替；
(5 ) SEP-PAK TSCX小柱为强阳离子小柱，其制备方法是:捣空SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK A1A中性小柱，弃去柱内填沖剂，小柱先浸泡在75%乙醇中 消毒，弃去消毒液，再浸泡在无菌水中，弃去无菌水，晾干；装载Bio-Rad公 司的H+型AG50w-X8树脂；TSCX小柱可用其他强阳离子小柱如Alltech公司的 SCX小柱(成份为磺酸型阳离子交换树脂R-S03H)或美国DOWEX公司的Dowex50小 柱(成份为磺酸型阳离子交换树脂R-S03H)代替；
(6) SEP-PAK TIX小柱为阴离子小柱,其制备方法是捣空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-PakAtA中性小柱，弃去柱内填空剂，小柱先浸泡在75°/。乙醇中 消毒，弃去消毒液，再浸泡在无菌水中，弃去无菌水，晾干；装载Bio-Rad公 司的AG11A8离子滞留树脂；TIX小柱可以用相类似的中弱型阴离子小柱如羧酸 型阴离子交换树脂小柱代替；
(7 )碱性溶液可选用NaOH溶液或其它石咸性溶液(如KOH、 Na2HP04、醋酸钠 或碳酸氢钠溶液等)；
(8) 采用本发明的"C-乙酸盐(本发明中，UC-AC与"C-乙酸盐的表述混用) 制备方法，可实现自动化合成"C-AC,总过程耗时约6min，总校正放射化学产 率为40. 5±4. 6%(n=6)，放化纯度大于95%,制备的"C-AC，可直接作为PET放 射性药品使用；
(9) 本发明可直接采用中国国产化碳-11胆碱/蛋氨酸合成模块(派特北京 科技有限公司生产)经稍改进后完成"C-AC自动化合成，生产成本低廉，也可以 采用其他的商用全自动化it块自动化合成。

图1为本发明采用稍改进的碳-11胆碱/蛋氨酸合成模块合成AC示意图， 在原模块中增加了 5#和真空泵，这样可实现UC-AC完全自动化合成。
图1 Loopl环中，由回旋加速器通过"N(p， a)"C核反应生产"CO" "C02 在液氮冷却下被捕集在Loopl环中。
1#是&0; 2#和3#空置。
Loop2环中装有溴化(或氯化)曱基镁THF溶液。 4并为收集粗产品无菌真空瓶。 5#为含无菌氬氧化钠溶液的产品收集真空瓶。
具体实施方式
实施例1
1.1 "C-CA的合成
采用稍改进的碳-11胆碱/蛋氨酸合成模块合成"C-AC,除纯化柱和试剂变 更外，在结构上也只需稍改变，在原模块中只增加了 5#瓶和真空泵，便可实现 "C-AC完全自动化合成，其合成流程示于图1。
在合成前，取浓度为0. 87-1. 5 mol/L的溴化曱基镁无水四氢呋喃溶液0. 1 mL 装于Loop2环中。由PETtrace回旋加速器通过"N(p， oc)"C核反应生产"C02， "C02在液氮冷却下被捕集在Loop 1环中。在室温下，以10mL/min氮气作载气， "C02在L00P 2环中与溴化甲基镁反应生成中间体乙酰溴化镁加合物，溶剂四氢 呋喃在氮气载带下被传至废气瓶中。1号瓶中5 mL水在N2作用下(30 mL/min) 经L00P 2环将乙酰溴化镁载至一体化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX 小柱和SEP-PAK TIX小柱)，在柱上发生水解反应。然后，粗产品收集在无菌真 空小瓶4中，通入30 mL/min氮气除未反应的二氧化碳。最后，在真空泵作用 下，4号瓶中的"C-AC溶液经无菌滤膜进入5号瓶，经5号瓶中无菌氢氧化钠溶 液中和后得HC-AC注射液。
1.2产品纯度分析用放射性HPLC系统测定"C-CA注射液的化学纯度和放射化学纯度。HPLC分 析条件C18柱，流动相为5。/。的乙腈溶液，流速为1 mL/min,紫外(UVH全测波 长为214 nm; TLC法硅胶铝板，样品加入lmol/L NaOH后点样，展开剂为曱醇。
2结果
采用稍改进的碳-11胆碱/蛋氨酸合成模块，可自动化合成"C-AC,总过程 耗时约6 min，总校正放射化学产率为(40. 5±4. 6)%(n=6)。废液中放射性占24% 左右， 一体化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX 小柱)中放射性占8%左右，还有约27%左右为未反应的"C02(通氮气除去)和反应 过程损失的放射性。采用PETtrace加速器，25 |uA轰击5 min，生产7. 9 GBq 的"C02，可生产2. 6 GBq的"C-AC注射液。
采用HPLC方法测量"C-AC的放化纯度，显示单一峰，该峰与乙酸的紫外吸 收峰一致，"C-AC放化纯度大于95。/。。用放射性TLC法测定，"C02在原点，"C-AC 的Rf-O. 8， "C-AC放化纯度大于98%。
实施例2
采用0. 2 mL 1. 0 mol/L氯化甲基镁替代实施例1中的0. 1 mL 1. 5mol/L溴 化甲基镁，废液中放射性下降，粗产品中"C02含量上升，标记率略降低。
本发明采用一体化小柱在柱完成水解和纯化工作，与现有文献^^道的小柱 纯化法(参考文献l， 3-7)相比，本法非常简单，很容易实现"C-AC的自动化合 成，避免使用Ag+柱生成卣化银沉淀堵塞管路而造成生产失败，且生产成本明显 降低。中间体uC-乙酰溴(或氯)化镁加合物可在SEP-PAK TSCX小柱中完成水解； 产品中含有杂质主要为"CO" nC-丙酮和"C-碳酸盐、"C-^k丁醇、四氢呋喃、Mg2+ 和Bf等，产品酸化通氮气可除去"C02和"C-碳酸盐，SEP-PAK Plus C18小柱可 除去大量"C-丙酮、四氢呋喃和部分"C-叔丁醇，SEP-PAKTSCX小柱可除去大部 分Mg"， SEP-PAK TIX小柱可除去大部分Br、从而可得纯净"C-AC注射液。1、 Moerlein SM， Gaehle GG, Welch MJ. Robotic preparation of sodium acetate UC injection for use in clinical PET. Nucl Med Biol, 2002， 29: 613-621;
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权利要求
1、一种11C-乙酸盐的制备方法，包括以下步骤以溴化甲基镁或氯化甲基镁为前体，与11CO2反应生成中间体11C-乙酰溴或氯化镁加合物；该步不经纯化过程，通N2除四氢呋喃后，加水依次通过一体化小柱即C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱，中间体11C-乙酰溴或氯化镁在SEP-PAK TSCX小柱中发生水解，并经一体化小柱分离纯化，无菌滤膜过滤、碱性溶液中和后得11C-AC注射液。
2、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于由 PETtrace回旋加速器通过"N(p， a)uc核反应生产"C02。
3、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于C18 小柱选自SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK Light C18小柱、Oasis HLB Plus 小柱或自制C18小柱。
4、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱用强阳离子小柱SCX小柱或Dowex50小柱代替。
5、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱的制备方法是捣空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak八1203中性小柱， 弃去柱内填空剂，小柱先浸泡在75%乙醇中消毒，弃去消毒液，再浸泡在无菌水 中，弃去无菌水，晾干，装载H+型AG50W-X8树脂。
6、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱用其它中弱型阴离子小柱代替。
7、 根据权利要求1所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱的制备方法是捣空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak厶1203中性小柱， 弃去柱内填空剂，小柱先浸泡在75。/。乙醇中消毒，弃去消毒液，再浸泡在无菌水 中，弃去无菌水，晾干，装载AG11A8离子滞留树脂。
8、 根据权利要求l所述的一种"C-乙酸盐的制备方法，其特征在于碱性 溶液选自NaOH、 KOH、 Na2HP04、醋酸钠或碳酸氢钠溶液。
全文摘要
一种¹¹C-乙酸盐的制备方法，包括以下步骤以溴化甲基镁或氯化甲基镁为前体，在Loop环中与¹¹CO₂反应生成中间体¹¹C-乙酰溴或氯化镁加合物。该步不经纯化过程，通N₂除四氢呋喃(THF)后，加水依次通过一体化小柱(C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)，中间体¹¹C-乙酰溴(或氯)化镁在SEP-PAK TSCX小柱中发生水解，并经一体化小柱分离纯化，无菌滤膜过滤、碱性溶液中和后，得¹¹C-AC注射液。本发明的制备方法，能实现在柱水解和纯化，实现了全自动化合成，合成时间短，放化产率高、放化纯度高，生产成本低廉。
文档编号A61K51/12GK101597228SQ20091004077
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月2日 优先权日2009年7月2日
发明者唐刚华, 唐小兰, 张祥松 申请人:中山大学附属第一医院